1

P R E D N Á Š K A P R E 5 . R O Č N Í K V Š E O B E C N É H O L E K Á R S T VAAkademický rok 2015/16

DIABETOLÓGIA IKlasifikácia, diagnostika, liečba

V. interná klinika Lekárskej fakulty UK a UN Bratislava

Východiská diabetológie

• Inzulín je životne dôležitý hormón

• Normálna glykémia je pre organizmus najvýhodnejší stav.

• Hyperglykémia je patologický jav.

• Väčšina ľudí túži po tom, aby sa v zdraví a dobrej psychickej i fyzickej kondícii dožila vysokého veku.

Diabetes mellitus – definícia

• Chronický metabolický syndróm porušeného metabolizmu glukózy, ktorý zahrňuje absolútny alebo relatívny nedostatok inzulínu (poruchu sekrécie inzulínu alebo inzulínovú rezistenciu) prípadne obidve poruchy.

• Hlavným znakom je hyperglykémia.

• Komplexná metabolická porucha

• poruchy metabolizmu sacharidov

• poruchy metabolizmu lipidov

• poruchy metabolizmu proteínov

Inzulín = “kľúč” na odomknutie

Prečo vzniká cukrovka

• NEDOSTATOK INZULÍNU– Autoimunitná alebo idiopatická deštrukcia beta buniek (DM 1. typu)

– Porucha alebo zničenie beta buniek spôsobené liekmi, chemikáliami, infekciou

– Ochorenia exokrinného pankreasu s poruchou alebo deštrukciou beta buniek

– Genetické poruchy beta buniek (MODY diabetes, poruchy mitochondriálnej DNA)

• INZULÍNOVÁ REZISTENCIA– inzulínová rezistencia u DM 2.typu - je vždy spojená aj s narušenou sekréciou

inzulínu (relatívny nedostatok inzulínu)

– Genetické poruchy inzulínového receptora

– Autoprotilátky proti inzulínovému receptoru

Diabetes nie je len o inzulíne…

Toft-Neilsen M-B et al. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 3717-3723

http://www.fmed.uniba.sk/http://www.fmed.uniba.sk/

2

+

-

-

Vychytávanie glukózy na periférii

Hepatálnaprodukciaglukózy

Sekrécia inzulínu

produkcia glukagónu

Črevo – vstrebávanie karbohydrátov

Inkretínovýefekt

HYPERGLYKÉMIA

?

Inzucchi SE, Sherwin RS in: Cecil Medicine 2011

Hlavné patofyziologické defekty v patogenéze DM 2.typu

2013

Celosvetovo malo DM asi 382 miliónov ľudí

2035

Toto číslo má narásťna 592 milliónov

Diabetes – rastúci problém

IDF Diabetes Atlas, 6th edition, 2013

IDF Diabetes Atlas, 6th edition, 2013

Výskyt DM v závislosti od vekuPočet pacientov s DM narastá

aj na Slovensku

Zdravotnícka ročenka SR 2011, NCZI Bratislava, 2012, ISBN 978-80-89292-30-1

336 552 pacientov s DM (156 268 mužov a 180 284 žien)6 227,5 pac na 100.000 obyvateľov

Prevalencia DM a hraničnej glykémienalačno v SR

Prevalencia Celkovo Muži Ženy

Známy DM 5,3 % 4,4 % 6,3%

Novozistený DM* 1,2 % 1,5 % 0,9 %

Novozistený DM** 0,5 % 0,5 % 0,5 %

Celkovo DM 7,0 % 6,4 % 7,7 %

Celkovo HGN 12,5 % 14,8 % 10,4 %

* Glykémia > 7 mmol/l; ** 2 hod glykémie > 11,1 mmol/l; HGN – hraničná glykémia nalačno

Spolu Vekové skupiny

SR 263 555do 18 18 – 49 50 – 69 70 a viac

1 117 58 471 137 331 66 636

Mokáň M., Galajda P et al. Diab Res Clin Pract 2008

Prečo ?

3

DIAGNOSTIKA DIABETOLÓGIA PRE LEKÁRNIKA

Aké typy cukrovky poznáme

• Diabetes mellitus 1. typu– 1A Imunologicky podmienený– 1B Idiopatický

• Diabetes mellitus 2. typu

• Iné špecifické typy diabetes mellitus– Genetické defekty funkcie B buniek– Genetické defekty účinku inzulínu– Choroby exokrinného pankreasu (pankreatitída, neoplazma,

hemochromatóza)– Endokrinopatie (akromegália, feochromocytóm, hypertyreóza)– Liekmi a chemikáliami indukované (kortikoidy, tiazidy, tyreoidálne hormóny)

Infekcie (rubeola, cytomegalovírus)– Iné genetické syndrómy (Down, Turner, porfýria)

• Gestačný diabetes melitus

Classification and Diagnosis. Diabetes Care 2012;35(suppl 1):S11.

Diagnostika

Diagnóza diabetes mellitus je istá ak:

• Glykémia nalačno 7 mmol/l

• Glykémia v 2. hodine 75 g oGTT 11,1 mmol/l

• Glykémie v priebehu dňa 11,1 mmol/l

• Glykovaný hemoglobín 6,5% DCCT

Prediabetické stavy

• Impaired Fasting Glucose (IFG) – hraničná glykémia nalačno (HGN)– Glykémia nalačno 5,6 – 6,9 mmol/l

• Impaired Glucose Tolerance (IGT) – porucha glukózovej tolerancie (PGT)– Glykémia v 2. hodine 75 g oGTT 7,8 – 11,0 mmol/l

• Prediabetes– Glykovaný hemoglobín 5,7 – 6,4% DCCT

ADA. I. Classification and Diagnosis. Diabetes Care 2012; 35 (suppl 1): S12.

Klinický obraz DM

Diagnostické kritériá GDM

American Diabetes Association. Standard of medical Care in Diabetes 2013. Diabetes Care 36: S67-S74, 2013HAPO Study Cooperative Research Group, Metzger BE et al. Hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes. N

Engl J Med. 358: 1991-2002, 2008. http :// WHO.com/Diagnosis of gestational diabetes mellitus /Recommedation 2

oGTT ADA/IADPGS WHO SDS (2012)

nalačno ≥ 5,1 mmol/l 6,1 mmol/l ≥ 5,1 mmol/l

60 min. ≥ 10,0 mmol/l ≥ 10,0 mmol/l

120 min. ≥ 8,5 mmol/l ≥ 7,8 mmol/l ≥ 7,8 mmol/l

Rizikové faktory GDM

A: vysoké riziko• nadváha až obezita, vek nad 35 rokov• pozitívna rodinná anamnéza• výskyt GDM, glykozúrie alebo preeklampsie v gravidite• polyhydramnión, spontánne potraty, pôrod mŕtveho plodu• sy polycystických ovárií• pôrod dieťaťa nad 4000g, dieťaťa s VVCH

B: stredné riziko

C: nízke riziko• vek menej ako 25 rokov• vyhovujúce BMI• bez anamnézy záchytu intermediárnej hyperglykémie, • bez príslušnosti k rizikovému etniku

4

Skríning GDM

• po zistení gravidity vyšetrenie glykémie nalačno u všetkých

• u žien s vysokým rizikom realizovať tiež oGTT

• v prípade negatívnych výsledkov realizovať oGTT u všetkých 24.- 28.týždni

• hocikedy pri podozrení na GDM (glykozúria, polyhydramnion, veľký plod)

• u vysoko rizikovej skupiny pri negatívnom teste v štandardnom období je alternatívou kontrolný oGTT v 30. – 32.týždni

• záťaž: 75 g glukózy

• štandardné podmienky testovania

Prínos skríningu a manažmentu GDM

Hartling L, et al. Ann Intern Med. 2013;159:123-129.New Gestational Diabetes Screening Approach Reaps Rewards. Medscape. Jul 04, 2014.

With the new approach IADPSG, the GDM rate increased from 10.6% to 35.5%. Pregnancy outcomes also improved with gestational hypertension falling from 4.1% to 3.5%,

prematurity from 6.4% to 5.7% and Cesarean section from 25.4% to 19.7% (all p

5

AKO MÔŽEME TEDA LIEČIŤ ...

Liečivo Cesta podaniaRok zavedenia alebo

schválenia FDAÚčinnosť v monoterapii

(zníženie HbA1c v %)

InzulínInhalačný inzulín

s.c./i.v.pľúcna

19212006

≥ 2,51,5

Deriváty sulfonylurey p.o. 1946 1,5

BiguanidyMetformín

p.o.p.o.

19571957 (USA 1995) 1,5

Inhibítory alfa-glukozidázy p.o. 1995 0,5 – 0,8

TiazolidíndiónyTroglitazónRosiglitazónPioglitazón

p.o.p.o.p.o.p.o.

199719991999

0,8 – 1,0

Glinidy p.o. 1997 1,0 – 1,5

Analógy GLP s.c. 2005 0,6

Analógy amylínu s.c. 2005 0,6

Inhibítory DPP-IV (gliptíny) p.o. 2006 0,5 – 0,9

Inhibítory SGLT-2 (gliflozíny) p.o. 2012 0,5 – 0,8

Antidiabetiká v klinickej praxi

Súčasné možnosti liečby s ohľadom napatofyziológiu DM2

Absorpcia glukózy Ainhibítory alfa-

glukozidázy

Produkcia glukózyBiguanidyGlitazóny

SVALSTVO

Periférne vychytávanie glukózy

BiguanidyGlitazóny

PANKREAS

Sekrécia inzulínuSulfonylureaMeglitinidyInzulínAmylín

TUKOVÉ TKANIVO

PEČEŇ

ČREVO

InkretínyGLP-1 analógyDPP-4 inhibítory

Znížená produkcia glukagónu

Znížená reabsorpcia

glukózy SGLT-2 inhibítory

Inzucchi SE, et al. Diabetologia , 2015; 58:429–442

Individualizácia je možná ADA/EASD 2015

HbA1c < 7%FPG 4,4 – 7,2 mmol/lPPG < 10 mmol/l

Personalizovaný komplexný prístup

k pacientovi s DM2T Zhodnotenie celkového klinického stavu

Vek

Dĺžka trvania DM a zhodnotenie stupňa progresie ochorenia

Hmotnosť

Zhodnotenie metabolického stavu (HbA1c, ketolátky v moči, druh prevažujúcej hyperglykémie)

Patofyziologické hľadisko (inzulínová rezistencia, inzulínový deficit, inkretínový efekt)

Prítomnosť KVS ochorení (IM, SZ, NCMP)

Zhodnotenie renálnych a hepatálnychfunkcií

Určenie prítomnosti ďalších ochorení

Stanovenie konkrétnych cieľov

Zváženie možnosti selfmonitoringu

Sociálne zázemie pacientaInzucchi SE, et al. Diabetologia , 2015; 58:429–442

Uličiansky V, et al. Diabetes a obezita 2011;11( 22): 9-32

INZULÍNDIABETOLÓGIA PRE LEKÁRNIKA

6

Objav inzulínu – zlom v diabetológii

• 1921 – Frederick Banting a CharlesBest z pankreasu psa izolovali hormón, pôvodne nazvaný isletín, ktorý účinne znižoval hyperglykémiu psov s experimentálnou cukrovkou

• 1923 Nobelova cena za medicínu

Sir Frederick BantingDr. Charles Best

Animálne inzulíny

Humánne inzulíny(génová technológia)

Ultra-rapid-actinginzulínové analógy

Ultra-long-actinginzulínové analógy

Objav inzulínu(Banting & Best)

time1921-

1977-

Bifázické a bazálne inzulínové analógy

1990-

2000-

História inzulínu

Neutral Protamine Hagedorn（NPH） Insulin

1946

34G

1993 DCCT

2013-

2000-

Inzulínová liečba

• Na Slovensku sa v súčasnosti používajú výlučne humánne inzulíny alebo inzulínové analógy.

Podľa kinetiky účinku ich delíme na:

• Prandiálne inzulíny

• Bazálne inzulínya) stredne dlho účinkujúceb) dlhoúčinkujúcec) ultradlhoúčinkujúce

• Mixované inzulíny

Význam inzulínových analógov

• biosynteticky pripravené molekuly inzulínu, ktoré se od humánnych (HM) inzulínov líšia určitých pozíciách aminokyselin a majú špecifické vlastnosti:

– Majú vo všeobecnosti nižšiu intraindividuálnu variabilitu

– Nástup účinku krátkodobo pôsobiacich analógov do 15 minút po ichaplikácii, koniec relevantného účinku za 2 hodiny po aplikácii.

• prestavenie na liečbu analógmisíce nevedie jednoznačne k lepším hodnotám HbA1c, ale že pri rovnakej úrovni kompenzácie výrazne znižuje riziko hypoglykémie

Inzulínová liečba – HM inzulíny

Eli-Lilly Novo-Nordisk Sanofi

Prandiálne –bolusové- krátkodobé

Humulin R Actrapid Insuman Rapid

Bazálne- NPH – strednodobé

Humulin N Insulatard Insuman Basal

Premixované- bifázické

Humulin M2 a M3 Mixtard HM Insuman Combi 25

Inzulínová liečba - analógy

Eli-Lilly Novo-Nordisk Sanofi

Prandiálne –bolusové- krátkodobé

Humalog (lispro) Novorapid (aspart) Apidra (glulizín)

Bazálne- strednodobé

Levemir (detemir) Lantus (glargín)

Bazálne- ultradlhodobé

Tresiba (degludec)

Premixované– bifázické

Humalog MIX 25, 50 Novomix 30

http://www.google.co.jp/url?sa=i&rct=j&q=%E3%83%A9%E3%83%B3%E3%82%BF%E3%82%B9&source=images&cd=&cad=rja&docid=6z61-BxO0reRPM&tbnid=LzqNkHcB7Go4wM:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.dm-net.co.jp/calendar/2008/007013.php&ei=GNQvUabXL4j3mAXop4GQBQ&psig=AFQjCNGBqcBSwN55cx2rUpU8V1UTLD2mzw&ust=1362175370659805http://www.google.co.jp/url?sa=i&rct=j&q=%E3%83%A9%E3%83%B3%E3%82%BF%E3%82%B9&source=images&cd=&cad=rja&docid=6z61-BxO0reRPM&tbnid=LzqNkHcB7Go4wM:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.dm-net.co.jp/calendar/2008/007013.php&ei=GNQvUabXL4j3mAXop4GQBQ&psig=AFQjCNGBqcBSwN55cx2rUpU8V1UTLD2mzw&ust=1362175370659805

7

Kinetika účinku inzulínov

25% účinok(začiatok)

50% účinku(maximum)

100% účinok 25% účinok(koniec)

Lispro, aspart, glulizin

15 min 30 min 60 – 90 min 4. – 5. hod

Regular 30 min 60 min 2. – 4. hod 6. – 8. hod

NPH 60 min 120 min 4. – 6. hod 10. – 12. hod

GlargineDetemir

Bezvrcholový dlhodobý účinok 24 hod

Degludec Bezvrcholový dlhodobý účinok 48 hod

HODINY

Rýchlo účinkujúci humánny inzulín 6-10 h

Stredne dlho účinkujúci humanny inzulín 12–20 h

Prandiálny analóg 4–6 h

Bazálny analóg ~ 6-23 h

Bazálny analóg ~ 20-26 h

Mayfield, JA.. et al, Amer. Fam. Phys.; Aug. 2004, 70(3): 491Plank, J. et.al. Diabetes Care, May 2005; 28(5): 1107-12

Farmakokinetika inzulínov

Inzulínové režimy

Intenzifikovaný režim

• „BAZAL-BOLUS“ t.j. inzulín NPH (1-2x) alebo bazálny analóg (1-2x) + 3x regular (20-30 min. pred jedlom)

• pri častejšom jedení (5x), pomalšom vyprázdňovaní žalúdka

+ 3xprandiálny analóg• pri jedení 3xdenne (pracujúci), postprandiálnej HG, nižší nárast hmotnosti

• Mixovaný HM-inzulín alebo analóg (3x)

Konvečný režim

• „BAZAL PLUS“ t.j. bazálny analóg (1x) + prandiálny analóg (1x)

• Mixovaný HM-inzulín alebo analóg (2x)

Bazálny režim

• „BAZAL“ t.j. najlepšie bazálny analóg 1x (ráno alebo pred spaním)

Miesta aplikácie a rýchlosť resorpcie

Včasná liečba inzulínom

Diabetes mellitus 1. typ• je nutné začatie liečby inzulínom hneď od stanovenia diagnózy tohto

ochorenia – pacienti s týmto typom cukrovky sú životne závislí na dodaní hotového inzulínu do organizmu v podobe injekcie

Diabetes mellitus 2.typ• potreba liečby inzulínom závisí od:

– klinického stavu– metabolickej kompenzácie (výška glykémie, HbA1c, výsledky

selfmonitoringu glykémie)– stupňa poškodenia B-buniek pankreasu– vlastnej sekrécie inzulínu– dĺžky trvania cukrovky– prítomnosti komplikácií cukrovky – a ďalších faktorov

HOMA=homeostasis model assessment

Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998;40(suppl 1):S21–5.

Pokles funkcie B-buniek u DM 2.typu

fun

kcia

-bu

nie

kp

od

ľa m

od

elu

HO

MA

(%

)

Čas (roky)

0

20

40

60

80

100

―10 ―8 ―6 ―4 ―2 0 2 4 6

Manifestácia DM?

Pankreatická funkcia

~50% normy

8

Odporúčanie pre začatie liečby inzulínom pri DM 2.typu

• Nedostatočná metabolická kompenzácia – nedostatočný efekt OAD alebo ich intolerancia)

• ak je prítomná

– Systémová infekcia

– Infarkt myokardu/instabilná AP

– Ketoacidóza

– Operačný výkon

– Gravidita

– Závažná progresia komplikácií

Príčiny obavy z inzulínu

• Obava z injekcií

• Uvedomenie si závažnosti DM pre potrebu inzulínu

• Strach že inzulín môže zhoršiť celkový stav

• Obava z hypoglykémie

• Zložitosť a komplexnosť inzulínových režimov

Myslieť za pankreas …. Monitorovania glykémií

Adekvátnosť bazálnych dávok inzulínu hodnotíme podľa glykémie ráno nalačno a pred jedlami, adekvátnosť prandiálnych dávok inzulínu hodnotíme podľa glykémie 2

hodiny po jedle.

Monitorovania glykémií

• 1. ráno nalačno - doznenie účinku nočného bazálneho inzulínu

• 3. pred obedom - vrchol účinku ranného NPH inzulínu

• 5. pred večerou - doznenie účinku ranného NPH inzulínu

• 2., 4., 6. = 2 hodiny po jedle -vrchol účinku príslušného prandiálneho inzulínu

• 7. pred spaním - dôležité obdobie kontroly

• 8. - o 03:00 - vrchol účinku nočného NPH

Hodnotenie adekvátnosti dávok inzulínu

• Adekvátnosť rannej dávky NPH inzulínu sa hodnotí podľa glykémie predobedom (očakávané maximum účinku) a pred večerou (minimum účinku),

• Adekvátnosť večernej dávky NPH inzulínu (pred spaním) sa hodnotí podľaglykémie nad ránom (o 3.00 hod – vrchol účinku) a pred raňajkami (6.00 hod – minimu účinku).

• Pri liečbe dlhoúčinkujúcim analógom sa adekvátnosť dávky hodnotí najmäpodľa glykémie nalačno. Pomocnou hodnotou je glykémia pred večerou.

• Adekvátnosť prandiálnych bolusov sa overuje podľa postprandiálnychglykémií dve hodiny po jedle.

9

Začiatok inzulinoterapie

• Celková denná dávka inzulínu (CDDI) 0,1 – 0,4 j/kg/d

– 0.3 IU/kg/deň (rizikové faktory hypoglykémie, non-compliance)

– 0.4 IU/kg/deň (konzervatívna dávka pre väčšinu pacientov)

– 0.5 – 0.7 IU/kg/deň (nadváha)

• Úprava CDDI nahor alebo nadol závisí od

– Odpovede (senzitivity) pacienta na inzulín

– Prítomnosti faktorov hypoglykémie a stresu

• Bazálny inzulín = 40-50% CDDI

– glargín 1xdenne (R alebo V), detemir 1 alebo 2 dávky za deň

– Cieľ: FPG a glykémia pred jedlom 8,0 – 11,0 mmol/l

Úprava inzulinoterapie

• Úvodné dávky

– Bazálny inzulín ev. analóg 10 j s.c. najčastejšie pred spaním

– Premixovaný inzulín ev. analóg 12 j s.c pred večerou

– Prandiálny inzulín ev. analóg 4 – 6 j s.c.

• Titrácia inzulínu

– Vychádzame z klinického obrazu (hlavne hypoglykémie) a opakovanýchvýsledkov selfmonitoringu s vypočítaním priemernej glykémie nalačnoza 2-3 dni

– Pri bazálnych inzulínoch býva zmena dávky o 2 – 4 j

– Dávky prandiálneho inzulínu sa titrujú na základe výsledku PPG v 2. hodine po jedle zvyčajne ± 2 j

Úprava liečby

• Môžeme upraviť:

– Dávku inzulínu– Obsah sacharidov v súvisiacom jedle a ich rozloženie medzi hlavné a

doplnkové jedlo

• Problémové obdobia sú individuálne, najčastejšie však ide o hyperglykémie po raňajkách, hyperglykémie ráno nalačno, hypoglykémie nad ránom a hyperglykémie pred večerou.

• Naopak relatívne najstabilnejšie obdobie je medzi obedom a večerou.

Korekcia hypoglykémie

• Ak pacient má príznaky hypoglykémie resp. glykémia je < 4.4 mmol/l reagujeme pridaním

rýchlo vstrebateľných sacharidov s preferenciou glukózy (hroznový cukor - Glukopur, ovocný

džús, kola a pod.).

– Vo všeobecnosti, podanie 10-15 g glukózy (1-1.5 SJ) by malo zvýšiť glykémiu asi o 2.0 - 2.5 mmol/l

počas 30 min, a 20g glukózy (2 SJ) asi o 3.0-3.5 mmol/l v priebehu 45 min.

• pri glykémii 4.4 – 3.3 mmol/l podáme 1.5 SJ

• pri glykémii 3.3 – 2.8 mmol/l podáme 2 SJ

• pri hypoglykémii 40 rokov

• Potvrdená účinnosť na glykémiu

– pokles HbA1Co 1,5 - 2%

– Bez rizika hypoglykémie

– Bez rizika prírastku na hmotnosti

– Inzulín šetriaci efekt

• Redukcia makrovaskulárnych komplikácií (UKPDS)

• Redukcia mikrovaskulárnych komplikácií (UKPDS)

• Prevencia progresie prediabetickýchštádií do DM-2 (DPP)

• Bezpečnosť (laktátová acidóza 3/100 000)

• Ekonomická výhodnosť

10

Komplexný mechanizmus účinku Zlepšenie inzulínovej senzitivity

UKPDS štúdia

UKPDS 34. Lancet 1998; 352: 854-65

Glykémia nalačno HbA1C

* p

11

SULFONYLUREA

DIABETOLÓGIA PRE LEKÁRNIKA

Mechanizmus pôsobenia

Deriváty sulfonylurey

SULFONYLUREA

Väzba na sulfonylureový receptor

Inhibícia výstupu K+ z bunky

Depolarizácia bunkovej membrány

Otvorenie voltážovo-senzitívnychCa2+ kanálov

Vzostup intracelulárneho Ca2+

Sekrécia inzulínu

SU deriváty sa viažu na špecifické receptory vmembráne B-buniek Langerhansovýchostrovčekov. Tieto sú spojené s draslíkovýmikanálmi a svojou väzbou spôsobia ich uzavretie.

Účinok• stimulujú sekréciu inzulínu• zvyšujú vnímavosť B-buniek na glukózu

a neglukózové sekretagogá

Charakter účinku SU závisí od afinity kreceptoru, ktorá je ovplyvnenáchemickou štruktúrou SU.

Gliklazid a glimepirid sa viažu na SUR cez svojusulfonylureovú skupinu a inhibujú K+ kanály B-bunky ale nie myokardu.

SU a kardiovaskulárna bezpečnosť

Charakter účinku SU závisí od afinity k receptoru, ktorá je ovplyvnená chemickou štruktúrou SU.

Gliklazid a glimepirid sa viažu na SUR cez svojusulfonylureovú skupinu a inhibujú K+ kanály B-bunky ale nie myokardu.

Prípravky sulfonylurey 2. generácie

Liečivo Liek Účinná látka v 1 tblTrvanieúčinku

Denná dávka (mg)

Glibenklamid ManinilGlucobene

1,75; 3,5; 5 mg1,75; 3,5 mg

24 h Mikronizovaný 1,75 – 10,5 mg; Štandardný 2,5 – 15 mg; 1 – 2xdenne

Gliklazid Euklazid 80 mg 10 – 15 h 80 – 320 mg; 2-3xd

Gliklazid MR Diaprel MR 30 mg 24 h 30 – 120 mg; 1xd

Glimepirid Amaryl, Amyx, Glemid, Glibezid, Glimepirid, Oltar, Melyd,Metis

1; 2; 3; 4; 6 mg 12 – 24 h 1 – 4 (6) mg1-4xdenne

Glipizid Minidiab 5 mg 6 – 12 h 2,5 – 15 (20) mg; 1-2xd

Glibizid GITS Glucotrol XL 5; 10 mg 24 h 5 – 15 (20) mg; 1xd

Gliquidón Glurenorm 30 mg 5 – 7 h 15 – 120 m;g 2-3xd

Kedy aký SU preparát?

• Glibenklamid

– Najúčinnejší ale aj najvyšší výskyt hypoglykémií.

– Nie je vhodný u renálnych a hepatálnych poruchách a hlavne staršíchľuďoch.

• Gliklazid + Gliklazid MR

– Selektívne sa viažu na SUR1 a neovplyvňujú SUR2A a 2B srdca a ciev. Stimuluje sekréciu INZ nalačno a pojedle.

– Gliklazid MR je prípravok s hydrofilnou maticou.

– Bezpečný aj u straších ľudí. Netreba upraviť dávku pri ClC 20-80 ml/h.

– Vhodný u diabetiko vs KVO a rizikom cievnych zmien.

• Gliquidón

– Liek prvej voľby u mierneho až stredne závažného obličkovéhopostihnutia

12

INKRETÍNY

DIABETOLÓGIA PRE LEKÁRNIKA

Inkretíny a inkretínové mimetiká

INKRETÍNOVÝ EFEKT

• Po perorálnom podaní glukózydochádza k vyššej sekrécii inzulínuako po rovnakom množstveparenterálne podanej glukózyIR

-in

sulin

(m

U/l

) 60

40

20

–10 –5 60 120 180

0

** *

* **

*

Incretineffect

Nauck et al. Diabetologia1986; 29: 46–52Creutzfeldt. Diabetologia. 1985; 28: 565

“Gut-derived factors that increase

glucose-stimulated insulin secretion”

INtestine SeCRETion INsulin

Inkretíny a príjem potravy

Release ofactive incretinsGLP-1 and GIPa

Blood glucose in fasting and

postprandial states

Ingestion of food

Glucagonfrom alpha cells

(GLP-1)

Hepatic glucose

production

GI tract

DPP-4 enzyme

InactiveGLP-1

XDPP-4 inhibitor

Insulin from beta cells

(GLP-1 and GIP)

Glucose-dependent

Glucose-dependent

Pancreas

InactiveGIP

Beta cells

Alpha cells

Peripheral glucose uptake

DPP-4=dipeptidyl peptidase 4; GI=gastrointestinal; GIP=glucose-dependent insulinotropic peptide; GLP-1=glucagon-like peptide-1.aIncretin hormones GLP-1 and GIP are released by the intestine throughout the day, and their levels increase in response to a meal. 1. Kieffer TJ et al. Endocr Rev. 1999;20(6):876–913. 2. Ahrén B. CurrDiab Rep. 2003;3(5):365–372. 3. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26(10):2929–2940, 4. Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18(6):430–441.

Chemická štruktúra inkretínov

YA

EG

TF

IS

DY

SI

AM

DK

IH

Q

QDFV

NWLL

AQK

GKKNDW

K

H N QTI

GIP: Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide

HA

EG

TF

TS

DV

SS

YL

EG

QA

AK

EFIA

WLVK

GRG

GLP-1: Glucagon-Like Peptide1

AMINO ACIDS SHOWN IN DARK BLUES ARE HOMOLOGOUS WITH THE STRUCTURE OF GLUCAGON.

Drucker D. Diabetes Care. 2003;26:2929.

Nauck. Diabetologia. 1986; 29: 46

U DM 2.typu je inkretínový efekt znížený

0

5

10

15

20

25

30

35

40

NGT T2DM0

10

20

30

40

50

60

70

80

NGT T2DM

IncretinEffect

Insu

lin

(mm

ol/

L/m

in)

Glucose:IV (isoglycemic infusion)

Oral (50 g)

30.0

72.8

23.5

34.7

11.3

38.9

-Cell SecretoryResponse

NGT=normal glucose tolerance

Co

ntr

ibu

tio

ns

of

Incr

etin

Fac

tors

(%

)

13

0

5

10

15

20

0 60 120 180 240

NGTIGTT2DM

Breakfast

**

*****

*

Time (min)

Toft-Nielsen. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717

U pacientov s DM 2.typu je aj porucha sekrécie GLP-1

GLP

-1 (

pm

ol/

L)

*P

14

Fyziologická úloha GLP1 a model účinku prandiálnych a dlho účinkujúcich GLP-1 RA

↓Motilita↓Vyprazdňovanie

↓Apetít↑Nauzea

↑Inzulín↓Glukagón

Natívne GLP-1

Intestinálne L bunky(črevná mucosa)

Meier JJ. Nat Rev Endocrinol 2012; 8(12):728-42.

Fyziologická úloha GLP1 a model účinku prandiálnych a dlho účinkujúcich GLP-1 RA

↓Motilita↓Vyprazdňovanie

↓Apetít↑Nauzea

↑Inzulín↓Glukagón

Natívne GLP-1

Intestinálne L bunky(črevná mucosa)

Dlho účinkujúce GLP-1 RA

↓Glukagón

↑Inzulín

↓Apetít↑Nauzea

aplikácia

Prandiálne GLP-1 RA↓Apetít↑Nauzea

↓Motilita↓Transpyloric

flow

↓Glukagón

↓Inzulín↓Intestinálnaabsorbciaglukózy

aplikácia

Meier JJ. Nat Rev Endocrinol2012; 8(12):728-42.

Nie všetky GLP-RA sú rovnaké

Short-acting:

Byetta (exenatide) – 2xdenneLixisenatide – 1xdenne

Long-acting:

Victoza (liraglutide) – 1xdenneBydureon (exenatide XR) – 1xtýždenneAlbiglutide – 1xtýždenneDulaglutide – 1xtýždenne

FPG =glykémia nalačno PPG = postprandiálna glykémia

Účinok na

FPGÚčinok na

PPGÚčinok na

FPGÚčinok na

PPG

PRANDIÁLNEagonistyGLP-1 receptoru

Dlho účinkujúceagonisty GLP-1 receptoru

Horowitz M et al AdvTher 2013 Feb; 30(2):81-101

Dva typy GLP-1 RA majú odlišný vplyv na FPG a PPG

Riziko pankreatitídy Riziko pankreatitídy

15

Riziko karcinómu š.ž. DPP-4 Inhibitors

Chemical Class β-phenethylamines1 Cyanopyrrolidines Aminopiperidine8

Generic Name Sitagliptin Vildagliptin4 Saxagliptin6 Alogliptin

Molecular Structure

Selectivity 9.96 ± 1.03 nM2 5.28 ± 1.04 nM2 3.37 ± 0.90 nM2 6.9 ± 1.5 nM9

Half-life ~12.4 h3 ~2–3 h5 ~2–2.8 h7 12.5–21.1 h10

F

F

F O

N

NH2

N N

N

CF3

N N

O

H3C

O N

CN

NH2

N

O

HH

NCHO

NH2

HO

NH

O

N

NC

1. Kim D et al. J Med Chem. 2005;48(1):141–151. 2. Matsuyama-Yokono A et al. Biochem Pharmacol. 2008;76(1):98–107.3. Data on file, MSD. 4. Villhauer EB et al. J Med Chem. 2003;46(13):2774–2789.5. EMEA approval and SPC for Galvus. http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/galvus/galvus.htm. Accessed on July 8, 2009. 6. Augeri DJ et al. J Med Chem. 2005;48(15):5025–5037. 7. Fura A et al. Drug Metab Dispos. 2009;37(6):1164–1171. 8. Feng J et al. J Med Chem. 2007;50(10):2297–2300. 9. Lee B et al. Eur J Pharmacol. 2008;589(1–3):306–14. 10.Covington P et al. Clin Ther. 2008;30(3):499–512.

Inhibítory DPP-4rozdielna dĺžka väzby na DPP-4

Kompetitívny spôsob väzby

(sitagliptín, linagliptín)

Inhibítor

+

DPP-4 inhibítor + DPP-4

Väzba podobná substrátu

(vildagliptín, saxaglitpín)

Vildagliptín

+

DPP-4 Komplex

vildagliptín+DPP-4

GLP-1

GLP-1

GLP-1

GLP-1

GLP-1

GLP-1

rýchla väzba

pomalá disociácia

rýchla väzba

rýchla disociácia

Ahrén B, at al. Diabetes Obes Metab 2011;13(9):775-783.BurkeyBF, et al. 42nd Annual Meeting f the EASD 2006, Poster 0788

Súčasná liečba DM 2. typu má svoje obmedzenia pri zhoršujúcej sa funkcii obličiek

30 – 60 60

Liraglutide

Metformin

Pioglitazone

Acarbose

Repaglinide

ExenatideÚprava dávky

InsulinRedukovanie dávky

GliclazideRedukovanie dávky

Glimepiride

Zníženie GFR

Linagliptin

Orá

lne

prí

pra

vky

Inje

kč. f

orm

a

SaxagliptinRedukovanie dávky 50%

Schernthaner G, et al. Nephrol Dial Transplant. 2011;26(2):454–7

Sitagliptin

Vildagliptin

Postupovať opatrne pri titrácii dávky

Redukovanie dávky 50 % Redukovanie dávky 75%

Redukovanie dávky 50 %

Linagliptín – inhibítor DPP-4 primárnevylučovaný žlčou a črevom

• 1. Of currently globally approved DPP4 inhibitors.

• 2. Including metabolites and unchanged drug; excretion after single-dose administration of C14-labelled drug.

• Source: Tradjenta® US prescribing information; Januvia® US prescribing information; Galvus® EU summary of product characteristics; Onglyza® US prescribing information; Nesina® US prescribing information.

Podiel renálnej exkrécie

5

87

85

75

Alogliptín 76

Saxagliptín

Vildagliptín

Sitagliptín

Linagliptín• Bez potreby úpravu dávky či

sledovania renálnychparametrov

Ostatné inhibítory DPP-4 sú primárne vylučované obličkami a močom, je potrebná úprava dávky a/ alebo sledovanie renálnych funkcií u pacientov s renálnou insuficienciou.

16

Gliptín Názov Firma Dávkovanie

Sitagliptín JANUVIA 100 mg MSD 1xdenne

Vildagliptín GALVUS 50 mg Novartis 2xdenne

Linagliptín TRAJENTA 5 mg Boehringer 1xdenne

Saxagliptín ONGLYZA 5 mg Astra Zeneca 1xdenne

Alogliptín VIPIDIA 25 mg Takeda 1xdenne

Kombinácie Názov Dávkovanie

SITA+METF JANUMET 50/1000 mg 2xdenne

VILDA+METF EUCREAS 50/1000 mg 2xdenne

LINA+METF JENTADUETO 2,5/1000 mg 2xdenne

SAXA+METF KOMBOGLYZE 2,5/1000 mg 2xdenne

ALO+METF VIPDOMET 12,5/1000 mg

ALO + PIOGLITAZÓN INCRESYNC 25/30 mg 1xdenne

Gliptíny

SGLT-2 INHIBÍTORY

DIABETOLÓGIA PRE LEKÁRNIKA

1

2

3

Terajšie a nové mechanizmy znižujúce hyperglykémiu u DM 2. typu1−4

Pôsobenie inzulínu• Thiazolidindiony

• Metformin

Uvolňovanie inzulínu • Sulfonylurea (SU)

• GLP-1 agonisty*

• Inhibitory DPP-4*

• Meglitinidy

Náhrada fyziologického inzulínu • Inzulín

Využitie glukózy

Mechanizmy závislé na inzulíne

Tukové tkanivo, svaly a pečeň

Pankreas

Vylučovanie glukózy/kalorická strata

Mechanizmy nezávislé na inzulíne

Inhibícia SGLT2

1. Washburn WN. J Med Chem 2009;52:1785–94;

2. Bailey CJ. Curr Diab Rep 2009;9:360–7;

3. Srinivasan BT, et al. Postgrad Med J 2008;84:524–31;

4. Rajesh R, et al. Int J Pharma Sci Res 2010;1:139–47.

SGLT – nátrium-glukózové transportéry

Bays H. Curr Med Res Opin 2009;25:671–81.

Transportér Hlavné miesto účinku Funkcia

SGLT1 Tenké črevo, srdce, trachea and obličky

Ko-transport sodíka, glukózya galaktózy v čreve a proximálnom tubule obličiek

SGLT2 ObličkyKo-transport sodíka a glukózyv S1 segmente proximálneho tubulu obličiek

SGLT3Tenké črevo, uterus, pľúca, ŠŽ

Transport sodíka (nie glukózy)

SGLT4 Tenké črevo, obličky, pečeň, žalúdok, pľúca

Transport glukózy a manózy

SGLT5 Obličky Neznáma

ATPase

Tkanivová reabsorbcia

SGLT a GLUT transportéry

SGLT2• Nízka afinita• Vysoká kapacita

SGLT1• Vysoká afinita• Nízka kapacita

Wright EM, et al. J Int Med 2007;261:32–43;

Isaji M. Curr Opin Investig Drugs 2007;8:285–92;

Rahmoune H, et al. Diabetes 2005;54:3427–34.

S3 proximaltubule lumen

(filtrate)

ATPase

SGLT 1

GLUT 1

GLUT 2

SGLT 2

Tkanivová reabsorbcia

Glucose

1 Na+

Glucose

2 Na+

S1 proximaltubule lumen

(filtrate)

17

• Mozog ~125 g/day

• Zvyšok tela ~125 g/day

Spotreba glukózy ~250 g/deň:

−

• Príjem potravou ~180 g/deň

• Produkcia glukózy ~70 g/deň

• Glukoneogenéza

• Glykogenolýza

Normálna homeostáza glukózy

Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18;Gerich JE. Diabetes Obes Metab 2000;2:345–50.

+

Čistá bilancia ~0 g/deň

Príjem glukózy ~250 g/deň:

Obličky filtrujú cirkulujúcu glukózu

Prefiltrovaná glukóza~180 g/deň

Reabsorbovaná glukóza~180 g/deň

Obličky reabsorbujú a recirkulujú glukózu

• Príjem potravou ~ 180 g/deň

• Produkcia glukózy ~ 100 g/deň

• Glukoneogenéza*

• Glykogenolýza

Príjem glukózy > 280 g/deň:

• Mozog ~ 125 g/deň

• Zvyšok tela > 125 g/deň

Spotreba glukózy > 250 g/deň:

Spracovanie glukózy pri DM2

−Zvýšená reabsorbcia a recirkulácia glukózy

Priemerná koncentrácia glukózy 8 mmol/lObličky filtrujú všetku Cirkulujúcu glukózu

Pri prekročení obličkového prahu glukózy (~10 mmol/l), je glukóza vylúčená do moču (glykozúria)

+

Prefiltrovaná glukóza~270 g/deň

*Zvýšená produkcia glukózy u DM 2.typu – hepatálna a renálna glukoneogenéza

Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136–42; 2. Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract 2008;14:782–90.

Rahmoune H, et al. Diabetes 2005;54:3427–34.

Expresia transporter proteínu Vychytávanie glukózy do tubulárnych epitel. buniek†

*p280 g/deň:

• Mozog ~125 g/deň

• Zvyšok tela~125 g/deň

Spotreba glukózy ~ 250 g/deň:

Inhibícia SGLT2 pri DM21–3

−+

Nadbytok glukózy sa vylúči do moču

(~70 g/deň)

SGLT2 inhibítory blokujú reabsorbciu a recirkuláciuglukózy3

Priemerná koncentrácia glukózy 8 mmol/lObličky filtrujú všetku Cirkulujúcu glukózu

Prefiltrovaná glukóza~270 g/deň

Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136–42; Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract 2008;14:782–90;

Forxiga – súhrn charakteristických vlastností lieku, AstraZeneca , Apríl 2014.

Florizín

• Izolovaný z kôry jablone (1835)

• Glykozurický efekt (1886)

• Renálny účinok identifikovaný u potkana (1903) a človeka (1933)

• Antidiabetický účinok objavený (1987)

• Inhibítor SGLT1 and SGLT2

Ehrenkranz JRL, et al. Diabetes Metab Rev 2005;21:31–8.

18

SGLT2Redukovaná glukózová reabsorpcia

Zvyšuje močovú exkréciu glukózy

(~70 g/ D = cca280 kcal/D*)

Proximal tubule

Filtrácia glukózy

Inhibícia SGLT2 - nový, na inzulíne nezávislý spôsob zníženia glykémie

Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18; Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35; Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14–21; Dapagliflozin. Summary of product characteristics. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012.

SGLT2

Glukóza

I-SGLT2

SGLT2-inhib.

Prídatné účinky inhibície SGLT2

• Inhibícia SGLT2 vedie k dennej exkrécii glukózy močom ~ 70 g, čo má za následok:1

– Signifikantné zníženie HbA1c2,3

– Sekundárny prínos pri redukcii hmotnosti2

– Zníženie krvného tlaku

List JF, et al. Diabetes Care 2009;32:650–7;

Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223–33;

Bailey CJ, et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):988-P.

Inhibítory SGLT2 účinkujú nezávisle na inzulíne2

Účinkujú nezávisle od funkcie β-buniek

Doplňujúmechanizmy závislé

na inzulíne

Nízka pravdepodobnosť

hypoglykémií

Komplexný klinický program: Údaje o bezpečnosti a znášanlivosti

Orgánové systémy Veľmi časté (10 %)Časté*

(1 % až

19

Čo je potrebné vziať do úvahy pri liečbe inhibítormi SGLT-2

• SGLT-2 inhibítor sa neodporúča

– Pacientom ≥ 75 rokov alebo < 18 rokov

– Pacientom liečeným súčasne s pioglitazónom

– Pacientom užívajúcim slučkové diuretiká

• Začínať liečbu sa neodporúča pacientom s volumovou depléciou

– U pacientov, u ktorých sa vyvinula volumová deplécia, by mala byť liečba dočasne prerušená.

• Opatrnosť je potrebná u pacientov, u ktorých môže byť rizikový pokles krvného tlaku a u pacientov so zvýšeným hematokritom.

• Môže byť potrebná nižšia dávka inzulínu a/alebo inzulínových sekretagógna zníženie rizika hypoglykémie

• Výhody

– Redukcia HbA1c 0.5-0.8% dlhodobá

– Redukcia hmotnosti

– Redukcia krvného tlaku

– Nízke (až žiadne) riziko hypoglykémie

• Nevýhody

– Genitálne infekcie, uroinfekcie

– Riziko volumovej deplécie

• Otázne?

– Kardiovaskulárne príhody (Declare)

– Efekt na kostný metabolizmus

SGLT-2 inhibítor Názov Firma Dávkovanie

Dapagliflozín FORXIGA 10 mg Astra Zeneca 1xdenne

Kanagliflozín INVOKANA 100 mg Janssen 1xdenneMaximum 300 mg/d

EmpagliflozínJARDIANCE 10 alebo 25 mg

Boehringer 1xdenne

Dapagliflozín + Metformín

XIGDUO5 mg/1000 mg

Astra Zeneca 2xdenne

Gliflozíny v SR