-
1
P R E D N Á Š K A P R E 5 . R O Č N Í K V Š E O B E C N É H O L E K Á R S T VAAkademický rok 2015/16
DIABETOLÓGIA IKlasifikácia, diagnostika, liečba
V. interná klinika Lekárskej fakulty UK a UN Bratislava
Východiská diabetológie
• Inzulín je životne dôležitý hormón
• Normálna glykémia je pre organizmus najvýhodnejší stav.
• Hyperglykémia je patologický jav.
• Väčšina ľudí túži po tom, aby sa v zdraví a dobrej psychickej i fyzickej kondícii dožila vysokého veku.
Diabetes mellitus – definícia
• Chronický metabolický syndróm porušeného metabolizmu glukózy, ktorý zahrňuje absolútny alebo relatívny nedostatok inzulínu (poruchu sekrécie inzulínu alebo inzulínovú rezistenciu) prípadne obidve poruchy.
• Hlavným znakom je hyperglykémia.
• Komplexná metabolická porucha
• poruchy metabolizmu sacharidov
• poruchy metabolizmu lipidov
• poruchy metabolizmu proteínov
Inzulín = “kľúč” na odomknutie
Prečo vzniká cukrovka
• NEDOSTATOK INZULÍNU– Autoimunitná alebo idiopatická deštrukcia beta buniek (DM 1. typu)
– Porucha alebo zničenie beta buniek spôsobené liekmi, chemikáliami, infekciou
– Ochorenia exokrinného pankreasu s poruchou alebo deštrukciou beta buniek
– Genetické poruchy beta buniek (MODY diabetes, poruchy mitochondriálnej DNA)
• INZULÍNOVÁ REZISTENCIA– inzulínová rezistencia u DM 2.typu - je vždy spojená aj s narušenou sekréciou
inzulínu (relatívny nedostatok inzulínu)
– Genetické poruchy inzulínového receptora
– Autoprotilátky proti inzulínovému receptoru
Diabetes nie je len o inzulíne…
Toft-Neilsen M-B et al. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 3717-3723
http://www.fmed.uniba.sk/http://www.fmed.uniba.sk/
-
2
+
-
-
Vychytávanie glukózy na periférii
Hepatálnaprodukciaglukózy
Sekrécia inzulínu
produkcia glukagónu
Črevo – vstrebávanie karbohydrátov
Inkretínovýefekt
HYPERGLYKÉMIA
?
Inzucchi SE, Sherwin RS in: Cecil Medicine 2011
Hlavné patofyziologické defekty v patogenéze DM 2.typu
2013
Celosvetovo malo DM asi 382 miliónov ľudí
2035
Toto číslo má narásťna 592 milliónov
Diabetes – rastúci problém
IDF Diabetes Atlas, 6th edition, 2013
IDF Diabetes Atlas, 6th edition, 2013
Výskyt DM v závislosti od vekuPočet pacientov s DM narastá
aj na Slovensku
Zdravotnícka ročenka SR 2011, NCZI Bratislava, 2012, ISBN 978-80-89292-30-1
336 552 pacientov s DM (156 268 mužov a 180 284 žien)6 227,5 pac na 100.000 obyvateľov
Prevalencia DM a hraničnej glykémienalačno v SR
Prevalencia Celkovo Muži Ženy
Známy DM 5,3 % 4,4 % 6,3%
Novozistený DM* 1,2 % 1,5 % 0,9 %
Novozistený DM** 0,5 % 0,5 % 0,5 %
Celkovo DM 7,0 % 6,4 % 7,7 %
Celkovo HGN 12,5 % 14,8 % 10,4 %
* Glykémia > 7 mmol/l; ** 2 hod glykémie > 11,1 mmol/l; HGN – hraničná glykémia nalačno
Spolu Vekové skupiny
SR 263 555do 18 18 – 49 50 – 69 70 a viac
1 117 58 471 137 331 66 636
Mokáň M., Galajda P et al. Diab Res Clin Pract 2008
Prečo ?
-
3
DIAGNOSTIKA DIABETOLÓGIA PRE LEKÁRNIKA
Aké typy cukrovky poznáme
• Diabetes mellitus 1. typu– 1A Imunologicky podmienený– 1B Idiopatický
• Diabetes mellitus 2. typu
• Iné špecifické typy diabetes mellitus– Genetické defekty funkcie B buniek– Genetické defekty účinku inzulínu– Choroby exokrinného pankreasu (pankreatitída, neoplazma,
hemochromatóza)– Endokrinopatie (akromegália, feochromocytóm, hypertyreóza)– Liekmi a chemikáliami indukované (kortikoidy, tiazidy, tyreoidálne hormóny)
Infekcie (rubeola, cytomegalovírus)– Iné genetické syndrómy (Down, Turner, porfýria)
• Gestačný diabetes melitus
Classification and Diagnosis. Diabetes Care 2012;35(suppl 1):S11.
Diagnostika
Diagnóza diabetes mellitus je istá ak:
• Glykémia nalačno 7 mmol/l
• Glykémia v 2. hodine 75 g oGTT 11,1 mmol/l
• Glykémie v priebehu dňa 11,1 mmol/l
• Glykovaný hemoglobín 6,5% DCCT
Prediabetické stavy
• Impaired Fasting Glucose (IFG) – hraničná glykémia nalačno (HGN)– Glykémia nalačno 5,6 – 6,9 mmol/l
• Impaired Glucose Tolerance (IGT) – porucha glukózovej tolerancie (PGT)– Glykémia v 2. hodine 75 g oGTT 7,8 – 11,0 mmol/l
• Prediabetes– Glykovaný hemoglobín 5,7 – 6,4% DCCT
ADA. I. Classification and Diagnosis. Diabetes Care 2012; 35 (suppl 1): S12.
Klinický obraz DM
Diagnostické kritériá GDM
American Diabetes Association. Standard of medical Care in Diabetes 2013. Diabetes Care 36: S67-S74, 2013HAPO Study Cooperative Research Group, Metzger BE et al. Hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes. N
Engl J Med. 358: 1991-2002, 2008. http :// WHO.com/Diagnosis of gestational diabetes mellitus /Recommedation 2
oGTT ADA/IADPGS WHO SDS (2012)
nalačno ≥ 5,1 mmol/l 6,1 mmol/l ≥ 5,1 mmol/l
60 min. ≥ 10,0 mmol/l ≥ 10,0 mmol/l
120 min. ≥ 8,5 mmol/l ≥ 7,8 mmol/l ≥ 7,8 mmol/l
Rizikové faktory GDM
A: vysoké riziko• nadváha až obezita, vek nad 35 rokov• pozitívna rodinná anamnéza• výskyt GDM, glykozúrie alebo preeklampsie v gravidite• polyhydramnión, spontánne potraty, pôrod mŕtveho plodu• sy polycystických ovárií• pôrod dieťaťa nad 4000g, dieťaťa s VVCH
B: stredné riziko
C: nízke riziko• vek menej ako 25 rokov• vyhovujúce BMI• bez anamnézy záchytu intermediárnej hyperglykémie, • bez príslušnosti k rizikovému etniku
-
4
Skríning GDM
• po zistení gravidity vyšetrenie glykémie nalačno u všetkých
• u žien s vysokým rizikom realizovať tiež oGTT
• v prípade negatívnych výsledkov realizovať oGTT u všetkých 24.- 28.týždni
• hocikedy pri podozrení na GDM (glykozúria, polyhydramnion, veľký plod)
• u vysoko rizikovej skupiny pri negatívnom teste v štandardnom období je alternatívou kontrolný oGTT v 30. – 32.týždni
• záťaž: 75 g glukózy
• štandardné podmienky testovania
Prínos skríningu a manažmentu GDM
Hartling L, et al. Ann Intern Med. 2013;159:123-129.New Gestational Diabetes Screening Approach Reaps Rewards. Medscape. Jul 04, 2014.
With the new approach IADPSG, the GDM rate increased from 10.6% to 35.5%. Pregnancy outcomes also improved with gestational hypertension falling from 4.1% to 3.5%,
prematurity from 6.4% to 5.7% and Cesarean section from 25.4% to 19.7% (all p
-
5
AKO MÔŽEME TEDA LIEČIŤ ...
Liečivo Cesta podaniaRok zavedenia alebo
schválenia FDAÚčinnosť v monoterapii
(zníženie HbA1c v %)
InzulínInhalačný inzulín
s.c./i.v.pľúcna
19212006
≥ 2,51,5
Deriváty sulfonylurey p.o. 1946 1,5
BiguanidyMetformín
p.o.p.o.
19571957 (USA 1995) 1,5
Inhibítory alfa-glukozidázy p.o. 1995 0,5 – 0,8
TiazolidíndiónyTroglitazónRosiglitazónPioglitazón
p.o.p.o.p.o.p.o.
199719991999
0,8 – 1,0
Glinidy p.o. 1997 1,0 – 1,5
Analógy GLP s.c. 2005 0,6
Analógy amylínu s.c. 2005 0,6
Inhibítory DPP-IV (gliptíny) p.o. 2006 0,5 – 0,9
Inhibítory SGLT-2 (gliflozíny) p.o. 2012 0,5 – 0,8
Antidiabetiká v klinickej praxi
Súčasné možnosti liečby s ohľadom napatofyziológiu DM2
Absorpcia glukózy Ainhibítory alfa-
glukozidázy
Produkcia glukózyBiguanidyGlitazóny
SVALSTVO
Periférne vychytávanie glukózy
BiguanidyGlitazóny
PANKREAS
Sekrécia inzulínuSulfonylureaMeglitinidyInzulínAmylín
TUKOVÉ TKANIVO
PEČEŇ
ČREVO
InkretínyGLP-1 analógyDPP-4 inhibítory
Znížená produkcia glukagónu
Znížená reabsorpcia
glukózy SGLT-2 inhibítory
Inzucchi SE, et al. Diabetologia , 2015; 58:429–442
Individualizácia je možná ADA/EASD 2015
HbA1c < 7%FPG 4,4 – 7,2 mmol/lPPG < 10 mmol/l
Personalizovaný komplexný prístup
k pacientovi s DM2T Zhodnotenie celkového klinického stavu
Vek
Dĺžka trvania DM a zhodnotenie stupňa progresie ochorenia
Hmotnosť
Zhodnotenie metabolického stavu (HbA1c, ketolátky v moči, druh prevažujúcej hyperglykémie)
Patofyziologické hľadisko (inzulínová rezistencia, inzulínový deficit, inkretínový efekt)
Prítomnosť KVS ochorení (IM, SZ, NCMP)
Zhodnotenie renálnych a hepatálnychfunkcií
Určenie prítomnosti ďalších ochorení
Stanovenie konkrétnych cieľov
Zváženie možnosti selfmonitoringu
Sociálne zázemie pacientaInzucchi SE, et al. Diabetologia , 2015; 58:429–442
Uličiansky V, et al. Diabetes a obezita 2011;11( 22): 9-32
INZULÍNDIABETOLÓGIA PRE LEKÁRNIKA
-
6
Objav inzulínu – zlom v diabetológii
• 1921 – Frederick Banting a CharlesBest z pankreasu psa izolovali hormón, pôvodne nazvaný isletín, ktorý účinne znižoval hyperglykémiu psov s experimentálnou cukrovkou
• 1923 Nobelova cena za medicínu
Sir Frederick BantingDr. Charles Best
Animálne inzulíny
Humánne inzulíny(génová technológia)
Ultra-rapid-actinginzulínové analógy
Ultra-long-actinginzulínové analógy
Objav inzulínu(Banting & Best)
time1921-
1977-
Bifázické a bazálne inzulínové analógy
1990-
2000-
História inzulínu
Neutral Protamine Hagedorn（NPH） Insulin
1946
34G
1993 DCCT
2013-
2000-
Inzulínová liečba
• Na Slovensku sa v súčasnosti používajú výlučne humánne inzulíny alebo inzulínové analógy.
Podľa kinetiky účinku ich delíme na:
• Prandiálne inzulíny
• Bazálne inzulínya) stredne dlho účinkujúceb) dlhoúčinkujúcec) ultradlhoúčinkujúce
• Mixované inzulíny
Význam inzulínových analógov
• biosynteticky pripravené molekuly inzulínu, ktoré se od humánnych (HM) inzulínov líšia určitých pozíciách aminokyselin a majú špecifické vlastnosti:
– Majú vo všeobecnosti nižšiu intraindividuálnu variabilitu
– Nástup účinku krátkodobo pôsobiacich analógov do 15 minút po ichaplikácii, koniec relevantného účinku za 2 hodiny po aplikácii.
• prestavenie na liečbu analógmisíce nevedie jednoznačne k lepším hodnotám HbA1c, ale že pri rovnakej úrovni kompenzácie výrazne znižuje riziko hypoglykémie
Inzulínová liečba – HM inzulíny
Eli-Lilly Novo-Nordisk Sanofi
Prandiálne –bolusové- krátkodobé
Humulin R Actrapid Insuman Rapid
Bazálne- NPH – strednodobé
Humulin N Insulatard Insuman Basal
Premixované- bifázické
Humulin M2 a M3 Mixtard HM Insuman Combi 25
Inzulínová liečba - analógy
Eli-Lilly Novo-Nordisk Sanofi
Prandiálne –bolusové- krátkodobé
Humalog (lispro) Novorapid (aspart) Apidra (glulizín)
Bazálne- strednodobé
Levemir (detemir) Lantus (glargín)
Bazálne- ultradlhodobé
Tresiba (degludec)
Premixované– bifázické
Humalog MIX 25, 50 Novomix 30
http://www.google.co.jp/url?sa=i&rct=j&q=%E3%83%A9%E3%83%B3%E3%82%BF%E3%82%B9&source=images&cd=&cad=rja&docid=6z61-BxO0reRPM&tbnid=LzqNkHcB7Go4wM:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.dm-net.co.jp/calendar/2008/007013.php&ei=GNQvUabXL4j3mAXop4GQBQ&psig=AFQjCNGBqcBSwN55cx2rUpU8V1UTLD2mzw&ust=1362175370659805http://www.google.co.jp/url?sa=i&rct=j&q=%E3%83%A9%E3%83%B3%E3%82%BF%E3%82%B9&source=images&cd=&cad=rja&docid=6z61-BxO0reRPM&tbnid=LzqNkHcB7Go4wM:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.dm-net.co.jp/calendar/2008/007013.php&ei=GNQvUabXL4j3mAXop4GQBQ&psig=AFQjCNGBqcBSwN55cx2rUpU8V1UTLD2mzw&ust=1362175370659805
-
7
Kinetika účinku inzulínov
25% účinok(začiatok)
50% účinku(maximum)
100% účinok 25% účinok(koniec)
Lispro, aspart, glulizin
15 min 30 min 60 – 90 min 4. – 5. hod
Regular 30 min 60 min 2. – 4. hod 6. – 8. hod
NPH 60 min 120 min 4. – 6. hod 10. – 12. hod
GlargineDetemir
Bezvrcholový dlhodobý účinok 24 hod
Degludec Bezvrcholový dlhodobý účinok 48 hod
HODINY
Rýchlo účinkujúci humánny inzulín 6-10 h
Stredne dlho účinkujúci humanny inzulín 12–20 h
Prandiálny analóg 4–6 h
Bazálny analóg ~ 6-23 h
Bazálny analóg ~ 20-26 h
Mayfield, JA.. et al, Amer. Fam. Phys.; Aug. 2004, 70(3): 491Plank, J. et.al. Diabetes Care, May 2005; 28(5): 1107-12
Farmakokinetika inzulínov
Inzulínové režimy
Intenzifikovaný režim
• „BAZAL-BOLUS“ t.j. inzulín NPH (1-2x) alebo bazálny analóg (1-2x) + 3x regular (20-30 min. pred jedlom)
• pri častejšom jedení (5x), pomalšom vyprázdňovaní žalúdka
+ 3xprandiálny analóg• pri jedení 3xdenne (pracujúci), postprandiálnej HG, nižší nárast hmotnosti
• Mixovaný HM-inzulín alebo analóg (3x)
Konvečný režim
• „BAZAL PLUS“ t.j. bazálny analóg (1x) + prandiálny analóg (1x)
• Mixovaný HM-inzulín alebo analóg (2x)
Bazálny režim
• „BAZAL“ t.j. najlepšie bazálny analóg 1x (ráno alebo pred spaním)
Miesta aplikácie a rýchlosť resorpcie
Včasná liečba inzulínom
Diabetes mellitus 1. typ• je nutné začatie liečby inzulínom hneď od stanovenia diagnózy tohto
ochorenia – pacienti s týmto typom cukrovky sú životne závislí na dodaní hotového inzulínu do organizmu v podobe injekcie
Diabetes mellitus 2.typ• potreba liečby inzulínom závisí od:
– klinického stavu– metabolickej kompenzácie (výška glykémie, HbA1c, výsledky
selfmonitoringu glykémie)– stupňa poškodenia B-buniek pankreasu– vlastnej sekrécie inzulínu– dĺžky trvania cukrovky– prítomnosti komplikácií cukrovky – a ďalších faktorov
HOMA=homeostasis model assessment
Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998;40(suppl 1):S21–5.
Pokles funkcie B-buniek u DM 2.typu
fun
kcia
-bu
nie
kp
od
ľa m
od
elu
HO
MA
(%
)
Čas (roky)
0
20
40
60
80
100
―10 ―8 ―6 ―4 ―2 0 2 4 6
Manifestácia DM?
Pankreatická funkcia
~50% normy
-
8
Odporúčanie pre začatie liečby inzulínom pri DM 2.typu
• Nedostatočná metabolická kompenzácia – nedostatočný efekt OAD alebo ich intolerancia)
• ak je prítomná
– Systémová infekcia
– Infarkt myokardu/instabilná AP
– Ketoacidóza
– Operačný výkon
– Gravidita
– Závažná progresia komplikácií
Príčiny obavy z inzulínu
• Obava z injekcií
• Uvedomenie si závažnosti DM pre potrebu inzulínu
• Strach že inzulín môže zhoršiť celkový stav
• Obava z hypoglykémie
• Zložitosť a komplexnosť inzulínových režimov
Myslieť za pankreas …. Monitorovania glykémií
Adekvátnosť bazálnych dávok inzulínu hodnotíme podľa glykémie ráno nalačno a pred jedlami, adekvátnosť prandiálnych dávok inzulínu hodnotíme podľa glykémie 2
hodiny po jedle.
Monitorovania glykémií
• 1. ráno nalačno - doznenie účinku nočného bazálneho inzulínu
• 3. pred obedom - vrchol účinku ranného NPH inzulínu
• 5. pred večerou - doznenie účinku ranného NPH inzulínu
• 2., 4., 6. = 2 hodiny po jedle -vrchol účinku príslušného prandiálneho inzulínu
• 7. pred spaním - dôležité obdobie kontroly
• 8. - o 03:00 - vrchol účinku nočného NPH
Hodnotenie adekvátnosti dávok inzulínu
• Adekvátnosť rannej dávky NPH inzulínu sa hodnotí podľa glykémie predobedom (očakávané maximum účinku) a pred večerou (minimum účinku),
• Adekvátnosť večernej dávky NPH inzulínu (pred spaním) sa hodnotí podľaglykémie nad ránom (o 3.00 hod – vrchol účinku) a pred raňajkami (6.00 hod – minimu účinku).
• Pri liečbe dlhoúčinkujúcim analógom sa adekvátnosť dávky hodnotí najmäpodľa glykémie nalačno. Pomocnou hodnotou je glykémia pred večerou.
• Adekvátnosť prandiálnych bolusov sa overuje podľa postprandiálnychglykémií dve hodiny po jedle.
-
9
Začiatok inzulinoterapie
• Celková denná dávka inzulínu (CDDI) 0,1 – 0,4 j/kg/d
– 0.3 IU/kg/deň (rizikové faktory hypoglykémie, non-compliance)
– 0.4 IU/kg/deň (konzervatívna dávka pre väčšinu pacientov)
– 0.5 – 0.7 IU/kg/deň (nadváha)
• Úprava CDDI nahor alebo nadol závisí od
– Odpovede (senzitivity) pacienta na inzulín
– Prítomnosti faktorov hypoglykémie a stresu
• Bazálny inzulín = 40-50% CDDI
– glargín 1xdenne (R alebo V), detemir 1 alebo 2 dávky za deň
– Cieľ: FPG a glykémia pred jedlom 8,0 – 11,0 mmol/l
Úprava inzulinoterapie
• Úvodné dávky
– Bazálny inzulín ev. analóg 10 j s.c. najčastejšie pred spaním
– Premixovaný inzulín ev. analóg 12 j s.c pred večerou
– Prandiálny inzulín ev. analóg 4 – 6 j s.c.
• Titrácia inzulínu
– Vychádzame z klinického obrazu (hlavne hypoglykémie) a opakovanýchvýsledkov selfmonitoringu s vypočítaním priemernej glykémie nalačnoza 2-3 dni
– Pri bazálnych inzulínoch býva zmena dávky o 2 – 4 j
– Dávky prandiálneho inzulínu sa titrujú na základe výsledku PPG v 2. hodine po jedle zvyčajne ± 2 j
Úprava liečby
• Môžeme upraviť:
– Dávku inzulínu– Obsah sacharidov v súvisiacom jedle a ich rozloženie medzi hlavné a
doplnkové jedlo
• Problémové obdobia sú individuálne, najčastejšie však ide o hyperglykémie po raňajkách, hyperglykémie ráno nalačno, hypoglykémie nad ránom a hyperglykémie pred večerou.
• Naopak relatívne najstabilnejšie obdobie je medzi obedom a večerou.
Korekcia hypoglykémie
• Ak pacient má príznaky hypoglykémie resp. glykémia je < 4.4 mmol/l reagujeme pridaním
rýchlo vstrebateľných sacharidov s preferenciou glukózy (hroznový cukor - Glukopur, ovocný
džús, kola a pod.).
– Vo všeobecnosti, podanie 10-15 g glukózy (1-1.5 SJ) by malo zvýšiť glykémiu asi o 2.0 - 2.5 mmol/l
počas 30 min, a 20g glukózy (2 SJ) asi o 3.0-3.5 mmol/l v priebehu 45 min.
• pri glykémii 4.4 – 3.3 mmol/l podáme 1.5 SJ
• pri glykémii 3.3 – 2.8 mmol/l podáme 2 SJ
• pri hypoglykémii 40 rokov
• Potvrdená účinnosť na glykémiu
– pokles HbA1Co 1,5 - 2%
– Bez rizika hypoglykémie
– Bez rizika prírastku na hmotnosti
– Inzulín šetriaci efekt
• Redukcia makrovaskulárnych komplikácií (UKPDS)
• Redukcia mikrovaskulárnych komplikácií (UKPDS)
• Prevencia progresie prediabetickýchštádií do DM-2 (DPP)
• Bezpečnosť (laktátová acidóza 3/100 000)
• Ekonomická výhodnosť
-
10
Komplexný mechanizmus účinku Zlepšenie inzulínovej senzitivity
UKPDS štúdia
UKPDS 34. Lancet 1998; 352: 854-65
Glykémia nalačno HbA1C
* p
-
11
SULFONYLUREA
DIABETOLÓGIA PRE LEKÁRNIKA
Mechanizmus pôsobenia
Deriváty sulfonylurey
SULFONYLUREA
Väzba na sulfonylureový receptor
Inhibícia výstupu K+ z bunky
Depolarizácia bunkovej membrány
Otvorenie voltážovo-senzitívnychCa2+ kanálov
Vzostup intracelulárneho Ca2+
Sekrécia inzulínu
SU deriváty sa viažu na špecifické receptory vmembráne B-buniek Langerhansovýchostrovčekov. Tieto sú spojené s draslíkovýmikanálmi a svojou väzbou spôsobia ich uzavretie.
Účinok• stimulujú sekréciu inzulínu• zvyšujú vnímavosť B-buniek na glukózu
a neglukózové sekretagogá
Charakter účinku SU závisí od afinity kreceptoru, ktorá je ovplyvnenáchemickou štruktúrou SU.
Gliklazid a glimepirid sa viažu na SUR cez svojusulfonylureovú skupinu a inhibujú K+ kanály B-bunky ale nie myokardu.
SU a kardiovaskulárna bezpečnosť
Charakter účinku SU závisí od afinity k receptoru, ktorá je ovplyvnená chemickou štruktúrou SU.
Gliklazid a glimepirid sa viažu na SUR cez svojusulfonylureovú skupinu a inhibujú K+ kanály B-bunky ale nie myokardu.
Prípravky sulfonylurey 2. generácie
Liečivo Liek Účinná látka v 1 tblTrvanieúčinku
Denná dávka (mg)
Glibenklamid ManinilGlucobene
1,75; 3,5; 5 mg1,75; 3,5 mg
24 h Mikronizovaný 1,75 – 10,5 mg; Štandardný 2,5 – 15 mg; 1 – 2xdenne
Gliklazid Euklazid 80 mg 10 – 15 h 80 – 320 mg; 2-3xd
Gliklazid MR Diaprel MR 30 mg 24 h 30 – 120 mg; 1xd
Glimepirid Amaryl, Amyx, Glemid, Glibezid, Glimepirid, Oltar, Melyd,Metis
1; 2; 3; 4; 6 mg 12 – 24 h 1 – 4 (6) mg1-4xdenne
Glipizid Minidiab 5 mg 6 – 12 h 2,5 – 15 (20) mg; 1-2xd
Glibizid GITS Glucotrol XL 5; 10 mg 24 h 5 – 15 (20) mg; 1xd
Gliquidón Glurenorm 30 mg 5 – 7 h 15 – 120 m;g 2-3xd
Kedy aký SU preparát?
• Glibenklamid
– Najúčinnejší ale aj najvyšší výskyt hypoglykémií.
– Nie je vhodný u renálnych a hepatálnych poruchách a hlavne staršíchľuďoch.
• Gliklazid + Gliklazid MR
– Selektívne sa viažu na SUR1 a neovplyvňujú SUR2A a 2B srdca a ciev. Stimuluje sekréciu INZ nalačno a pojedle.
– Gliklazid MR je prípravok s hydrofilnou maticou.
– Bezpečný aj u straších ľudí. Netreba upraviť dávku pri ClC 20-80 ml/h.
– Vhodný u diabetiko vs KVO a rizikom cievnych zmien.
• Gliquidón
– Liek prvej voľby u mierneho až stredne závažného obličkovéhopostihnutia
-
12
INKRETÍNY
DIABETOLÓGIA PRE LEKÁRNIKA
Inkretíny a inkretínové mimetiká
INKRETÍNOVÝ EFEKT
• Po perorálnom podaní glukózydochádza k vyššej sekrécii inzulínuako po rovnakom množstveparenterálne podanej glukózyIR
-in
sulin
(m
U/l
) 60
40
20
–10 –5 60 120 180
0
** *
* **
*
Incretineffect
Nauck et al. Diabetologia1986; 29: 46–52Creutzfeldt. Diabetologia. 1985; 28: 565
“Gut-derived factors that increase
glucose-stimulated insulin secretion”
INtestine SeCRETion INsulin
Inkretíny a príjem potravy
Release ofactive incretinsGLP-1 and GIPa
Blood glucose in fasting and
postprandial states
Ingestion of food
Glucagonfrom alpha cells
(GLP-1)
Hepatic glucose
production
GI tract
DPP-4 enzyme
InactiveGLP-1
XDPP-4 inhibitor
Insulin from beta cells
(GLP-1 and GIP)
Glucose-dependent
Glucose-dependent
Pancreas
InactiveGIP
Beta cells
Alpha cells
Peripheral glucose uptake
DPP-4=dipeptidyl peptidase 4; GI=gastrointestinal; GIP=glucose-dependent insulinotropic peptide; GLP-1=glucagon-like peptide-1.aIncretin hormones GLP-1 and GIP are released by the intestine throughout the day, and their levels increase in response to a meal. 1. Kieffer TJ et al. Endocr Rev. 1999;20(6):876–913. 2. Ahrén B. CurrDiab Rep. 2003;3(5):365–372. 3. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26(10):2929–2940, 4. Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18(6):430–441.
Chemická štruktúra inkretínov
YA
EG
TF
IS
DY
SI
AM
DK
IH
Q
QDFV
NWLL
AQK
GKKNDW
K
H N QTI
GIP: Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide
HA
EG
TF
TS
DV
SS
YL
EG
QA
AK
EFIA
WLVK
GRG
GLP-1: Glucagon-Like Peptide1
AMINO ACIDS SHOWN IN DARK BLUES ARE HOMOLOGOUS WITH THE STRUCTURE OF GLUCAGON.
Drucker D. Diabetes Care. 2003;26:2929.
Nauck. Diabetologia. 1986; 29: 46
U DM 2.typu je inkretínový efekt znížený
0
5
10
15
20
25
30
35
40
NGT T2DM0
10
20
30
40
50
60
70
80
NGT T2DM
IncretinEffect
Insu
lin
(mm
ol/
L/m
in)
Glucose:IV (isoglycemic infusion)
Oral (50 g)
30.0
72.8
23.5
34.7
11.3
38.9
-Cell SecretoryResponse
NGT=normal glucose tolerance
Co
ntr
ibu
tio
ns
of
Incr
etin
Fac
tors
(%
)
-
13
0
5
10
15
20
0 60 120 180 240
NGTIGTT2DM
Breakfast
**
*****
*
Time (min)
Toft-Nielsen. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717
U pacientov s DM 2.typu je aj porucha sekrécie GLP-1
GLP
-1 (
pm
ol/
L)
*P
-
14
Fyziologická úloha GLP1 a model účinku prandiálnych a dlho účinkujúcich GLP-1 RA
↓Motilita↓Vyprazdňovanie
↓Apetít↑Nauzea
↑Inzulín↓Glukagón
Natívne GLP-1
Intestinálne L bunky(črevná mucosa)
Meier JJ. Nat Rev Endocrinol 2012; 8(12):728-42.
Fyziologická úloha GLP1 a model účinku prandiálnych a dlho účinkujúcich GLP-1 RA
↓Motilita↓Vyprazdňovanie
↓Apetít↑Nauzea
↑Inzulín↓Glukagón
Natívne GLP-1
Intestinálne L bunky(črevná mucosa)
Dlho účinkujúce GLP-1 RA
↓Glukagón
↑Inzulín
↓Apetít↑Nauzea
aplikácia
Prandiálne GLP-1 RA↓Apetít↑Nauzea
↓Motilita↓Transpyloric
flow
↓Glukagón
↓Inzulín↓Intestinálnaabsorbciaglukózy
aplikácia
Meier JJ. Nat Rev Endocrinol2012; 8(12):728-42.
Nie všetky GLP-RA sú rovnaké
Short-acting:
Byetta (exenatide) – 2xdenneLixisenatide – 1xdenne
Long-acting:
Victoza (liraglutide) – 1xdenneBydureon (exenatide XR) – 1xtýždenneAlbiglutide – 1xtýždenneDulaglutide – 1xtýždenne
FPG =glykémia nalačno PPG = postprandiálna glykémia
Účinok na
FPGÚčinok na
PPGÚčinok na
FPGÚčinok na
PPG
PRANDIÁLNEagonistyGLP-1 receptoru
Dlho účinkujúceagonisty GLP-1 receptoru
Horowitz M et al AdvTher 2013 Feb; 30(2):81-101
Dva typy GLP-1 RA majú odlišný vplyv na FPG a PPG
Riziko pankreatitídy Riziko pankreatitídy
-
15
Riziko karcinómu š.ž. DPP-4 Inhibitors
Chemical Class β-phenethylamines1 Cyanopyrrolidines Aminopiperidine8
Generic Name Sitagliptin Vildagliptin4 Saxagliptin6 Alogliptin
Molecular Structure
Selectivity 9.96 ± 1.03 nM2 5.28 ± 1.04 nM2 3.37 ± 0.90 nM2 6.9 ± 1.5 nM9
Half-life ~12.4 h3 ~2–3 h5 ~2–2.8 h7 12.5–21.1 h10
F
F
F O
N
NH2
N N
N
CF3
N N
O
H3C
O N
CN
NH2
N
O
HH
NCHO
NH2
HO
NH
O
N
NC
1. Kim D et al. J Med Chem. 2005;48(1):141–151. 2. Matsuyama-Yokono A et al. Biochem Pharmacol. 2008;76(1):98–107.3. Data on file, MSD. 4. Villhauer EB et al. J Med Chem. 2003;46(13):2774–2789.5. EMEA approval and SPC for Galvus. http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/galvus/galvus.htm. Accessed on July 8, 2009. 6. Augeri DJ et al. J Med Chem. 2005;48(15):5025–5037. 7. Fura A et al. Drug Metab Dispos. 2009;37(6):1164–1171. 8. Feng J et al. J Med Chem. 2007;50(10):2297–2300. 9. Lee B et al. Eur J Pharmacol. 2008;589(1–3):306–14. 10.Covington P et al. Clin Ther. 2008;30(3):499–512.
Inhibítory DPP-4rozdielna dĺžka väzby na DPP-4
Kompetitívny spôsob väzby
(sitagliptín, linagliptín)
Inhibítor
+
DPP-4 inhibítor + DPP-4
Väzba podobná substrátu
(vildagliptín, saxaglitpín)
Vildagliptín
+
DPP-4 Komplex
vildagliptín+DPP-4
GLP-1
GLP-1
GLP-1
GLP-1
GLP-1
GLP-1
rýchla väzba
pomalá disociácia
rýchla väzba
rýchla disociácia
Ahrén B, at al. Diabetes Obes Metab 2011;13(9):775-783.BurkeyBF, et al. 42nd Annual Meeting f the EASD 2006, Poster 0788
Súčasná liečba DM 2. typu má svoje obmedzenia pri zhoršujúcej sa funkcii obličiek
30 – 60 60
Liraglutide
Metformin
Pioglitazone
Acarbose
Repaglinide
ExenatideÚprava dávky
InsulinRedukovanie dávky
GliclazideRedukovanie dávky
Glimepiride
Zníženie GFR
Linagliptin
Orá
lne
prí
pra
vky
Inje
kč. f
orm
a
SaxagliptinRedukovanie dávky 50%
Schernthaner G, et al. Nephrol Dial Transplant. 2011;26(2):454–7
Sitagliptin
Vildagliptin
Postupovať opatrne pri titrácii dávky
Redukovanie dávky 50 % Redukovanie dávky 75%
Redukovanie dávky 50 %
Linagliptín – inhibítor DPP-4 primárnevylučovaný žlčou a črevom
• 1. Of currently globally approved DPP4 inhibitors.
• 2. Including metabolites and unchanged drug; excretion after single-dose administration of C14-labelled drug.
• Source: Tradjenta® US prescribing information; Januvia® US prescribing information; Galvus® EU summary of product characteristics; Onglyza® US prescribing information; Nesina® US prescribing information.
Podiel renálnej exkrécie
5
87
85
75
Alogliptín 76
Saxagliptín
Vildagliptín
Sitagliptín
Linagliptín• Bez potreby úpravu dávky či
sledovania renálnychparametrov
Ostatné inhibítory DPP-4 sú primárne vylučované obličkami a močom, je potrebná úprava dávky a/ alebo sledovanie renálnych funkcií u pacientov s renálnou insuficienciou.
-
16
Gliptín Názov Firma Dávkovanie
Sitagliptín JANUVIA 100 mg MSD 1xdenne
Vildagliptín GALVUS 50 mg Novartis 2xdenne
Linagliptín TRAJENTA 5 mg Boehringer 1xdenne
Saxagliptín ONGLYZA 5 mg Astra Zeneca 1xdenne
Alogliptín VIPIDIA 25 mg Takeda 1xdenne
Kombinácie Názov Dávkovanie
SITA+METF JANUMET 50/1000 mg 2xdenne
VILDA+METF EUCREAS 50/1000 mg 2xdenne
LINA+METF JENTADUETO 2,5/1000 mg 2xdenne
SAXA+METF KOMBOGLYZE 2,5/1000 mg 2xdenne
ALO+METF VIPDOMET 12,5/1000 mg
ALO + PIOGLITAZÓN INCRESYNC 25/30 mg 1xdenne
Gliptíny
SGLT-2 INHIBÍTORY
DIABETOLÓGIA PRE LEKÁRNIKA
1
2
3
Terajšie a nové mechanizmy znižujúce hyperglykémiu u DM 2. typu1−4
Pôsobenie inzulínu• Thiazolidindiony
• Metformin
Uvolňovanie inzulínu • Sulfonylurea (SU)
• GLP-1 agonisty*
• Inhibitory DPP-4*
• Meglitinidy
Náhrada fyziologického inzulínu • Inzulín
Využitie glukózy
Mechanizmy závislé na inzulíne
Tukové tkanivo, svaly a pečeň
Pankreas
Vylučovanie glukózy/kalorická strata
Mechanizmy nezávislé na inzulíne
Inhibícia SGLT2
1. Washburn WN. J Med Chem 2009;52:1785–94;
2. Bailey CJ. Curr Diab Rep 2009;9:360–7;
3. Srinivasan BT, et al. Postgrad Med J 2008;84:524–31;
4. Rajesh R, et al. Int J Pharma Sci Res 2010;1:139–47.
SGLT – nátrium-glukózové transportéry
Bays H. Curr Med Res Opin 2009;25:671–81.
Transportér Hlavné miesto účinku Funkcia
SGLT1 Tenké črevo, srdce, trachea and obličky
Ko-transport sodíka, glukózya galaktózy v čreve a proximálnom tubule obličiek
SGLT2 ObličkyKo-transport sodíka a glukózyv S1 segmente proximálneho tubulu obličiek
SGLT3Tenké črevo, uterus, pľúca, ŠŽ
Transport sodíka (nie glukózy)
SGLT4 Tenké črevo, obličky, pečeň, žalúdok, pľúca
Transport glukózy a manózy
SGLT5 Obličky Neznáma
ATPase
Tkanivová reabsorbcia
SGLT a GLUT transportéry
SGLT2• Nízka afinita• Vysoká kapacita
SGLT1• Vysoká afinita• Nízka kapacita
Wright EM, et al. J Int Med 2007;261:32–43;
Isaji M. Curr Opin Investig Drugs 2007;8:285–92;
Rahmoune H, et al. Diabetes 2005;54:3427–34.
S3 proximaltubule lumen
(filtrate)
ATPase
SGLT 1
GLUT 1
GLUT 2
SGLT 2
Tkanivová reabsorbcia
Glucose
1 Na+
Glucose
2 Na+
S1 proximaltubule lumen
(filtrate)
-
17
• Mozog ~125 g/day
• Zvyšok tela ~125 g/day
Spotreba glukózy ~250 g/deň:
−
• Príjem potravou ~180 g/deň
• Produkcia glukózy ~70 g/deň
• Glukoneogenéza
• Glykogenolýza
Normálna homeostáza glukózy
Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18;Gerich JE. Diabetes Obes Metab 2000;2:345–50.
+
Čistá bilancia ~0 g/deň
Príjem glukózy ~250 g/deň:
Obličky filtrujú cirkulujúcu glukózu
Prefiltrovaná glukóza~180 g/deň
Reabsorbovaná glukóza~180 g/deň
Obličky reabsorbujú a recirkulujú glukózu
• Príjem potravou ~ 180 g/deň
• Produkcia glukózy ~ 100 g/deň
• Glukoneogenéza*
• Glykogenolýza
Príjem glukózy > 280 g/deň:
• Mozog ~ 125 g/deň
• Zvyšok tela > 125 g/deň
Spotreba glukózy > 250 g/deň:
Spracovanie glukózy pri DM2
−Zvýšená reabsorbcia a recirkulácia glukózy
Priemerná koncentrácia glukózy 8 mmol/lObličky filtrujú všetku Cirkulujúcu glukózu
Pri prekročení obličkového prahu glukózy (~10 mmol/l), je glukóza vylúčená do moču (glykozúria)
+
Prefiltrovaná glukóza~270 g/deň
*Zvýšená produkcia glukózy u DM 2.typu – hepatálna a renálna glukoneogenéza
Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136–42; 2. Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract 2008;14:782–90.
Rahmoune H, et al. Diabetes 2005;54:3427–34.
Expresia transporter proteínu Vychytávanie glukózy do tubulárnych epitel. buniek†
*p280 g/deň:
• Mozog ~125 g/deň
• Zvyšok tela~125 g/deň
Spotreba glukózy ~ 250 g/deň:
Inhibícia SGLT2 pri DM21–3
−+
Nadbytok glukózy sa vylúči do moču
(~70 g/deň)
SGLT2 inhibítory blokujú reabsorbciu a recirkuláciuglukózy3
Priemerná koncentrácia glukózy 8 mmol/lObličky filtrujú všetku Cirkulujúcu glukózu
Prefiltrovaná glukóza~270 g/deň
Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136–42; Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract 2008;14:782–90;
Forxiga – súhrn charakteristických vlastností lieku, AstraZeneca , Apríl 2014.
Florizín
• Izolovaný z kôry jablone (1835)
• Glykozurický efekt (1886)
• Renálny účinok identifikovaný u potkana (1903) a človeka (1933)
• Antidiabetický účinok objavený (1987)
• Inhibítor SGLT1 and SGLT2
Ehrenkranz JRL, et al. Diabetes Metab Rev 2005;21:31–8.
-
18
SGLT2Redukovaná glukózová reabsorpcia
Zvyšuje močovú exkréciu glukózy
(~70 g/ D = cca280 kcal/D*)
Proximal tubule
Filtrácia glukózy
Inhibícia SGLT2 - nový, na inzulíne nezávislý spôsob zníženia glykémie
Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18; Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35; Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14–21; Dapagliflozin. Summary of product characteristics. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012.
SGLT2
Glukóza
I-SGLT2
SGLT2-inhib.
Prídatné účinky inhibície SGLT2
• Inhibícia SGLT2 vedie k dennej exkrécii glukózy močom ~ 70 g, čo má za následok:1
– Signifikantné zníženie HbA1c2,3
– Sekundárny prínos pri redukcii hmotnosti2
– Zníženie krvného tlaku
List JF, et al. Diabetes Care 2009;32:650–7;
Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223–33;
Bailey CJ, et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):988-P.
Inhibítory SGLT2 účinkujú nezávisle na inzulíne2
Účinkujú nezávisle od funkcie β-buniek
Doplňujúmechanizmy závislé
na inzulíne
Nízka pravdepodobnosť
hypoglykémií
Komplexný klinický program: Údaje o bezpečnosti a znášanlivosti
Orgánové systémy Veľmi časté (10 %)Časté*
(1 % až
-
19
Čo je potrebné vziať do úvahy pri liečbe inhibítormi SGLT-2
• SGLT-2 inhibítor sa neodporúča
– Pacientom ≥ 75 rokov alebo < 18 rokov
– Pacientom liečeným súčasne s pioglitazónom
– Pacientom užívajúcim slučkové diuretiká
• Začínať liečbu sa neodporúča pacientom s volumovou depléciou
– U pacientov, u ktorých sa vyvinula volumová deplécia, by mala byť liečba dočasne prerušená.
• Opatrnosť je potrebná u pacientov, u ktorých môže byť rizikový pokles krvného tlaku a u pacientov so zvýšeným hematokritom.
• Môže byť potrebná nižšia dávka inzulínu a/alebo inzulínových sekretagógna zníženie rizika hypoglykémie
• Výhody
– Redukcia HbA1c 0.5-0.8% dlhodobá
– Redukcia hmotnosti
– Redukcia krvného tlaku
– Nízke (až žiadne) riziko hypoglykémie
• Nevýhody
– Genitálne infekcie, uroinfekcie
– Riziko volumovej deplécie
• Otázne?
– Kardiovaskulárne príhody (Declare)
– Efekt na kostný metabolizmus
SGLT-2 inhibítor Názov Firma Dávkovanie
Dapagliflozín FORXIGA 10 mg Astra Zeneca 1xdenne
Kanagliflozín INVOKANA 100 mg Janssen 1xdenneMaximum 300 mg/d
EmpagliflozínJARDIANCE 10 alebo 25 mg
Boehringer 1xdenne
Dapagliflozín + Metformín
XIGDUO5 mg/1000 mg
Astra Zeneca 2xdenne
Gliflozíny v SR
