Dr Blanchard Pierre Canova Charles-Henry (interne)
Département de RadiothérapieGustave Roussy, Villejuif
Les messages de la soiréeHPV ne fait pas tout : attention en cas d’OH/tabac
associéAttention à la méthode de détection HPV Toutes les tumeurs HPV+ n’ont pas un bon
pronostic : pas de déflation thérapeutique hors essai
La chimiothérapie d’induction n’est pas un standard
Préférer des chimio concomitantes validées…La chirurgie de l’oropharynx garde une place, à
discuter systématiquement (T4a, lésions infiltrantes, SAG/cavité buccale post)
Attention à éviter de cumuler les thérapeutiquesTraitement unilatéral des tumeurs latéralisées…
Motif de consultation:Patient âgé de 49 ans adressé par son médecin traitant
pour probable tumeur oropharyngée gauche avec adénopathie cervicale.
Antécédents :- Médicaux :Pas de comorbidité significative simplement un notion
d'hypercholestérolémie traitée par Crestor.
- chirurgicaux :Appendicectomie et amygdalectomie dans l'enfance.Pas d'antécédent familial de cancer.
Mode de vie :Marié4 enfants de 22 à 37 ans. Travaille dans l'audiovisuel Tabagisme non sevré depuis l’âge de 17 ans
estimé à environ 20 PA.Pas de notion d'alcoolisme chronique.Pas d'exposition à des toxiques
professionnels.
Histoire de la maladie : Asthénie depuis six mois.Episode d'angine en septembre 2013,
évolution favorable sous antibiotique. Apparition mi-octobre d'une tuméfaction sous
digastrique gauche rapide et stable depuis, indolore.
Examen clinique du 09/12/13:Patient OMS 0Examen endobuccal: retrouve une lésion
bourgeonnante de la partie basse de l'amygdale gauche débordant sur la base de la langue bien latéralisée ne s'étendant pas vers l'avant vers la cavité buccale et ne remontant pas sur le voile.
Nasofibroscopie: La tumeur descend sur la partie latérale
de la base de la langue, elle est bourgeonnante avec ulcération centrale en feuillet de livre, restant à distance de la ligne médiane ainsi qu'à distance de la vallécule et du carrefour gauche. Pharyngolarynx sous jacent libre et parfaitement mobile.
Quel Bilan initial et d’extension dans ce contexte ?1) TDM cervico-thoracique sans et avec
injection2) IRM cervico-faciale3) Tomographie par émissions de positons4) Panendoscopie sous AG5) Fibroscopie bronchique6) Fibroscopie oesophagienne
Quel Bilan initial et d’extension dans ce contexte ?1) TDM cervico-thoracique sans et avec
injection2) IRM cervico-faciale (lésion sus-hyoïdienne)3) Tomographie par émissions de positons
(III/IV)4) Panendoscopie sous AG : TOUJOURS5) Fibroscopie bronchique : uniquement si lésion
TDM6) Fibroscopie oesophagienne : si OH chronique
Réf : Recommandations SFORL 2013
Echographie cervicale 4/11/13 : adénopathies cervicales multiples dont la plus volumineuse est mésurée à 49 x 29 x 26 jugulo-carotidienne gauche.
Scanner cervico-thoracique le 25/11/2013:aspect hypertrophique diffus des
amygdales linguales avec prise de contraste diffuse. Asymétrie en revanche de la région amygdalienne dans sa partie basse sans infiltration basi-linguale ni de l'espace parapharyngé. Pas d'adénopathie rétro-pharyngée.
Volumineuse adénopathie à centre nécrotique sous digastrique mesurée à près de 4 cm. Une petite adénopathie sous jacente à 2 cm. Pas d'adénopathie contro-latérale.
Examen TEPDonnées apportées par la TEP:Fixation de l'ensemble de la base de langue de
manière Bilatérale qui n’était pas retrouvé cliniquement
jusqu’au niveau valléculaire.Adénopathie controlatérale fixante.
PAN ENDOSCOPIE Lésion bourgeonnante de la loge amygdalienne gauche en totalité.
Il ne semble pas y avoir d'extension importante au niveau du sillon amygdalo-glosse mais le bourgeonnement surplombe la base de langue.
La palpation sous anesthésie confirme l'absence d'infiltration en profondeur, ainsi que la liberté du sillon glosso-amygdalien.
Biopsie amygdalienne: Carcinome épidermoide peu à moyennement différencié non kératinisant.
Immunomarquage par l'anti-p16 et recherche d'HPV16 en cours
Quel est le stade de la maladie ?Choisissez la bonne réponse
1) T1N2bM0 soit stade III2) T2N2aM0 soit stade III3) T2N2bM0 soit stade III4) T2N2bM0 soit stade IVA5) T3N2cM0 soit stade IVB
Quel est le stade de la maladie ?Choisissez la bonne réponse
1) T1N2bM0 soit stade III2) T2N2aM0 soit stade III3) T2N2bM0 soit stade III4) T2N2bM0 soit stade IVA : classification
clinique5) T3N2cM0 soit stade IVB
Au total : Carcinome oropharyngé glosso-amygdalien gauche
T2N2bMo, bourgeonnant, superficiel avec adénopathies cervicales homolatérales nécrotiques mais mobiles chez un patient de 49 ans sans comorbidité.
Propositions thérapeutiques1) Chimiothérapie d’induction par TPF suivi de
RTCT concomitante.2) Chimiothérapie d’induction par TPF suivi de
RT seule.3) Radiochimiothérapie concomitante.4) Radiothérapie seule.5) Curage ganglionnaire puis
radiochimiothérapie concomittante.
Propositions thérapeutiques1) Chimiothérapie d’induction par TPF suivi de
RTCT concomitante.2) Chimiothérapie d’induction par TPF suivi de
RT seule.3) Radiochimiothérapie concomitante.4) Radiothérapie seule.5) Curage ganglionnaire puis
radiochimiothérapie concomittante.
Pignon, Bourhis, Radiother Oncol 2009
MACH-NC2 : 17 436 patients – 5.6 years follow upOverall survival
HR 0.81 [0.78-0.86] HR 0.96 [0.90-1.02]
>
Local and distant control
Pignon, Bourhis, Radiother Oncol 2009
>
~
Local and distant control: 5FU-CDDP
Pignon, Bourhis, Radiother Oncol 2009
> >
~
Randomized trials, accrual ended before 2007
RCT induction cisPlatine/5-Fu (PF)
CT induction Taxane/cisPlatine/5-Fu (Tax-PF)
Inclusion Criteria
5 trials & 1 815 patients
• one 3 arms-trial (PF, TPF, no induction)
• individual patient data for all trials
100 patients initialement excluded from their trial analysis were recovered for the meta-analysis
Trial CT conco n Comparison
Spain1998 Oui 387(-5)
TPF vs. PF
EORTC 24971 Non 358 TPF vs. PF
TAX 324 Oui 539(-38)
TPF vs. PF
GORTEC 2000-01 Non 220 TPF vs. PF
SHNCG 2002 Oui 439 TPF vs. PF vs. nil
Trial description
TPF n = 889
PF n = 883
p
Sex
Male 90 % 90 % 0,84
Performance Status
0 43 % 41 % 0,63
1 58% 56%
Age
Median [range] 56 [30 – 82] 55 [30 – 85] 0,70
Description of the patients
TPF n = 889
PF n = 883
p
T Stage
T1 2% 2 % 0,24
T2 11 % 14 %
T3 31 % 31 %
T4 55 % 53 %
N Stage
N0 19 % 19 % 0,38
N1 19 % 19 %
N2 50 % 49 %
N3 12 % 12 %
Description of the patients
EORTC24971
GORTEC2000-01
TAX324
Spain1998
SHNCG2002
Primary
Oral cavity 18 % 0 % 14 % 13% 21%
Oropharynx 46 % 0 % 53 % 35% 43%
Larynx 7 % 45 % 18 % 30% 18%
Hypopharynx 29 % 54 % 15 % 22% 18%
Primary endpoint PFS
Laryngeal Preservation OS OS TTF
Primary tumour
Results are all in favour of Tax-PFOS PFS
LR failure Distant failure
+ 7,4% + 7,1%
- 6,4%
- 7,4%
Cancer/non-cancer deaths
- 9,3 %
+1,8 %
Forest Plots: Overall and Event free survival
Overall survival Event free survival
Heterogeneity : p=0,08I2=51%
Heterogeneity : p=0,35I2=9%
0,70 [0,51 ; 0,97]
0,71 [0,56 ; 0,89]
0,74 [0,58 ; 0,94]
0,75 [0,52 ; 1,09]
1,14 [0,86 ; 1,51]
0,72 [0,55 ; 0,95]
0,71 [0,57 ; 0,89]
0,75 [0,60 ; 0,94]
0,77 [0,54 ; 1,08]
1,00 [0,77 ; 1,31]
HR (95%CI) HR (95%CI)
Total 0,79 [0,70 ; 0,89] 0,78 [0,69 ; 0,87]
Forest Plots: Locoregional and distant control
0,78 [0,39 ; 1,58]
0,58 [0,31 ; 1,09]
0,60 [0,28 ; 1,29]
0,59 [0,29 ; 1,17]
0,74 [0,56 ; 0,99]
0,71 [0,52 ; 0,95]
0,81 [0,50 ; 1,30]
1,09 [0,72 ; 1,65]
Locoregional control Distant control
Heterogeneity : p=0,38I2=2%
Heterogeneity : p=0,92I2=0%
Total 0,79 [0,66 ; 0,94] 0,63 [0,45 ; 0,89]
HR (95%CI) HR (95%CI)
Cancer deaths Non cancer deaths
Heterogeneity : p=0,59I2=0%
Heterogeneity : p=0,04I2=60%
0,59 [0,15 ; 2,37]
1,08 [0,63 ; 1,84]
0,64 [0,33 ; 1,24]
0,83 [0,37 ; 1,89]
2,28 [1,29 ; 4,04]
0,71 [0,51 ; 0,90]
0,65 [0,50 ; 0,83]
0,76 [0,58 ; 0,98]
0,74 [0,49 ; 1,11]
0,91 [0,66 ; 1,26]
Total 0,74 [0,65 ; 0,84]
HR (95%CI) HR (95%CI)
1,12 [0,82 ; 1,51]
Forest Plots: Cancer/Non-cancer deaths
2,53 [1,15 ; 5,54]
Heterogeneity : p=0,03I2=64%
Death within 120 days post randomization
Death within 120 days post randomization
0.2 10.0
Spain 1998 10/189 13/193 -1.5 5.7 0.77 [0.34;1.75]
TrialNo. Deaths / No. Patients
Tax-PF PF O-E Variance HR [95% CI]
Tax-PF better | PF better
EORTC 24971 8/177 20/181 -6.0 7.0 0.42 [0.20;0.89]
TAX 324 8/255 10/246 -1.2 4.5 0.77 [0.31;1.95]
GORTEC 2000-01 6/113 5/107 0.4 2.7 1.14 [0.35;3.71]
TTCC 2002 avant G-CSF 16/112 3/117 7.0 4.7 4.34 [1.76;10.7]
TTCC 2002 après G-CSF 2/43 4/39 -1.2 1.5 0.46 [0.09;2.27]
Total 50/889 55/883 -2.5 26.2 0.91 [0.62;1.33]
Test for heterogeneity p=0.05I2=70%
0.2 10.0
Spain 1998 10/189 13/193 -1.5 5.7 0.77 [0.34;1.75]
TrialNo. Deaths / No. Patients
Tax-PF PF O-E Variance HR [95% CI]
Tax-PF better | PF better
EORTC 24971 8/177 20/181 -6.0 7.0 0.42 [0.20;0.89]
TAX 324 8/255 10/246 -1.2 4.5 0.77 [0.31;1.95]
GORTEC 2000-01 6/113 5/107 0.4 2.7 1.14 [0.35;3.71]
TTCC 2002 avant G-CSF 16/112 3/117 7.0 4.7 4.34 [1.76;10.7]
TTCC 2002 après G-CSF 2/43 4/39 -1.2 1.5 0.46 [0.09;2.27]
Total 50/889 55/883 -2.5 26.2 0.91 [0.62;1.33]
Test for heterogeneity p=0.05I2=70%
4,34 [1,76 ; 10,7]
0,46 [0,09 ; 2,27]
Heterogeneity : p=0,05 – I2=70%Disappears after exclusion of early trial phase
Tax-PF meta-analysis: conclusionSuperiority of Tax-PF over PF
Overall survivalEvent free survivalLocoregional and distant controlCancer specific survival
Identification of the main source (and reason) of heterogeneity
Major limitation: control arm not standard (PF induction)…
Ris
kof
recu
rren
ce(%
)
ChemotherapyControl
0
20
40
60
80
100
Time from randomisation (Years)0 1 2 3 4 5 6 7 8
49.7 %
63.2 %
16 %
18.9 %
ChemotherapyControl
Ris
kof
recu
rren
ce(%
)0
20
40
60
80
100
Time from randomisation (Years)0 1 2 3 4 5 6 7 8
Local failure
Local failure
Distant failure Distant failure
ConcomitantAbsolute difference at 5 years:
Local failure: -13.5 2.8 %Distant failure: -2.9 2.7%
NeoadjuvantAbsolute difference at 5 years:
Local failure: 1.8 2.3 %Distant failure: -3.5 2.0 %
15.6 %
12.1 %
49.1 %
50.9 %
Ris
kof
recu
rren
ce(%
)
ChemotherapyControl
0
20
40
60
80
100
Time from randomisation (Years)0 1 2 3 4 5 6 7 8
49.7 %
63.2 %
16 %
18.9 %
ChemotherapyControl
Ris
kof
recu
rren
ce(%
)0
20
40
60
80
100
Time from randomisation (Years)0 1 2 3 4 5 6 7 8
Local failure
Local failure
Distant failure Distant failure
ConcomitantAbsolute difference at 5 years:
Local failure: -13.5 2.8 %Distant failure: -2.9 2.7%
NeoadjuvantAbsolute difference at 5 years:
Local failure: 1.8 2.3 %Distant failure: -3.5 2.0 %
15.6 %
12.1 %
49.1 %
50.9 %
What is expected with induction TPF
TPF : gain 7%
TPF : gain 5%
TPF before CT-RT … ?
- Most of the patients of the TPF trials < 50 years old
- TPF compromises the RT-CT phase.
Compliance to concomitant cisplatine after TPF x 3 cycles = 43% in TREMPLIN randomized study (JCO 2013)
Induction TPF before concomitant CT-RT: A new standard?
Group Regimen
TPF (or PF) x 3 CRT (Cisplatin)TTCC (Sp)Ann Oncol 2013 CRT (cisplatin)
TPF x 3 CRT (carboplatin)Paradigm(US)Lancet Oncol 2012 CRT (cisplatin)
TPF x 2 THFXDecide(US)ASCO 2012 THFX
XRT (cetuximab)TPF x 3 XRT (PF)
GCTCC (It) XRT (cetuximab)ASCO2013 XRT (PF)
NS
NS
NS
NS
Induction TPF before concomitant CT-RT: A new standard?
Group Regimen
TPF (or PF) x 3 CRT (Cisplatin)TTCC (Sp)Ann Oncol 2013 CRT (cisplatin)
TPF x 3 CRT (carboplatin)Paradigm(US)Lancet Oncol 2012 CRT (cisplatin)
TPF x 2 THFXDecide(US)ASCO 2012 THFX
XRT (cetuximab)TPF x 3 XRT (PF)
GCTCC (It) XRT (cetuximab)ASCO2013 XRT (PF)
not yet !
Induction TPF better than the previous reference PF := a real progress
1) Negative trials with low follow up and debatable designs: not superior to upfront CTRT – non inferior? (we
don’t know…)
and not a standard of care
2) One of the Standard approach in Larynx preservation
Quel protocole de chimiothérapie associé à la radiothérapie ?1) Carboplatine 70 mg/m2 (J1=J21) avec 5-FU 600
mg/m2/j de J1 à J5 en continu (GORTEC)
2) Cetuximab 250 mg/m2 hebdomadaire après dose de charge de 400 mg/m2.
3) 5-FU et Hydrea selon le schéma VOKES.
4) Cisplatine 100 mg/m2 avec J1=J21 pour 3 cures.
5) Cisplatine 40 mg/m2 en schéma hebdomadaire.
Quel protocole de chimiothérapie associé à la radiothérapie ?1) Carboplatine 70 mg/m2 (J1=J21) avec 5-FU 600
mg/m2/j de J1 à J5 en continu : POURQUOI PAS
2) Cetuximab 250 mg/m2 hebdomadaire après dose de charge de 400 mg/m2 : CF APRES
3) 5-FU et Hydrea selon le schéma VOKES.
4) Cisplatine 100 mg/m2 avec J1=J21 pour 3 cures.
5) Cisplatine 40 mg/m2 en schéma hebdomadaire : AUCUN ESSAI
RT-cetuximab : efficacité inconnue ?
83
Evaluation de l’efficacité (hazard ratio) : RT-Cisplatine : 0,74 [0,67 ; 0,82] : 93 essais -
17.346 pts (Pignon – Radiother Oncol 2009)
RT-Cetuximab : 0,73 [0,56 ; 0,95] : 1 essai – 424 pts
(Bonner – Lancet Oncol 2010)RT-cetuximab :
Un seul essaiIC large : risque important d’erreur dans l’estimation
Cf l’exemple de la méta-analyse de fractionnement en radiothérapie ORL : Blanchard et al, ECCO 2013
Séries rétrospectives en faveur RT-CDDP
Caudell et al. (Bonner…)
BRT: N=29; CRT: N=103 (CT variables)
Mêmes résultats (NS)Koutcher et al. (MSKCC)
N = 174 (125 CRT vs. 49 BRT)
BRT : LRC et SG plus basQue dire des séries
rétrospectives ?
84
Caudell et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008;71:676-81. Koutcher et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011;811:915-22.
LRC
SG
Séries rétrospectives : IGR
2006-2012 – 265 LAHNSCCCDDP (/3 semaines) vs cetuximab: 73% vs 27%Critères exclusion: CT induction, autres CT concoSuivi médian 29 mois – court mais OK pour CLRRT 70Gy/35f (IMRT 22%)
Caractéristiques Pas de différence individuelles sauf âge (plus âgé
dans le bras cetuximab : 60 vs 58) et comorbidités (Charlson 2+ : 42% vs 23%)
Pas de différence tumorale sauf N (N2-3 62% CDDP vs 43% cetuximab)
Pas de différence en compliance de la RT
Séries rétrospectives : IGR
Analyses multivariées – Cetuximab-RT vs CDDP-RTSurvie globale : HR 1,6 (NS – p=0,054)Contrôle locorégional : HR 2,9 (p<0,001)
Série rétrospective monocentrique en faveur d’une supériorité de l’association CDDP-RT
Limites multiplesRétrospectif monocentriqueDéséquilibre dans les caractéristiques individuelles
(biais de confusion potentiel)Suivi encore limité
Levy, Blanchard et al, accepté pour pub
Pas de sous-groupe bénéficiant plus de RT-cetuximab
87
Âgés, fatigués ?
En Europe ?Fractionnement standard ?
HPV ?
Les patients avec fonction rénale ou hépatique
altérée n’étaient pas incluables… résultats non
applicables
Pas de sous-groupe bénéficiant plus de RT-cetuximab : HPV ?En attente du RTOG 1016 (comparaison
directe RT-CDDP vs RT-cetuximab chez les oropharynx HPV+)
ASTRO 2013 (#191) : comparaison multicentrique oropharynx statut HPV connu Trois institutions147 pts consécutifsEn analyse multivariée, CLR et Survie sans
maladie inférieurs pour RT-Cetuximab par rapport à RT-CDDP, qq soit le statut HPV…
88
La positivité HPV au niveau tumoral induit-elle un changement thérapeutique ou pronostic ?
1) Chimiothérapie d’induction suivi de radiothérapie seule en raison de la chimiosensibilité.
2) Radiochimiothérapie avec cisplatine et une dose de 60 Gy au lieu de 70 Gy au niveau du PTV T.
3) Une chimiothérapie par Cisplatine 75 mg/m2 au lieu de 100 mg/m2 toutes les 3 semaines.
4) Un meilleur pronostic en terme de survie globale.5) Une moins bonne tolérance du cisplatine sur le
plan des nausées-vomissements en comparaison à des patients alcoolo-tabagiques.
La positivité HPV au niveau tumoral induit-elle un changement thérapeutique ou pronostic ?
1) Chimiothérapie d’induction suivi de radiothérapie seule en raison de la chimiosensibilité.
2) Radiochimiothérapie avec cisplatine et une dose de 60 Gy au lieu de 70 Gy au niveau du PTV T.
3) Une chimiothérapie par Cisplatine 75 mg/m2 au lieu de 100 mg/m2 toutes les 3 semaines.
4) Un meilleur pronostic en terme de survie globale.
5) Une moins bonne tolérance du cisplatine sur le plan des nausées-vomissements en comparaison à des patients alcoolo-tabagiques.
Ang et al, 2010RTOG 0129Classification « post-hoc » de risque de décès (pertinent ?)
O Sullivan, JCO 2013
Bossi, Ann Oncol 2014
HPV actuellementValeur pronostique certaine d’HPV+ (p16
pour l’oropharynx)Sauf chez les alcoolo-tabagiqueMoins de rechute loco-régionalesAutant de rechute métastatiqueAucune interaction avec l’effet traitementLa meilleure radio/chimiosensibilité incite à
privilégier un traitement uniquePas de déflation thérapeutique hors essai
prospectif
Quel volume traité à 60 Grays ?1) Amygdale controlatérale droite2) Voile du palais en totalité3) Aire ganglionnaire rétropharyngée
homolatérale4) Aire rétrostylienne homolatérale5) Aire ganglionnaire III gauche6) Aire ganglionnaire IV gauche7) Aire ganglionnaire II droite
Quel volume traité à 60 Grays ?1) Amygdale controlatérale droite2) Voile du palais en totalité3) Aire ganglionnaire rétropharyngée
homolatérale4) Aire rétrostylienne homolatérale5) Aire ganglionnaire III gauche6) Aire ganglionnaire IV gauche7) Aire ganglionnaire II droite
Quel suivi pour ce patient1) Examen clinique tous les 2-3 mois après la fin du
traitement pendant les 2 premières années.
2) Examen clinique tous les 3 mois après la fin du traitement pendant les 2 premières années.
3) Imagerie à 3 mois de la fin de la radiothérapie.
4) Dosage de la TSH tous les 3 mois pendant les 3 premières années.
5) Dosage de la TSH tous les 6 mois pendant les 3 premières années.
Quel suivi pour ce patient1) Examen clinique tous les 2-3 mois après la fin du
traitement pendant les 2 premières années.
2) Examen clinique tous les 3 mois après la fin du traitement pendant les 2 premières années.
3) Imagerie à 3 mois de la fin de la radiothérapie.
4) Dosage de la TSH tous les 3 mois pendant les 3 premières années.
5) Dosage de la TSH tous les 6 mois pendant les 3 premières années (minimum 1/an).
Les messages de la soiréeHPV ne fait pas tout : attention en cas d’OH/tabac
associéAttention à la méthode de détection HPV Toutes les tumeurs HPV+ n’ont pas un bon
pronostic : pas de déflation thérapeutique hors essai
La chimiothérapie d’induction n’est pas un standard
Préférer des chimio concomitantes validées…La chirurgie de l’oropharynx garde une place, à
discuter systématiquement (T4a, lésions infiltrantes , SAG/cavité buccale post)
Attention à éviter de cumuler les thérapeutiquesTraitement unilatéral des tumeurs latéralisées…
Merci de votre attention