0
KARYA AKHIR
AKURASI DIAGNOSTIK PROKALSITONIN SEBAGAI PENANDA SEROLOGIS UNTUK MEMBEDAKAN
ANTARASEPSIS BAKTERIAL DAN VIRUS
THE ACCURACY OF THE PROCALCITONIN DIAGNOSE AS THE SEROLOGICAL MARKER TO DIFFERENTIATE
BACTERIAL SEPSIS FROM VIRUSES
A. MUH. FARID WAHYUDDIN
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS-1 (Sp.1)
PROGRAM STUDI ANESTESIOLOGI DAN TERAPI INTENSIF
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS HASANUDDIN
MAKASSAR
2017
ii
AKURASI DIAGNOSTIK PROKALSITONIN SEBAGAI PENANDA SEROLOGIS UNTUK MEMBEDAKAN
ANTARA SEPSIS BAKTERIAL DAN VIRUS
KARYA AKHIR
Sebagai Salah Satu Syarat untuk Mencapai Gelar Spesialis
Program Studi Anestesiologi dan Terapi Intensif
Pendidikan Dokter Spesialis-1 (Sp.1)
Disusun dan diajukan oleh
A. MUH. FARID WAHYUDDIN
Kepada
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS-1 (Sp.1)
PROGRAM STUDI ANESTESIOLOGI DAN TERAPI INTENSIF
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS HASANUDDIN
MAKASSAR
2017
iii
iv
PERNYATAAN KEASLIAN KARYA AKHIR
Yang bertanda tangan di bawah ini:
Nama : A. Muh. Farid Wahyuddin No. Pokok : C113212104 Program Studi : Anestesiologi dan Terapi Intensif Konsentrasi : Program Pendidikan Dokter Spesialis-1
FK. UNHAS
Menyatakan dengan sebenarnya bahwa tesis yang saya tulis ini
benar-benar merupakan hasil karya saya sendiri, dan bukan merupakan
pengambilalihan tulisan atau pemikiran orang lain. Apabila di kemudian
hari terbukti atau dapat dibuktikan bahwa sebagian atau keseluruhan
karya akhirini hasil karya orang lain, saya bersedia menerima sanksi atas
perbuatan tersebut.
Makassar, Desember 2017
Yang menyatakan,
A. Muh. Farid Wahyuddin
v
PRAKATA
Puji syukur kehadirat Allah SWT, atas berkat dan rahmatNya sehingga
tugas akhir ini dapat saya selesaikan, tentunya dengan bantuan semua
pihak dalam hal dukungan moril maupun materil, sehingga tugas akhir ini
dapat diselesaikan, ucapan terima kasoh kepada semua pihak yang turut
membantu.
Terima kasih kepada kedua orang tua saya A. Wahyuddin dan A. Ariani
yang selalu menyertakan nama saya disetiap doanya, selalu mendoakan
dan memberikan dukungan, membantu dengan segenap hati, mendorong
untuk terus berkembang dan selalu berkorban apapun untuk kesuksesan
anaknya, semoga kelak suatu saan saya bias membalas ketulusan hati
kedua orang tua saya.
Terima kasih kepada kedua adik saya Reza dan Amaliah atas bantuan
dan dukungannya untuk menyelesaikan pendidikan saya.
Terima kasih kepada pembimbing saya Dr.dr. Syafri K. Arif, Sp.An-KIC-
KAKV, Dr. Abdul Wahab, Sp.An, Dr.dr. A. Muh. Takdir Musba, Sp.An-
KMN, Prof. Dr.dr. Muh. Ramli Ahmad, Sp.An-KAP-KMN, dr. Syafruddin
Gaus, Ph.D, Sp.An-KMN-KNA dan Dr. dr. Ilham Jaya Patellongi, M. Kes.
yang telah membimbing saya dalam penyusunan karya akhir ini hingga
menjadi hasil yang layak dibaca.
Terima kasih kepada dr. Abd. Wahab, Sp.An sebagai pembimbing
akademik saya yang telah telah memberikan dukungan dan semangat
untuk menyelesaikan tugas akhir ini.
Kepada semua pihak yang membantu dalam proses penelitian, rekan
sejawat residen anestesi, teman-teman perawat, dan lain-lain tidak bias
saya sebutkan satu persatu, saya ucapkan terima kasih yang sebesar-
besarnya atas segala kontribusi sebelum, selama dan setelah penelitian
ini, semoga Allah SWT senantiasa membalas kebaikan kita semua.
Aamiin.
Makassar, Desember 2017
A. Muh. Farid Wahyuddin
vi
vii
viii
DAFTAR ISI
HALAMAN JUDUL .......................................................................... i
HALAMAN PENGAJUAN ................................................................ ii
HALAMAN PENGESAHAN ............................................................. iii
PERNYATAAN KEASLIAN KARYA AKHIR ..................................... iv
PRAKATA ....................................................................................... v
ABSTRAK ....................................................................................... vi
ABSTRACT ..................................................................................... vii
DAFTAR ISI .................................................................................... viii
DAFTAR TABEL ............................................................................. xi
DAFTAR GAMBAR ......................................................................... xii
DAFTAR GRAFIK ........................................................................... xiii
DAFTAR SINGKATAN ................................................................... xiv
DAFTAR LAMPIRAN ...................................................................... xvi
BAB I. PENDAHULUAN ........................................................... 1
A. Latar Belakang .......................................................... 1
B. Rumusan Masalah .................................................... 5
C. Hipotesa .................................................................... 5
D. Tujuan Penelitian ...................................................... 6
E. Manfaat Penelitian .................................................... 6
BAB II. TINJAUAN PUSTAKA ................................................... 8
A. Sepsis ....................................................................... 8
1. Defenisi Sepsis ..................................................... 8
ix
2. Patofisiologi .......................................................... 10
3. Kriteria Diagnosis ................................................. 18
4. Biomarker Sepsis ................................................. 21
B. Prokalsitonin .............................................................. 25
1. Biokimia dan Sintesis ........................................... 26
2. Cut-off prokalsitonin ............................................. 27
C. Kerangka Teori ......................................................... 30
BAB III. KERANGKA KONSEP ..................................................... 31
BAB IV. METODE PENELITIAN ................................................. 32
A. Desain Penelitian ...................................................... 32
B. Tempat dan Waktu Penelitian ................................... 32
C. Populasi ..................................................................... 32
D. Sampel Penelitian dan Cara Pengambilan Sampel ... 32
E. Perkiraan Besaran Sampel ........................................ 33
F. Kriteria Inklusi dan Ekslusi ......................................... 34
G. Izin Penelitian dan Rekomendasi Persetujuan Etik.... 34
H. Metode Kerja ............................................................ 35
I. Alur Penelitian ........................................................... 36
J. Identifikasi Variabel dan Klasifikasi Variabel ............. 36
K. Definisi Operasional ................................................... 37
L. Pengolahan dan Analisa Data .................................. 40
M. Jadwal Penelitian ....................................................... 43
N. Personalia Penelitian ................................................. 44
BAB V. HASIL PENELITIAN ...................................................... 45
x
A. Karakteristik Sampel ................................................. 45
B. Diagnosis Pasien ....................................................... 47
C. Prokalsitonin .............................................................. 47
BAB VI. PEMBAHASAN ............................................................. 51
A. Karakteristik Sampel .................................................. 51
B. Perbandingan Prokalsitonin Terhadap Pasien Sepsis
Bakterial dan Virus ..................................................... 52
BAB VII. KESIMPULAN DAN SARAN ......................................... 59
A. Kesimpulan ................................................................ 59
B. Saran ......................................................................... 59
DAFTAR PUSTAKA ....................................................................... 60
LAMPIRAN ...................................................................................... 64
xi
DAFTAR TABEL
Nomor Halaman
Tabel 1. Kriteria SIRS/ Systemic Inflammatory Response Syndrome 8 Tabel 2. Kriteria Diagnosis Sepsis Berdasar Surviving Sepsis
Campaign 2012 ............................................................... 18 Tabel 3. Skor SOFA/ Sequential Organ Failure Assessment ........ 21
Tabel 4. Nilai diagnostik prokalsitonin dengan beberapa cut off point dengan SIRS karena infeksi ............................................ 29
Tabel 5. Nilai diagnostik kadar Prokalsitonin................................. 41
Tabel 6. Karakteristik sampel umur ............................................... 45
Tabel 7. Karakteristik sampel jenis kelamin .................................. 46
Tabel 8. Pasien yang Sepsis dan Syok Sepsis ............................. 47
Tabel 9. Deskriptif prokalsitonin .................................................... 47
Tabel 10. Deskriptif prokalsitonin pasien sepsis jenis bakterial dan virus 48
Tabel 11. Kadar ambang terbaik prokalsitonin untuk membedakan sepsis bakterial dengan sepsis virus .......................................... 50
xii
DAFTAR GAMBAR
Nomor Halaman
Gambar 1. Respon Inflamasi Pada Sepsis ................................... 12
Gambar 2. Regulasi sel TH oleh TLRs pada APC ........................ 15
Gambar 3. Pembentukan Trombus dan Kerusakan Endotel pada Sepsis 16
Gambar 4. Imunopatogenesis Sepsis ........................................... 17
Gambar 5. Kriteria Klinis Sepsis, Konsensus Internasional Ketiga tahun 2016 ............................................................................ 20
Gambar 6. Studi ProHOSP ........................................................... 28
Gambar 7. Cut off point prokalsitonin untuk diagnosis sepsis ...... 29
Gambar 8. Kerangka Teori .......................................................... 30
Gambar 9. Kerangka Konsep ...................................................... 31
Gambar 10. Alur Penelitian ............................................................ 36
xiii
DAFTAR GRAFIK
Nomor Halaman
Grafik 1. Perbandingan kadar prokalsitonin pasien sepsis jenis virus dan bakterial ............................................................... 48
Grafik 2. Kurva ROC akurasi diagnostik kadar prokalsitonin ..... 49
xiv
DAFTAR SINGKATAN
ICU : Intensive Care Unit
IC : Infection Center
CRP : C-reactive protein
PCT : Prokalsitonin
ACCP : American College of Chest Physicians
SCCM : the Society of Critical Care Medicine
SIRS : Systemic inflammatory Response Syndrome
SOFA : Sequential Organ Failure Assessment
PRRs : Pattern Recognition Receptors
PAMPs : Pathogen Associated Molecular Patterns
DAMPs : Danger Associated Molecular Patterns
TLR : Toll Like Receptors
LPS : Lipopolysacharides
LTA : Lipoteichoic acid
TNF : Transcription Nuclear Factor
INF : Interferon
LBP : Lipopolysacharides - binding protein
NK : Natural Killer
IL : interleukin
MHC : major histocompatibility
APC : Antigen Presenting Cells
PG : Peptidoglikan
xv
ICAM : Intercelluler Adhesion Molecule
PAI : Plasminogen Activator Inhibitor
t-PA : tissue- type plasminogen activator
CSF : Colony stimulating factor
G-CSF : Granulocyte Colony – Stimulatory factor
MOF : Multiple Organ Failure
AUC : Area Under the Curve
ROC : Receiver Operating Characteristic
xvi
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1. Rekomendasi Persetujuan Etik
Lampiran 2. Lampiran SPSS Hasil Penelitian
1
BAB I
PENDAHULUAN
A. Latar Belakang
Sepsis, merupakan sebuah akibat dari abnormalitas fisiologi,
patologis dan biokimia yang disebabkan oleh karena infeksi, sepsis
merupakan sebuah masalah kesehatan masyarakat yang utama,
memerlukan biaya lebih dari $20 milyar (5,2 %) dari seluruh anggaran
biaya rumah sakit di Amerika Serikat pada tahun 2011. Lebih lanjut
terdapat peningkatan kesadaran bahwa pasien-pasien yang bertahan
hidup dari sepsis biasanya akan mengalami ketidakmampuan fisik,
psikologis dan kognitif jangka panjang dengan perawatan kesehatan dan
implikasi sosial yang signifikan (Singer et al., 2016; Torio & Andrews,
2011; Iwashyna et al., 2012).
Penanganan sepsis dan syok sepsis yang baik diharapkan dapat
menurunkan angka mortalitasnya, tentunya harus didahului diagnosis
yang tepat. Penanganan sepsis harus sekuat mungkin, karena Aliansi
Sepsis Global mencatat, tiap 3 denyut jantung, satu nyawa terenggut oleh
sepsis. Menjadi tugas dan pilihan kitabersama untuk lebih cepat, lebih
tinggi dan lebih kuat daripada sepsis (Sunarmiasih, 2013; Wibowo, 2013).
Insiden sepsis mengalami peningkatan, yang mungkin
mencerminkan populasi yang semakin bertambah tua dengan
komorbiditas, pengenalan yang lebih baik akan sepsis,dan penggantian
2
pengkodean yang lebih baik pada beberapa negara.Insidens sepsis di
dunia diperkirakan 1,8 juta kasus/tahun, 25-38% diantaranya
membutuhkan perawatan di lCU dan mortalitas 1.400 kasus/hari. Insiden
di Eropa sekitar 90,4 kasus/100.000 penduduk/tahun dan mortalitas 28-
50% (Iwashyna et al., 2012; Gaieski et al., 2013; Dellinger et al., 2012;
Rhee et al., 2014; Irwan, 2012).
Di Indonesia belum didapatkan data yang akurat tentang sepsis.
Insiden sepsis di beberapa rumah sakit rujukan berkisar 15-37,2%,
sedangkan mortalitas 37-80%. Di RS Dr. Ciptomangunkusumo Jakarta
dilaporkan insiden sepsis 25% dengan angka mortalitas 77,3%. Di RS Dr.
Sardjito Yogyakarta, jumlah kasus sepsis menunjukkan variasi dari tahun
ke tahun, rerata jumlah kasus 3 tahun terakhir kurang lebih 275 pertahun
(25,8%) dan angka mortalitas 72,9% (Irwan, 2012; Rajab, 2012).
Sebelum ditemukannya antibiotik, sepsis didefenisikan sebagai
sindrom klinik yang disertai dengan adanya bakteri dalam darah.Sesudah
era antibiotik banyak ditemukan tidak adanya bakteri dalam darah
sehingga defenisi sepsis berubah. Muncul pendapat baru bahwa sepsis
disebabkan oleh endotoksin dan eksotoksin yang dapat secara langsung
menyebabkan sepsis sehingga perubahan kadar endotoksin dan
eksotoksin berhubungan dengan derajat sepsis (Dellinger et al., 2012).
Sepsis dapat disebabkan oleh bakteri, virus dan jamur.Namun yang
menjadi penyebab terbesar adalah bakteri. Angka kesakitan dan kematian
sepsis bakterialis yang cukup tinggi membuat sepsis merupakan 2%
3
penyakit penyebab pasien masuk rumah sakit, dimana sekitar 9% pasien
sepsis memburuk menjadi sepsis berat dan 3% pasien sepsis berat
menjadi syok sepsis dan yang menyebabkan 10% kasus di Intensive care
unit (ICU). Penyakit ini menjadi penyebab kematian kedua non coroner di
ICU dan penyebab kematian kesepuluh di Amerika Serikat (Schlichting &
McCollam, 2007; Russel, 2006).
Diagnosis dan evaluasi sepsis dipersulit dengan parameter klinis
yang sangat beragam dan tidak spesifik.Padahal diagnosis dan stratifikasi
dini sepsis dan derajat keparahannya sangat penting untuk memulai terapi
antimikroba agar dapat menurunkan mortalitas.
Diagnosis dini dan pengobatan sepsis yang tidak ditunda-tunda
dapat menurunkan mortalitas dan morbiditas. Diagnosis awal sepsis
sebelum didapatkan hasil kultur menjadikan pemberian antibiotik empiris
sangat penting untuk dapat menurunkan mortalitas pasien. Namun
ketersediaan penanda diagnosis infeksi bakteri dan non bakteri masih
belum memuaskan. Penanda yang ideal haruslah memiliki nilai
sensitivitas dan spesifisitas yang tinggi, mudah dikerjakan, tidak mahal,
dan berhubungan dengan berat ringannya penyakit dan prognosis. Kultur
darah sebagai baku emas standar dalam diagnosis sepsis bakterialis
memiliki banyak kekurangan diantaranya memerlukan waktu pemeriksaan
yang lama, biaya mahal dan belum tersedia di semua rumah sakit.
Untuk membantu diagnosis sepsis sering digunakan penanda
diagnosis seperti C-reactive protein (CRP) dan prokalsitonin (PCT) sesuai
4
dengan rekomendasi dari American College of Chest Physicians (ACCP)
dan the Society of Critical Care Medicine (SCCM) Consensus Conference
tahun 1991. Purba D tahun 2010 di Medan meneliti prokalsitonin sebagai
penanda sepsis (Purba, 2010).
Prokalsitonin memiliki akurasi yang cukup baik sebagai penanda
diagnosis sepsis, tetapi seringkali hasil tes diagnostik prokalsitonin tidak
sesuai dengan hasil kultur sebagai baku emas sepsis. Gejala klinis sepsis
muncul sedangkan hasil kultur negatif atau sebaliknya. Assicot, 1993 pada
penelitiannya yang berjudulHigh serum Procalcitonin concentrate and
infection, hasil penelitian tersebut menunjukkan bahwa kenaikan
konsentrasi prokalsitonin sebanding dengan tingkat keparahan invasi
mikroba (Assicot et al., 1993).
Khoshdell et al (2008), meneliti tentang sensitivitas dan spesifitas
prokalsitonin pada diagnosis sepsis neonatorum, pada penelitian tersebut
didapatkan bahwa sensitifitas dan spesifitas prokalsitonin 87,5% dan
87,4% pada sepsis neonatorum setelah dilakukan uji diagnostik
prokalsitonin pada bayi dengan suspek sepsis di rumah sakit Shahrekord,
Iran.Chris dkk tahun 2008 melakukan studi kohort dengan hasil penelitian
menunjukkan pemberian terapi antibiotik yang sesuai akan menurunkan
kadar prokalsitonin pada sepsis tetapi pemberian antibiotik yang tidak
sesuai, termasuk diantaranya pemberian antibiotik maupun pengobatan
yang tidak dilanjutkan akan menaikkan kadarnya (Crain et al.,
2004).Frisca (2012), meneliti tentang faktor-faktor yang berhubungan
5
dengan hasil tes prokalsitonin pada sepsis di RSUP Kariadi Semarang
dengan hasil menunjukkan bahwa hasil kultur darah memiliki hubungan
yang bermakna dengan hasil prokalsitonin menurut kriteria yang
digunakan (Frisca, 2012).Saat ini belum ada yang meneliti tentang
sejauhmana akurasi prokalsitonin untuk membedakan antara sepsis yang
disebabkan oleh bakteri dan non bakteri khususnya virus. Dari Uraian
diatas, peneliti ingin meneliti akurasi diagnostik prokalsitonin sebagai
penanda serologis untuk membedakan sepsis bakteri dan virus, serta
mencari titik potong kadar prokalsitonin yang membedakan kedua sepsis
tersebut, sehingga menjadi dasar dalam diagnostik dan pemberian terapi
pada sepsis lebih awal.
B. Rumusan Masalah
Dengan memperhatikan latar belakang penelitian diatas, maka
rumusan masalah dalam penelitian ini adalah apakah prokalsitonin
memiliki akurasidiagnostik yang baik sebagai penanda serologis untuk
membedakan antara sepsis bakterial dan virus pada pasien yang dirawat
di Intensive Care Unit (ICU) dan Infection Center (IC) RSUP Dr. Wahidin
Sudirohusodo.
C. Hipotesa
Prokalsitonin memiliki akurasi diagnostik yang tinggisebagai
penanda serologis untuk membedakan antara sepsis bakterial dan virus
6
pada pasien yang dirawat di ICU dan IC RSUP Dr. Wahidin
Sudirohusodo.
D. Tujuan Penelitian
1. Tujuan umum
Mengetahui akurasi diagnostik prokalsitonin sebagai penanda
serologisuntuk membedakan antara sepsis bakterial dan virus pada
pasien yang dirawat di ICU dan IC RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo.
2. Tujuan Khusus
a. Menilai sensitivitas dan spesifisitaskadar prokalsitonin pada pasien
sepsis sebagai penanda serologis untuk membedakan antara
sepsis bakterial dan virus.
b. Menilai akurasi kadar prokalsitonin pada pasien sepsis sebagai
penanda serologis untuk membedakan antara sepsis bakterial dan
virus.
c. Menentukan nilai titik potong yang optimal (cut off value) dari kadar
prokalsitonin pada pasien sepsis sebagai penanda serologis untuk
membedakan antara sepsis bakterial dan virus.
E. Manfaat Penelitian
1. Meningkatkan pengetahuan tentang sepsis, khususnya tentang
prokalsitonin sebagai diagnostik serologis pada pasien sepsis.
7
2. Dengan mengetahui bahwa kadar prokalsitonin dapat digunakan
sebagai penanda untuk membedakan antara sepsis bakteri dan virus
maka diagnosis dan penatalaksanaan sepsis dapat menjadi lebih
cepat dan tepat serta penggunaan antibiotik dapat lebih bijaksana.
3. Memberi data awal kepada kita tentang kadar prokalsitonin sebagai
penanda diagnostik serologis untuk membedakan sepsis bakterial dan
virus di ICU dan IC RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo.
8
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
A. Sepsis
1. Defenisi Sepsis
Definisi sepsis pertama sekali diperkenalkan oleh American College
of Chest Physicians (ACCP) dan the Society of Critical Care Medicine
(SCCM) pada Consensus Conference on Standardized Definition of
Sepsis tahun 1991 mengembangkan sebuah definisi awal yang terfokus
pada sebuah pandangan yang kemudian berlaku bahwa sepsis
diakibatkan oleh suatu sindrom respon inflamasi sistemik dari host
terhadap infeksi (Tabel 1). Sepsis dengan penyulit disfungsi organ disebut
sebagai sepsis berat, yang mana nantinya akan dapat berlanjut menjadi
keadaan syok sepsis, yang didefinisikan sebagai hipotensi menetap akibat
sepsis meskipun dengan resusitasi cairan adekuat (Singer et al., 2016).
Tabel 1. Kriteria SIRS/ Systemic Inflammatory Response Syndrome.
Dua atau lebih dari :
Suhu tubuh > 38C atau < 36C
Frekuensi jantung > 90 kali/ menit
Frekuensi pernapasan > 20 kali/ menit atau PaCO2< 32 mmHg (4,3
kPa)
Jumlah leukosit > 12.000/mm3 atau < 4.000/mm3 atau 10% leukosit
immatur
9
Sebuah konferensi konsensus pada tahun 2001, menemukan
keterbatasan dari definisi tersebut, dimana definisi tersebut memperluas
daftar dari kriteria diagnostik tetapi tidak memberikan alternatif karena
kurangnya bukti yang mendukung.Sebagai pengaruhnya, definisi dari
sepsis, syok sepsis dan disfungsi organ sampai saat ini masih tetap belum
berubah selama lebih dari 2 dekade (Singer et al., 2016).
Pada Januari 2014, The European Society of Intensive Care
Medicine and The Society of Critical Care Medicine membentuk sebuah
satuan tugas yang terdiri atas 19 ahli intensivist, ahli penyakit infeksi, ahli
bedah, dan ahli ilmu paru untuk memperbaharui definisi dari sepsis dan
syok sepsis untuk dapat konsisten dengan perkembangan pemahaman
atas konsep patobiologi dari sepsis (Singer et al., 2016).
Berdasarkan Konsensus Internasional Ketiga Untuk Sepsis Dan
Syok Sepsis tahun 2016, Sepsis didefinisikan sebagai suatu kejadian
disfungsi organ yang mengancam jiwa disebabkan oleh disregulasi dari
respon tubuh (host) terhadap infeksi. Disfungsi organ dapat diidentifikasi
sebagai perubahan akut minimal 2 poin dari skor SOFA secara
keseluruhan untuk menunjukkan adanya infeksi. Syok sepsis merupakan
sebuah subbagian dari keadaan sepsis dimana abnormalitas sirkulasi dan
abnormalitas seluler/metabolik yang mendasari telah sangat berat
sehingga dapat meningkatkan mortalitas secara bermakna (Singer et al.,
2016).
10
2. Patofisiologi
Banyak ahli berpendapat bahwa sepsis merupakan sindroma klinis
yang terjadi akibat respon tubuh terhadap adanya infeksi (dalam hal ini
mikroorganisme patogen).Respon ini sebenarnya merupakan mekanisme
perlindungan tubuh dengan tujuan mengeliminasi mikroorganisme
tersebut tetapi dapat menimbulkan dampak klinis. Perjalanan klinis sepsis
sangat dipengaruhi oleh banyak faktor yang saling berinteraksi satu sama
lain misalnya ada tidaknya faktor predisposisi, lokasi sumber infeksi, faktor
virulensi kuman atau faktor iatrogenik (Pool & Opal, 2008).
Kompleksitas yang terjadi pada sepsis umumnya didasari oleh dua
komponen utama yaitu mikroorganisme dan respons tubuh (host) karena
kedua faktor ini akan melibatkan sistem kekebalan tubuh. Sistem
kekebalan tubuh dibagi dalam tiga bagian yaitu physical barrier atau
mucocutaneus barrier yang melindungi organ dalam dari lingkungan
eksternal, sistem imun innate merupakan sistem kekebalan yang akan
memberikan respon yang cepat tetapi tidak spesifik, sedangkan sistem
imun adaptive memberikan respon lambat tetapi spesifik dan
efektivitasnya lebih lama karena mempunyai kemampuan daya ingat/
memory(Pool & Opal, 2008; Bougle et al., 2007; Ismail & Philiip, 2007;
Ismail & Opal, 2009).
Respon sistem kekebalan tubuh terhadap infeksi (sepsis) diawali
dengan identifikasi mikroorganisme patogen oleh tubuh melalui Pattern
Recognition Receptors (PRRs) dan saat ini diketahui ada 4 kelompok
11
PRRs, yaitu Toll Like Receptors/ TLRs, Nucleotide Oligomerization
Domain/ NOD, cytoplasmic caspase activation dan C-type lectin
receptors(Ismail & Opal, 2009).
PRRs akan merespon struktur fungsional yang terpapar pada
mikroorganisme patogen yang disebut Patogen Associated Molecular
Patterns (PAMPs) atau lebih tepat disebut Microbial Associated Molecular
Patterns (MAMPs) karena mengandung unsur molekul mikroorganisme
seperti lipopolysaccharide, outer membrane protein, flagellin, fimbria,
peptidoglycan, lipoteichoic acid atau unsur internal kuman yang terpapar
pada saat proses bakteriolisis seperti Heat Shock Protein atau fragmen
DNA (Ismail & Opal, 2009).
Interaksi antara PRRs dengan PAMPs atau MAMPs misalnya TLR4
dengan lipopolysacharides (LPS) gram negatif, TLR2 dengan Lipoteichoic
Acid (LTA) gram positif atau antara dectin 1/ TLR2 dengan glucans
candida akan menginduksi pelepasan mediator inflamasi (TNF-, IL-1, IL-
6, IL-8, IL-10) dan atau alarmins/ DAMPs (Danger Associated Mollecular
Patterns) melalui aktivasi Transcription Nuclear Factor/ TNF-k. Interaksi
antara PRRs dengan PAMPs atau MAMPs akan memulai suatu rangkaian
proses yang melibatkan sistem imun innate dan adaptive diikuti dengan
interaksi beberapa sistem lainnya seperti neuroendokrin, koagulasi, epitel-
endotel yang sebenarnya bertujuan untuk melindungi tubuh (Sunarmiasih,
2013; Pool & Opal, 2008; Bougle et al., 2007; Ismail & philiip, 2007; Ismail
& Opal, 2009).
12
Respon imun tubuh pada sepsis didasari oleh interaksi antara
inflamasi (mediator pro-inflamasi) yang dimodulasi oleh sistem saraf
simpatis yang bertujuan mengeliminasi mikroorganisme patogen tetapi
bila tidak terkontrol dapat menimbulkan kerusakan jaringan. Mediator anti-
inflamasi melalui sistem vagus/parasimpatis akan menyeimbangkan
mediator pro-inflamasi tersebut sehingga diharapkan dapat berjalan
seimbang dan terkontrol (balanced and controlled response), interaksi
kedua mediator ini akan menentukan perjalanan klinis dari penderita
sepsis atau syok sepsis (Ismail & Philiip, 2007).
Gambar 1. Respon Inflamasi Pada Sepsis.
Dikutip dari : Russel JA (2006)
Patogenesis sepsis diawali dengan infeksi bakteri gram negatif.
Bakteri gram negatif memproduksi endotoksin yang disebut
lipopolysaccharide (LPS), yang merupakan komponen pada permukaan
13
bakteri. Lipopolisakarida akan dikenali oleh CD14. Signal LPS dimediasi
oleh interaksinya dengan protein plasma fase akut yang dikenal dengan
LPS-binding protein (LBP) yang akan mengikat LPS, beragregasi dan
membawa LPS menuju CD14 (Crain et al., 2004; Levy et al., 2001;
Morgan, 2013).
Kompleks LPS-CD14 akan dibawa menuju permukaan Toll like
receptor 4 (TLR4) untuk signal intraseluler. Toll like receptor 4 (TLR4)
membentuk kompleks dengan MD2, kemudian memberikan signal
terhadap sistem respon imunitas alami. Aktivasi imunitas alami dan
komponen selulernya (neutrofil, monosit, makrofag dan natural killer (NK)
sel) merupakan respon primer patogenesis sepsis. lkatan kompleks
LPS/LBP pada TLR4 menyebabkan aktivasi makrofag dan menginduksi
sintesis dan sekresi sitokin-sitokin, tumor necrosis factor (TNF) dan
interleukin-1 (lL-1) oleh monosit dan makrofag (Frisca, 2012).
Aktivasi imunitas seluler menyebabkan diferensiasi sel T CD4
menjadi sel T helper tipe 1 (Th1), yang mensekresi sitokin proinflamasi
seperti interferon-ᵞ (lFN-ᵞ), interleukin-1β (lL -1β), lL-2 dan lL-12, lL-18 dan
Th 2 mensekresikan sitokin antiinflamasi seperti lL-4, lL-10, dan lL-13.
Jumlah sitokin yang dilepaskan melibatkan banyak faktor, termasuk
infeksi, genetik, dan kondisi tambahan lain, sehingga disimpulkan bahwa
sepsis disebabkan ketidakseimbangan antara regulasi proinflamasi dan
kompensasi respon antiinflamasi (Akira et al., 2001).
14
Bakteri gram positif menyebabkan sepsis melalui dua mekanisme:
pertama, memproduksi eksotoksin sebagai superantigen, dan mekanisme
yang kedua melalui komponen dinding sel yang menstimulasi sistem
imun. Superantigen seperti yang dihasilkan oleh Staphylococcus dan
Streptococcus dapat menginduksi proliferasi CD4 sel T melalui ikatannya
dengan molekul major histocompatibility (MHC) kelas ll dari antigen
presenting cells (APC) pada reseptor CD4 sel T dan makrofag, kemudian
mengaktivas makrofag dan sel T dalam jumlah besar untuk memproduksi
sitokin proinflamasi yang berlebih (Morgan, 2013).
Pada bakteri gram positif, komponen dinding sel bakteri berupa
lipoteichoic acid (LTA), peptidoglikan (PG), lipoprotein dan phenol soluble
modutin. Peptidoglikan berinteraksi dengan CD14 yang terdapat pada
permukaan membran monosit, makrofag dan neutrofil, kemudian dibawa
menuju permukaan reseptor TLR2 untuk kemudian memberikan signal
intraseluler untuk aktivasi imunitas alami kemudian menginduksi produksi
sitokin seperti yang telah dijelaskan di atas (Gambar 2 dan Gambar 4).
Toll like receptor-2 juga memediasi respon terhadap lipoprotein seperti
pada M.tuberculosis dan Treponema pallidium. Aktivitas TLR2
membutuhkan interaksi dengan TLR yang lain, yaitu TLRO dan TLR1
untuk aktivasi signal intraseluler yang kemudian memproduksi sitokin
(Russel, 2006).
15
Gambar 2. Regulasi sel TH oleh TLRs pada APC
Dikutip dari: Akira et al (2001)
Peningkatan kadar sitokin yang lama di sirkulasi akan
menyebabkan aktivasi sel endotelial luas yang akan memicu adhesi
neutrofil dan makrofag, aktivasi kaskade koagulasi, serta produksi
kemokin dan sitokin oleh sel endotelial, seperti ICAM-1 (lntercelluler
Adhesion Molecule-1), PAI-1 (Plasminogen Activator lnhibitor-l) dan t-PA
(tissue-type plasminogen activator). Adhesi dan aktivasi neutrofil pada
endotel menyebabkan kerusakan endotel yang luas sehingga pembuluh
darah kehilangan integritas vaskular. Aktivasi kaskade koagulasi
menyebabkan aktivasi plasmin dan protein C serta memicu adhesi dan
agregasi trombosit pada sel endotel sehingga terbentuk mikrotrombus
yang luas menimbulkan inflamasi sistemik dan kegagalan organ (Gambar
3) (Zidun et al., 2006; Carrigan et al., 2004).
16
Gambar 3.Pembentukan Trombus dan Kerusakan Endotel pada Sepsis
Keterangan: TFPI,Tissue factor Plasminogen Inhibitor; PAI-1,
Plasminogen Activator lnhibitor-1; t-PA, tissu-type plasminogen
activator; EPCR, Endothelial Protein C Receptor.
Dikutip dari: Carrigan et al (2004)
Kuman gram negatif (terutama Echerichia Coli, Klebsiella species
dan Pseudomonan Aeruginosa), dan kokus gram positif (terutama
Staphylococcus dan Streptococcus) adalah mikroba yang sering
ditemukan pada pasien sepsis berat dan syok septik (Morgan, 2013).
Eksotoksin yang diproduksi bakteri gram positif bertindak sebagai
superantigen bakteri, sebagai molekul protein yang berpotensi untuk
menstimulasi sel-T. Superantigen dapat secara langsung mengadakan
ikatan dan menstimulasi aktivasi limfosit T tanpa melalui makrofag atau
monosit sebagai antigen presenting cell (APC) terlebih dahulu.
Superantigen diketahui dapat mengaktifkan hingga 20% limfosit tubuh dan
17
dapat menstimulasi produksi berbagai jenis mediator inflamasi termasuk
IL-2, interferon gamma (IFN-γ) dan colony stimulating factor (CSF) yang
kemudian akan menstimulasi makrofag. Makrofag akan mengeluarkan
interleukin 1β(IL-1β), IL-6 dan TNF-α, juga sederetan enzim (protease
netral, misalnya kolagenase dan elastase) yang dapat merusak jaringan
ikat, molekul prokoagulan (faktor jaringan dan faktor VII) yang dapat
menyebabkan koagulasi lokal melalui jalur koagulasi ekstrinsik dan
aktivator plasminogen. Neutrofil, C3, C3a dan C5aakan diaktifkan oleh
granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF). Neutrofil akan beradhesi
dengan sel sasaran yaitu endotel pembuluh darah, disertai dengan
gumpalan darah akibat endapan fibrin, maka fungsi pembuluh darah
terganggu. Superantigen ini bisa menginduksi sindrom syok toksik dan
sewaktu-waktu dapat menyebabkan terjadinya Multiple Organ Failure
(MOF) (Gambar 4) (Morgan, 2013; Paramythiotis et al., 2009).
Gambar 4. Imunopatogenesis Sepsis.Dikutip dari : Rajab (2012)
18
3. Kriteria Diagnosis
Surviving Sepsis Campaign 2012 memberikan panduan untuk
menegakkan diagnosa sepsis, yaitu adanya kecurigaan infeksi atau infeksi
yang sudah terbukti disertai beberapa parameter yang digunakan untuk
mendukung diagnosis sepsis (Dellinger et al., 2012).
Tabel 2. Kriteria Diagnosis Sepsis Berdasar Surviving Sepsis Campaign
2012.
[1]. Variabel Umum
Demam (temperature inti tubuh > 38˚C),
Hipotermi (temperature inti tubuh < 36˚C),
Denyut jantung >90 kali/menit atau lebih dari dua kali nilai normal
sesuai usia,
Takipnea,
Perubahan status mental,
Edema yang signifikan atau keseimbangan cairan positif (>20ml/
kgBB selama lebih 24 jam)
Hiperglikemia (plasma glukosa >140 mg/dL atau 7,7 mmol/L) tanpa
diabetes
[2]. Variabel Inflamasi
Leukositosis (nilai WBC >12.000 µ/L),
Leukopenia (nilai WBC <4000 µ/L),
Nilai WBC normal dengan bentuk imatur > 10%
Plasma C- reactive protein lebih dari dua kali diatas nilai normal
Prokalsitonin plasma lebih dari dua kali diatas nilai normal
[3]. Variabel Hemodinamik
Hipotensi arteri (tekanan darah sistolik < 90 mmHg, MAP < 70
mmHg, atau penurunan tekanan darah sistolik >40 mmHg pada
dewasa atau kurang dari nilai normal sesuai usia).
19
[4]. Variabel Disfungsi Organ
Hipoksemia arteri (PaO2/ FiO2 <300),
Oliguria akut (produksi urin<0,5 mL/kgBB/jam selama minimal 2
jam walaupun telah dilakukan resusitasi cairan secara adekuat),
Peningkatan kreatinin >0,5 mg/dL atau 44,2 µmol/L,
Gangguan koagulasi (INR >1,5 atau aPTT >60 detik),
Ileus (hilangnya bising usus),
Trombositopenia (hitung trombosit< 100.000 µ/L),
Hiperbilirubinemia (bilirubin total >4mg/dL atau 70 µmol/L).
[5]. Variabel Perfusi Jaringan
Hiperlaktatemia ( > 1 mmol/L),
Menurunnya pengisian kapiler atau ada bercak – bercak mottling
pada kulit
Berdasarkan Konsensus Internasional Ketiga Untuk Sepsis Dan
Syok Sepsis, The European Society of Intensive Care Medicine dan The
Society of Critical Care Medicine membentuk sebuah satuan tugas pada
bulan januari 2014 mencoba untuk mengevaluasi kriteria klinis yang
manakah yang paling baik digunakan untuk dapat mengidentifikasi pasien
dengan infeksi yang memiliki kemungkinan besar akan berkembang
menjadi sepsis (Singer et al., 2016).
20
Gambar 5. Kriteria Klinis Sepsis, Konsensus Internasional Ketiga tahun
2016
Dikutip dari : Berkwits (2016)
Skor SOFA/ Sequential Organ Failure Assessment (Tabel 3)
merupakan sistem penilaian yang lebih dikenal, maka satuan tugas
merekomendasikan penggunaannya, dimana pasien dengan skor SOFA
dua atau lebih memiliki tingkat mortalitas kurang lebih sekitar 10% pada
populasi pasien di rumah sakit dengan dugaan infeksi. Maka skor SOFA
dengan nilai 2 atau lebih dapat di identifikasi menjadi sebuah peningkatan
resiko terjadinya kematian sekitar 2 – 25 kali lipat jika dibandingkan
dengan pasien – pasien yang memiliki nilai skor SOFA kurang dari 2
(Gambar 9). Skor SOFA digunakan sebagai bentuk untuk
menggambarkan secara klinis keadaan pasien dengan sepsis. Komponen
dari skor SOFA (seperti kadar kreatinin atau kadar bilirubin) memerlukan
21
pemeriksaan laboratorium terlebih dahulu dan oleh karena itu mungkin
tidak dapat dengan cepat menangkap kejadian disfungsi yang terjadi pada
sistem organ seseorang (Singer et al., 2016).
Tabel 3. Skor SOFA/ Sequential Organ Failure Assessment.
4. Biomarker Sepsis
Penanda diagnosis didefinisikan sebagai suatu indikator proses
biologis normal, proses patogenik atau respons farmakologis terhadap
intervensi terapetik.Dalam klinis, istilah penanda diagnosis merujuk
kepada suatu pemeriksaan beberapa cairan tubuh (contoh: darah, urine,
cairan serebrospinal dan sebagainya) yang dapat memberikan informasi
pasien kepada klinisi yang tidak segera didapatkan melalui pemeriksaan
konvensional. Penanda diagnosis dikelompokkan menjadi empat jenis:
22
diagnostik, monitoring, statifikasi, pengganti (surrogate). Penanda
diagnosis diagnostik digunakan untuk menentukan keberadaan suatu
keadaan penyakit atau kondisi klinis lainnya.Penanda diagnosis
monitoring berguna memantau perjalanan penyakit dan menilai respons
terapi. Penanda diagnosis stratifikasi dapat mengelompokkan suatu
populasi ke dalam kelas/tingkat keparahan tertentu dengan tujuan
menerapkan intervensi terapeutik ke kelompok yang akan mendapatkan
manfaat terbesar dengan risiko terkecil, sedangkan penanda diagnosis
pengganti bermanfaat untuk memprediksi luaran suatu proses penyakit
seperti kematian atau komplikasi tertentu. Penanda diagnosis yang baik
harus memiliki spesifisitas dan sensitivitas yang tinggi.Penanda diagnosis
sepsis dikembangkan untuk membantu diagnosis sepsis, menentukan
prognosis, panduan terapi antibiotik, evaluasi respons terapi dan
kesembuhan, stratifikasi risiko dan prediksi komplikasi disfungsi
organ.Penanda diagnosis sepsis semestinya mencerminkan biologi sepsis
yang dibuktikan dengan perubahan biokimiawi dan ditandai dengan
respons pejamu terhadap infeksi pada tingkat selular dan
subselular.Penanda diagnosis sepsis yang ideal harus memiliki
spesifisitas dan sensitivitas tinggi, cepat, mudah dikerjakan dan murah
serta berkorelasi dengan derajat keparahan dan prognosis.Saat ini belum
ada penanda diagnosis sepsis yang ideal (Paramythiotis et al.,
2009).Penanda diagnosis sepsis terutama digunakan untuk
mengkonfirmasi atau mengeliminasi kecurigaan adanya infeksi.Hal ini
23
penting untuk menentukan tata laksana selanjutnya. Jika terdapat infeksi
maka perlu pemberian antibiotika agresif, sebaliknya jika tidak didapatkan
bukti infeksi dan lebih disebabkan oleh proses inflamasi maka
penggunaan antibiotika dapat dihindari. Terdapat berbagai macam
penanda diagnosis sepsis dan yang paling populer adalah c-reactive
protein (CRP) dan prokalsitonin yang merupakan kelompok protein fase
akut (Paramythiotis et al., 2009).
Selain CRP, prokalsitonin adalah penanda diagnosis sepsis yang
paling menjanjikan, paling banyak digunakan dan diteliti. Prokalsitonin
merupakan prohormon kalsitonin yang dihasilkan sebagai repon terhadap
endotoksin atau mediator yang dilepaskan akibat infeksi bakteri dan
berkorelasi kuat dengan luas dan derajat keparahan infeksi
bakteri.Penelitian terkini menunjukkan bahwa pemantauan konsentrasi
plasma prokalsitonin berperan penting dalam diagnosis klinis sepsis
karena dapat membedakan sepsis dari SIRS.Prokalsitonin juga memiliki
potensi untuk membedakan infeksi virus atau bakteri dan dapat
menandakan adanya superinfeksi bakteri pada pasien infeksi virus.Selain
itu, prokalsitonin juga berpotensi membantu klinisi untuk membuat
keputusan tentang inisiasi dan/atau durasi terapi antibiotic, konservasi
antibiotik/ antibiotic stewardship dan memprediksi mortalitas. Meski
demikian, prokalsitonin memiliki kekurangan yaitu kadarnya dapat
meningkat secara tidak spesifik pada berbagai kondisi tanpa infeksi
bakteri seperti trauma berat, pembedahan, pasca syok kardiak, penyakit
24
graft-versus-host akut, gangguan ginjal dan sebagainya, nilai diagnostik
infeksi jamur yang rendah, biaya pemeriksaan yang mahal, waktu
pemeriksaan yang cukup lama (dapat lebih dari 24 jam), belum tersedia
secara luas di seluruh fasilitas kesehatan dan belum digunakan secara
sistematis di rumah sakit negara berkembang (Paramythiotis et al., 2009).
Biomarker merupakan karakteristik secara objektif untuk mengukur
dan mengevaluasi dan menjadi indikator proses biologi normal, proses
patologis atau respon farmakologis terhadap intervensi terapi. Pada
kenyataannya biomarker pada manajemen pasien sepsis belum dapat
didefenisikan.Walaupun demikian, biomarker dapat berperan penting pada
diagnosa awal dan menentukan keparahan sepsis.Juga dapat untuk
membedakan mikroorganisme penyebab sepsis yaitu membedakan
infeksi virus, jamur dan bakteri serta infeksi sistemik atau lokal.Biomarker
juga digunakan sebagai petunjuk terapi antibiotik dan evaluasi respon
terapi. Hal lain dari kegunaan biomarker adalah memprediksi komplikasi
sepsis dan perkembangan disfungsi organ(Paramythiotis et al., 2009).
Ada beberapa biomarker yang sangat berguna pada praktek klinis
untuk mendiagnosa sepsis dan beberapa diantaranya superior sebagai
tanda klinis untuk mendiagnosa. Biomarker sepsis terdiri atas 9 kategori :
1). biomarker sitokin, 2). biomarker koagulasi, 3). biomarker protein fase
akut, 4). biomarker reseptor, 5). sel terkait penanda biomarker, 6).
biomarker kerusakan vaskuler dan endotel, 7). biomarker yang berkorelasi
25
dengan vasodilatasi, 8). biomarker disfungsi organ, dan 9). biomarker
genetik(Paramythiotis et al., 2009).
B. Prokalsitonin
Prokalsitonin (PCT) pertama kali diidentifikasi dari sel medullary tiroid
carcinoma.PCT saat ini menjadi sebuah alat diagnostik untuk
mengidentifikasi infeksi bakteri berat dan dapat diandalkan untuk
mengindikasikan suatu komplikasi sekunder akibat inflamasi sistemik
pada tubuh. Jumlah prokalsitonin meningkat dalam kasus sepsis ringan,
severe sepsis, septic shock, maupun dalam suatu reaksi inflamasi
sistemik berat yang lain. Prokalsitonin lebih dapat diandalkan untuk
mengikuti perjalanan penyakit pasien dalam kondisi sepsis, severe sepsis,
septic shock maupun suatu reaksi inflamasi sistemik berat yang lain jika
dibandingkan dengan parameter lain, misalnya C-Reactive Protein (CRP),
yang juga akan naik dalam kondisi tersebut (Meissner, 2000).
PCT dapat digunakan untuk membedakan suatu infeksi yang
diakibatkan oleh bakteri dengan infeksi yang tidak diakibatkan oleh
bakteri. PCT terutama diinduksi dengan jumlah yang banyak saat terjadi
infeksi bakterial, akan tetapi konsentrasi PCT di dalam tubuh rendah pada
inflamasi tipe lain, seperti infeksi virus, penyakit autoimun, penolakan
tubuh terhadap transplantasi organ (Meissner, 2000).
PCT sebagai sebuah parameter diukur dengan menggunakan alat
ukur komersial (BRAHMS, Henningsdorf, Germany).Pengukuran ini
26
menggunakan antibiotik yang terikat pada prokalsitonin, yaitu molekul
rantai asam amino katalsin.PCT dapat diinduksi oleh adanya stimulus
endotoksin bakteri, sitokin proinflamatori, dan kejadian pencetus kenaikan
PCT seperti trauma dan syok kardiogenik (Meissner, 2000).
1. Biokimia dan Sintesis
Prokalsitonin adalah suatu prekusor hormon kalsitonin. Diproduksi
oleh gen CALC-1 yang berlokasi pada kromosom 11, mRNA
ditranslasikan menjadi preprokalsitonin yang akan dimodifikasi menjadi
deretan asam amino (Jin & Khan, 2010).Prokalsitonin terdiri dari 116
protein asam amino dengan besar molekul 13 kDA.Prokalsitonin
diproduksi di sel-sel neuroendrokin kelenjar tiroid, paru dan
pankreas.Bentuk prokalsitonin terdiri dari tiga jenis molekul sebagai suatu
prohormon, yaitu kalsitonin (32 asam amino), katalsin (21 asam amino),
dan suatu fragmen N-terminal yang bernama aminoprokalsitonin (57 asam
amino) (Khoshdell et al., 2008). Kadar PCT dalam darah akan naik 3
sampai 6 jam setelah terjadinya infeksi (Zhao et al., 2014). Pada literatur
lain, sintesis PCT dapat dideteksi dalam serum darah dalam waktu 4 jam.
Kadar prokalsitonin akan mencapai puncaknya dalam waktu 12 sampai 48
jam dan akan menurun dalam 48 sampai 72 jam (Khoshdell et al., 2008;
Crain et al., 2004). Pada neonatus, kadar prokalsitonin akan meningkat
secara fisiologis dan akan turun beberapa hari pertama setelah lahir jika
tidak ditemukan infeksi (Meissner, 2000).
27
PCT akan meningkat dalam suatu infeksi yang disebabkan oleh
bakteri (Dellinger et al., 2013).Di sini makrofag akan mensintesis sitokin
proinflamasi sebagai suatu respon adanya infeksi. Selain itu respon
jaringan tubuh terhadap infeksi juga akan menstimulasi sintesis tumor
nekrosis factor (TNF) yang nantinya akan diperlukan oleh jaringan tubuh
untuk mensintesis PCT. TNF memiliki peran penting dalam terjadinya
demam pada sepsis (Assicot et al., 1993). Penelitian yang ada
menunjukkan bahwa prokalsitonin jarang meningkat pada infeksi yang
disebabkan oleh virus murni. Hal ini diperkirakan diakibatkan oleh adanya
stimulasi makrofag untuk mensintesis interferon alfa yang nantinya akan
mencegah sintesis TNF (Guntur, 2009).
2. Cut-off prokalsitonin
Cut-off prokalsitonin adalah suatu indikator dalam menentukan
apakah seseorang dalam resiko rendah maupun tinggi mengalami
sepsis.Cut-off prokalsitonin juga dapat digunakan sebagai indikator dalam
pemberian antibiotik. Pada keadaan normal kadar PCT dalam darah <1
ng/ml (Ryan, 2010).berdasarkan penelitian yang lain, kadar normal
prokalsitonin pada individu sehat yang tidak terinfeksi adalah 0.033+0.003
ng/ml (Jin & Khan, 2010).Jika terjadi inflamasi oleh bakteri kadar PCT
selalu >2 ng/ml sedangkan pada infeksi virus kadar PCT <0,5 ng/ml
(Vincent, 2008).
Kadar prokalsitonin dalam darah tidak akan menunjukkan
peningkatan yang berarti, jika yang terjadi hanya inflamasi sistemik. Nilai
28
cut-off berdasarkan hal ini dapat digunakan untuk membedakan antara
sepsis, severe sepsis, septic shock, maupun bukan sepsis. Kriteria ini
dapat dilihat pada kriteria CCP/SCCM (Zhao et al., 2014).
Pada studi ProHOSP kadar PCT yang dapat digunakan sebagai
indikator dalam menentukan pemberian antibiotik dalam kasus infeksi
(Soreng & Levy, 2011).
Gambar 6. Studi ProHOSP
Dikutip dari: Soreng& Levy (2011)
Pembagian kategori yang digunakan adalah infeksi sangat bukan
bakteri (PCT <0,1 ng/ml), infeksi bukan bakteri (PCT 0,1-0,25 ng/ml),
infeksi bakteri (PCT >0,25-0,5 ng/ml), dan infeksi yang benar-benar
disebabkan oleh bakteri (PCT >0,5 ng/ml)(Soreng & Levy, 2011).
29
Beberapa penelitian mengatakan level prokalsitonin pada sepsis
antara 0.5-3.5 ng/ml, pada severe sepsis 6.2-9.1 ng/ml dan pada septic
shock 12.8-38.5 ng/ml (Ahmadinejad et al., 2009).
Gambar 7.Cut off point prokalsitonin untuk diagnosis sepsis
Dikutip dari : Ahmadinejadet al (2009)
Cut off-point untuk diagnosis sepsis tidak selalu sama karena
disesuaikan dengan kebutuhan klinik dan situasi karena semakin tinggi cut
off point yang dipakai sensitivitas menurun (negatif palsu meningkat)
tetapi spesifitas meningkat (positif palsu berkurang) (Ahmadinejad et al.,
2009).
Tabel 4. Nilai diagnostik prokalsitonin dengan beberapa cut off point dengan SIRS karena infeksi.
Nilai
prokalsitonin
(ng/ml)
Sensitivitas Spesifisitas
Nilai
prediksi
positif
Nilai
prediksi
negative
0,5-2 88,7% 77,6% 85,1% 82,6%
30
2-10 69% 95,9% 96,1% 68,1%
>10 25,4% 100% 100% 48%
C. Kerangka Teori
Mikroorganisme Patogen
Bakteri Virus
LPS PGN LAM Flagel CPG DNA
DNA ssRNA dsRNA
CD14
TLR1, TLR2, TLR4, TLR6
Sitokin Proinflamasi TNF-a
& IL-1
inflamasi
TLR5 TLR 9
TLR 7, TLR8
TLR 3
Anti viral immune Respon
Stimulasi Sel T
Sitokin Proinflamasi
INF-y & IL-7
inflamasi
PROKALSITONIN
31
BAB III
KERANGKA KONSEP
Keterangan
: Variabel Bebas
: Variabel Antara
: Variabel Kendali
: Variabel tergantung
Pasien Sepsis
PROKALSITONIN
BAKTERIAL
VIRUS
Usia
Kemoterapi
Keganasan
Hematologi
32
BAB IV
METODOLOGI PENELITIAN
A. Desain Penelitian
Penelitian ini merupakan penelitian observasional analitik dengan
desain cross sectional (potong lintang) menggunakan data sekunder
rekam medik pasien. Metode yang digunakan adalah uji diagnostik untuk
menilai sensitivitas, spesifisitas, nilai prediksi positif, nilai prediksi negatif
dari nilai kadar prokalsitonin pada sepsis bakterial dan virus.
B. Tempat dan Waktu Penelitian
Penelitian dilakukan di ICU dan Infection Center(IC)RSUP
Dr.Wahidin Sudirohusodo dan akan dilaksanakan pada bulan September
2016 sampai selesai.
C. Populasi
Populasi yang termasuk dalam penelitian ini adalah rekam medis
pasien dengan klinis sepsis yang dirawat di ICU dan ICRSUP. Dr. Wahidin
Sudirohusodo.
D. Sampel Penelitian dan Cara Pengambilan Sampel
33
Sampel penelitian ini adalah rekam medis pasien dengan klinis
sepsis (sepsis dan Syok sepsis) yang dirawat di ICU dan IC RSUP Dr.
Wahidin Sudirohusodo periode 1 Januari 2014 sampai dengan 31
Agustus2016. Penelitian ini menggunakan caraconsequtive sampling,
dimana pasien dengan kriteria inklusi akan dianalisa datanya.
E. Perkiraan Besaran Sampel
Perkiraan besar sampel minimal dihitung berdasarkan rumus:
n = N.Z21-α/2 .P. Q
(N-1).d2 + Z21-α/2.P.Q
Keterangan:
n = Besar sampel minimum
N = Besar populasi
Z1-α/2 = Nilai standar untuk 0,05 = 1,96
P = Proporsi keadaan pasien yang diteliti (85%)
Q = 1 – P
d = Tingkat ketetapan absolut yang dikehendaki = 0,05
Jumlah sampel minimal:
n =94x(1,96)2 x 0,85 x 0,15 = 63,7 dibulatkan menjadi 64 sampel
(94-1)x(0,05)2 + (1,96)2x0,85x0,15
Teknik pengambilan sampel dilakukan secara consecutive sampling
hingga jumlah sampel terpenuhi
34
F. Kriteria Inklusi dan Ekslusi
1. Kriteria inklusi
a. Pasien yang memenuhi kriteria sepsis
b. Usia 18-65 tahun
c. Pasien yang diperiksa kadar prokalsitonin dalam 24 jam pertama.
d. Dirawat inap di ruang Intensive Care Unit (ICU) dan Infection
Center (IC) di RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo
2. Kriteria eksklusi
a. Tidak ada pemeriksaan kadar prokalsitonin dalam kurung waktu 24
jam setelah didiagnosa klinis sepsis
b. Memiliki riwayat atau sedang mendapat kemoterapi.
c. Menderita atau memiliki riwayat penyakit keganasan hematologik.
G. Izin Penelitian dan Rekomendasi Persetujuan Etik
Penelitian dilaksanakan, setelah mendapatkan rekomendasi
persetujuan etik (ethical clearance) dari Komisi Etik Penelitian Biomedis
pada manusia Fakultas kedokteran Universitas Hasanuddin dengan surat
rekomendasi persetujuan etik nomor :1067/H04.8.4.5.31/PP36-
KOMETIK/2016 tertanggal 3 Oktober 2016 dan telah mendapatkan izin
pelaksanaan penelitian di Rumah Sakit Wahidin Sudirohusodo Makassar.
35
H. Metode Kerja
1. Jenis Data
Data yang diambil adalah data sekunder dari rekam medik pasien
dengan diagnosa klinis sepsis di ruang Intensive Care Unit (ICU) dan
Infection Centre(IC) RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo Makassar.
2. Cara Penelitian
Peneliti mengunjungi bagian ICU dan IC RSUP Dr. Wahidin
Sudirohusodo Makassar untuk mengumpulkan nomor rekam medik pasien
dengan klinis sepsis yang telah didiagnosis dan telah melakukan
pemeriksaan prokalsitonin dan telah dinilai hasil kultur darahnya. Peneliti
mengunjungi bagian rekam medik untuk melakukan sampling sesuai
dengan nomor rekam medik yang telah terkumpul.Sampling dilakukan
sesuai dengan kriteria inklusi dan eksklusi. Data hasil pemeriksaan
prokalsitonin dan kultur darah dari setiap sampel kemudian dikumpul
untuk dilakukan pengolahan data ke dalam komputer. Setelah dilakukan
pengolahan data, data kemudian dianalisis sesuai rumus.
36
I.Alur Penelitian
J. Identifikasi Variabel dan Klasifikasi Variabel
1. Identifikasi variabel
a. Sepsis
b. Sepsis bakterial
c. Sepsis virus
d. Usia
e. Prokalsitonin
Rekam medis pasien klinis sepsis
Pengumpulan data
Kriteria inklusi
Sepsis Bakterial
Analisa Data
Sepsis Virus
Hasil
Kriteria Eksklusi
Mencatat nilai prokalsitonin
37
f. Kemoterapi
g. Penyakit keganasan hematologic
2. Klasifikasi variabel
a. Berdasarkan jenis data dan skala pengukuran
1) Variabel kategorikal: Pasien sepsis, sepsis bakterial, sepsis
virus, kemoterapi, penyakit keganasan hematologik
2) Variabel numerik: usia, Prokalsitonin
b. Berdasarkan peran atau fungsi kedudukannya
1) Variabel bebas : Sepsis
2) Variabel tergantung : Prokalsitonin
3) Variabel kendali : Usia, kemoterapi, penyakit keganasan
hematologik
4) Variabel antara : Sepsis bakterial dan sepsis virus
K. Definisi Operasional
1. Sepsis
Berdasarkan Konsensus Internasional Ketiga Untuk Sepsis Dan Syok
Sepsis tahun 2016, Sepsis didefinisikan sebagai suatu kejadian
disfungsi organ yang mengancam jiwa disebabkan oleh disregulasi
dari respon tubuh (host) terhadap infeksi.
Disfungsi organ dapat diidentifikasi sebagai perubahan akut minimal 2
poin dari skor SOFA secara keseluruhan untuk menunjukkan adanya
infeksi.
38
Kriteria objektif :
a. Sepsis : bila ditemukan dua atau lebih gejala SIRS dengan fokus
infeksi dengan disfungsi organ yang dapat diidentifikasi sebagai
perubahan akut minimal 2 poin dari skor SOFA secara
keseluruhan untuk menunjukkan adanya infeksi, atau diketahui
berdasarkan diagnosis sepsis yang tercantum dalam catatan
medik.
b. Tidak sepsis : tidak ditemukan gejala diatas.
2. Sepsis bakterial
Pasien dengan klinis sepsis yang dibuktikan dengan hasil kultul darah
positif ditemukannya biakan kuman bakteri baik gram (+) maupun (-).
3. Sepsis virus
Pasien dengan klinis sepsis yang dibuktikan dengan pemeriksaan
immunoglobulin Cytomegalovirus (dalam penelitian ini menggunakan
sampel Pasien HIV dengan infeksi Cytomegalovirus).
4. Usia
Usia adalah angka aktual berdasarkan tanggal kelahiran yang
dinyatakan dengan tahun.
5. Prokalsitonin
Pemeriksaan diagnostik dengan mendeteksi peningkatan kadar
prokalsitonin yang diproduksi oleh sel-sel C kelenjar tiroid.Kriteria
39
pemeriksaan PCT yang digunakan di ICU RSUP dr.Wahidin
Sudirohusodo berdasarkan standar BRAHMS ialah sebagai berikut :
<0.5 ng/ml : infeksi bakteri lokal, bukan infeksi sistemik
> 0,5 - 2,0 ng/ml : kemungkinan infeksi sistemik (sepsis)
>2.0 ng/ml : infeksi sitemik (sepsis)
> 10 ng/ml : sepsis bakterial severe atau syok sepsis.
6. Penyakit keganasan hematologik adalah penyakit yang berhubungan
dengan produksi darah.
7. Sensitivitas
Sensitivitas merupakan proporsi subyek yang sakit dengan hasil uji
diagnostik positif (positif benar) dibanding seluruh subyek yang sakit
(positif benar + negatif semu).
8. Spesifisitas
Spesifisitas adalah proporsi subyek sehat yang memberikan hasil uji
diagnosis negatif (negatif benar) dibandingkan dengan seluruh subyek
yang tidak sakit (negatif benar + positif semu).
9. Nilai duga positif
Probabilitas seseorang menderita penyakit bila uji diagnostiknya
positif.
10. Nilai duga negatif
Nilai duga negatif adalah probabilitas seseorang tidak menderita
penyakit bila hasil ujiannya negatif.
11. Akurasi
40
Akurasi adalah suatu uji yang menunjukkan ketepatan dari suatu
pemeriksaan dan pada penelitian ini ditunjukkan melalui Area Under
the Curve (AUC) pada kurva ROC (Receiver Operating Characteristic).
Akurasi Diagnostik berdasarkan AUC pada kurva ROC :
0,9 – 1,0 : Sempurna
0,8 – 0,9 : Sangat baik
0,7 – 0,8 : Baik
0,6 – 0,7 : Cukup
0,5 – 0,6 : Buruk
< 0,5 : Tes tidak bermakna
L. Pengolahan dan Analisa Data
Semua data yang diperoleh dicatat, kemudian dikelompokkan
berdasarkan tujuan dan jenis data. Selanjutnya dipilih metode statistik
yang sesuai, yaitu:
1. Analisis Univariat
Digunakan untuk deskripsi data-data berupa deskripsi frekuensi,
nilai rata-rata, standar deviasi dan rentangan.
2. Analisis Bivariat
a. Uji independent t.
Digunakan untuk membandingkan variabel berskala numerik antara
dua kelompok yang tidak berpasangan, yang datanya terdistribusi
41
normal dan mempunyai varian yang sama. Dalam hal ini
membandingkan rerata kadar TNF-α serum awal penderita sepsis
terhadap outcome syok sepsis atau tidak syok sepsis.
b. Uji Mann Whitney
Digunakan untuk membandingkan variabel berskala numerik antara
dua kelompok yang tidak berpasangan, yang datanya tidak
berdistribusi normal dan mempunyai varian berbeda.
Untuk uji normalitas digunakan uji Kolmogorov-Smirnov/Shapiro
Wilk.
Untuk uji kesamaan varian digunakan uji Levene.
c. Uji X2(Chi square) atau Fisher Exact test .
Untuk membandingkan 2 variabel yang berskala nominal antara 2
kelompok atau lebih yang tidak berpasangan.Dalam hal ini untuk
menentukan kemaknaan hubungan prokalsitonin dengan hasil
kultur darah.
d. Membuat Receiver Operator Curve (ROC) : untuk menentukan satu
batasan nilai prognostik kadar serum prokalsitonin.
Tabel 5. Nilai diagnostik kadar Prokalsitonin
Prokalsitonin
(ng/ml)
Kelompok Sepsis
Jumlah
Bakterial
Virus
≥ X A B A+B
< X C D C+D
42
Jumlah A+C B+D A+B+C+D
X: batas kadar prokalsitonin yang hendak diuji satu persatu
1. Sensitivitas
2. Spesifisitas
3. Nilai Duga Positif
4. Nilai Duga Negatif
5. Akurasi
2. Spesifisitas
Merupakan proporsi subyek sehat yang memberikan hasil uji diagnosis
negatif (negatif benar) dibandingkan dengan seluruh subyek yang tidak
sakit (negatif benar + positif semu).
3. Nilai duga positif
Probabilitas seseorang menderita penyakit bila uji diagnostiknya
positif.
4. Nilai duga negatif
Nilai duga negatif adalah probabilitas seseorang tidak menderita
penyakit bila hasil ujiannya negatif.
5. Akurasi
Akurasi adalah suatu uji yang menunjukkan ketepatan dari suatu
pemeriksaan.
2. Spesifisitas
Merupakan proporsi subyek sehat yang memberikan hasil uji diagnosis
negatif (negatif benar) dibandingkan dengan seluruh subyek yang tidak
sakit (negatif benar + positif semu).
3. Nilai duga positif
Probabilitas seseorang menderita penyakit bila uji diagnostiknya
positif.
4. Nilai duga negatif
Nilai duga negatif adalah probabilitas seseorang tidak menderita
penyakit bila hasil ujiannya negatif.
5. Akurasi
Akurasi adalah suatu uji yang menunjukkan ketepatan dari suatu
pemeriksaan.
2. Spesifisitas
Merupakan proporsi subyek sehat yang memberikan hasil uji diagnosis
negatif (negatif benar) dibandingkan dengan seluruh subyek yang tidak
sakit (negatif benar + positif semu).
3. Nilai duga positif
Probabilitas seseorang menderita penyakit bila uji diagnostiknya
positif.
4. Nilai duga negatif
Nilai duga negatif adalah probabilitas seseorang tidak menderita
penyakit bila hasil ujiannya negatif.
5. Akurasi
Akurasi adalah suatu uji yang menunjukkan ketepatan dari suatu
pemeriksaan.
Kurva ROC digunakan bila respon diagnosis lebih dari dua jenis respon
atau respon bilangan kontinyu. Kurva ini menghubungkan nilai sensitivitasdengan
1-spesifisitas. Area di bawah kurva ROC dapat digunakan untuk menilai
keakuratan suatu diagnosis. Garis diagonal terdiri atas titik dengan nilai
sensitivitas= 1 spesifisitas. Makin dekat kurva ROC ke garis diagonal, makin
buruk hasilnya. Titik potong yang terbaik adalah titik terjauh di sebelah kiri atas
garis normal.
Kriteria pemeriksaan prokalsitonin berdasarkan standar BRAHMS yang
digunakan ditampilkan pada tabel berikut
Penghitungan sensitivitas, spesifisitas, nilai duga positif, nilai duga
negatif, dan akurasi berdasarkan tabel diatas adalah:
1. Sensitivitas
Sensitivitas adalah proporsi subyek yang sakit dengan hasil uji
diagnostik positif (positif benar) dibanding seluruh subyek yang sakit
(positif benar + negatif semu).
Kultur
prokalsitonin
+ -
+ A B
- C D
Kultur
Kadar
Prokalsitonin(ng/ml)
+ -
<0,5
0,5-2
>2
43
e. Menghitung crude odds ratio dengan Interval Kepercayaan (IK)
95% untuk menentukan besarnya peluang kadar prokalsitonin
digunakan untuk membedakan antara sepsis bakterial dan non
bakterial.
Hasil uji hipotesis ditetapkan sebagai berikut :
1. Tidak bermakna, bila p > 0,05
2. Bermakna, bila p 0,05
3. Sangat bermakna, bila p < 0,01
4. Odds ratio dengan IK 95% > 1 menunjukkan bahwa faktor yang
diteliti memang merupakan faktor prognostik.
5. Odds ratio dengan IK 95% < 1 menunjukkan bahwa faktor yang
diteliti merupakan faktor protektif.
6. Odds ratio dengan IK 95% antara < 1 dan >1 menunjukkan
bahwa faktor yang diteliti bukan merupakan faktor prognostik
dan bukan faktor protektif.
M. Jadwal Penelitian
Penelitian ini dilakukan pada bulan Oktober 2016
Persiapan : 1 minggu
Pelaksanaan penelitian : 3 minggu
Analisa data dan penyusunan data : 2 minggu
44
N. Personalia Penelitian
Pelaksana : dr. A. Muh. Farid Wahyuddin
Pembimbing : Dr. dr. Syafri K. Arif, Sp.An-KIC-KAKV
Pembimbing Statistik : Dr. dr. Ilham Jaya Patellongi, M.Kes
Pembantu pelaksana : Petugas rekam medis, perawat ICU dan IC
RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo Makassar
dan Residen Anestesi Fakultas Kedokteran
Universitas Hasanuddin.
45
BAB V
HASIL PENELITIAN
Penelitian ini menggunakan data rekam medik pasien yang
didiagnosis secara klinis menderita sepsis dan dirawat di Intensive Care
Unit (ICU) dan Infection Center (IC) RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo
periode 1 Januari 2014 sampai dengan 31 Agustus2016, didapatkan 80
sampel penelitian yang memenuhi kriteria inklusi.Sampel terbagi dalam
dua kelompok yakni kelompok sepsis bakterial dan kelompok sepsis virus.
A. Karakteristik Sampel
Karakteristik sampel penelitian kedua kelompok yang meliputi umur
dan sebaran jenis kelamin pada pasien sepsis dapat dilihat pada Tabel 6
dan Tabel 7 berikut.
Tabel 6. Karakteristik sampel umur
Variabel Sepsis Virus (n=39) Sepsis Bakterial (n=41)
P Mean ± SD Mean ± SD
Umur 37,71 ± 10,279 42,67 ± 12,308 0,054
Data disajikan dalam bentuk nilai mean ± SD (standar deviasi). Nilai p< 0,05 dinyatakan
berbeda secara bermakna. variabel umur diuji dengan independent T test.
46
Berdasarkan Tabel 6, terlihat bahwa rata-rata umur subjek penelitian
kelompok virus yaitu yaitu 38 (±10) tahun dan kelompok bakterial yaitu
yaitu 43 (±12) tahun, dengan rentang usia dari 19 tahun sampai dengan
64 tahun. Tidak ditemukan perbedaan yang bermakna (p ≥ 0,05) pada
perbandingan umur kedua kelompok ini, sehingga karakteristik umur
dapat dinyatakan homogen. Perbandingan umur kedua kelompok
dianalisa dengan menggunakan uji T independent di mana (p < 0,05)
dinyatakan bermakna.
Tabel 7. Karakteristik sampel jenis kelamin
Variabel Sepsis Virus
(n=39) Sepsis Bakterial
(n=41) P n % N %
Jenis Kelamin
Laki-laki 27 65,9 20 51,3 0,186
Perempuan 14 34,1 19 48,7
Data disajikan dalam bentuk angka dan persentase (%).Nilai p< 0,05 dinyatakan
berbeda secara bermakna. variabel jenis kelamin diuji dengan Chi Square test.
Pada Tabel 7, terlihat bahwa pada kelompok virus terdapat 27 orang
(65,9%) pasien laki-laki dan 14 orang (34,1%) pasien perempuan,
sedangkan pada kelompok bakterial terdapat 20 orang (51,3%) pasien
laki-laki dan 19 orang (48,7%) pasien perempuan. Tidak ditemukan
perbedaan yang bermakna (p ≥ 0,05) pada sebaran jenis kelamin pada
pasien sepsis ini sehingga data dapat dinyatakan homogen secara
47
statistik. Frekuensi jenis kelamin dianalisa dengan menggunakan uji Chi-
Square di mana (p < 0,05) dinyatakan bermakna.
B. Diagnosis Pasien
Tabel 8.Pasien yang Sepsis dan Syok Sepsis
Variabel
Sepsis Virus (n=39)
Sepsis Bakterial (n=41) P
n % n %
Diagnosis
Sepsis 30 73,2 16 41,0 0,004*
Syok Sepsis 11 26,8 23 59,0
Data disajikan dalam bentuk angka dan persentase (%).Nilai p< 0,05 dinyatakan
berbeda secara bermakna. variabel diagnosa diuji dengan Chi Square test.
Pada Tabel 8, terlihat bahwa pada kelompok virus terdapat 30 orang
(73,2%) pasien sepsis dan 11 orang (26,8%) pasien syok sepsis,
sedangkan pada kelompok bakterial terdapat 16 orang (41,0%) pasien
sepsis dan 23 orang (59,0%) pasien syok sepsis. Terdapat perbedaan
yang bermakna (p < 0,05) pada sebaran diagnosis pasien sepsis dan
pasien syok sepsid ini. Frekuensi diagnosis dianalisa dengan
menggunakan uji Chi-Square di mana (p < 0,05) dinyatakan bermakna.
C. Prokalsitonin
Tabel 9. Deskriptif prokalsitonin
48
Variabel N Mean SD Min Max
Prokalsitonin 80 29,01 58,010 0,43 200,00
Data disajikan dalam bentuk nilai mean ± SD (standar deviasi). Nilai p< 0,05 dinyatakan
berbeda secara bermakna. variabel prokalsitonin diuji dengan Uji Deskriptif.
Berdasarkan Tabel 9, terlihat bahwa rata-rata nilai prokalsitonin yaitu
29,01 (±58,010) ng/ml dengan rentang dari 0,43 ng/ml sampai dengan
200,00 ng/ml.
Tabel 10. Deskriptif prokalsitonin pasien sepsis jenis bakterial dan virus
Variabel Virus (n=39) Bakterial (n=41)
p Mean ± SD Mean ± SD
Prokalsitonin 1,12 ± 0,622 60,89 ± 73,651 0,000*
Data disajikan dalam bentuk nilai mean ± SD (standar deviasi). Nilai p< 0,05 dinyatakan
berbeda secara bermakna. variabel prokalsitonin diuji dengan *Mann Whitney test.
Sementara berdasarkan Tabel 10, dapat dilihat terdapat
perbandingan yang bermakna (P < 0,05)antara pasien sepsis jenis virus
dengan rata-rata 1,12 (±0,622) ng.ml dan pasien sepsis jenis bakterial
dengan rata-rata 60,89 (±73,651) ng/ml. (uji Mann Whitney digunakan
karena data prokalsitonin merupakan data interval yang tidak berdistribusi
normal (p < 0,05) dapat dilihat pada lampiran 4. Maksud dari berdistribusi
normal adalah rentang datanya jauh yaitu 0-200).
49
Grafik 1.Perbandingan kadar prokalsitonin pasien sepsis jenis virus dan
bakterial
Hasil pemeriksaan prokalsitonin berdasarkan pasien sepsis jenis
bakterial dan virus berdasarkanReceiver Operating Characteristic(ROC)
adalah sebagai berikut :
Grafik 2. Kurva ROC akurasi diagnostik kadarprokalsitonin Luas area kurva ROC 0,841 (0,758 – 0,925)
Data disajikan dalam kurva. ROC = Receiver Operating Characteristic. AUC = Area
Under the Curve, PCT = Prokalsitonin
AUC = 0,841
PCT
50
Dari hasil analisis kurva ROC pada Grafik 2, ditemukan bahwa area
under the curve (AUC) pemeriksaan prokalsitonin sebesar 0,841 dengan
interval 0,758 - 0,925 dan signifikansi 95%. Pemeriksaan diagnostik
dengan nilai AUC sebesar 0,841, artinya jika terdapat 100 pasien yang
diteliti maka hanya sebanyak 84 pasien yang akan memberikan
kesimpulan yang benar dalam menentukan ada tidaknya penyakit pada
populasi tersebut.
Pada penelitian ini diperoleh kadar ambang diagnostik yaitu 1,40
ng/ml dan 1,60ng/ml. Berdasarkan hasil tersebut diperoleh sensitifitas,
spesifisitas, nilai duga positif, nilai duga negatif dan akurasi sebagai
berikut.
Tabel 11. Kadar ambang terbaik prokalsitonin untuk membedakan sepsis
bakterial dengan sepsis virus
Kadar
ambang PCT
(ng/ml)
Sensitivitas
(%)
Spesifisitas
(%)
NDP
(%)
NDN
(%)
Akurasi
(%)
1,40 85,3 63,0 63,0 85,3 72,5
1,60 82,4 65,2 77,3 94,4 88,7
Data disajikan dalam bentuk angka dan persentase (%). variabel prokalsitonin diuji
berdasarkan ROC test.
Dari Tabel 11 dapat dilihat bahwa kadar ambang prokalsitonin 1,60
ng/ml memiliki nilai sensitivitas yaitu 82,4%, spesifisitas 65,2% dan
akurasi 88,7% lebih baik dibandingkan dengan kadar ambang
51
prokalsitonin 1,40 ng/ml sehingga 1,60 ng/ml adalah nilai terbaik untuk
dijadikan cutoff pada penelitian ini sehingga menjadi nilai paling optimal
untuk membedakan pasien sepsis jenis bakterial dan jenis virus
berdasarkan nilai prokalsitonin.
BAB VI
PEMBAHASAN
Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui akurasi diagnostik
prokalsitonin sebagai penanda serologis untuk membedakan antara
sepsis bakterial dan virus. Prokalsitonin diharapkan dapat menjadi suatu
determinan etiologi pada penyakit infeksi. Assicott (Assicot et al.,
1993)pertama kali menemukan kadar PCT sangat meningkat pada pasien
dengan sepsis. Setelah itu Whanget al (1998), melaporkan kadar PCT
meningkat dramatis dengan rangsangan oleh endotoksin. Hatherilet al
(1999), mendapatkan keunggulan PCT untuk menentukan etiologi bakteri
dan non-bakteri pada penyakit infeksi.
Penelitian kami merupakan satu di antara penelitian yang dilakukan
menyangkut peran PCT sebagai penanda sepsis dan dilakukan pada
sepsis dengan spektrum luas baik bakteri maupun virus dengan
52
prevalensi dan insiden yang masih tinggi. Fokus dari penelitian kami
adalah penggunaan PCT pada kelompok sepsis bakteri dibandingkan
dengan kelompok sepsis virus.
A. Karakteristik Sampel
Penelitian ini menggunakan data rekam medik pasien yang
didiagnosis secara klinis menderita sepsis dan syok sepsis di Intensive
Care Unit (ICU) RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo periode 1 Januari 2014
sampai dengan 31 agustus 2016, didapatkan 80 sampel penelitian yang
memenuhi kriteria inklusi. Kemudian dari 80 sampel tersebur dibagi
menjadi 2 kelompok. Kelompok pertama yakni kelompok sepsis virus dan
kelompok kedua yakni kelompok sepsis bakterial.
Karakteristik sampel kedua kelompok meliputi umur dan jenis
kelamin. Untuk sebaran umur dan jenis kelamin dianalisa menggunakan
uji Chi-Square. Dari hasil uji ini tidak didapatkan perbedaan yang
bermakna (p.0,05) pada tabel 1 dan 2 sehingga karakteristik dari 80
sampel penelitian ini dinyatakan bersifat homogen. Hal ini sejalan dengan
penelitian yang dilakukan oleh Husada dkk (2012), mengetahui akurasi
diagnostik prokalsitonin sebagai petanda serologis untuk membedakan
infeksi bakteri dan infeksi virus pada anak. Mereka menyimpulkan bahwa
tidak terdapat perbedaan yang bermakna diantara kedua kelompok uji
untuk variabel umur, berat badan, dan rasio jenis kelamin laki-laki dan
perempuan.
53
B. Perbandingan Prokalsitonin Terhadap Pasien Sepsis Bakterial dan
Virus
Pada penelitian kami, data menunjukkan bahwa rata-rata nilai
prokalsitonin yaitu 30,26 (±59,272) dengan rentang dari 0,43 sampai
dengan 200,00.
Dari hasil analisis kurva ROC, ditemukan bahwa area under the
curve (AUC) pemeriksaan prokalsitonin sebesar 0,841 dengan interval
0,758 - 0,925 dan signifikansi 95%. Pemeriksaan diagnostik dengan nilai
AUC sebesar 0,841, artinya jika terdapat 100 pasien yang diteliti maka
hanya sebanyak 84 pasien yang akan memberikan kesimpulan yang
benar dalam menentukan ada tidaknya penyakit pada populasi tersebut.
Dari nilai AUC tersebut diperoleh cut off point sebesar 1,60.
Beberapa penelitian mengatakan level prokalsitonin pada sepsis
antara 0.5-3.5 ng/ml, pada severe sepsis 6.2-9.1 ng/ml dan pada septic
shock 12.8-38.5 ng/ml (Ahmadinejad et al., 2009).
Cut off-point untuk diagnosis sepsis tidak selalu sama karena
disesuaikan dengan kebutuhan klinik dan situasi karena semakin tinggi cut
off point yang dipakai sensitivitas menurun (negatif palsu meningkat)
tetapi spesifitas meningkat (positif palsu berkurang) (Ahmadinejad et al.,
2009).
Sepsis dapat disebabkan oleh bakteri, virus dan jamur.Namun yang
menjadi penyebab terbesar adalah bakteri. Angka kesakitan dan kematian
sepsis bakterialis yang cukup tinggi membuat sepsis merupakan 2%
54
penyakit penyebab pasien masuk rumah sakit, dimana sekitar 9% pasien
sepsis memburuk menjadi sepsis berat dan 3% pasien sepsis berat
menjadi syok sepsis dan yang menyebabkan 10% kasus di Intensive care
unit (ICU). Penyakit ini menjadi penyebab kematian kedua non coroner di
ICU dan penyebab kematian kesepuluh di Amerika Serikat (Schlichting &
McCollam, 2007; Russel, 2006).
Sepsis merupakan sindroma klinis yang terjadi akibat respon tubuh
terhadap adanya infeksi (dalam hal ini mikroorganisme patogen).Respon
ini sebenarnya merupakan mekanisme perlindungan tubuh dengan tujuan
mengeliminasi mikroorganisme tersebut tetapi dapat menimbulkan
dampak klinis. Perjalanan klinis sepsis sangat dipengaruhi oleh banyak
faktor yang saling berinteraksi satu sama lain misalnya ada tidaknya faktor
predisposisi, lokasi sumber infeksi, faktor virulensi kuman atau faktor
iatrogenic (Bochud & Calandra, 2003).
Prokalsitonin memiliki akurasi yang cukup baik sebagai penanda
diagnosis sepsis, tetapi seringkali hasil tes diagnostik prokalsitonin tidak
sesuai dengan hasil kultur sebagai baku emas sepsis. Gejala klinis sepsis
muncul sedangkan hasil kultur negatif atau sebaliknya. Assicot, 1993 pada
penelitiannya yang berjudul High serum Procalcitonin concentrate and
infection, hasil penelitian tersebut menunjukkan bahwa kenaikan
konsentrasi prokalsitonin sebanding dengan tingkat keparahan invasi
mikroba (Assicot et al., 1993).
55
Prokalsitonin adalah penanda diagnosis sepsis yang paling
menjanjikan, paling banyak digunakan dan diteliti.Prokalsitonin merupakan
prohormon kalsitonin yang dihasilkan sebagai respon terhadap endotoksin
atau mediator yang dilepaskan akibat infeksi bakteri dan berkorelasi kuat
dengan luas dan derajat keparahan infeksi bakteri.Penelitian terkini
menunjukkan bahwa pemantauan konsentrasi plasma prokalsitonin
berperan penting dalam diagnosis klinis sepsis karena dapat
membedakan sepsis dari SIRS.Prokalsitonin juga memiliki potensi untuk
membedakan infeksi virus atau bakteri dan dapat menandakan adanya
superinfeksi bakteri pada pasien infeksi virus.Selain itu, prokalsitonin juga
berpotensi membantu klinisi untuk membuat keputusan tentang inisiasi
dan/atau durasi terapi antibiotic, konservasi antibiotik/antibiotic
stewardship dan memprediksi mortalitas. Meski demikian, prokalsitonin
memiliki kekurangan yaitu kadarnya dapat meningkat secara tidak spesifik
pada berbagai kondisi tanpa infeksi bakteri seperti trauma berat,
pembedahan, pasca syok kardiak, penyakit graft-versus-host akut,
gangguan ginjal dan sebagainya, nilai diagnostik infeksi jamur yang
rendah, biaya pemeriksaan yang mahal, waktu pemeriksaan yang cukup
lama (dapat lebih dari 24 jam), belum tersedia secara luas di seluruh
fasilitas kesehatan dan belum digunakan secara sistematis di rumah sakit
negara berkembang (Paramythiotis et al., 2009).
Khoshdell et al (2008), meneliti tentang sensitivitas dan spesifitas
prokalsitonin pada diagnosis sepsis neonatorum, pada penelitian tersebut
56
didapatkan bahwa sensitifitas dan spesifitas prokalsitonin 87,5% dan
87,4% pada sepsis neonatorum setelah dilakukan uji diagnostik
prokalsitonin pada bayi dengan suspek sepsis di rumah sakit Shahrekord,
Iran.
Diagnosis dini dan pengobatan sepsis yang tidak ditunda-tunda
dapat menurunkan mortalitas dan morbiditas. Diagnosis awal sepsis
sebelum didapatkan hasil kultur menjadikan pemeberian antibiotik empiris
sangat penting untuk dapat menurunkan mortalitas pasien. Namun
ketersediaan penanda diagnosis infeksi bakteri dan non bakteri masih
belum memuaskan. Penanda yang ideal haruslah memiliki nilai
sensitivitas dan spesifisitas yang tinggi, mudah dikerjakan, tidak mahal,
dan berhubungan dengan berat ringannya penyakit dan prognosis. Kultur
darah sebagai baku emas standar dalam diagnosis sepsis bakterialis
memiliki banyak kekurangan diantaranya memerlukan waktu pemeriksaan
yang lama, biaya mahal dan belum tersedia di semua rumah sakit.
PCT dapat digunakan untuk membedakan suatu infeksi yang
diakibatkan oleh bakteri dengan infeksi yang tidak diakibatkan oleh
bakteri. PCT terutama diinduksi dengan jumlah yang banyak saat terjadi
infeksi bakterial, akan tetapi konsentrasi PCT di dalam tubuh rendah pada
inflamasi tipe lain, seperti infeksi virus, penyakit autoimun, penolakan
tubuh terhadap transplantasi organ (Meissner, 2000).
Frisca (2012), meneliti tentang faktor-faktor yang berhubungan
dengan hasil tes prokalsitonin pada sepsis di RSUP Kariadi Semarang
57
dengan hasil menunjukkan bahwa hasil kultur darah memiliki hubungan
yang bermakna dengan hasil prokalsitonin menurut kriteria yang
digunakan.Saat ini belum ada yang meneliti tentang sejauh mana akurasi
prokalsitonin untuk membedakan antara sepsis yang disebabkan oleh
bakteri dan non bakteri khususnya virus. Dari Uraian diatas, peneliti ingin
meneliti akurasi diagnostik prokalsitonin sebagai penanda serologis untuk
membedakan sepsis bakteri dan virus, serta mencari titik potong kadar
prokalsitonin yang membedakan kedua sepsis tersebut, sehingga menjadi
dasar dalam diagnostik dan pemberian terapi pada sepsis lebih awal.
Selanjutnya dengan menggunakan uji statistik Chi Square test,
diperoleh cut off point sebesar 1,60 dengan sensitivitas 82,4%, spesifisitas
sebesar 65,2%, nilai duga positif 77,3%, nilai duga negatif 94,4%, dan
akurasi sebesar 88,7%. Nilai ini adalah nilai paling optimal untuk
membedakan pasien sepsis jenis bakterial dan jenis virus berdasarkan
nilai prokalsitonin.
Cut-off prokalsitonin adalah suatu indikator dalam menentukan
apakah seseorang dalam resiko rendah maupun tinggi mengalami
sepsis.Cut-off prokalsitonin juga dapat digunakan sebagai indikator dalam
pemberian antibiotik. Pada keadaan normal kadar PCT dalam darah <1
ng/ml (Ryan, 2010).Berdasarkan penelitian yang lain, kadar normal
prokalsitonin pada individu sehat yang tidak terinfeksi adalah 0.033+0.003
ng/ml (Paramythiotis et al., 2009).Jika terjadi inflamasi oleh bakteri kadar
58
PCT selalu >2 ng/ml sedangkan pada infeksi virus kadar PCT <0,5 ng/ml
(Vincent, 2008).
Pembagian kategori yang digunakan adalah infeksi sangat bukan
bakteri (PCT <0,1 ng/ml), infeksi bukan bakteri (PCT 0,1-0,25 ng/ml),
infeksi bakteri (PCT >0,25-0,5 ng/ml), dan infeksi yang benar-benar
disebabkan oleh bakteri (PCT >0,5 ng/ml). Pada infeksi yang bukan
disebabkan oleh bakteri, antibiotik tidak disarankan diberikan. Kadar
prokalsitonin akan diulang dalam waktu 6-24 jam setelah pemeriksaan
pertama sebagai follow up. Pada infeksi bakterial disarankan pemberian
antibiotik,dengan mengikuti kadar PCT setelah pemberian antibiotik.
Pemberian terapi antibiotik yang sesuai akan menurunkan kadar
prokalsitonin pada sepsis, tetapi pemberian antibiotik yang tidak sesuai
akan menaikkan kadarnya (Silva & Nizet, 2009). PCT akan meningkat
pada trauma seiring dengan derajat keparahan luka. Kadar PCT akan naik
sebanyak 5 ng/ml selama 2 minggu pasca operasi sebagai tanda adanya
inflamasi yang akan mencapai puncaknya dalam 24 sampai 48 jam
pertama. Pada pasien dengan febrile neutropeni, nilai PCT pada
bakteremia gram negatif lebih tinggi dibandingkan dengan bakteremia
gram positif (Khoshdell et al., 2008).Pada penelitian pada bayi prematur,
umur dan jenis kelamin tidak memiliki kaitan yang signifikan pada
kenaikan kadar prokalsitonin pada sepsis (Silva & Nizet, 2009).
59
60
BAB VII
KESIMPULAN DAN SARAN
A. Kesimpulan
Dari penelitian ini kami dapat menarik kesimpulan bahwa :
1. Prokalsitonin memiliki sensitivitas yang baik dan spesifisitas yang
cukup baik sebagai penanda serologis untuk membedakan antara
sepsis bakterial dan virus.
2. Prokalsitonin memiliki nilai akurasi yang sangat baik sebagai penanda
serologis untuk membedakan antara sepsis bakterial dan virus.
3. Nilai titik potong yang optimal (cut off value) dari kadar prokalsitonin
pada pasien sepsis sebagai penanda serologis untuk membedakan
antara sepsis bakterial dan virus adalah 1,60 ng/ml berbeda dengan
kadar ambang internasional.
B. Saran
Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut tentang prokalsitonin sebagai
penanda sepsis bakterial dengan jenis penelitian prospektif longitudinal
dan jumlah sampel yang lebih banyak untuk validasi.
61
DAFTAR PUSTAKA
Ahmadinejad Z, Dadsetan B, Jalili M, Soudbakhsh A, Rasolinejad M. Evaluation of serum procalcitonin in patients with systemic inflamatory response syndrome with and without infection.Acta medica Iranica. 2009;47(5):583-8..
Akira S, Takeda K, Kaisho T. Toll-like receptors: critical protein linking innate and acquired immunity. Nature Immunology 2. 2001;2:675-680
Assicot M, Bohuon C, Gendrel D, Raymond J, Carsin H, Guilbaud J. High serum procalcitonin concentration in patients with sepsis and infection. The Lancet. 1993;341:515-8.
Berkwits M. Consensus definition for sepsis and septic shock. [rekaman video]. JAMA: Video Education. New York; 2016.
Bochud PY, Calandra. Pathogenesis of sepsis. British Med J. 2003;326:262-6.
Bougle A, Prigent H, Santoli F, Annane D. Pathophysiology of septic shock in 25 years of progress and innovation in intensive care med. Berlin: MWV; 2007.p.163-176.
Carrigan SD, Scott G, Tabrizian M. Toward resolving the challenges of sepsis diagnosis. Clin Chem J. 2004;50(8):1301-14.
Crain MC, Stolz DJ, Bingisser R, Gencay MM, Huber PR, Tamm M. et al. Effect of procalcitonin-guided treatment on antibiotic use and outcome in lower respiratory tract infection:cluster-randomised, single-blinded intervention trial. The Lancet. 2004;363:600-7.
Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, Annane D, Gerlach H, Opal SM, Sevransky JE, et al. Surviving Sepsis Campaign:International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock,2012. Crit Care Med J. 2013;39:165-228
Frisca Putu. Faktor yang berhubungan dengan hasil tes prokalsitonin pada sepsis.UNS press. 2012. 44-50
Gaieski DF, Edwards JM, Kallan MJ, Carr BG. Benchmarking the incidence and mortality of severe sepsis in the United States. Crit Care Med. 2013;41(5):1167-74.
62
Guntur A. Sepsis. Dalam: Sudoyo A, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, S s, editors. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi V. Jakarta: Interna Publishing; 2009.p.2889-900.
Hatheril M, Tibby SM, Sykes K, Turner C, Murdoch IA. Diagnostic marker of infection : comparison of procalsitonin with C-reactive protein and leucocyte count. Arch Dis Child.1999;81:417-21.
Husada D, Adnyana IG, Setyoningrum RA, Saharso D, Ismoedijanto. Akurasi diagnostik prokalsitonin sebagai petanda serologis untuk membedakan infeksi bakteri dan infeksi virus pada anak. Sari pediatrik. 2012;13(5):316-23.
Irwan I. Korelasi kadar laktat darah dan C-Reactive Protein terhadap disfungsi multipel yang diukur dengan skor SOFA pada pasien sepsis yang dirawat di ICU [Tesis]. Makassar: Universitas Hasanuddin; 2012.
Ismail C, Opal SM. Molecular biology of inflammation and sepsis:a primer. Crit Care Med. 2009;37(1):291-304.
Ismail C, Philiip DR. Advance in pathogenesis and management of sepsis. Curr Opin in Infect Dis. 2007;20(4):345-52.
Iwashyna TJ, Cooke CR, Wunsch H, Kahn JM. Population burden of long-term survivorship after severe sepsis in older Americans.J Am Geriatr Soc. 2012;60(6):1070-7.
Jin M, Khan AI. Procalcitonin: use in the clinical laboratory for the diagnosis of sepsis. Lab Med. 2010;41(3):173-77.
Khoshdell A, Mahmoudzadeh M, Kheiri S, Imani R, Shahabi G, Saedi E. et al. Sensitivity and specificity of procalcitonin in diagnosis of neonatal sepsis Iranian J of Path. 2008;3(4):203-7.
Levy MM, Fink MP, Marshall JC, Abraham E, Angus D, Cook D. et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS international sepsis definitions conference. Intensive Care Med. 2003;29:530-8.
Meissner M. PCT, procalcitonin - a new, innovative infection parameter biochemical and clinical aspects. 2nd Ed. New York: Thieme; 2000.p.7-14.
Morgan BL. Identification and management of the patients with sepsis. Crit Care concepts. 2013;46:436-64.
Paramythiotis D, Digkas E, Dryllis G. Biomarker and physiological agents in severe sepsis and septic shock. In : Severe sepsis and septic
63
shock-understanding a serious killer. Greece; University Hospital Thessaloniki. 2009.p.103-124.
Pool TVD, Opal SM. Host-pathogen interaction in sepsis. The Lancet. 2008;8(1):32-43.
Purba D. Kadar prokalsitonin sebagai marker dan hubungannya dengan derajat keparahan sepsis. Medan. USU Press. 2010;52-64.
Rajab R. Hubungan kadar laktat dengan disfungsi organ multipel pada pasien sepsis di Makassar [Tesis]. Makassar: Universitas Hasanuddin; 2012
Rhee C, Gohil S, Klompas M. Regulatory mandates for sepsis care-reasons for caution. N Engl J Med. 2014;370(18):1673-76.
Russel JA. Management of sepsis. N Engl J Med. 2006;355:1699-1713
Ryan DH. Examination of The Blood. In Williams Hematology. 8th Ed. Amazon. Mc Graw-Hill Medical; 2010.p.763-68
Schlichting D, McCollam JS. Recognizing and managing severe sepsis: A Common and Deadly Threat. South Med J. 2007;100(6):594-600.
Silva FP, Nizet V. Cell death during sepsis : integration of disintegration in the inflamatory response to overwhelming infection. Apoptosis. 2009;14:509–21
Singer M, Deutschman CS, Seymour CS, Annane D, Hari MS, Bauer M. et al.The third international consensus definitions for sepsis and septic shock. JAMA. 2016;315(8):801-10.
Soreng K, Levy HR. Procalcitonin: an emerging biomarker of bacterial sepsis. Clinical Microbiology Newsletter. 2011;33(22):171-78.
Sunarmiasih S. Diagnosis sepsis. Majalah Kedokteran Terapi Intensif. Juli 2013;3(3):19-20.
Torio CM, Andrews RM. National inpatient hospital costs: the most expensive conditions by payer 2011. Statistical Brief #160.Healthcare Cost and Utilization Project (HCUP) statistical briefs.2013. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK169005. Accesed July 26, 2016.
Vincent JL. Clinical sepsis and septic shock-defenition, diagnosis and management principles.Langenbecks Arch Surg. 2008;393(6):817-24.
64
Whang KT, Steinwald PM, White JC, Nylen ES, Snider RH, Simon GL. et al. Serum calcitonin precursor in sepsis and systemic inflammation. JCE & M. 1998;83(9):3296-3301.
Wibowo P. Apakah tujuan surviving sepsis campaign 2012 ?. Majalah Kedokteran Terapi Intensif. Juli 2013;3(3):1-2.
Zhao D, Zhou J, Haraguchi G, Arai H, Mitaka C. Procalcitonin for the differential diagnosis of infectious and non-infectious systemic inflammatory response syndrome after cardiac surgery. Journal of Intensive care. 2014;2:35
Zidun D, Berthiaume, Laupland K. et al. SOFA is superior to MOD score for the determination of non neurologic organ dysfunction in patients with severe sepsis traumatic brain injury: a cohort study. Crit Care Med. 2006;10(4):1-10.