0

KARYA AKHIR

AKURASI DIAGNOSTIK PROKALSITONIN SEBAGAI PENANDA SEROLOGIS UNTUK MEMBEDAKAN

ANTARASEPSIS BAKTERIAL DAN VIRUS

THE ACCURACY OF THE PROCALCITONIN DIAGNOSE AS THE SEROLOGICAL MARKER TO DIFFERENTIATE

BACTERIAL SEPSIS FROM VIRUSES

A. MUH. FARID WAHYUDDIN

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS-1 (Sp.1)

PROGRAM STUDI ANESTESIOLOGI DAN TERAPI INTENSIF

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS HASANUDDIN

MAKASSAR

2017

ii

AKURASI DIAGNOSTIK PROKALSITONIN SEBAGAI PENANDA SEROLOGIS UNTUK MEMBEDAKAN

ANTARA SEPSIS BAKTERIAL DAN VIRUS

KARYA AKHIR

Sebagai Salah Satu Syarat untuk Mencapai Gelar Spesialis

Program Studi Anestesiologi dan Terapi Intensif

Pendidikan Dokter Spesialis-1 (Sp.1)

Disusun dan diajukan oleh

A. MUH. FARID WAHYUDDIN

Kepada

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS-1 (Sp.1)

PROGRAM STUDI ANESTESIOLOGI DAN TERAPI INTENSIF

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS HASANUDDIN

MAKASSAR

2017

iii

iv

PERNYATAAN KEASLIAN KARYA AKHIR

Yang bertanda tangan di bawah ini:

Nama : A. Muh. Farid Wahyuddin No. Pokok : C113212104 Program Studi : Anestesiologi dan Terapi Intensif Konsentrasi : Program Pendidikan Dokter Spesialis-1

FK. UNHAS

Menyatakan dengan sebenarnya bahwa tesis yang saya tulis ini

benar-benar merupakan hasil karya saya sendiri, dan bukan merupakan

pengambilalihan tulisan atau pemikiran orang lain. Apabila di kemudian

hari terbukti atau dapat dibuktikan bahwa sebagian atau keseluruhan

karya akhirini hasil karya orang lain, saya bersedia menerima sanksi atas

perbuatan tersebut.

Makassar, Desember 2017

Yang menyatakan,

A. Muh. Farid Wahyuddin

v

PRAKATA

Puji syukur kehadirat Allah SWT, atas berkat dan rahmatNya sehingga

tugas akhir ini dapat saya selesaikan, tentunya dengan bantuan semua

pihak dalam hal dukungan moril maupun materil, sehingga tugas akhir ini

dapat diselesaikan, ucapan terima kasoh kepada semua pihak yang turut

membantu.

Terima kasih kepada kedua orang tua saya A. Wahyuddin dan A. Ariani

yang selalu menyertakan nama saya disetiap doanya, selalu mendoakan

dan memberikan dukungan, membantu dengan segenap hati, mendorong

untuk terus berkembang dan selalu berkorban apapun untuk kesuksesan

anaknya, semoga kelak suatu saan saya bias membalas ketulusan hati

kedua orang tua saya.

Terima kasih kepada kedua adik saya Reza dan Amaliah atas bantuan

dan dukungannya untuk menyelesaikan pendidikan saya.

Terima kasih kepada pembimbing saya Dr.dr. Syafri K. Arif, Sp.An-KIC-

KAKV, Dr. Abdul Wahab, Sp.An, Dr.dr. A. Muh. Takdir Musba, Sp.An-

KMN, Prof. Dr.dr. Muh. Ramli Ahmad, Sp.An-KAP-KMN, dr. Syafruddin

Gaus, Ph.D, Sp.An-KMN-KNA dan Dr. dr. Ilham Jaya Patellongi, M. Kes.

yang telah membimbing saya dalam penyusunan karya akhir ini hingga

menjadi hasil yang layak dibaca.

Terima kasih kepada dr. Abd. Wahab, Sp.An sebagai pembimbing

akademik saya yang telah telah memberikan dukungan dan semangat

untuk menyelesaikan tugas akhir ini.

Kepada semua pihak yang membantu dalam proses penelitian, rekan

sejawat residen anestesi, teman-teman perawat, dan lain-lain tidak bias

saya sebutkan satu persatu, saya ucapkan terima kasih yang sebesar-

besarnya atas segala kontribusi sebelum, selama dan setelah penelitian

ini, semoga Allah SWT senantiasa membalas kebaikan kita semua.

Aamiin.

Makassar, Desember 2017

A. Muh. Farid Wahyuddin

vi

vii

viii

DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL .......................................................................... i

HALAMAN PENGAJUAN ................................................................ ii

HALAMAN PENGESAHAN ............................................................. iii

PERNYATAAN KEASLIAN KARYA AKHIR ..................................... iv

PRAKATA ....................................................................................... v

ABSTRAK ....................................................................................... vi

ABSTRACT ..................................................................................... vii

DAFTAR ISI .................................................................................... viii

DAFTAR TABEL ............................................................................. xi

DAFTAR GAMBAR ......................................................................... xii

DAFTAR GRAFIK ........................................................................... xiii

DAFTAR SINGKATAN ................................................................... xiv

DAFTAR LAMPIRAN ...................................................................... xvi

BAB I. PENDAHULUAN ........................................................... 1

A. Latar Belakang .......................................................... 1

B. Rumusan Masalah .................................................... 5

C. Hipotesa .................................................................... 5

D. Tujuan Penelitian ...................................................... 6

E. Manfaat Penelitian .................................................... 6

BAB II. TINJAUAN PUSTAKA ................................................... 8

A. Sepsis ....................................................................... 8

1. Defenisi Sepsis ..................................................... 8

ix

2. Patofisiologi .......................................................... 10

3. Kriteria Diagnosis ................................................. 18

4. Biomarker Sepsis ................................................. 21

B. Prokalsitonin .............................................................. 25

1. Biokimia dan Sintesis ........................................... 26

2. Cut-off prokalsitonin ............................................. 27

C. Kerangka Teori ......................................................... 30

BAB III. KERANGKA KONSEP ..................................................... 31

BAB IV. METODE PENELITIAN ................................................. 32

A. Desain Penelitian ...................................................... 32

B. Tempat dan Waktu Penelitian ................................... 32

C. Populasi ..................................................................... 32

D. Sampel Penelitian dan Cara Pengambilan Sampel ... 32

E. Perkiraan Besaran Sampel ........................................ 33

F. Kriteria Inklusi dan Ekslusi ......................................... 34

G. Izin Penelitian dan Rekomendasi Persetujuan Etik.... 34

H. Metode Kerja ............................................................ 35

I. Alur Penelitian ........................................................... 36

J. Identifikasi Variabel dan Klasifikasi Variabel ............. 36

K. Definisi Operasional ................................................... 37

L. Pengolahan dan Analisa Data .................................. 40

M. Jadwal Penelitian ....................................................... 43

N. Personalia Penelitian ................................................. 44

BAB V. HASIL PENELITIAN ...................................................... 45

x

A. Karakteristik Sampel ................................................. 45

B. Diagnosis Pasien ....................................................... 47

C. Prokalsitonin .............................................................. 47

BAB VI. PEMBAHASAN ............................................................. 51

A. Karakteristik Sampel .................................................. 51

B. Perbandingan Prokalsitonin Terhadap Pasien Sepsis

Bakterial dan Virus ..................................................... 52

BAB VII. KESIMPULAN DAN SARAN ......................................... 59

A. Kesimpulan ................................................................ 59

B. Saran ......................................................................... 59

DAFTAR PUSTAKA ....................................................................... 60

LAMPIRAN ...................................................................................... 64

xi

DAFTAR TABEL

Nomor Halaman

Tabel 1. Kriteria SIRS/ Systemic Inflammatory Response Syndrome 8 Tabel 2. Kriteria Diagnosis Sepsis Berdasar Surviving Sepsis

Campaign 2012 ............................................................... 18 Tabel 3. Skor SOFA/ Sequential Organ Failure Assessment ........ 21

Tabel 4. Nilai diagnostik prokalsitonin dengan beberapa cut off point dengan SIRS karena infeksi ............................................ 29

Tabel 5. Nilai diagnostik kadar Prokalsitonin................................. 41

Tabel 6. Karakteristik sampel umur ............................................... 45

Tabel 7. Karakteristik sampel jenis kelamin .................................. 46

Tabel 8. Pasien yang Sepsis dan Syok Sepsis ............................. 47

Tabel 9. Deskriptif prokalsitonin .................................................... 47

Tabel 10. Deskriptif prokalsitonin pasien sepsis jenis bakterial dan virus 48

Tabel 11. Kadar ambang terbaik prokalsitonin untuk membedakan sepsis bakterial dengan sepsis virus .......................................... 50

xii

DAFTAR GAMBAR

Nomor Halaman

Gambar 1. Respon Inflamasi Pada Sepsis ................................... 12

Gambar 2. Regulasi sel TH oleh TLRs pada APC ........................ 15

Gambar 3. Pembentukan Trombus dan Kerusakan Endotel pada Sepsis 16

Gambar 4. Imunopatogenesis Sepsis ........................................... 17

Gambar 5. Kriteria Klinis Sepsis, Konsensus Internasional Ketiga tahun 2016 ............................................................................ 20

Gambar 6. Studi ProHOSP ........................................................... 28

Gambar 7. Cut off point prokalsitonin untuk diagnosis sepsis ...... 29

Gambar 8. Kerangka Teori .......................................................... 30

Gambar 9. Kerangka Konsep ...................................................... 31

Gambar 10. Alur Penelitian ............................................................ 36

xiii

DAFTAR GRAFIK

Nomor Halaman

Grafik 1. Perbandingan kadar prokalsitonin pasien sepsis jenis virus dan bakterial ............................................................... 48

Grafik 2. Kurva ROC akurasi diagnostik kadar prokalsitonin ..... 49

xiv

DAFTAR SINGKATAN

ICU : Intensive Care Unit

IC : Infection Center

CRP : C-reactive protein

PCT : Prokalsitonin

ACCP : American College of Chest Physicians

SCCM : the Society of Critical Care Medicine

SIRS : Systemic inflammatory Response Syndrome

SOFA : Sequential Organ Failure Assessment

PRRs : Pattern Recognition Receptors

PAMPs : Pathogen Associated Molecular Patterns

DAMPs : Danger Associated Molecular Patterns

TLR : Toll Like Receptors

LPS : Lipopolysacharides

LTA : Lipoteichoic acid

TNF : Transcription Nuclear Factor

INF : Interferon

LBP : Lipopolysacharides - binding protein

NK : Natural Killer

IL : interleukin

MHC : major histocompatibility

APC : Antigen Presenting Cells

PG : Peptidoglikan

xv

ICAM : Intercelluler Adhesion Molecule

PAI : Plasminogen Activator Inhibitor

t-PA : tissue- type plasminogen activator

CSF : Colony stimulating factor

G-CSF : Granulocyte Colony – Stimulatory factor

MOF : Multiple Organ Failure

AUC : Area Under the Curve

ROC : Receiver Operating Characteristic

xvi

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1. Rekomendasi Persetujuan Etik

Lampiran 2. Lampiran SPSS Hasil Penelitian

1

BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Sepsis, merupakan sebuah akibat dari abnormalitas fisiologi,

patologis dan biokimia yang disebabkan oleh karena infeksi, sepsis

merupakan sebuah masalah kesehatan masyarakat yang utama,

memerlukan biaya lebih dari $20 milyar (5,2 %) dari seluruh anggaran

biaya rumah sakit di Amerika Serikat pada tahun 2011. Lebih lanjut

terdapat peningkatan kesadaran bahwa pasien-pasien yang bertahan

hidup dari sepsis biasanya akan mengalami ketidakmampuan fisik,

psikologis dan kognitif jangka panjang dengan perawatan kesehatan dan

implikasi sosial yang signifikan (Singer et al., 2016; Torio & Andrews,

2011; Iwashyna et al., 2012).

Penanganan sepsis dan syok sepsis yang baik diharapkan dapat

menurunkan angka mortalitasnya, tentunya harus didahului diagnosis

yang tepat. Penanganan sepsis harus sekuat mungkin, karena Aliansi

Sepsis Global mencatat, tiap 3 denyut jantung, satu nyawa terenggut oleh

sepsis. Menjadi tugas dan pilihan kitabersama untuk lebih cepat, lebih

tinggi dan lebih kuat daripada sepsis (Sunarmiasih, 2013; Wibowo, 2013).

Insiden sepsis mengalami peningkatan, yang mungkin

mencerminkan populasi yang semakin bertambah tua dengan

komorbiditas, pengenalan yang lebih baik akan sepsis,dan penggantian

2

pengkodean yang lebih baik pada beberapa negara.Insidens sepsis di

dunia diperkirakan 1,8 juta kasus/tahun, 25-38% diantaranya

membutuhkan perawatan di lCU dan mortalitas 1.400 kasus/hari. Insiden

di Eropa sekitar 90,4 kasus/100.000 penduduk/tahun dan mortalitas 28-

50% (Iwashyna et al., 2012; Gaieski et al., 2013; Dellinger et al., 2012;

Rhee et al., 2014; Irwan, 2012).

Di Indonesia belum didapatkan data yang akurat tentang sepsis.

Insiden sepsis di beberapa rumah sakit rujukan berkisar 15-37,2%,

sedangkan mortalitas 37-80%. Di RS Dr. Ciptomangunkusumo Jakarta

dilaporkan insiden sepsis 25% dengan angka mortalitas 77,3%. Di RS Dr.

Sardjito Yogyakarta, jumlah kasus sepsis menunjukkan variasi dari tahun

ke tahun, rerata jumlah kasus 3 tahun terakhir kurang lebih 275 pertahun

(25,8%) dan angka mortalitas 72,9% (Irwan, 2012; Rajab, 2012).

Sebelum ditemukannya antibiotik, sepsis didefenisikan sebagai

sindrom klinik yang disertai dengan adanya bakteri dalam darah.Sesudah

era antibiotik banyak ditemukan tidak adanya bakteri dalam darah

sehingga defenisi sepsis berubah. Muncul pendapat baru bahwa sepsis

disebabkan oleh endotoksin dan eksotoksin yang dapat secara langsung

menyebabkan sepsis sehingga perubahan kadar endotoksin dan

eksotoksin berhubungan dengan derajat sepsis (Dellinger et al., 2012).

Sepsis dapat disebabkan oleh bakteri, virus dan jamur.Namun yang

menjadi penyebab terbesar adalah bakteri. Angka kesakitan dan kematian

sepsis bakterialis yang cukup tinggi membuat sepsis merupakan 2%

3

penyakit penyebab pasien masuk rumah sakit, dimana sekitar 9% pasien

sepsis memburuk menjadi sepsis berat dan 3% pasien sepsis berat

menjadi syok sepsis dan yang menyebabkan 10% kasus di Intensive care

unit (ICU). Penyakit ini menjadi penyebab kematian kedua non coroner di

ICU dan penyebab kematian kesepuluh di Amerika Serikat (Schlichting &

McCollam, 2007; Russel, 2006).

Diagnosis dan evaluasi sepsis dipersulit dengan parameter klinis

yang sangat beragam dan tidak spesifik.Padahal diagnosis dan stratifikasi

dini sepsis dan derajat keparahannya sangat penting untuk memulai terapi

antimikroba agar dapat menurunkan mortalitas.

Diagnosis dini dan pengobatan sepsis yang tidak ditunda-tunda

dapat menurunkan mortalitas dan morbiditas. Diagnosis awal sepsis

sebelum didapatkan hasil kultur menjadikan pemberian antibiotik empiris

sangat penting untuk dapat menurunkan mortalitas pasien. Namun

ketersediaan penanda diagnosis infeksi bakteri dan non bakteri masih

belum memuaskan. Penanda yang ideal haruslah memiliki nilai

sensitivitas dan spesifisitas yang tinggi, mudah dikerjakan, tidak mahal,

dan berhubungan dengan berat ringannya penyakit dan prognosis. Kultur

darah sebagai baku emas standar dalam diagnosis sepsis bakterialis

memiliki banyak kekurangan diantaranya memerlukan waktu pemeriksaan

yang lama, biaya mahal dan belum tersedia di semua rumah sakit.

Untuk membantu diagnosis sepsis sering digunakan penanda

diagnosis seperti C-reactive protein (CRP) dan prokalsitonin (PCT) sesuai

4

dengan rekomendasi dari American College of Chest Physicians (ACCP)

dan the Society of Critical Care Medicine (SCCM) Consensus Conference

tahun 1991. Purba D tahun 2010 di Medan meneliti prokalsitonin sebagai

penanda sepsis (Purba, 2010).

Prokalsitonin memiliki akurasi yang cukup baik sebagai penanda

diagnosis sepsis, tetapi seringkali hasil tes diagnostik prokalsitonin tidak

sesuai dengan hasil kultur sebagai baku emas sepsis. Gejala klinis sepsis

muncul sedangkan hasil kultur negatif atau sebaliknya. Assicot, 1993 pada

penelitiannya yang berjudulHigh serum Procalcitonin concentrate and

infection, hasil penelitian tersebut menunjukkan bahwa kenaikan

konsentrasi prokalsitonin sebanding dengan tingkat keparahan invasi

mikroba (Assicot et al., 1993).

Khoshdell et al (2008), meneliti tentang sensitivitas dan spesifitas

prokalsitonin pada diagnosis sepsis neonatorum, pada penelitian tersebut

didapatkan bahwa sensitifitas dan spesifitas prokalsitonin 87,5% dan

87,4% pada sepsis neonatorum setelah dilakukan uji diagnostik

prokalsitonin pada bayi dengan suspek sepsis di rumah sakit Shahrekord,

Iran.Chris dkk tahun 2008 melakukan studi kohort dengan hasil penelitian

menunjukkan pemberian terapi antibiotik yang sesuai akan menurunkan

kadar prokalsitonin pada sepsis tetapi pemberian antibiotik yang tidak

sesuai, termasuk diantaranya pemberian antibiotik maupun pengobatan

yang tidak dilanjutkan akan menaikkan kadarnya (Crain et al.,

2004).Frisca (2012), meneliti tentang faktor-faktor yang berhubungan

5

dengan hasil tes prokalsitonin pada sepsis di RSUP Kariadi Semarang

dengan hasil menunjukkan bahwa hasil kultur darah memiliki hubungan

yang bermakna dengan hasil prokalsitonin menurut kriteria yang

digunakan (Frisca, 2012).Saat ini belum ada yang meneliti tentang

sejauhmana akurasi prokalsitonin untuk membedakan antara sepsis yang

disebabkan oleh bakteri dan non bakteri khususnya virus. Dari Uraian

diatas, peneliti ingin meneliti akurasi diagnostik prokalsitonin sebagai

penanda serologis untuk membedakan sepsis bakteri dan virus, serta

mencari titik potong kadar prokalsitonin yang membedakan kedua sepsis

tersebut, sehingga menjadi dasar dalam diagnostik dan pemberian terapi

pada sepsis lebih awal.

B. Rumusan Masalah

Dengan memperhatikan latar belakang penelitian diatas, maka

rumusan masalah dalam penelitian ini adalah apakah prokalsitonin

memiliki akurasidiagnostik yang baik sebagai penanda serologis untuk

membedakan antara sepsis bakterial dan virus pada pasien yang dirawat

di Intensive Care Unit (ICU) dan Infection Center (IC) RSUP Dr. Wahidin

Sudirohusodo.

C. Hipotesa

Prokalsitonin memiliki akurasi diagnostik yang tinggisebagai

penanda serologis untuk membedakan antara sepsis bakterial dan virus

6

pada pasien yang dirawat di ICU dan IC RSUP Dr. Wahidin

Sudirohusodo.

D. Tujuan Penelitian

1. Tujuan umum

Mengetahui akurasi diagnostik prokalsitonin sebagai penanda

serologisuntuk membedakan antara sepsis bakterial dan virus pada

pasien yang dirawat di ICU dan IC RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo.

2. Tujuan Khusus

a. Menilai sensitivitas dan spesifisitaskadar prokalsitonin pada pasien

sepsis sebagai penanda serologis untuk membedakan antara

sepsis bakterial dan virus.

b. Menilai akurasi kadar prokalsitonin pada pasien sepsis sebagai

penanda serologis untuk membedakan antara sepsis bakterial dan

virus.

c. Menentukan nilai titik potong yang optimal (cut off value) dari kadar

prokalsitonin pada pasien sepsis sebagai penanda serologis untuk

membedakan antara sepsis bakterial dan virus.

E. Manfaat Penelitian

1. Meningkatkan pengetahuan tentang sepsis, khususnya tentang

prokalsitonin sebagai diagnostik serologis pada pasien sepsis.

7

2. Dengan mengetahui bahwa kadar prokalsitonin dapat digunakan

sebagai penanda untuk membedakan antara sepsis bakteri dan virus

maka diagnosis dan penatalaksanaan sepsis dapat menjadi lebih

cepat dan tepat serta penggunaan antibiotik dapat lebih bijaksana.

3. Memberi data awal kepada kita tentang kadar prokalsitonin sebagai

penanda diagnostik serologis untuk membedakan sepsis bakterial dan

virus di ICU dan IC RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo.

8

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Sepsis

1. Defenisi Sepsis

Definisi sepsis pertama sekali diperkenalkan oleh American College

of Chest Physicians (ACCP) dan the Society of Critical Care Medicine

(SCCM) pada Consensus Conference on Standardized Definition of

Sepsis tahun 1991 mengembangkan sebuah definisi awal yang terfokus

pada sebuah pandangan yang kemudian berlaku bahwa sepsis

diakibatkan oleh suatu sindrom respon inflamasi sistemik dari host

terhadap infeksi (Tabel 1). Sepsis dengan penyulit disfungsi organ disebut

sebagai sepsis berat, yang mana nantinya akan dapat berlanjut menjadi

keadaan syok sepsis, yang didefinisikan sebagai hipotensi menetap akibat

sepsis meskipun dengan resusitasi cairan adekuat (Singer et al., 2016).

Tabel 1. Kriteria SIRS/ Systemic Inflammatory Response Syndrome.

Dua atau lebih dari :

Suhu tubuh > 38C atau < 36C

Frekuensi jantung > 90 kali/ menit

Frekuensi pernapasan > 20 kali/ menit atau PaCO2< 32 mmHg (4,3

kPa)

Jumlah leukosit > 12.000/mm3 atau < 4.000/mm3 atau 10% leukosit

immatur

9

Sebuah konferensi konsensus pada tahun 2001, menemukan

keterbatasan dari definisi tersebut, dimana definisi tersebut memperluas

daftar dari kriteria diagnostik tetapi tidak memberikan alternatif karena

kurangnya bukti yang mendukung.Sebagai pengaruhnya, definisi dari

sepsis, syok sepsis dan disfungsi organ sampai saat ini masih tetap belum

berubah selama lebih dari 2 dekade (Singer et al., 2016).

Pada Januari 2014, The European Society of Intensive Care

Medicine and The Society of Critical Care Medicine membentuk sebuah

satuan tugas yang terdiri atas 19 ahli intensivist, ahli penyakit infeksi, ahli

bedah, dan ahli ilmu paru untuk memperbaharui definisi dari sepsis dan

syok sepsis untuk dapat konsisten dengan perkembangan pemahaman

atas konsep patobiologi dari sepsis (Singer et al., 2016).

Berdasarkan Konsensus Internasional Ketiga Untuk Sepsis Dan

Syok Sepsis tahun 2016, Sepsis didefinisikan sebagai suatu kejadian

disfungsi organ yang mengancam jiwa disebabkan oleh disregulasi dari

respon tubuh (host) terhadap infeksi. Disfungsi organ dapat diidentifikasi

sebagai perubahan akut minimal 2 poin dari skor SOFA secara

keseluruhan untuk menunjukkan adanya infeksi. Syok sepsis merupakan

sebuah subbagian dari keadaan sepsis dimana abnormalitas sirkulasi dan

abnormalitas seluler/metabolik yang mendasari telah sangat berat

sehingga dapat meningkatkan mortalitas secara bermakna (Singer et al.,

2016).

10

2. Patofisiologi

Banyak ahli berpendapat bahwa sepsis merupakan sindroma klinis

yang terjadi akibat respon tubuh terhadap adanya infeksi (dalam hal ini

mikroorganisme patogen).Respon ini sebenarnya merupakan mekanisme

perlindungan tubuh dengan tujuan mengeliminasi mikroorganisme

tersebut tetapi dapat menimbulkan dampak klinis. Perjalanan klinis sepsis

sangat dipengaruhi oleh banyak faktor yang saling berinteraksi satu sama

lain misalnya ada tidaknya faktor predisposisi, lokasi sumber infeksi, faktor

virulensi kuman atau faktor iatrogenik (Pool & Opal, 2008).

Kompleksitas yang terjadi pada sepsis umumnya didasari oleh dua

komponen utama yaitu mikroorganisme dan respons tubuh (host) karena

kedua faktor ini akan melibatkan sistem kekebalan tubuh. Sistem

kekebalan tubuh dibagi dalam tiga bagian yaitu physical barrier atau

mucocutaneus barrier yang melindungi organ dalam dari lingkungan

eksternal, sistem imun innate merupakan sistem kekebalan yang akan

memberikan respon yang cepat tetapi tidak spesifik, sedangkan sistem

imun adaptive memberikan respon lambat tetapi spesifik dan

efektivitasnya lebih lama karena mempunyai kemampuan daya ingat/

memory(Pool & Opal, 2008; Bougle et al., 2007; Ismail & Philiip, 2007;

Ismail & Opal, 2009).

Respon sistem kekebalan tubuh terhadap infeksi (sepsis) diawali

dengan identifikasi mikroorganisme patogen oleh tubuh melalui Pattern

Recognition Receptors (PRRs) dan saat ini diketahui ada 4 kelompok

11

PRRs, yaitu Toll Like Receptors/ TLRs, Nucleotide Oligomerization

Domain/ NOD, cytoplasmic caspase activation dan C-type lectin

receptors(Ismail & Opal, 2009).

PRRs akan merespon struktur fungsional yang terpapar pada

mikroorganisme patogen yang disebut Patogen Associated Molecular

Patterns (PAMPs) atau lebih tepat disebut Microbial Associated Molecular

Patterns (MAMPs) karena mengandung unsur molekul mikroorganisme

seperti lipopolysaccharide, outer membrane protein, flagellin, fimbria,

peptidoglycan, lipoteichoic acid atau unsur internal kuman yang terpapar

pada saat proses bakteriolisis seperti Heat Shock Protein atau fragmen

DNA (Ismail & Opal, 2009).

Interaksi antara PRRs dengan PAMPs atau MAMPs misalnya TLR4

dengan lipopolysacharides (LPS) gram negatif, TLR2 dengan Lipoteichoic

Acid (LTA) gram positif atau antara dectin 1/ TLR2 dengan glucans

candida akan menginduksi pelepasan mediator inflamasi (TNF-, IL-1, IL-

6, IL-8, IL-10) dan atau alarmins/ DAMPs (Danger Associated Mollecular

Patterns) melalui aktivasi Transcription Nuclear Factor/ TNF-k. Interaksi

antara PRRs dengan PAMPs atau MAMPs akan memulai suatu rangkaian

proses yang melibatkan sistem imun innate dan adaptive diikuti dengan

interaksi beberapa sistem lainnya seperti neuroendokrin, koagulasi, epitel-

endotel yang sebenarnya bertujuan untuk melindungi tubuh (Sunarmiasih,

2013; Pool & Opal, 2008; Bougle et al., 2007; Ismail & philiip, 2007; Ismail

& Opal, 2009).

12

Respon imun tubuh pada sepsis didasari oleh interaksi antara

inflamasi (mediator pro-inflamasi) yang dimodulasi oleh sistem saraf

simpatis yang bertujuan mengeliminasi mikroorganisme patogen tetapi

bila tidak terkontrol dapat menimbulkan kerusakan jaringan. Mediator anti-

inflamasi melalui sistem vagus/parasimpatis akan menyeimbangkan

mediator pro-inflamasi tersebut sehingga diharapkan dapat berjalan

seimbang dan terkontrol (balanced and controlled response), interaksi

kedua mediator ini akan menentukan perjalanan klinis dari penderita

sepsis atau syok sepsis (Ismail & Philiip, 2007).

Gambar 1. Respon Inflamasi Pada Sepsis.

Dikutip dari : Russel JA (2006)

Patogenesis sepsis diawali dengan infeksi bakteri gram negatif.

Bakteri gram negatif memproduksi endotoksin yang disebut

lipopolysaccharide (LPS), yang merupakan komponen pada permukaan

13

bakteri. Lipopolisakarida akan dikenali oleh CD14. Signal LPS dimediasi

oleh interaksinya dengan protein plasma fase akut yang dikenal dengan

LPS-binding protein (LBP) yang akan mengikat LPS, beragregasi dan

membawa LPS menuju CD14 (Crain et al., 2004; Levy et al., 2001;

Morgan, 2013).

Kompleks LPS-CD14 akan dibawa menuju permukaan Toll like

receptor 4 (TLR4) untuk signal intraseluler. Toll like receptor 4 (TLR4)

membentuk kompleks dengan MD2, kemudian memberikan signal

terhadap sistem respon imunitas alami. Aktivasi imunitas alami dan

komponen selulernya (neutrofil, monosit, makrofag dan natural killer (NK)

sel) merupakan respon primer patogenesis sepsis. lkatan kompleks

LPS/LBP pada TLR4 menyebabkan aktivasi makrofag dan menginduksi

sintesis dan sekresi sitokin-sitokin, tumor necrosis factor (TNF) dan

interleukin-1 (lL-1) oleh monosit dan makrofag (Frisca, 2012).

Aktivasi imunitas seluler menyebabkan diferensiasi sel T CD4

menjadi sel T helper tipe 1 (Th1), yang mensekresi sitokin proinflamasi

seperti interferon-ᵞ (lFN-ᵞ), interleukin-1β (lL -1β), lL-2 dan lL-12, lL-18 dan

Th 2 mensekresikan sitokin antiinflamasi seperti lL-4, lL-10, dan lL-13.

Jumlah sitokin yang dilepaskan melibatkan banyak faktor, termasuk

infeksi, genetik, dan kondisi tambahan lain, sehingga disimpulkan bahwa

sepsis disebabkan ketidakseimbangan antara regulasi proinflamasi dan

kompensasi respon antiinflamasi (Akira et al., 2001).

14

Bakteri gram positif menyebabkan sepsis melalui dua mekanisme:

pertama, memproduksi eksotoksin sebagai superantigen, dan mekanisme

yang kedua melalui komponen dinding sel yang menstimulasi sistem

imun. Superantigen seperti yang dihasilkan oleh Staphylococcus dan

Streptococcus dapat menginduksi proliferasi CD4 sel T melalui ikatannya

dengan molekul major histocompatibility (MHC) kelas ll dari antigen

presenting cells (APC) pada reseptor CD4 sel T dan makrofag, kemudian

mengaktivas makrofag dan sel T dalam jumlah besar untuk memproduksi

sitokin proinflamasi yang berlebih (Morgan, 2013).

Pada bakteri gram positif, komponen dinding sel bakteri berupa

lipoteichoic acid (LTA), peptidoglikan (PG), lipoprotein dan phenol soluble

modutin. Peptidoglikan berinteraksi dengan CD14 yang terdapat pada

permukaan membran monosit, makrofag dan neutrofil, kemudian dibawa

menuju permukaan reseptor TLR2 untuk kemudian memberikan signal

intraseluler untuk aktivasi imunitas alami kemudian menginduksi produksi

sitokin seperti yang telah dijelaskan di atas (Gambar 2 dan Gambar 4).

Toll like receptor-2 juga memediasi respon terhadap lipoprotein seperti

pada M.tuberculosis dan Treponema pallidium. Aktivitas TLR2

membutuhkan interaksi dengan TLR yang lain, yaitu TLRO dan TLR1

untuk aktivasi signal intraseluler yang kemudian memproduksi sitokin

(Russel, 2006).

15

Gambar 2. Regulasi sel TH oleh TLRs pada APC

Dikutip dari: Akira et al (2001)

Peningkatan kadar sitokin yang lama di sirkulasi akan

menyebabkan aktivasi sel endotelial luas yang akan memicu adhesi

neutrofil dan makrofag, aktivasi kaskade koagulasi, serta produksi

kemokin dan sitokin oleh sel endotelial, seperti ICAM-1 (lntercelluler

Adhesion Molecule-1), PAI-1 (Plasminogen Activator lnhibitor-l) dan t-PA

(tissue-type plasminogen activator). Adhesi dan aktivasi neutrofil pada

endotel menyebabkan kerusakan endotel yang luas sehingga pembuluh

darah kehilangan integritas vaskular. Aktivasi kaskade koagulasi

menyebabkan aktivasi plasmin dan protein C serta memicu adhesi dan

agregasi trombosit pada sel endotel sehingga terbentuk mikrotrombus

yang luas menimbulkan inflamasi sistemik dan kegagalan organ (Gambar

3) (Zidun et al., 2006; Carrigan et al., 2004).

16

Gambar 3.Pembentukan Trombus dan Kerusakan Endotel pada Sepsis

Keterangan: TFPI,Tissue factor Plasminogen Inhibitor; PAI-1,

Plasminogen Activator lnhibitor-1; t-PA, tissu-type plasminogen

activator; EPCR, Endothelial Protein C Receptor.

Dikutip dari: Carrigan et al (2004)

Kuman gram negatif (terutama Echerichia Coli, Klebsiella species

dan Pseudomonan Aeruginosa), dan kokus gram positif (terutama

Staphylococcus dan Streptococcus) adalah mikroba yang sering

ditemukan pada pasien sepsis berat dan syok septik (Morgan, 2013).

Eksotoksin yang diproduksi bakteri gram positif bertindak sebagai

superantigen bakteri, sebagai molekul protein yang berpotensi untuk

menstimulasi sel-T. Superantigen dapat secara langsung mengadakan

ikatan dan menstimulasi aktivasi limfosit T tanpa melalui makrofag atau

monosit sebagai antigen presenting cell (APC) terlebih dahulu.

Superantigen diketahui dapat mengaktifkan hingga 20% limfosit tubuh dan

17

dapat menstimulasi produksi berbagai jenis mediator inflamasi termasuk

IL-2, interferon gamma (IFN-γ) dan colony stimulating factor (CSF) yang

kemudian akan menstimulasi makrofag. Makrofag akan mengeluarkan

interleukin 1β(IL-1β), IL-6 dan TNF-α, juga sederetan enzim (protease

netral, misalnya kolagenase dan elastase) yang dapat merusak jaringan

ikat, molekul prokoagulan (faktor jaringan dan faktor VII) yang dapat

menyebabkan koagulasi lokal melalui jalur koagulasi ekstrinsik dan

aktivator plasminogen. Neutrofil, C3, C3a dan C5aakan diaktifkan oleh

granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF). Neutrofil akan beradhesi

dengan sel sasaran yaitu endotel pembuluh darah, disertai dengan

gumpalan darah akibat endapan fibrin, maka fungsi pembuluh darah

terganggu. Superantigen ini bisa menginduksi sindrom syok toksik dan

sewaktu-waktu dapat menyebabkan terjadinya Multiple Organ Failure

(MOF) (Gambar 4) (Morgan, 2013; Paramythiotis et al., 2009).

Gambar 4. Imunopatogenesis Sepsis.Dikutip dari : Rajab (2012)

18

3. Kriteria Diagnosis

Surviving Sepsis Campaign 2012 memberikan panduan untuk

menegakkan diagnosa sepsis, yaitu adanya kecurigaan infeksi atau infeksi

yang sudah terbukti disertai beberapa parameter yang digunakan untuk

mendukung diagnosis sepsis (Dellinger et al., 2012).

Tabel 2. Kriteria Diagnosis Sepsis Berdasar Surviving Sepsis Campaign

2012.

[1]. Variabel Umum

Demam (temperature inti tubuh > 38˚C),

Hipotermi (temperature inti tubuh < 36˚C),

Denyut jantung >90 kali/menit atau lebih dari dua kali nilai normal

sesuai usia,

Takipnea,

Perubahan status mental,

Edema yang signifikan atau keseimbangan cairan positif (>20ml/

kgBB selama lebih 24 jam)

Hiperglikemia (plasma glukosa >140 mg/dL atau 7,7 mmol/L) tanpa

diabetes

[2]. Variabel Inflamasi

Leukositosis (nilai WBC >12.000 µ/L),

Leukopenia (nilai WBC <4000 µ/L),

Nilai WBC normal dengan bentuk imatur > 10%

Plasma C- reactive protein lebih dari dua kali diatas nilai normal

Prokalsitonin plasma lebih dari dua kali diatas nilai normal

[3]. Variabel Hemodinamik

Hipotensi arteri (tekanan darah sistolik < 90 mmHg, MAP < 70

mmHg, atau penurunan tekanan darah sistolik >40 mmHg pada

dewasa atau kurang dari nilai normal sesuai usia).

19

[4]. Variabel Disfungsi Organ

Hipoksemia arteri (PaO2/ FiO2 <300),

Oliguria akut (produksi urin<0,5 mL/kgBB/jam selama minimal 2

jam walaupun telah dilakukan resusitasi cairan secara adekuat),

Peningkatan kreatinin >0,5 mg/dL atau 44,2 µmol/L,

Gangguan koagulasi (INR >1,5 atau aPTT >60 detik),

Ileus (hilangnya bising usus),

Trombositopenia (hitung trombosit< 100.000 µ/L),

Hiperbilirubinemia (bilirubin total >4mg/dL atau 70 µmol/L).

[5]. Variabel Perfusi Jaringan

Hiperlaktatemia ( > 1 mmol/L),

Menurunnya pengisian kapiler atau ada bercak – bercak mottling

pada kulit

Berdasarkan Konsensus Internasional Ketiga Untuk Sepsis Dan

Syok Sepsis, The European Society of Intensive Care Medicine dan The

Society of Critical Care Medicine membentuk sebuah satuan tugas pada

bulan januari 2014 mencoba untuk mengevaluasi kriteria klinis yang

manakah yang paling baik digunakan untuk dapat mengidentifikasi pasien

dengan infeksi yang memiliki kemungkinan besar akan berkembang

menjadi sepsis (Singer et al., 2016).

20

Gambar 5. Kriteria Klinis Sepsis, Konsensus Internasional Ketiga tahun

2016

Dikutip dari : Berkwits (2016)

Skor SOFA/ Sequential Organ Failure Assessment (Tabel 3)

merupakan sistem penilaian yang lebih dikenal, maka satuan tugas

merekomendasikan penggunaannya, dimana pasien dengan skor SOFA

dua atau lebih memiliki tingkat mortalitas kurang lebih sekitar 10% pada

populasi pasien di rumah sakit dengan dugaan infeksi. Maka skor SOFA

dengan nilai 2 atau lebih dapat di identifikasi menjadi sebuah peningkatan

resiko terjadinya kematian sekitar 2 – 25 kali lipat jika dibandingkan

dengan pasien – pasien yang memiliki nilai skor SOFA kurang dari 2

(Gambar 9). Skor SOFA digunakan sebagai bentuk untuk

menggambarkan secara klinis keadaan pasien dengan sepsis. Komponen

dari skor SOFA (seperti kadar kreatinin atau kadar bilirubin) memerlukan

21

pemeriksaan laboratorium terlebih dahulu dan oleh karena itu mungkin

tidak dapat dengan cepat menangkap kejadian disfungsi yang terjadi pada

sistem organ seseorang (Singer et al., 2016).

Tabel 3. Skor SOFA/ Sequential Organ Failure Assessment.

4. Biomarker Sepsis

Penanda diagnosis didefinisikan sebagai suatu indikator proses

biologis normal, proses patogenik atau respons farmakologis terhadap

intervensi terapetik.Dalam klinis, istilah penanda diagnosis merujuk

kepada suatu pemeriksaan beberapa cairan tubuh (contoh: darah, urine,

cairan serebrospinal dan sebagainya) yang dapat memberikan informasi

pasien kepada klinisi yang tidak segera didapatkan melalui pemeriksaan

konvensional. Penanda diagnosis dikelompokkan menjadi empat jenis:

22

diagnostik, monitoring, statifikasi, pengganti (surrogate). Penanda

diagnosis diagnostik digunakan untuk menentukan keberadaan suatu

keadaan penyakit atau kondisi klinis lainnya.Penanda diagnosis

monitoring berguna memantau perjalanan penyakit dan menilai respons

terapi. Penanda diagnosis stratifikasi dapat mengelompokkan suatu

populasi ke dalam kelas/tingkat keparahan tertentu dengan tujuan

menerapkan intervensi terapeutik ke kelompok yang akan mendapatkan

manfaat terbesar dengan risiko terkecil, sedangkan penanda diagnosis

pengganti bermanfaat untuk memprediksi luaran suatu proses penyakit

seperti kematian atau komplikasi tertentu. Penanda diagnosis yang baik

harus memiliki spesifisitas dan sensitivitas yang tinggi.Penanda diagnosis

sepsis dikembangkan untuk membantu diagnosis sepsis, menentukan

prognosis, panduan terapi antibiotik, evaluasi respons terapi dan

kesembuhan, stratifikasi risiko dan prediksi komplikasi disfungsi

organ.Penanda diagnosis sepsis semestinya mencerminkan biologi sepsis

yang dibuktikan dengan perubahan biokimiawi dan ditandai dengan

respons pejamu terhadap infeksi pada tingkat selular dan

subselular.Penanda diagnosis sepsis yang ideal harus memiliki

spesifisitas dan sensitivitas tinggi, cepat, mudah dikerjakan dan murah

serta berkorelasi dengan derajat keparahan dan prognosis.Saat ini belum

ada penanda diagnosis sepsis yang ideal (Paramythiotis et al.,

2009).Penanda diagnosis sepsis terutama digunakan untuk

mengkonfirmasi atau mengeliminasi kecurigaan adanya infeksi.Hal ini

23

penting untuk menentukan tata laksana selanjutnya. Jika terdapat infeksi

maka perlu pemberian antibiotika agresif, sebaliknya jika tidak didapatkan

bukti infeksi dan lebih disebabkan oleh proses inflamasi maka

penggunaan antibiotika dapat dihindari. Terdapat berbagai macam

penanda diagnosis sepsis dan yang paling populer adalah c-reactive

protein (CRP) dan prokalsitonin yang merupakan kelompok protein fase

akut (Paramythiotis et al., 2009).

Selain CRP, prokalsitonin adalah penanda diagnosis sepsis yang

paling menjanjikan, paling banyak digunakan dan diteliti. Prokalsitonin

merupakan prohormon kalsitonin yang dihasilkan sebagai repon terhadap

endotoksin atau mediator yang dilepaskan akibat infeksi bakteri dan

berkorelasi kuat dengan luas dan derajat keparahan infeksi

bakteri.Penelitian terkini menunjukkan bahwa pemantauan konsentrasi

plasma prokalsitonin berperan penting dalam diagnosis klinis sepsis

karena dapat membedakan sepsis dari SIRS.Prokalsitonin juga memiliki

potensi untuk membedakan infeksi virus atau bakteri dan dapat

menandakan adanya superinfeksi bakteri pada pasien infeksi virus.Selain

itu, prokalsitonin juga berpotensi membantu klinisi untuk membuat

keputusan tentang inisiasi dan/atau durasi terapi antibiotic, konservasi

antibiotik/ antibiotic stewardship dan memprediksi mortalitas. Meski

demikian, prokalsitonin memiliki kekurangan yaitu kadarnya dapat

meningkat secara tidak spesifik pada berbagai kondisi tanpa infeksi

bakteri seperti trauma berat, pembedahan, pasca syok kardiak, penyakit

24

graft-versus-host akut, gangguan ginjal dan sebagainya, nilai diagnostik

infeksi jamur yang rendah, biaya pemeriksaan yang mahal, waktu

pemeriksaan yang cukup lama (dapat lebih dari 24 jam), belum tersedia

secara luas di seluruh fasilitas kesehatan dan belum digunakan secara

sistematis di rumah sakit negara berkembang (Paramythiotis et al., 2009).

Biomarker merupakan karakteristik secara objektif untuk mengukur

dan mengevaluasi dan menjadi indikator proses biologi normal, proses

patologis atau respon farmakologis terhadap intervensi terapi. Pada

kenyataannya biomarker pada manajemen pasien sepsis belum dapat

didefenisikan.Walaupun demikian, biomarker dapat berperan penting pada

diagnosa awal dan menentukan keparahan sepsis.Juga dapat untuk

membedakan mikroorganisme penyebab sepsis yaitu membedakan

infeksi virus, jamur dan bakteri serta infeksi sistemik atau lokal.Biomarker

juga digunakan sebagai petunjuk terapi antibiotik dan evaluasi respon

terapi. Hal lain dari kegunaan biomarker adalah memprediksi komplikasi

sepsis dan perkembangan disfungsi organ(Paramythiotis et al., 2009).

Ada beberapa biomarker yang sangat berguna pada praktek klinis

untuk mendiagnosa sepsis dan beberapa diantaranya superior sebagai

tanda klinis untuk mendiagnosa. Biomarker sepsis terdiri atas 9 kategori :

1). biomarker sitokin, 2). biomarker koagulasi, 3). biomarker protein fase

akut, 4). biomarker reseptor, 5). sel terkait penanda biomarker, 6).

biomarker kerusakan vaskuler dan endotel, 7). biomarker yang berkorelasi

25

dengan vasodilatasi, 8). biomarker disfungsi organ, dan 9). biomarker

genetik(Paramythiotis et al., 2009).

B. Prokalsitonin

Prokalsitonin (PCT) pertama kali diidentifikasi dari sel medullary tiroid

carcinoma.PCT saat ini menjadi sebuah alat diagnostik untuk

mengidentifikasi infeksi bakteri berat dan dapat diandalkan untuk

mengindikasikan suatu komplikasi sekunder akibat inflamasi sistemik

pada tubuh. Jumlah prokalsitonin meningkat dalam kasus sepsis ringan,

severe sepsis, septic shock, maupun dalam suatu reaksi inflamasi

sistemik berat yang lain. Prokalsitonin lebih dapat diandalkan untuk

mengikuti perjalanan penyakit pasien dalam kondisi sepsis, severe sepsis,

septic shock maupun suatu reaksi inflamasi sistemik berat yang lain jika

dibandingkan dengan parameter lain, misalnya C-Reactive Protein (CRP),

yang juga akan naik dalam kondisi tersebut (Meissner, 2000).

PCT dapat digunakan untuk membedakan suatu infeksi yang

diakibatkan oleh bakteri dengan infeksi yang tidak diakibatkan oleh

bakteri. PCT terutama diinduksi dengan jumlah yang banyak saat terjadi

infeksi bakterial, akan tetapi konsentrasi PCT di dalam tubuh rendah pada

inflamasi tipe lain, seperti infeksi virus, penyakit autoimun, penolakan

tubuh terhadap transplantasi organ (Meissner, 2000).

PCT sebagai sebuah parameter diukur dengan menggunakan alat

ukur komersial (BRAHMS, Henningsdorf, Germany).Pengukuran ini

26

menggunakan antibiotik yang terikat pada prokalsitonin, yaitu molekul

rantai asam amino katalsin.PCT dapat diinduksi oleh adanya stimulus

endotoksin bakteri, sitokin proinflamatori, dan kejadian pencetus kenaikan

PCT seperti trauma dan syok kardiogenik (Meissner, 2000).

1. Biokimia dan Sintesis

Prokalsitonin adalah suatu prekusor hormon kalsitonin. Diproduksi

oleh gen CALC-1 yang berlokasi pada kromosom 11, mRNA

ditranslasikan menjadi preprokalsitonin yang akan dimodifikasi menjadi

deretan asam amino (Jin & Khan, 2010).Prokalsitonin terdiri dari 116

protein asam amino dengan besar molekul 13 kDA.Prokalsitonin

diproduksi di sel-sel neuroendrokin kelenjar tiroid, paru dan

pankreas.Bentuk prokalsitonin terdiri dari tiga jenis molekul sebagai suatu

prohormon, yaitu kalsitonin (32 asam amino), katalsin (21 asam amino),

dan suatu fragmen N-terminal yang bernama aminoprokalsitonin (57 asam

amino) (Khoshdell et al., 2008). Kadar PCT dalam darah akan naik 3

sampai 6 jam setelah terjadinya infeksi (Zhao et al., 2014). Pada literatur

lain, sintesis PCT dapat dideteksi dalam serum darah dalam waktu 4 jam.

Kadar prokalsitonin akan mencapai puncaknya dalam waktu 12 sampai 48

jam dan akan menurun dalam 48 sampai 72 jam (Khoshdell et al., 2008;

Crain et al., 2004). Pada neonatus, kadar prokalsitonin akan meningkat

secara fisiologis dan akan turun beberapa hari pertama setelah lahir jika

tidak ditemukan infeksi (Meissner, 2000).

27

PCT akan meningkat dalam suatu infeksi yang disebabkan oleh

bakteri (Dellinger et al., 2013).Di sini makrofag akan mensintesis sitokin

proinflamasi sebagai suatu respon adanya infeksi. Selain itu respon

jaringan tubuh terhadap infeksi juga akan menstimulasi sintesis tumor

nekrosis factor (TNF) yang nantinya akan diperlukan oleh jaringan tubuh

untuk mensintesis PCT. TNF memiliki peran penting dalam terjadinya

demam pada sepsis (Assicot et al., 1993). Penelitian yang ada

menunjukkan bahwa prokalsitonin jarang meningkat pada infeksi yang

disebabkan oleh virus murni. Hal ini diperkirakan diakibatkan oleh adanya

stimulasi makrofag untuk mensintesis interferon alfa yang nantinya akan

mencegah sintesis TNF (Guntur, 2009).

2. Cut-off prokalsitonin

Cut-off prokalsitonin adalah suatu indikator dalam menentukan

apakah seseorang dalam resiko rendah maupun tinggi mengalami

sepsis.Cut-off prokalsitonin juga dapat digunakan sebagai indikator dalam

pemberian antibiotik. Pada keadaan normal kadar PCT dalam darah <1

ng/ml (Ryan, 2010).berdasarkan penelitian yang lain, kadar normal

prokalsitonin pada individu sehat yang tidak terinfeksi adalah 0.033+0.003

ng/ml (Jin & Khan, 2010).Jika terjadi inflamasi oleh bakteri kadar PCT

selalu >2 ng/ml sedangkan pada infeksi virus kadar PCT <0,5 ng/ml

(Vincent, 2008).

Kadar prokalsitonin dalam darah tidak akan menunjukkan

peningkatan yang berarti, jika yang terjadi hanya inflamasi sistemik. Nilai

28

cut-off berdasarkan hal ini dapat digunakan untuk membedakan antara

sepsis, severe sepsis, septic shock, maupun bukan sepsis. Kriteria ini

dapat dilihat pada kriteria CCP/SCCM (Zhao et al., 2014).

Pada studi ProHOSP kadar PCT yang dapat digunakan sebagai

indikator dalam menentukan pemberian antibiotik dalam kasus infeksi

(Soreng & Levy, 2011).

Gambar 6. Studi ProHOSP

Dikutip dari: Soreng& Levy (2011)

Pembagian kategori yang digunakan adalah infeksi sangat bukan

bakteri (PCT <0,1 ng/ml), infeksi bukan bakteri (PCT 0,1-0,25 ng/ml),

infeksi bakteri (PCT >0,25-0,5 ng/ml), dan infeksi yang benar-benar

disebabkan oleh bakteri (PCT >0,5 ng/ml)(Soreng & Levy, 2011).

29

Beberapa penelitian mengatakan level prokalsitonin pada sepsis

antara 0.5-3.5 ng/ml, pada severe sepsis 6.2-9.1 ng/ml dan pada septic

shock 12.8-38.5 ng/ml (Ahmadinejad et al., 2009).

Gambar 7.Cut off point prokalsitonin untuk diagnosis sepsis

Dikutip dari : Ahmadinejadet al (2009)

Cut off-point untuk diagnosis sepsis tidak selalu sama karena

disesuaikan dengan kebutuhan klinik dan situasi karena semakin tinggi cut

off point yang dipakai sensitivitas menurun (negatif palsu meningkat)

tetapi spesifitas meningkat (positif palsu berkurang) (Ahmadinejad et al.,

2009).

Tabel 4. Nilai diagnostik prokalsitonin dengan beberapa cut off point dengan SIRS karena infeksi.

Nilai

prokalsitonin

(ng/ml)

Sensitivitas Spesifisitas

Nilai

prediksi

positif

Nilai

prediksi

negative

0,5-2 88,7% 77,6% 85,1% 82,6%

30

2-10 69% 95,9% 96,1% 68,1%

>10 25,4% 100% 100% 48%

C. Kerangka Teori

Mikroorganisme Patogen

Bakteri Virus

LPS PGN LAM Flagel CPG DNA

DNA ssRNA dsRNA

CD14

TLR1, TLR2, TLR4, TLR6

Sitokin Proinflamasi TNF-a

& IL-1

inflamasi

TLR5 TLR 9

TLR 7, TLR8

TLR 3

Anti viral immune Respon

Stimulasi Sel T

Sitokin Proinflamasi

INF-y & IL-7

inflamasi

PROKALSITONIN

31

BAB III

KERANGKA KONSEP

Keterangan

: Variabel Bebas

: Variabel Antara

: Variabel Kendali

: Variabel tergantung

Pasien Sepsis

PROKALSITONIN

BAKTERIAL

VIRUS

Usia

Kemoterapi

Keganasan

Hematologi

32

BAB IV

METODOLOGI PENELITIAN

A. Desain Penelitian

Penelitian ini merupakan penelitian observasional analitik dengan

desain cross sectional (potong lintang) menggunakan data sekunder

rekam medik pasien. Metode yang digunakan adalah uji diagnostik untuk

menilai sensitivitas, spesifisitas, nilai prediksi positif, nilai prediksi negatif

dari nilai kadar prokalsitonin pada sepsis bakterial dan virus.

B. Tempat dan Waktu Penelitian

Penelitian dilakukan di ICU dan Infection Center(IC)RSUP

Dr.Wahidin Sudirohusodo dan akan dilaksanakan pada bulan September

2016 sampai selesai.

C. Populasi

Populasi yang termasuk dalam penelitian ini adalah rekam medis

pasien dengan klinis sepsis yang dirawat di ICU dan ICRSUP. Dr. Wahidin

Sudirohusodo.

D. Sampel Penelitian dan Cara Pengambilan Sampel

33

Sampel penelitian ini adalah rekam medis pasien dengan klinis

sepsis (sepsis dan Syok sepsis) yang dirawat di ICU dan IC RSUP Dr.

Wahidin Sudirohusodo periode 1 Januari 2014 sampai dengan 31

Agustus2016. Penelitian ini menggunakan caraconsequtive sampling,

dimana pasien dengan kriteria inklusi akan dianalisa datanya.

E. Perkiraan Besaran Sampel

Perkiraan besar sampel minimal dihitung berdasarkan rumus:

n = N.Z21-α/2 .P. Q

(N-1).d2 + Z21-α/2.P.Q

Keterangan:

n = Besar sampel minimum

N = Besar populasi

Z1-α/2 = Nilai standar untuk 0,05 = 1,96

P = Proporsi keadaan pasien yang diteliti (85%)

Q = 1 – P

d = Tingkat ketetapan absolut yang dikehendaki = 0,05

Jumlah sampel minimal:

n =94x(1,96)2 x 0,85 x 0,15 = 63,7 dibulatkan menjadi 64 sampel

(94-1)x(0,05)2 + (1,96)2x0,85x0,15

Teknik pengambilan sampel dilakukan secara consecutive sampling

hingga jumlah sampel terpenuhi

34

F. Kriteria Inklusi dan Ekslusi

1. Kriteria inklusi

a. Pasien yang memenuhi kriteria sepsis

b. Usia 18-65 tahun

c. Pasien yang diperiksa kadar prokalsitonin dalam 24 jam pertama.

d. Dirawat inap di ruang Intensive Care Unit (ICU) dan Infection

Center (IC) di RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo

2. Kriteria eksklusi

a. Tidak ada pemeriksaan kadar prokalsitonin dalam kurung waktu 24

jam setelah didiagnosa klinis sepsis

b. Memiliki riwayat atau sedang mendapat kemoterapi.

c. Menderita atau memiliki riwayat penyakit keganasan hematologik.

G. Izin Penelitian dan Rekomendasi Persetujuan Etik

Penelitian dilaksanakan, setelah mendapatkan rekomendasi

persetujuan etik (ethical clearance) dari Komisi Etik Penelitian Biomedis

pada manusia Fakultas kedokteran Universitas Hasanuddin dengan surat

rekomendasi persetujuan etik nomor :1067/H04.8.4.5.31/PP36-

KOMETIK/2016 tertanggal 3 Oktober 2016 dan telah mendapatkan izin

pelaksanaan penelitian di Rumah Sakit Wahidin Sudirohusodo Makassar.

35

H. Metode Kerja

1. Jenis Data

Data yang diambil adalah data sekunder dari rekam medik pasien

dengan diagnosa klinis sepsis di ruang Intensive Care Unit (ICU) dan

Infection Centre(IC) RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo Makassar.

2. Cara Penelitian

Peneliti mengunjungi bagian ICU dan IC RSUP Dr. Wahidin

Sudirohusodo Makassar untuk mengumpulkan nomor rekam medik pasien

dengan klinis sepsis yang telah didiagnosis dan telah melakukan

pemeriksaan prokalsitonin dan telah dinilai hasil kultur darahnya. Peneliti

mengunjungi bagian rekam medik untuk melakukan sampling sesuai

dengan nomor rekam medik yang telah terkumpul.Sampling dilakukan

sesuai dengan kriteria inklusi dan eksklusi. Data hasil pemeriksaan

prokalsitonin dan kultur darah dari setiap sampel kemudian dikumpul

untuk dilakukan pengolahan data ke dalam komputer. Setelah dilakukan

pengolahan data, data kemudian dianalisis sesuai rumus.

36

I.Alur Penelitian

J. Identifikasi Variabel dan Klasifikasi Variabel

1. Identifikasi variabel

a. Sepsis

b. Sepsis bakterial

c. Sepsis virus

d. Usia

e. Prokalsitonin

Rekam medis pasien klinis sepsis

Pengumpulan data

Kriteria inklusi

Sepsis Bakterial

Analisa Data

Sepsis Virus

Hasil

Kriteria Eksklusi

Mencatat nilai prokalsitonin

37

f. Kemoterapi

g. Penyakit keganasan hematologic

2. Klasifikasi variabel

a. Berdasarkan jenis data dan skala pengukuran

1) Variabel kategorikal: Pasien sepsis, sepsis bakterial, sepsis

virus, kemoterapi, penyakit keganasan hematologik

2) Variabel numerik: usia, Prokalsitonin

b. Berdasarkan peran atau fungsi kedudukannya

1) Variabel bebas : Sepsis

2) Variabel tergantung : Prokalsitonin

3) Variabel kendali : Usia, kemoterapi, penyakit keganasan

hematologik

4) Variabel antara : Sepsis bakterial dan sepsis virus

K. Definisi Operasional

1. Sepsis

Berdasarkan Konsensus Internasional Ketiga Untuk Sepsis Dan Syok

Sepsis tahun 2016, Sepsis didefinisikan sebagai suatu kejadian

disfungsi organ yang mengancam jiwa disebabkan oleh disregulasi

dari respon tubuh (host) terhadap infeksi.

Disfungsi organ dapat diidentifikasi sebagai perubahan akut minimal 2

poin dari skor SOFA secara keseluruhan untuk menunjukkan adanya

infeksi.

38

Kriteria objektif :

a. Sepsis : bila ditemukan dua atau lebih gejala SIRS dengan fokus

infeksi dengan disfungsi organ yang dapat diidentifikasi sebagai

perubahan akut minimal 2 poin dari skor SOFA secara

keseluruhan untuk menunjukkan adanya infeksi, atau diketahui

berdasarkan diagnosis sepsis yang tercantum dalam catatan

medik.

b. Tidak sepsis : tidak ditemukan gejala diatas.

2. Sepsis bakterial

Pasien dengan klinis sepsis yang dibuktikan dengan hasil kultul darah

positif ditemukannya biakan kuman bakteri baik gram (+) maupun (-).

3. Sepsis virus

Pasien dengan klinis sepsis yang dibuktikan dengan pemeriksaan

immunoglobulin Cytomegalovirus (dalam penelitian ini menggunakan

sampel Pasien HIV dengan infeksi Cytomegalovirus).

4. Usia

Usia adalah angka aktual berdasarkan tanggal kelahiran yang

dinyatakan dengan tahun.

5. Prokalsitonin

Pemeriksaan diagnostik dengan mendeteksi peningkatan kadar

prokalsitonin yang diproduksi oleh sel-sel C kelenjar tiroid.Kriteria

39

pemeriksaan PCT yang digunakan di ICU RSUP dr.Wahidin

Sudirohusodo berdasarkan standar BRAHMS ialah sebagai berikut :

<0.5 ng/ml : infeksi bakteri lokal, bukan infeksi sistemik

> 0,5 - 2,0 ng/ml : kemungkinan infeksi sistemik (sepsis)

>2.0 ng/ml : infeksi sitemik (sepsis)

> 10 ng/ml : sepsis bakterial severe atau syok sepsis.

6. Penyakit keganasan hematologik adalah penyakit yang berhubungan

dengan produksi darah.

7. Sensitivitas

Sensitivitas merupakan proporsi subyek yang sakit dengan hasil uji

diagnostik positif (positif benar) dibanding seluruh subyek yang sakit

(positif benar + negatif semu).

8. Spesifisitas

Spesifisitas adalah proporsi subyek sehat yang memberikan hasil uji

diagnosis negatif (negatif benar) dibandingkan dengan seluruh subyek

yang tidak sakit (negatif benar + positif semu).

9. Nilai duga positif

Probabilitas seseorang menderita penyakit bila uji diagnostiknya

positif.

10. Nilai duga negatif

Nilai duga negatif adalah probabilitas seseorang tidak menderita

penyakit bila hasil ujiannya negatif.

11. Akurasi

40

Akurasi adalah suatu uji yang menunjukkan ketepatan dari suatu

pemeriksaan dan pada penelitian ini ditunjukkan melalui Area Under

the Curve (AUC) pada kurva ROC (Receiver Operating Characteristic).

Akurasi Diagnostik berdasarkan AUC pada kurva ROC :

0,9 – 1,0 : Sempurna

0,8 – 0,9 : Sangat baik

0,7 – 0,8 : Baik

0,6 – 0,7 : Cukup

0,5 – 0,6 : Buruk

< 0,5 : Tes tidak bermakna

L. Pengolahan dan Analisa Data

Semua data yang diperoleh dicatat, kemudian dikelompokkan

berdasarkan tujuan dan jenis data. Selanjutnya dipilih metode statistik

yang sesuai, yaitu:

1. Analisis Univariat

Digunakan untuk deskripsi data-data berupa deskripsi frekuensi,

nilai rata-rata, standar deviasi dan rentangan.

2. Analisis Bivariat

a. Uji independent t.

Digunakan untuk membandingkan variabel berskala numerik antara

dua kelompok yang tidak berpasangan, yang datanya terdistribusi

41

normal dan mempunyai varian yang sama. Dalam hal ini

membandingkan rerata kadar TNF-α serum awal penderita sepsis

terhadap outcome syok sepsis atau tidak syok sepsis.

b. Uji Mann Whitney

Digunakan untuk membandingkan variabel berskala numerik antara

dua kelompok yang tidak berpasangan, yang datanya tidak

berdistribusi normal dan mempunyai varian berbeda.

Untuk uji normalitas digunakan uji Kolmogorov-Smirnov/Shapiro

Wilk.

Untuk uji kesamaan varian digunakan uji Levene.

c. Uji X2(Chi square) atau Fisher Exact test .

Untuk membandingkan 2 variabel yang berskala nominal antara 2

kelompok atau lebih yang tidak berpasangan.Dalam hal ini untuk

menentukan kemaknaan hubungan prokalsitonin dengan hasil

kultur darah.

d. Membuat Receiver Operator Curve (ROC) : untuk menentukan satu

batasan nilai prognostik kadar serum prokalsitonin.

Tabel 5. Nilai diagnostik kadar Prokalsitonin

Prokalsitonin

(ng/ml)

Kelompok Sepsis

Jumlah

Bakterial

Virus

≥ X A B A+B

< X C D C+D

42

Jumlah A+C B+D A+B+C+D

X: batas kadar prokalsitonin yang hendak diuji satu persatu

1. Sensitivitas

2. Spesifisitas

3. Nilai Duga Positif

4. Nilai Duga Negatif

5. Akurasi

2. Spesifisitas

Merupakan proporsi subyek sehat yang memberikan hasil uji diagnosis

negatif (negatif benar) dibandingkan dengan seluruh subyek yang tidak

sakit (negatif benar + positif semu).

3. Nilai duga positif

Probabilitas seseorang menderita penyakit bila uji diagnostiknya

positif.

4. Nilai duga negatif

Nilai duga negatif adalah probabilitas seseorang tidak menderita

penyakit bila hasil ujiannya negatif.

5. Akurasi

Akurasi adalah suatu uji yang menunjukkan ketepatan dari suatu

pemeriksaan.

2. Spesifisitas

Merupakan proporsi subyek sehat yang memberikan hasil uji diagnosis

negatif (negatif benar) dibandingkan dengan seluruh subyek yang tidak

sakit (negatif benar + positif semu).

3. Nilai duga positif

Probabilitas seseorang menderita penyakit bila uji diagnostiknya

positif.

4. Nilai duga negatif

Nilai duga negatif adalah probabilitas seseorang tidak menderita

penyakit bila hasil ujiannya negatif.

5. Akurasi

Akurasi adalah suatu uji yang menunjukkan ketepatan dari suatu

pemeriksaan.

2. Spesifisitas

Merupakan proporsi subyek sehat yang memberikan hasil uji diagnosis

negatif (negatif benar) dibandingkan dengan seluruh subyek yang tidak

sakit (negatif benar + positif semu).

3. Nilai duga positif

Probabilitas seseorang menderita penyakit bila uji diagnostiknya

positif.

4. Nilai duga negatif

Nilai duga negatif adalah probabilitas seseorang tidak menderita

penyakit bila hasil ujiannya negatif.

5. Akurasi

Akurasi adalah suatu uji yang menunjukkan ketepatan dari suatu

pemeriksaan.

Kurva ROC digunakan bila respon diagnosis lebih dari dua jenis respon

atau respon bilangan kontinyu. Kurva ini menghubungkan nilai sensitivitasdengan

1-spesifisitas. Area di bawah kurva ROC dapat digunakan untuk menilai

keakuratan suatu diagnosis. Garis diagonal terdiri atas titik dengan nilai

sensitivitas= 1 spesifisitas. Makin dekat kurva ROC ke garis diagonal, makin

buruk hasilnya. Titik potong yang terbaik adalah titik terjauh di sebelah kiri atas

garis normal.

Kriteria pemeriksaan prokalsitonin berdasarkan standar BRAHMS yang

digunakan ditampilkan pada tabel berikut

Penghitungan sensitivitas, spesifisitas, nilai duga positif, nilai duga

negatif, dan akurasi berdasarkan tabel diatas adalah:

1. Sensitivitas

Sensitivitas adalah proporsi subyek yang sakit dengan hasil uji

diagnostik positif (positif benar) dibanding seluruh subyek yang sakit

(positif benar + negatif semu).

Kultur

prokalsitonin

+ -

+ A B

- C D

Kultur

Kadar

Prokalsitonin(ng/ml)

+ -

<0,5

0,5-2

>2

43

e. Menghitung crude odds ratio dengan Interval Kepercayaan (IK)

95% untuk menentukan besarnya peluang kadar prokalsitonin

digunakan untuk membedakan antara sepsis bakterial dan non

bakterial.

Hasil uji hipotesis ditetapkan sebagai berikut :

1. Tidak bermakna, bila p > 0,05

2. Bermakna, bila p 0,05

3. Sangat bermakna, bila p < 0,01

4. Odds ratio dengan IK 95% > 1 menunjukkan bahwa faktor yang

diteliti memang merupakan faktor prognostik.

5. Odds ratio dengan IK 95% < 1 menunjukkan bahwa faktor yang

diteliti merupakan faktor protektif.

6. Odds ratio dengan IK 95% antara < 1 dan >1 menunjukkan

bahwa faktor yang diteliti bukan merupakan faktor prognostik

dan bukan faktor protektif.

M. Jadwal Penelitian

Penelitian ini dilakukan pada bulan Oktober 2016

Persiapan : 1 minggu

Pelaksanaan penelitian : 3 minggu

Analisa data dan penyusunan data : 2 minggu

44

N. Personalia Penelitian

Pelaksana : dr. A. Muh. Farid Wahyuddin

Pembimbing : Dr. dr. Syafri K. Arif, Sp.An-KIC-KAKV

Pembimbing Statistik : Dr. dr. Ilham Jaya Patellongi, M.Kes

Pembantu pelaksana : Petugas rekam medis, perawat ICU dan IC

RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo Makassar

dan Residen Anestesi Fakultas Kedokteran

Universitas Hasanuddin.

45

BAB V

HASIL PENELITIAN

Penelitian ini menggunakan data rekam medik pasien yang

didiagnosis secara klinis menderita sepsis dan dirawat di Intensive Care

Unit (ICU) dan Infection Center (IC) RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo

periode 1 Januari 2014 sampai dengan 31 Agustus2016, didapatkan 80

sampel penelitian yang memenuhi kriteria inklusi.Sampel terbagi dalam

dua kelompok yakni kelompok sepsis bakterial dan kelompok sepsis virus.

A. Karakteristik Sampel

Karakteristik sampel penelitian kedua kelompok yang meliputi umur

dan sebaran jenis kelamin pada pasien sepsis dapat dilihat pada Tabel 6

dan Tabel 7 berikut.

Tabel 6. Karakteristik sampel umur

Variabel Sepsis Virus (n=39) Sepsis Bakterial (n=41)

P Mean ± SD Mean ± SD

Umur 37,71 ± 10,279 42,67 ± 12,308 0,054

Data disajikan dalam bentuk nilai mean ± SD (standar deviasi). Nilai p< 0,05 dinyatakan

berbeda secara bermakna. variabel umur diuji dengan independent T test.

46

Berdasarkan Tabel 6, terlihat bahwa rata-rata umur subjek penelitian

kelompok virus yaitu yaitu 38 (±10) tahun dan kelompok bakterial yaitu

yaitu 43 (±12) tahun, dengan rentang usia dari 19 tahun sampai dengan

64 tahun. Tidak ditemukan perbedaan yang bermakna (p ≥ 0,05) pada

perbandingan umur kedua kelompok ini, sehingga karakteristik umur

dapat dinyatakan homogen. Perbandingan umur kedua kelompok

dianalisa dengan menggunakan uji T independent di mana (p < 0,05)

dinyatakan bermakna.

Tabel 7. Karakteristik sampel jenis kelamin

Variabel Sepsis Virus

(n=39) Sepsis Bakterial

(n=41) P n % N %

Jenis Kelamin

Laki-laki 27 65,9 20 51,3 0,186

Perempuan 14 34,1 19 48,7

Data disajikan dalam bentuk angka dan persentase (%).Nilai p< 0,05 dinyatakan

berbeda secara bermakna. variabel jenis kelamin diuji dengan Chi Square test.

Pada Tabel 7, terlihat bahwa pada kelompok virus terdapat 27 orang

(65,9%) pasien laki-laki dan 14 orang (34,1%) pasien perempuan,

sedangkan pada kelompok bakterial terdapat 20 orang (51,3%) pasien

laki-laki dan 19 orang (48,7%) pasien perempuan. Tidak ditemukan

perbedaan yang bermakna (p ≥ 0,05) pada sebaran jenis kelamin pada

pasien sepsis ini sehingga data dapat dinyatakan homogen secara

47

statistik. Frekuensi jenis kelamin dianalisa dengan menggunakan uji Chi-

Square di mana (p < 0,05) dinyatakan bermakna.

B. Diagnosis Pasien

Tabel 8.Pasien yang Sepsis dan Syok Sepsis

Variabel

Sepsis Virus (n=39)

Sepsis Bakterial (n=41) P

n % n %

Diagnosis

Sepsis 30 73,2 16 41,0 0,004*

Syok Sepsis 11 26,8 23 59,0

Data disajikan dalam bentuk angka dan persentase (%).Nilai p< 0,05 dinyatakan

berbeda secara bermakna. variabel diagnosa diuji dengan Chi Square test.

Pada Tabel 8, terlihat bahwa pada kelompok virus terdapat 30 orang

(73,2%) pasien sepsis dan 11 orang (26,8%) pasien syok sepsis,

sedangkan pada kelompok bakterial terdapat 16 orang (41,0%) pasien

sepsis dan 23 orang (59,0%) pasien syok sepsis. Terdapat perbedaan

yang bermakna (p < 0,05) pada sebaran diagnosis pasien sepsis dan

pasien syok sepsid ini. Frekuensi diagnosis dianalisa dengan

menggunakan uji Chi-Square di mana (p < 0,05) dinyatakan bermakna.

C. Prokalsitonin

Tabel 9. Deskriptif prokalsitonin

48

Variabel N Mean SD Min Max

Prokalsitonin 80 29,01 58,010 0,43 200,00

Data disajikan dalam bentuk nilai mean ± SD (standar deviasi). Nilai p< 0,05 dinyatakan

berbeda secara bermakna. variabel prokalsitonin diuji dengan Uji Deskriptif.

Berdasarkan Tabel 9, terlihat bahwa rata-rata nilai prokalsitonin yaitu

29,01 (±58,010) ng/ml dengan rentang dari 0,43 ng/ml sampai dengan

200,00 ng/ml.

Tabel 10. Deskriptif prokalsitonin pasien sepsis jenis bakterial dan virus

Variabel Virus (n=39) Bakterial (n=41)

p Mean ± SD Mean ± SD

Prokalsitonin 1,12 ± 0,622 60,89 ± 73,651 0,000*

Data disajikan dalam bentuk nilai mean ± SD (standar deviasi). Nilai p< 0,05 dinyatakan

berbeda secara bermakna. variabel prokalsitonin diuji dengan *Mann Whitney test.

Sementara berdasarkan Tabel 10, dapat dilihat terdapat

perbandingan yang bermakna (P < 0,05)antara pasien sepsis jenis virus

dengan rata-rata 1,12 (±0,622) ng.ml dan pasien sepsis jenis bakterial

dengan rata-rata 60,89 (±73,651) ng/ml. (uji Mann Whitney digunakan

karena data prokalsitonin merupakan data interval yang tidak berdistribusi

normal (p < 0,05) dapat dilihat pada lampiran 4. Maksud dari berdistribusi

normal adalah rentang datanya jauh yaitu 0-200).

49

Grafik 1.Perbandingan kadar prokalsitonin pasien sepsis jenis virus dan

bakterial

Hasil pemeriksaan prokalsitonin berdasarkan pasien sepsis jenis

bakterial dan virus berdasarkanReceiver Operating Characteristic(ROC)

adalah sebagai berikut :

Grafik 2. Kurva ROC akurasi diagnostik kadarprokalsitonin Luas area kurva ROC 0,841 (0,758 – 0,925)

Data disajikan dalam kurva. ROC = Receiver Operating Characteristic. AUC = Area

Under the Curve, PCT = Prokalsitonin

AUC = 0,841

PCT

50

Dari hasil analisis kurva ROC pada Grafik 2, ditemukan bahwa area

under the curve (AUC) pemeriksaan prokalsitonin sebesar 0,841 dengan

interval 0,758 - 0,925 dan signifikansi 95%. Pemeriksaan diagnostik

dengan nilai AUC sebesar 0,841, artinya jika terdapat 100 pasien yang

diteliti maka hanya sebanyak 84 pasien yang akan memberikan

kesimpulan yang benar dalam menentukan ada tidaknya penyakit pada

populasi tersebut.

Pada penelitian ini diperoleh kadar ambang diagnostik yaitu 1,40

ng/ml dan 1,60ng/ml. Berdasarkan hasil tersebut diperoleh sensitifitas,

spesifisitas, nilai duga positif, nilai duga negatif dan akurasi sebagai

berikut.

Tabel 11. Kadar ambang terbaik prokalsitonin untuk membedakan sepsis

bakterial dengan sepsis virus

Kadar

ambang PCT

(ng/ml)

Sensitivitas

(%)

Spesifisitas

(%)

NDP

(%)

NDN

(%)

Akurasi

(%)

1,40 85,3 63,0 63,0 85,3 72,5

1,60 82,4 65,2 77,3 94,4 88,7

Data disajikan dalam bentuk angka dan persentase (%). variabel prokalsitonin diuji

berdasarkan ROC test.

Dari Tabel 11 dapat dilihat bahwa kadar ambang prokalsitonin 1,60

ng/ml memiliki nilai sensitivitas yaitu 82,4%, spesifisitas 65,2% dan

akurasi 88,7% lebih baik dibandingkan dengan kadar ambang

51

prokalsitonin 1,40 ng/ml sehingga 1,60 ng/ml adalah nilai terbaik untuk

dijadikan cutoff pada penelitian ini sehingga menjadi nilai paling optimal

untuk membedakan pasien sepsis jenis bakterial dan jenis virus

berdasarkan nilai prokalsitonin.

BAB VI

PEMBAHASAN

Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui akurasi diagnostik

prokalsitonin sebagai penanda serologis untuk membedakan antara

sepsis bakterial dan virus. Prokalsitonin diharapkan dapat menjadi suatu

determinan etiologi pada penyakit infeksi. Assicott (Assicot et al.,

1993)pertama kali menemukan kadar PCT sangat meningkat pada pasien

dengan sepsis. Setelah itu Whanget al (1998), melaporkan kadar PCT

meningkat dramatis dengan rangsangan oleh endotoksin. Hatherilet al

(1999), mendapatkan keunggulan PCT untuk menentukan etiologi bakteri

dan non-bakteri pada penyakit infeksi.

Penelitian kami merupakan satu di antara penelitian yang dilakukan

menyangkut peran PCT sebagai penanda sepsis dan dilakukan pada

sepsis dengan spektrum luas baik bakteri maupun virus dengan

52

prevalensi dan insiden yang masih tinggi. Fokus dari penelitian kami

adalah penggunaan PCT pada kelompok sepsis bakteri dibandingkan

dengan kelompok sepsis virus.

A. Karakteristik Sampel

Penelitian ini menggunakan data rekam medik pasien yang

didiagnosis secara klinis menderita sepsis dan syok sepsis di Intensive

Care Unit (ICU) RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo periode 1 Januari 2014

sampai dengan 31 agustus 2016, didapatkan 80 sampel penelitian yang

memenuhi kriteria inklusi. Kemudian dari 80 sampel tersebur dibagi

menjadi 2 kelompok. Kelompok pertama yakni kelompok sepsis virus dan

kelompok kedua yakni kelompok sepsis bakterial.

Karakteristik sampel kedua kelompok meliputi umur dan jenis

kelamin. Untuk sebaran umur dan jenis kelamin dianalisa menggunakan

uji Chi-Square. Dari hasil uji ini tidak didapatkan perbedaan yang

bermakna (p.0,05) pada tabel 1 dan 2 sehingga karakteristik dari 80

sampel penelitian ini dinyatakan bersifat homogen. Hal ini sejalan dengan

penelitian yang dilakukan oleh Husada dkk (2012), mengetahui akurasi

diagnostik prokalsitonin sebagai petanda serologis untuk membedakan

infeksi bakteri dan infeksi virus pada anak. Mereka menyimpulkan bahwa

tidak terdapat perbedaan yang bermakna diantara kedua kelompok uji

untuk variabel umur, berat badan, dan rasio jenis kelamin laki-laki dan

perempuan.

53

B. Perbandingan Prokalsitonin Terhadap Pasien Sepsis Bakterial dan

Virus

Pada penelitian kami, data menunjukkan bahwa rata-rata nilai

prokalsitonin yaitu 30,26 (±59,272) dengan rentang dari 0,43 sampai

dengan 200,00.

Dari hasil analisis kurva ROC, ditemukan bahwa area under the

curve (AUC) pemeriksaan prokalsitonin sebesar 0,841 dengan interval

0,758 - 0,925 dan signifikansi 95%. Pemeriksaan diagnostik dengan nilai

AUC sebesar 0,841, artinya jika terdapat 100 pasien yang diteliti maka

hanya sebanyak 84 pasien yang akan memberikan kesimpulan yang

benar dalam menentukan ada tidaknya penyakit pada populasi tersebut.

Dari nilai AUC tersebut diperoleh cut off point sebesar 1,60.

Beberapa penelitian mengatakan level prokalsitonin pada sepsis

antara 0.5-3.5 ng/ml, pada severe sepsis 6.2-9.1 ng/ml dan pada septic

shock 12.8-38.5 ng/ml (Ahmadinejad et al., 2009).

Cut off-point untuk diagnosis sepsis tidak selalu sama karena

disesuaikan dengan kebutuhan klinik dan situasi karena semakin tinggi cut

off point yang dipakai sensitivitas menurun (negatif palsu meningkat)

tetapi spesifitas meningkat (positif palsu berkurang) (Ahmadinejad et al.,

2009).

Sepsis dapat disebabkan oleh bakteri, virus dan jamur.Namun yang

menjadi penyebab terbesar adalah bakteri. Angka kesakitan dan kematian

sepsis bakterialis yang cukup tinggi membuat sepsis merupakan 2%

54

penyakit penyebab pasien masuk rumah sakit, dimana sekitar 9% pasien

sepsis memburuk menjadi sepsis berat dan 3% pasien sepsis berat

menjadi syok sepsis dan yang menyebabkan 10% kasus di Intensive care

unit (ICU). Penyakit ini menjadi penyebab kematian kedua non coroner di

ICU dan penyebab kematian kesepuluh di Amerika Serikat (Schlichting &

McCollam, 2007; Russel, 2006).

Sepsis merupakan sindroma klinis yang terjadi akibat respon tubuh

terhadap adanya infeksi (dalam hal ini mikroorganisme patogen).Respon

ini sebenarnya merupakan mekanisme perlindungan tubuh dengan tujuan

mengeliminasi mikroorganisme tersebut tetapi dapat menimbulkan

dampak klinis. Perjalanan klinis sepsis sangat dipengaruhi oleh banyak

faktor yang saling berinteraksi satu sama lain misalnya ada tidaknya faktor

predisposisi, lokasi sumber infeksi, faktor virulensi kuman atau faktor

iatrogenic (Bochud & Calandra, 2003).

Prokalsitonin memiliki akurasi yang cukup baik sebagai penanda

diagnosis sepsis, tetapi seringkali hasil tes diagnostik prokalsitonin tidak

sesuai dengan hasil kultur sebagai baku emas sepsis. Gejala klinis sepsis

muncul sedangkan hasil kultur negatif atau sebaliknya. Assicot, 1993 pada

penelitiannya yang berjudul High serum Procalcitonin concentrate and

infection, hasil penelitian tersebut menunjukkan bahwa kenaikan

konsentrasi prokalsitonin sebanding dengan tingkat keparahan invasi

mikroba (Assicot et al., 1993).

55

Prokalsitonin adalah penanda diagnosis sepsis yang paling

menjanjikan, paling banyak digunakan dan diteliti.Prokalsitonin merupakan

prohormon kalsitonin yang dihasilkan sebagai respon terhadap endotoksin

atau mediator yang dilepaskan akibat infeksi bakteri dan berkorelasi kuat

dengan luas dan derajat keparahan infeksi bakteri.Penelitian terkini

menunjukkan bahwa pemantauan konsentrasi plasma prokalsitonin

berperan penting dalam diagnosis klinis sepsis karena dapat

membedakan sepsis dari SIRS.Prokalsitonin juga memiliki potensi untuk

membedakan infeksi virus atau bakteri dan dapat menandakan adanya

superinfeksi bakteri pada pasien infeksi virus.Selain itu, prokalsitonin juga

berpotensi membantu klinisi untuk membuat keputusan tentang inisiasi

dan/atau durasi terapi antibiotic, konservasi antibiotik/antibiotic

stewardship dan memprediksi mortalitas. Meski demikian, prokalsitonin

memiliki kekurangan yaitu kadarnya dapat meningkat secara tidak spesifik

pada berbagai kondisi tanpa infeksi bakteri seperti trauma berat,

pembedahan, pasca syok kardiak, penyakit graft-versus-host akut,

gangguan ginjal dan sebagainya, nilai diagnostik infeksi jamur yang

rendah, biaya pemeriksaan yang mahal, waktu pemeriksaan yang cukup

lama (dapat lebih dari 24 jam), belum tersedia secara luas di seluruh

fasilitas kesehatan dan belum digunakan secara sistematis di rumah sakit

negara berkembang (Paramythiotis et al., 2009).

Khoshdell et al (2008), meneliti tentang sensitivitas dan spesifitas

prokalsitonin pada diagnosis sepsis neonatorum, pada penelitian tersebut

56

didapatkan bahwa sensitifitas dan spesifitas prokalsitonin 87,5% dan

87,4% pada sepsis neonatorum setelah dilakukan uji diagnostik

prokalsitonin pada bayi dengan suspek sepsis di rumah sakit Shahrekord,

Iran.

Diagnosis dini dan pengobatan sepsis yang tidak ditunda-tunda

dapat menurunkan mortalitas dan morbiditas. Diagnosis awal sepsis

sebelum didapatkan hasil kultur menjadikan pemeberian antibiotik empiris

sangat penting untuk dapat menurunkan mortalitas pasien. Namun

ketersediaan penanda diagnosis infeksi bakteri dan non bakteri masih

belum memuaskan. Penanda yang ideal haruslah memiliki nilai

sensitivitas dan spesifisitas yang tinggi, mudah dikerjakan, tidak mahal,

dan berhubungan dengan berat ringannya penyakit dan prognosis. Kultur

darah sebagai baku emas standar dalam diagnosis sepsis bakterialis

memiliki banyak kekurangan diantaranya memerlukan waktu pemeriksaan

yang lama, biaya mahal dan belum tersedia di semua rumah sakit.

PCT dapat digunakan untuk membedakan suatu infeksi yang

diakibatkan oleh bakteri dengan infeksi yang tidak diakibatkan oleh

bakteri. PCT terutama diinduksi dengan jumlah yang banyak saat terjadi

infeksi bakterial, akan tetapi konsentrasi PCT di dalam tubuh rendah pada

inflamasi tipe lain, seperti infeksi virus, penyakit autoimun, penolakan

tubuh terhadap transplantasi organ (Meissner, 2000).

Frisca (2012), meneliti tentang faktor-faktor yang berhubungan

dengan hasil tes prokalsitonin pada sepsis di RSUP Kariadi Semarang

57

dengan hasil menunjukkan bahwa hasil kultur darah memiliki hubungan

yang bermakna dengan hasil prokalsitonin menurut kriteria yang

digunakan.Saat ini belum ada yang meneliti tentang sejauh mana akurasi

prokalsitonin untuk membedakan antara sepsis yang disebabkan oleh

bakteri dan non bakteri khususnya virus. Dari Uraian diatas, peneliti ingin

meneliti akurasi diagnostik prokalsitonin sebagai penanda serologis untuk

membedakan sepsis bakteri dan virus, serta mencari titik potong kadar

prokalsitonin yang membedakan kedua sepsis tersebut, sehingga menjadi

dasar dalam diagnostik dan pemberian terapi pada sepsis lebih awal.

Selanjutnya dengan menggunakan uji statistik Chi Square test,

diperoleh cut off point sebesar 1,60 dengan sensitivitas 82,4%, spesifisitas

sebesar 65,2%, nilai duga positif 77,3%, nilai duga negatif 94,4%, dan

akurasi sebesar 88,7%. Nilai ini adalah nilai paling optimal untuk

membedakan pasien sepsis jenis bakterial dan jenis virus berdasarkan

nilai prokalsitonin.

Cut-off prokalsitonin adalah suatu indikator dalam menentukan

apakah seseorang dalam resiko rendah maupun tinggi mengalami

sepsis.Cut-off prokalsitonin juga dapat digunakan sebagai indikator dalam

pemberian antibiotik. Pada keadaan normal kadar PCT dalam darah <1

ng/ml (Ryan, 2010).Berdasarkan penelitian yang lain, kadar normal

prokalsitonin pada individu sehat yang tidak terinfeksi adalah 0.033+0.003

ng/ml (Paramythiotis et al., 2009).Jika terjadi inflamasi oleh bakteri kadar

58

PCT selalu >2 ng/ml sedangkan pada infeksi virus kadar PCT <0,5 ng/ml

(Vincent, 2008).

Pembagian kategori yang digunakan adalah infeksi sangat bukan

bakteri (PCT <0,1 ng/ml), infeksi bukan bakteri (PCT 0,1-0,25 ng/ml),

infeksi bakteri (PCT >0,25-0,5 ng/ml), dan infeksi yang benar-benar

disebabkan oleh bakteri (PCT >0,5 ng/ml). Pada infeksi yang bukan

disebabkan oleh bakteri, antibiotik tidak disarankan diberikan. Kadar

prokalsitonin akan diulang dalam waktu 6-24 jam setelah pemeriksaan

pertama sebagai follow up. Pada infeksi bakterial disarankan pemberian

antibiotik,dengan mengikuti kadar PCT setelah pemberian antibiotik.

Pemberian terapi antibiotik yang sesuai akan menurunkan kadar

prokalsitonin pada sepsis, tetapi pemberian antibiotik yang tidak sesuai

akan menaikkan kadarnya (Silva & Nizet, 2009). PCT akan meningkat

pada trauma seiring dengan derajat keparahan luka. Kadar PCT akan naik

sebanyak 5 ng/ml selama 2 minggu pasca operasi sebagai tanda adanya

inflamasi yang akan mencapai puncaknya dalam 24 sampai 48 jam

pertama. Pada pasien dengan febrile neutropeni, nilai PCT pada

bakteremia gram negatif lebih tinggi dibandingkan dengan bakteremia

gram positif (Khoshdell et al., 2008).Pada penelitian pada bayi prematur,

umur dan jenis kelamin tidak memiliki kaitan yang signifikan pada

kenaikan kadar prokalsitonin pada sepsis (Silva & Nizet, 2009).

59

60

BAB VII

KESIMPULAN DAN SARAN

A. Kesimpulan

Dari penelitian ini kami dapat menarik kesimpulan bahwa :

1. Prokalsitonin memiliki sensitivitas yang baik dan spesifisitas yang

cukup baik sebagai penanda serologis untuk membedakan antara

sepsis bakterial dan virus.

2. Prokalsitonin memiliki nilai akurasi yang sangat baik sebagai penanda

serologis untuk membedakan antara sepsis bakterial dan virus.

3. Nilai titik potong yang optimal (cut off value) dari kadar prokalsitonin

pada pasien sepsis sebagai penanda serologis untuk membedakan

antara sepsis bakterial dan virus adalah 1,60 ng/ml berbeda dengan

kadar ambang internasional.

B. Saran

Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut tentang prokalsitonin sebagai

penanda sepsis bakterial dengan jenis penelitian prospektif longitudinal

dan jumlah sampel yang lebih banyak untuk validasi.

61

DAFTAR PUSTAKA

Ahmadinejad Z, Dadsetan B, Jalili M, Soudbakhsh A, Rasolinejad M. Evaluation of serum procalcitonin in patients with systemic inflamatory response syndrome with and without infection.Acta medica Iranica. 2009;47(5):583-8..

Akira S, Takeda K, Kaisho T. Toll-like receptors: critical protein linking innate and acquired immunity. Nature Immunology 2. 2001;2:675-680

Assicot M, Bohuon C, Gendrel D, Raymond J, Carsin H, Guilbaud J. High serum procalcitonin concentration in patients with sepsis and infection. The Lancet. 1993;341:515-8.

Berkwits M. Consensus definition for sepsis and septic shock. [rekaman video]. JAMA: Video Education. New York; 2016.

Bochud PY, Calandra. Pathogenesis of sepsis. British Med J. 2003;326:262-6.

Bougle A, Prigent H, Santoli F, Annane D. Pathophysiology of septic shock in 25 years of progress and innovation in intensive care med. Berlin: MWV; 2007.p.163-176.

Carrigan SD, Scott G, Tabrizian M. Toward resolving the challenges of sepsis diagnosis. Clin Chem J. 2004;50(8):1301-14.

Crain MC, Stolz DJ, Bingisser R, Gencay MM, Huber PR, Tamm M. et al. Effect of procalcitonin-guided treatment on antibiotic use and outcome in lower respiratory tract infection:cluster-randomised, single-blinded intervention trial. The Lancet. 2004;363:600-7.

Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, Annane D, Gerlach H, Opal SM, Sevransky JE, et al. Surviving Sepsis Campaign:International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock,2012. Crit Care Med J. 2013;39:165-228

Frisca Putu. Faktor yang berhubungan dengan hasil tes prokalsitonin pada sepsis.UNS press. 2012. 44-50

Gaieski DF, Edwards JM, Kallan MJ, Carr BG. Benchmarking the incidence and mortality of severe sepsis in the United States. Crit Care Med. 2013;41(5):1167-74.

62

Guntur A. Sepsis. Dalam: Sudoyo A, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, S s, editors. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi V. Jakarta: Interna Publishing; 2009.p.2889-900.

Hatheril M, Tibby SM, Sykes K, Turner C, Murdoch IA. Diagnostic marker of infection : comparison of procalsitonin with C-reactive protein and leucocyte count. Arch Dis Child.1999;81:417-21.

Husada D, Adnyana IG, Setyoningrum RA, Saharso D, Ismoedijanto. Akurasi diagnostik prokalsitonin sebagai petanda serologis untuk membedakan infeksi bakteri dan infeksi virus pada anak. Sari pediatrik. 2012;13(5):316-23.

Irwan I. Korelasi kadar laktat darah dan C-Reactive Protein terhadap disfungsi multipel yang diukur dengan skor SOFA pada pasien sepsis yang dirawat di ICU [Tesis]. Makassar: Universitas Hasanuddin; 2012.

Ismail C, Opal SM. Molecular biology of inflammation and sepsis:a primer. Crit Care Med. 2009;37(1):291-304.

Ismail C, Philiip DR. Advance in pathogenesis and management of sepsis. Curr Opin in Infect Dis. 2007;20(4):345-52.

Iwashyna TJ, Cooke CR, Wunsch H, Kahn JM. Population burden of long-term survivorship after severe sepsis in older Americans.J Am Geriatr Soc. 2012;60(6):1070-7.

Jin M, Khan AI. Procalcitonin: use in the clinical laboratory for the diagnosis of sepsis. Lab Med. 2010;41(3):173-77.

Khoshdell A, Mahmoudzadeh M, Kheiri S, Imani R, Shahabi G, Saedi E. et al. Sensitivity and specificity of procalcitonin in diagnosis of neonatal sepsis Iranian J of Path. 2008;3(4):203-7.

Levy MM, Fink MP, Marshall JC, Abraham E, Angus D, Cook D. et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS international sepsis definitions conference. Intensive Care Med. 2003;29:530-8.

Meissner M. PCT, procalcitonin - a new, innovative infection parameter biochemical and clinical aspects. 2nd Ed. New York: Thieme; 2000.p.7-14.

Morgan BL. Identification and management of the patients with sepsis. Crit Care concepts. 2013;46:436-64.

Paramythiotis D, Digkas E, Dryllis G. Biomarker and physiological agents in severe sepsis and septic shock. In : Severe sepsis and septic

63

shock-understanding a serious killer. Greece; University Hospital Thessaloniki. 2009.p.103-124.

Pool TVD, Opal SM. Host-pathogen interaction in sepsis. The Lancet. 2008;8(1):32-43.

Purba D. Kadar prokalsitonin sebagai marker dan hubungannya dengan derajat keparahan sepsis. Medan. USU Press. 2010;52-64.

Rajab R. Hubungan kadar laktat dengan disfungsi organ multipel pada pasien sepsis di Makassar [Tesis]. Makassar: Universitas Hasanuddin; 2012

Rhee C, Gohil S, Klompas M. Regulatory mandates for sepsis care-reasons for caution. N Engl J Med. 2014;370(18):1673-76.

Russel JA. Management of sepsis. N Engl J Med. 2006;355:1699-1713

Ryan DH. Examination of The Blood. In Williams Hematology. 8th Ed. Amazon. Mc Graw-Hill Medical; 2010.p.763-68

Schlichting D, McCollam JS. Recognizing and managing severe sepsis: A Common and Deadly Threat. South Med J. 2007;100(6):594-600.

Silva FP, Nizet V. Cell death during sepsis : integration of disintegration in the inflamatory response to overwhelming infection. Apoptosis. 2009;14:509–21

Singer M, Deutschman CS, Seymour CS, Annane D, Hari MS, Bauer M. et al.The third international consensus definitions for sepsis and septic shock. JAMA. 2016;315(8):801-10.

Soreng K, Levy HR. Procalcitonin: an emerging biomarker of bacterial sepsis. Clinical Microbiology Newsletter. 2011;33(22):171-78.

Sunarmiasih S. Diagnosis sepsis. Majalah Kedokteran Terapi Intensif. Juli 2013;3(3):19-20.

Torio CM, Andrews RM. National inpatient hospital costs: the most expensive conditions by payer 2011. Statistical Brief #160.Healthcare Cost and Utilization Project (HCUP) statistical briefs.2013. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK169005. Accesed July 26, 2016.

Vincent JL. Clinical sepsis and septic shock-defenition, diagnosis and management principles.Langenbecks Arch Surg. 2008;393(6):817-24.

64

Whang KT, Steinwald PM, White JC, Nylen ES, Snider RH, Simon GL. et al. Serum calcitonin precursor in sepsis and systemic inflammation. JCE & M. 1998;83(9):3296-3301.

Wibowo P. Apakah tujuan surviving sepsis campaign 2012 ?. Majalah Kedokteran Terapi Intensif. Juli 2013;3(3):1-2.

Zhao D, Zhou J, Haraguchi G, Arai H, Mitaka C. Procalcitonin for the differential diagnosis of infectious and non-infectious systemic inflammatory response syndrome after cardiac surgery. Journal of Intensive care. 2014;2:35

Zidun D, Berthiaume, Laupland K. et al. SOFA is superior to MOD score for the determination of non neurologic organ dysfunction in patients with severe sepsis traumatic brain injury: a cohort study. Crit Care Med. 2006;10(4):1-10.