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Síntesis y evaluación de α-cetotriazoles y
α ,β-Dicetotrazoles como inhibidores de
Mycobacterium tuberculosis
Muñoz Herrera David
8/Noviembre/2013
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE QUÍMICA
QUÍMICA FARMACÉUTICA
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Introducción
Tuberculosis causada Mycobacterium tuberculosis (M.tb), causa 8 millones de infecciones y 2 millones de muertes.
• Estreptomicina.
• Isoniacida (Isonicotinilhidrazina, INH).
• Pirazinamida (PZA).
• Etambutol.
• Rifampicina (RIF)
Mejoras en el tratamiento por combinación.
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Cepas resistentes a INH y RIF, Resistentes a múltiples fármacos (MDR).
• Fluoroquinolinas.*• Etionamida. • Cicloserina.
Cepas extensamente resistentes a fármacos (XDR)
Derivados de anillos heterociclos c/ actv. Antitubercular.
• Imidazol.• Furano• 1H-1,2,4-Triazol• 1H-1,2,3.Triazol
-No son de corta duración.-Menos efectivos-Más tóxicos.
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• Serie α- cetotriazoles (usando triazoles), potencial inhibidor de InhA, enzima esencial involucrada en la síntesis de ác. Micólico. Tienen buena actividad antitubercular.
• Producto secundario: α,β- cetotriazoles
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Procedimiento
• QUÍMICA
• Síntesis α,β- cetotriazoles .
A. 2 Pasos consecutivos.
1. α- cetotriazoles, disponibles en 1 paso. Con una protección TMS (Trimetilsililo), seguida de una cicloadición de Huisgen1,3-dipolar.
2. α,β- cetotriazoles obtenido a partir de α- cetotriazoles, en presencia de CuI o CuI2 y 2,9-dimetil-1,10-fenantrolina c/acetonitrilo a reflujo.
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• B. 2 Pasos.
Protección TMS de los iones de trimetilsilio/ cicloadición de Huisgen 1,3-dipolar entre azidasy los iones desprotegidos/ oxidación del radical bencilo.
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• BIOLÓGICA
• Actividad antimicobacterial.
Los compuestos fueron evaluados para determinar la concentración minima inhibitoirade la cepa H37RV de M.tb. Para comparar se usó triclosan y INH.
• Citotoxicidad.
Fue evaluada en 2 líneas celulares humanas HCT116(Cáncer de colon) y GM637 (Células de fibroblastos)
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• Inhibición de crecimiento bacteriano.
En base a las actividades antituberculosas se seleccionan y se realizan con ellos pruebas contra cepas de M.tb resistentes a múltiples fármacos.
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Resultados y análisis
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Tabla 1.1 Comparación de rendimeintos entre los métodos A y B (Menendez
C., et al, 2013)
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Tabla 1.2 Actividad biológica (MIC) y citotoxicidad de los compuestos
sintetizados contra M. tuberculosis (Menendez, C., et al, 2013)
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(Continuación)
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(Continuación)
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Tabla 1.3 Pruebas biológicas de dos compuestos de la colección, que poseen
actividad microbicida contra cepas resistentes de M. tuberculosis (Menendez, C., et al, 2013)
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Conclusiones
• Compuestos α,β-dicetotriazoles y α-dicetotriazoles
han resultado tener propiedadesantimicrobianas contra M- tuberculosis, enespecial los compuestos estudiados 6b y 9b.
(IC=2.5μM) y no presentaron citotoxicidad bajolas líneas celulares humanas estudiadas.
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Bibliografía
• Menendez, C., et al. Synthesis and evaluation of a-ketotriazoles and a,b-diketotriazoles as inhibitors of Mycobacterium tuberculosis, Eur. J. Med. Chem. 2013,69,167-173.