dr marco antonio garcia hernandez r3om. hormonas sexuales y cáncer de mamafármacoshormonoterapia...
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HORMONOTERAPIA EN CANCER
DE MAMA DR MARCO ANTONIO GARCIA
HERNANDEZ R3OM
HORMONOTERAPIA ADYUVANTE
Lancet 378:771, 2011
Relevance of breast cancer hormone receptors and otherfactors to the effi cacy of adjuvant tamoxifen: patient-level
meta-analysis of randomised trialsEarly Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG)
Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCGLancet 378:771, 2011
Tiempo de Inicio de Hormonoterapia
N= 1558PosmpT1-3N1-N2RH +MRM o LumpectomiaRT adyuvante
SWOG-8814- INT-0100
N= 381 Tamoxifeno
N= 590FAC - Tamoxifeno
N= 587FAC T
FAC x 6 cada 4 semanasCiclofosfamida: 100 mg/m2 VO x 14ADR: 30 mg/m25-FU: 500 mg/m2
SLE2º primarioMuerte
SGEA
Lancet 2009; 374: 2055–63
Secuencial o Concomitante
Tiempo de Inicio de Hormonoterapia
Lancet 2009; 374: 2055–63
Tiempo( años) Tiempo( años)
Diferencia: 7% Diferencia: 7%
Su
perv
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cia
lib
re d
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nfe
rmed
ad
(%
)
Diferencia: 6%
Su
perv
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cia
G
lob
al (
%)
Mayor Beneficio:T< 5 cm
Edad: < 65 años N+= 4
Favorece a Terapia Secuencial
BENEFICIO DE HORMONTERAPIA ADYUVANTE
• Tamoxifeno > Observación• Supervivencia Libre de Recurrencia• Mortalidad
• QT + TMX > TMX
• Beneficio hasta 10 años de tratamiento: • Beneficio en SLR y Mortalidad por Cáncer• < Incidencia de Ca Mama Contra lateral > Incidencia de Ca
Útero
• Secuencial > Concomitante• Diferencia en SLR: 7 % • Diferencia el SG: 6 %
HORMONOTERAPIA EN PREMENOPAUSICASTAMOXIFENO
Tamoxifen After Adjuvant Chemotherapy for Premenopausal Women With Lymph Node–Positive Breast Cancer: International Breast Cancer Study GroupTrial 13-93
N= 1294 Pre - Qx previa. N+RH (+ )( -) (?) QT.
ADR. 60 mg/m2CFA 600 mg/m2
CFA 100 mg/m2 VO 1-14MTX 40 mg/m2 IV D1 y D 8 5-FU 600 mg/m2 IV D1 y D8
Gpo 1N= 622
Gpo 2N=624
TMX 20 mg x 5 años
Gpo 2N=624
J Clin Oncol 24:1332-1341.2006
Su
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rmed
ad
Tiempo en años
Tamoxifen After Adjuvant Chemotherapy for Premenopausal Women With Lymph Node–Positive Breast Cancer: International Breast Cancer Study GroupTrial 13-93
Mujeres menores de 40 años, RE +
HR: 0.59; 95% CI, 0.46 to 0.75
Tiempo en años
RE (-)
J Clin Oncol 24:1332-1341.2006
41%
Tamoxifen After Adjuvant Chemotherapy for Premenopausal Women With Lymph Node–Positive Breast Cancer: International Breast Cancer Study GroupTrial 13-93
Su
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lib
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Tiempo (años)
Amenorrea > 15 mesesMayor Beneficio > 35 años vs < 3595 vs 42 % p=0.0001
11% recuperación 18- 36 mes
80 %
65%
Tamoxifeno: Beneficio en SLR diferencia 5 a.
13 %Mujeres con RE (-) : Deletéreo ?
Amenorrea :Impacto en SLR > 35 años
Diferencia 15 % a 5 a
J Clin Oncol 24:1332-1341.2006
A randomized placebo-controlled study of tamoxifen after adjuvant chemotherapy in premenopausal women with
early breast cancer (National Cancer Institute of Canada—Clinical Trials Group Trial, MA.12)
Annals of Oncology 21: 283–290, 2010
N= 672pT1-4p N1-2QX previaT>1 cmPLV G3RH +: 75%RH- 11%RH ?: 14 %
CMF: 45%FEC: 22%AC: 33%
Tamoxifeno vs Placebo
SG
(%)
SLE(%
)
Tiempo ( Años)
SLR 5ª (78 vs 71% HR=0.77 p=0.056)
SG 5ª (86 vs82% HR:0.78 p=0.12)Análisis de subgrupo
RE/RP+SLE: 80 vs 73% (HR0.82 p=0.05)
SG: 90 vs 85% (HR=0.83 , p=0.04)
PREMENOPAUSICASUPRESIÓN OVÁRICA
Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials
Lancet 2005; 365: 1687–1717
Recurrencia: 4 .3 % Mortalidad por Cáncer: 3.2 %
Tiempo (años) Tiempo (años)
Use of luteinising-hormone-releasing hormone agonists as adjuvant treatment in premenopausal patients with
hormone-receptor-positive breast cancer: a meta-analysis of individual patient data from randomised adjuvant trials
Lancet 2007; 369: 1711–23
Valorar el uso de Agonistas LHRH en tratamiento adyuvante: 16 estudios
-Única modalidad de tratamiento-Vs QT -+ QT-+Tamoxifeno-QT+TMX-Vs QT+TMX
-RE y RP + -Edad : 40 – 45-TT > 2 cm . 50%-N+
2 años: Goserelina: 143Triptorelina: 2Leuprorelina: 1
CMF: 66%Antra: 32 % No taxanosRecurrencia
Muerte despues de la Recurrencia
Use of luteinising-hormone-releasing hormone agonists as adjuvant treatment in premenopausal patients with
hormone-receptor-positive breast cancer: a meta-analysis of individual patient data from randomised adjuvant trials
LHRH vs Ninguna terapia sistémica
Recurrencia Muerte despues de la Recurrencia
Lancet 2007; 369: 1711–23
Use of luteinising-hormone-releasing hormone agonists as adjuvant treatment in premenopausal patients with hormone-receptor-positive breast cancer: a meta-analysis of individual patient data from randomised adjuvant trials
Recurrencia
LHRH vs LHRH + TAM
Muerte despues de la Recurrencia
Lancet 2007; 369: 1711–23
Use of luteinising-hormone-releasing hormone agonists as adjuvant treatment in premenopausal patients with
hormone-receptor-positive breast cancer: a meta-analysis of individual patient data from randomised adjuvant trials
Recurrencia Muerte despues de la RecurrenciaDoble Bloqueo Hormonal
Lancet 2007; 369: 1711–23
QT(TAM +-)Agregar LHRH
Recurrencia
Use of luteinising-hormone-releasing hormone agonists as adjuvant treatment in premenopausal patients with hormone-receptor-positive breast cancer: a meta-analysis of individual patient data from randomised adjuvant trials
Recurrencia
Lancet 2007; 369: 1711–23
QT + TAM + LHRH QT vs LHRH
12%
Recu
rrenci
a (
%)
Tiempo ( años) Tiempo ( años)
QT ( TAM + - ) LHRH
15%
PREMENOPAUSICAINHIBIDORES DE AROMATASA
Endocrine Therapy plus Zoledronic Acidin Premenopausal Breast Cancer. ABCSG-12
N= 1803PremenoEC I – IIRH +< 10 N+
N= 451Goserelina + TAMN= 451Goserelina + TAM + Ac. ZoledronicoN= 453Goserelina + Anastrozol
N= 450Goserelina + Anastrozol + Ac. Zoledronico
1:1:1:1
SLE
SLPSGDensidad Ósea
N Engl J Med 2009;360:679-91.
Características Edad
Estado Ganglionar
EC
Grado Histológico
Expresión de los receptores Estrógeno
Expresión de los receptores Progesterona
QT preoperatoria
Endocrine Therapy plus Zoledronic Acidin Premenopausal Breast Cancer. ABCSG-12
Eventos
Global
RecurrenciaLocoregional
DistanciaMets Oseas
Cáncer de mama contra lateralSegundo Primario
MuerteGlobal
Sin recurrencia previa
TAM vs Anastrozol Sin Diferencias en SLE
No impacta en SG y SLR
CONCLUSIONES PREMENOPAUSICAS:• Tamoxifeno:
• Tratamiento estandar• Mayor beneficio en menores de 40 años con RE +
• Supresión Ovárica:• Agonistas LHRH > Observación • QT + TMX + LHRH beneficio en SLR y Mortalidad
(p=0.004)
• Inhibidores de Aromatasa: • No ofrecen beneficio vs Tamoxifeno• Terapia combinada con agonistas LHRH
ADYUVANCIA POSMENOPAUSICAS
Long-Term Benefits of 5 Years of Tamoxifen: 10-Year Follow-Up of a Large Randomized Trial in Women at Least 50 Years of Age With Early Breast Cancer. Cancer Research UK
J Clin Oncol 29:1657-1663. 2011
N=3449T: 1-3N: 0-1Pos Qx - RT DRAmTT: 2 cm 1987 -1997
N= 1724 20 mg Tamoxifeno x 2 años
N= 172520 mg Tamoxifeno x 5años
RecurrenciaSupervivencia
EventosCardiovasculares
Tamoxifeno 5a HR p
Recurrencias 0.83 0.003
Muerte Específica 0.91 0.22
Muerte post-recaída 0.86 0.03
Ca Mama Contralat 0.70 0.03
Ca Endometrial 1.10 0.56
CONCLUSIONESTamoxifeno 5 años > 2 años
17% Menos Recurrencias9% Menos Muertes (SD)
Menos muertes x Eventos CV (50-59a)
Menos Ca Mama Contralateral
Muerte x Ca mama
INHIBIDORES DE AROMATASA
Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial
N= 9366
Edad m: 64 aIMC: 27 N (-) 60 %N (+) 30 % TTm. < 2 cm : 63 %RH +: 83 %Qx: 47 % RT: 63 %QT. 22 %
N = 3125Anastrozol 1 mg
N= 3116Tamoxifeno
N= 3125Anastrozol + Tamoxifeno
1:1:1
SLE Tiempo a la recurrencia(contralateral)
Supervivencia GlobaRecurrencia a distancial
Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial
1er eventoLocalDistanciaCa mama ContralateralInvasivoDuctalIn situMuertes
Total
2º Evento DistanciaMuerte
Total de muertes
Distribución de eventos por grupo de tratamiento
Lancet 2002; 359: 2131–39
Parámetro Eventos HR P
SLE 735 vs 824 0.86 0.003
Contra lateral 62 vs 96 0.62 0.003
T. a recurrencia
456 vs 558 0.79 0.0002
Muerte por cáncer 284 vs 320 0.87 0.09
Recurrencia a distancia 352 vs 408 0.85 0.02
Seguimiento a 10 años IA vs TAM
Lancet Oncol 2010; 11: 1135–41
Subgrupos beneficiados:Todos los pacientesTamaño del tumor
Grado del tumor
Receptores de estrógenos
RH
EdadHisterectomiaHRTCirugía definitiva
Axila
Radioterapia
QT previa
IMCEstado ganglionar
<2cm
(+)(+)
>65a
THR
Sin RTSin QT
<26N (-)
Pro
porc
ión d
e r
ecu
rrenci
a (
%)
Tiempo ( meses)
Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial
Lancet Oncol 2010; 11: 1135–41
Tiempo ( años)
3 años6años
HR (0·79, [0·67–0·94], p=0·008
DFS: 91 vs 89 vs 88
4 %
Seguimiento: 10 años
Recurrencia RH + Recurrencia contralateral
4.3%2.7%
1.7%
Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial
Evento Anastrozol Tamoxifeno
Bochornos 34% 39%
Nausea 10% 10%
Fatiga 15% 15%
Musculares 27% 21%
Sangrado Vaginal 4.5% 8.2%
Ca Endometrio 0.1% 0.5%
Fracturas 5.9% 3.7%
EVC 1% 2.1%
TVP 1% 1.7%
Eventos Tromboticos
2% 3.5%
Eventos adversos: 3 años Eventos adversos: 10 años
Riesgo de Fracturas
Tratamientos a 5años (IA’s vs Tamoxi):- Disminución de la tasa de recurrencia
en 5%- Reducción en la mortalidad marginal
(2%)
Beneficios marcados en grupos particulares
- Sobreexpresión de receptores hormonales
- Tumores mayores de 2cm- Afección ganglionar
Lancet 2002; 359: 2131–39 Lancet Oncol 2010; 11: 1135–41
A Comparison of Letrozole and Tamoxifen in Postmenopausal Women with Early Breast CancerThe Breast International Group (BIG) 1-98 Collaborative Group
Dos Brazos ( 1998 -2000)
N= 911 Tamoxifeno
N= 917 Letrozol
4 brazos ( 1999 -2003)
N= 1548 Tamoxifeno
N= 1546 Letrozol
N= 1548 Tam
N= 1540 Let
Letrozol
Tamoxifeno
2 años 5 años
PosmenopausicasEdad m: 61 añosTT. < 2 cm: 62%> 2 cm: 36 %N+: 41 % N-: 57%RE/RP +: 63%RE +/RP -: 20 %CC + RT: 53% MT + RT: 18 %MT – RT: 25 %QT: 25 %Sin QT : 74 %
SLE
SLE
N= 4922
N Engl J Med 2005;353:2747-57.
Variable Let vs Tam
HR p
SLE 76 vs 72%
0.82 0.002
SG 85 vs 81%
0.79 0.0006
SLE sistémic
a
88 vs 85%
0.79 0.003
SL falla local
84 vs 81%
0.80 0.002
Análisis por desenlace
Recu
rren
cia
(%
) Tiempo ( años )
A Comparison of Letrozole and Tamoxifen in Postmenopausal Women with Early Breast CancerThe Breast International Group (BIG) 1-98 Collaborative Group
T> 2 cm Edad: > 65 años N: + QX: Mastectomia QT : + R: (-) HR: 0. 75 ( IC 0.61 -0.88) pP 0.001
N Engl J Med 2005;353:2747-57.
Assessment of letrozole and tamoxifen alone and insequence for postmenopausal women with steroid hormone receptor-positive breast cancer: the BIG 1-98 randomised clinical trial at 8·1 years median follow-up
N = 619
EventoLetrozol Tamoxifen(n=2463) (n=2459)
Total de pxDFSIPCWITTSGIPCWITTRecurrencia DistanciaIPCWITTIntervalo libre Ca MamaIPCWITT
Recu
rren
cia
(%
)
Tiempo ( años )
SVLE 8 años (76 vs 72%)Ltz vs Tmx HR 0.82 (p<0.05)
Evento Letrozol Tmx p
EVC 1.8% 1.6% 0.51
Tromboembolismo
2.6% 4.3% 0.001
Evento Cardiaco 6.9% 6.2% 0.36
Sangrado Vaginal 4.2% 9.1% 0.001
Bochornos 33.5% 37.8%
0.001
Fracturas 10% 6.7% 0.001
Artralgias 22.5% 16.6%
0.001
Mialgias 8.4% 7.4% 0.08
Dislipidemias G2-3
52% 25% 0.001
Eventos adversos
SVG 5 años (85 vs 81%)Ltz vs Tmx HR 0.82 (p<0.05)
CONCLUSIONESA favor de letrozol
SVLE – Menos Recurrencias 19%Sin diferencia en SVG
BENEFICIO de pacientes con TMX LETROZOL
Secuencia Letrozol – TMX sin diferencias.
Reducción de riesgo de Recaída y muertes
17% y 18% respectivamente (5 años)
Lancet Oncol 2011; 12: 1101–08
Adjuvant tamoxifen and exemestane in early breast cancer (TEAM): a randomised phase 3 trial
N= 9766Hormono sensiblesPosmenopáusicasT1: 50 % > T2: 46 %N0: 53% N1 : 42%Sin QT : 64% RT ady: 68%
Tamoxifeno Exemestano
Exemestano
5 años
Supervivencia libre de enfermedad
2 -3 años
Lancet 2011; 377: 321–31
N= 4875
N= 4904
Adjuvant tamoxifen and exemestane in early breast cancer (TEAM): a randomised phase 3 trial
Eventos TotalesLocalDistanciaNuevo primarioMuerte Todas las muertesCa de mamaSegundos primariosCa endometrial Enventos cardiacosTromboembolismoPulmonarCerebralVasculaOtros Desconocido
TAM – EXN= 4868
ExemestanoN= 4898
TotalN=9766
TAM - EX60 % 5a de Tx
Swicht: 2a 54 %
Exemestano :48% 5 a de Tx
Lancet 2011; 377: 321–31
SVG 3 añosSin Diferencia
HR 0.88
SVLE 3 añosExmestano 91.5%Tamoxifeno 86.8%
HR 0.68
Sub-grupos Beneficiados
RH (+)>4 Ganglios (+)
No HT previaNo QT previa
TAM – EXE Exemestano Valor de P
Trastornos SNC no especificados
678 / 14 % 813 /17% 0.0004
Insomnio 504 / 10 % 654 / 13% 0.0001
Dislipidemia 136 / 3% 230 /5% 0.0001
Incremento de Peso
422/9% 350/7% 0.005
Osteoporosis 274/6% 495/10% 0.0001
Dolores articulares
1500/ 31% 1730/36% 0.0001
Fracturas 166/3% 249/5% 0.0001
Anormalidades endometriales
191/4% 19/1% 0.0001
Bochornos 1945/40% 1703/ 35% 0.0001
Eventos Cardiovasculares
143/3% 182/4% 0.038
Adjuvant tamoxifen and exemestane in early breast cancer (TEAM): a randomised phase 3 trial
Lancet 2011; 377: 321–31
Conclusiones:• Inhibidores de aromatasa vs Tamoxifeno: 5 a
• Disminución de la recurrencia local • Disminución de la mortalidad por cáncer:
• Beneficio a 10 años:• Recurrencia local: Diferencia • Recurrencia contra lateral: HR 0. 62 ( p=0.0003)• Tiempo a la recurrencia: HR. 0.79 (p=0.0002)
• Mayor beneficio• Tumores mayores de 2cm- Afección ganglionar
- Eventos adversos a considerar:- Artralgias : 22 – 27%- Fracturas: 5 – 10 %- Dislipidemias: 52 %- Tamoxifeno: Riesgo de Ca de endometrio HR: 1.10
TERAPIA SWITCH
Anastrozol Estudio n Estrategia Resultados Comentarios
ITA
J Clin Oncol. 2005;23(22):5
138.
548 mujeres
RE+G+
Tamoxifeno 20mg/d/5años
(n=225) vs
Tam 2 – 3 años -> Anastrazol 1mg/d
2 – 3años
Med. Seguimiento:36m(tam vs secuencialidad)Recurrencia: 32 vs 22
Segundos primarios: 10 vs 5
Muerte sin recurrencia: 3 vs 0
SLE: HR0.35 p=0.001
Toxicidad grave; 33 vs 28 (p=0.04)
- Eventos endometriales: 17 vs 1 (p=0.002)
- No diferencia en tasa de fracturas
ARNO 95
J Clin Oncol. 2007;25(19):2
664.
979 mujeres
T1-3N0-2
Resecadas
Tamoxifeno 20 - 30mg/d por 2 años
Aleatorización:-Anastrazol 1mg/d- Tamoxifeno 20 –
30mg 3 años
Med Seg: 30m
-Reducción relativa del 34% en recurrencia (HR0.66,
p=0.049)2.6% Reducción absoluta en
recurrencia
- 47% incremento relativo en SG (HR:0.53, p=0.045)
Beneficio absoluto en mortalidad 1.2%
Toxicidad: Eventos
- Carcinoma endometrial: 0 vs 2
- Eventos trombóticos; 0 vs 6- Fracturas: 10 vs 10
ABCSG-8
J CliinOncol 2012 :Jan 23
371475% G-T1 75%
Tamoxifeno 20mg/d por 2
años
Switch ANA 3 años vs tamoxi 3 años
Med. Seguimiento 60 meses
SLR: HR:0.80 (p=0.60)
SG: HR: 0.92 (p=0.16)
Análisis Exploratorio; Beneficio de 22% en SLR; RE/RP+ (HR0.78, p=0.002)
Eventos trombóticos; 1 vs 3.2%
Ca de endometrio; 0.5 vs 1.6%
Meta-Analysis of Breast Cancer Outcomes in Adjuvant Trials of Aromatase Inhibitors Versus Tamoxifen
J Clin Oncol, 2010; 28: 509-18.
CABG/ARNO/BCSG/IES/ITA/BIG 02-97Cohorte 2 9,015 pacientes Secuencia TmxIA vs Tmx
Recurrencias 5 y 8 años Mortalidad 5 y 8 años
Sub-grupos Beneficiados
RE+ / RP pobreEdad 60-69a
Grado Histológico 2
1-3 Ganglios (+)
p=0.00001 p=0.02
Reducción 40% Reducción 22%
Estudios de exemestanoEstudio n Estrategia Resultados Comentarios
IES
Lancet. 2007;369(9561
):559.
J Clin Oncol. 2011
Nov 21
4724 mujeres
Tumor unilateral
RE +/desc.
2 – 3 años con tamoxifeno
Exemestano (n=2352) vs
Tam (n=2372) hasta completar
5años
Med. Seguimeinto: 55.7m
Eventos totales (recurrencias); 354 vs
455 (HR0.76, p=0.0001)
Mortalidad; 222 vs 261 (HR0.85, p=0.05)
Beneficio absoluto de 3.3% en recurrencia a favor de exemestano
Beneficio absoluto SG:2%
Diferencia significativa en eventos trombóticos;
1.2 vs 3%Ca endometrio; 0.6 vs
1.4%
TEAM
Lancet 2011; 377: 321–31
9779
T1:60%N0/1:95%RE+:98%
Tamoxifeno 20mg/d; 2.5 –
3ª -> exemestano
25mg/d (n=4868)
VsExemestano
25mg/d (n=4898)
Mediana de seguimiento; 70.1m
SLE a 5años; 85% secuencial vs 86%
exemestano (HR=0.97; p=0.22)SG a 5años: 91 vs
91% p>0.99
Análisis de seguridad:
- Síntomas ginecológicos; 20 vs 11%
- Trombosis venosa; 2 vs 1%
- Alteraciones endometriales; 4 vs 1%
A Randomized Trial of Exemestane after Two to Three Years of Tamoxifen Therapy in Postmenopausal Women with Primary Breast Cancer. Intergroup Exemestane Study
N= 4742Edad m: 64 añosN (-): 50 %N +: 43 %RH +: 81% Qx previa: 98%QT previa: 32 %
Tamoxifeno 20 – 30 mg
2 años
Tamoxifeno 20 – 30 mg 2 - 3 años
Examestano 25 mg 2 – 3 años
0 años
4 añosSupervivencia libre de enfermedad
1998 - 2003
N Engl J Med 2004;350:1081-92.
A Randomized Trial of Exemestane after Two to Three Years of Tamoxifen Therapy in Postmenopausal Women with Primary Breast Cancer. Intergroup Exemestane Study
Pacie
nte
s v
ivos lib
res d
e e
nfe
rmed
ad
(%
)
Años despues de la aleatorizacion
End Point HR ( 95% CI)
Valor de P
SLE 0.67 (0.56-0.82)
<0.001
Supervivencia libre de Ca
Contralateral
SG
0.62 (0.50 -0.76)
0.44(0.20-0.98)
0.88(0.67 -1-
16)
<0.001
0.04
0.041
Eficacia exemestano vs TAM
Beneficio: 4. 7 %
91 %
86 %
Dolor: 33 vs 29 %, Ginecológicos: 5 v 9 %Artralgias: 5.4 vs 3.6 %
Diarrea: 4.2 vs 2 %Cólico: 2 vs 4 %
Trombosis: 1.3 vs 2.4 %
N Engl J Med 2004;350:1081-92.
Osteoporosis: 7.4 vs 5 .7 % p=0.023
Conclusiones:• Secuencia TAM – IA :
• Reducción 40 % en riesgo de recurrencia• Reducción 22 % en riesgo de muerte por cáncer• Tiempo de secuencia 2- 3 años a completar 5 años• Probable beneficio en protección osea ? • NCCN: Categoría 1
• Defecto de Meta análisis:• No incluye resultados BIG 1-98 – TEAM
TERAPIA EXTENDIDA
Long-term eff ects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial
N= 6846 RE +N (-): 52 %T2: 43%No recurrencia locaNo recurrencia Contralateral Posmenopausica: 90 %Premeno: 10 %
N= 3428Tamoxifeno 10 años
N= 3418Tamoxifeno 5 años
RecurrenciaMortalidad por cáncer
1:1
Lancet. 2012 Dec 5
Long-term eff ects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial
Inci
denci
a a
cum
ula
da (
%)
3.7% 2.8%
Tiempo (años)
Análisis de mortalidad
Tam x 10 a Tam x 5 a Log -Rank HR Valor P
RE + (3428
vs3418)Muertes totalC/ RecurrenciaS/ Recurrencia
Muerte sin recurrenciaCa endometrioEmbolismo pulmonarIsquema miocardio
639331308
116
41
127
722397325
63
21
63
-47.7-32.9-14.8
24.8
9.7
-20.2
0.87 (0.78 -0.97)
0.83 (0.72-0.96)
0.91 /0.78-1.06)
1.74 (1.30 -2.34)
1.87(1.13-3.07)
0.76(0.60 -0.95)
0.010.010.24
0.0002
0.01
0.02
Tamoxifeno 10 años > 5 añosReducción en recurrencia y mortalidad a 10 años
8 -10 % mujeres pre menopáusicasInhibidores de aromatasa?
El beneficio justifica la toxicidad?
Lancet. 2012 Dec 5
AnastrazolEstudio N Estrategia Resultados Consideraciones
CSGT6a
Natl Cancer Inst 2007;99: 1845 – 53
852 pacientes
PostmN0;68%T1;60%G2;55%
RE+;90%
5 años tamoxi
Aleatorización
a) Anastrazol x 3a(n=386)
b) Vigilancia(n=466)
Mediana de seguimiento; 63m
Recurrencia:Global; 12 vs 7%
(p=0.031)Loco – regional: 3.2vs
2.6% (p=0.56)A distancia: 7.5 vs 4.1%
(p=0.034)Contralat: 2.4 vs 1.6%
(p=0.4)
Reducción en recurrencia;
- Beneficio:5%
- SG; Beneficio de 1.5% (11.7 vs
10.3%; p=0.57)
Supervivencia libre de recurrencia SLR a distancia
J Natl Cancer Inst 2007;99: 1845 – 53
12 %
7 %
7.5 %
4 %
LetrozolEstudio N Estrategia Resultados Consideraciones
MA.17
Breast Cancer Res Treat.
2006;99(3):295.
5,187
PostmenopáusicaRE+ 97%N+;46%
Qt previa; 55%
Aleatorización Letro
(n=2,583) vs
placebo (n= 2,587)
en tx extendido por
5años
Med seguimeinto: 30meses
- Reducción recurrencia global:
- 42%: HR0.58 p<0.001)- Reducción en N-- ; 55% (HR;0.45
p<0.001)- Reducción en N+
-;39% (HR:0.61 p=0.004)
Beneficio absoluto a 3años:
a) recurrencia: 4.6%
b) N-; 7%c) N+; 3%
- Reducción de mortalidad en
N+; 2% (p=0.04);
Efectos Adversos
Breast Cancer Res Treat. 2006;99(3):295.
Porcentaje de pacientes (%)
Letrozol Placebo Valor de P
BochornosArtralgiasMialgiasSTVHipercolesterolemiaEventos CVOsteoporosisSuspensión de tratamiento por EA
5825156
165.88.1
4.9
5421128
165.66
3.6
0.0030.0010.0040.0050.79.79
0.003
.019
Conclusiones terapia extendida
• Resultados positivos sobre SLE/SLR- Ganglios positivos- Tumores >2cm
• SG, no modificada por el tratamiento
• Considerable toxicidad
• NCCN: Categoria 2b.
ENFERMEDAD METASTASICA
3,614 Mujeres Postmenopausicas con CaMa Re+ Operable, tratadas con Tamoxifen
Breast Cancer Res Treat. 2009;117(1):91-98
Tasa acumulada de recurrencia a 5 a para metástasis a distancia: 10.5%1
~75% de todas las recaidas tempranas son metastasis a distancia
Tasa d
e r
ecu
rren
cia
an
ual,
%
Años desde el diagnóstico
Global
Loco-regional
Distancia
Contralateral
5
5
4
3
2
1
043210
Incidencia de recaída posterior a tamoxifen
PREMENOPAUSICAS
Combined Tamoxifen and Luteinizing Hormone Releasing Hormone ( LHRH) Agonist Versus LHRH Agonist Alone in Premenopausal Advanced Breast Cancer: A Meta-Analysis of Four Randomized Trials
J Clin Oncol 19:343-353. 2001
Estudio Agonistas LHRH
LHR + TAM Total
InternacionalEORTItalianoJapones
159542419
159532414
3181074833
Total 256 250 506
Sin tratamiento adyuvante previo: HT
Recurrencia: Local – Visceral - Hueso
RH: > 60 % +
Goserelina: 3 estudiosBuserlina: 1
Tamoxifeno 20: 3 estudiosTamoxifeno 30 mg: 1 estudio
Edad: 40 años m
Combined Tamoxifen and Luteinizing Hormone Releasing Hormone ( LHRH) Agonist Versus LHRH Agonist Alone in Premenopausal Advanced Breast Cancer: A Meta-Analysis of Four Randomized Trials
Supervivencia Global: HR: 0.78 (IC 0.63 – 0.96) P= 0.02
Estado de los receptores PLE: < 2 años Metástasis Oseas
Reducción 22 % probabilidad de muerte
J Clin Oncol 19:343-353. 2001
Combined Tamoxifen and Luteinizing Hormone Releasing Hormone ( LHRH) Agonist Versus LHRH Agonist Alone in Premenopausal Advanced Breast Cancer: A Meta-Analysis of Four Randomized Trials
Estado de los receptoresHR : 0.70 IC 0.58 to 0.85.
(P .0003)
Supervivencia libre de progresion
Tiempo (meses)
LHRH + TAMLHRH
Media de progresion: 8 meses: reduccion 30 %
p.0003
J Clin Oncol 19:343-353. 2001
POSMENOPAUSICAS
Inhibidor de aromatasa vs Tamoxifeno: primera línea
Cancer de Mama avanzado posmenopausicas
Anastrozol 1mg/do
Letrozol 2.5mg/do
Exemestano 25mg/d
Tamoxifeno (20mg/d)
R
Anastrozol Anastrozol Letrozol Exemestano
Número de pacientes
353 668 907 182
Tasa de respuesta global (%)
21 vs. 17 32.9 vs. 32.630 vs. 20
(P= 0.00006)46 vs 31
(P= 0.005)
Beneficio clínico (%)
59 vs. 46(P= 0.01)
56.2 vs. 55.549 vs. 38
(P= 0.001) NR
Tiempo de progresión (meses)
11.1 vs. 5.6 (P= 0.005)
8.2 vs. 8.2 9.4 vs. 6.0
(P= 0.0001)9.9 vs. 5.8 (P=0.028)
Mouridsen H, et al. J Clin Oncol. 2001;19(10):2596-2606. Mouridsen H, et al. J Clin Oncol. 2003;21(11):2101-2109; Nabholtz JM, et al. J Clin Oncol. 2000;18(22):3758-3767. Bonneterre J, et al. J Clin Oncol. 2000;18(22):3748-3757; Paridaens RJ, et al. J Clin Oncol. 2008 ;26(30):4883-4890.
Mediana SLPFulvestrant 500 mg = 6.5 mFulvestrant 250 mg = 5.5 m
Fulvestrant 500 mg
Fulvestrant 250 mg
HR (95% CI): 0.80 (0.68, 0.94)P = .006
0
Pro
porc
ión
de p
acie
nte
sLib
res d
e p
rog
resió
n
Tiempo, meses
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
4 8 12 20 2416 28 403632 44 48
J Clin Oncol. 2010;28:4594-4600.
FUL 500n=362
FUL 250 n=374 P value
SLP (mo) 6.5 5.5 0.006
ORR (%) 9.1 10.2 0.795
CBR (%) 45.6 39.6 0.100
Mejoría en tiempo libre de progresión: 1 mes Sin diferencias en supervivencia global y respuestas
Results of the CONFIRM phase III trial comparing fulvestrant 250 mg with fulvestrant 500 mg in postmenopausal women with estrogen receptor-positive advanced breast cancer
Inhibición de vía PI3K/AKT/mTOR en Cancer de
mama avanzado
Osborne CK, et al. Annu Rev Med. 2011;62:233-247; Yamnik RL, et al. J Biol Chem. 2009;284:6361-6369; Miller TW, et al. J Clin Invest. 2010;120(7):2406-2413
mTOR interactúa con señalización del RE así como
factores de crecimiento incluyendo IGF-1, VEGF, ErbB
mTOR
RTKs:EGFR, HER2, IGF1-R
ProliferaciónSupervivenciaInvasión
Metabolismo celularAngiogénesis
PP
AKT
PI3K
S6K1
PTEN
TSC2 TSC1
RECoASrc
REP
MAPK
Ras
InhibidormTOR
REP
REP
EREs AP-1/SP-1TFs-REs
CoAP
REP
CoAP
CoAP
AP-1 TFs
Expresión genómica(GFs, RTKs)
E
Nuclear/genomico
No nuclear/no genomico
Supresores inactivados
Activación de factores de transcripción
Randomized phase II trial of everolimus in combination with tamoxifen in patients with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer with prior exposure to aromatase inhibitors: a GINECO study
• Punto final primario: Beneficio clinico (RC + RP + SG) a 6 meses
• Punto final secundario: TP, SG, Respuestas y seguridad
Cáncer de mama metastásico
(N = 111)
• Hormono resistentes • Postmenopáusicas• RH+, HER2–• Terapia con IA previa• Tamoxifeno o quimioterapia previa permitida
TAM (20 mg/d) + EVE (10 mg/d) (n = 54)
TAM (20 mg/d)(n = 57)
.J Clin Oncol. 2012;22(30):2718-2724
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 6 12 18 24 30
Pro
ba
bil
ida
d
Pro
gre
sió
n
Meses
• Resistencia primaria
– TAM: 3.8 meses
– TAM + RAD: 5.4 meses
– HR = 0.70 (0.40-1.21)
– p = NS (análisis exploratorio)
• Resistencia secundaria
– TAM: 5.5 meses
– TAM + RAD: 14.8 meses
– HR = 0.46 (0.26-0.83)
– p = 0.0087 (análisis exploratorio)
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 6 12 18 24 30
Pro
ba
bil
ida
d P
reg
res
ión
Meses
TAM
TAM + RAD
Tiempo a la Progresión como Función de la Resistencia Hormonal Intrínseca
Randomized phase II trial of everolimus in combination with tamoxifen in patients with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer with prior exposure to aromatase inhibitors: a GINECO study
.J Clin Oncol. 2012;22(30):2718-2724
76
• Resistencia Primaria
– N (%) de eventos
– TAM: 15 (54%)
– TAM + RAD: 12 (46%)
– HR = 0.73 (0.34-1.55)
– p = 0.41 (análisis exploratorio)
• Resistencia Secundaria
– N (%) de eventos
– TAM: 16 (55%)
– TAM + RAD: 4 (15%)
– HR = 0.21 (0.07-0.63)
– p = 0.002 (análisis exploratorio)
TAM
TAM + RAD
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 440.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Meses
Pro
ba
bili
da
d d
e s
ob
rev
ida
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 400.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0
Meses
Pro
ba
bili
da
d d
e s
ob
rev
ida
Supervivencia Global en función de la Resistencia Hormonal Intrínseca
Randomized phase II trial of everolimus in combination with tamoxifen in patients with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer with prior exposure to aromatase inhibitors: a GINECO study
.J Clin Oncol. 2012;22(30):2718-2724
77
Incidencia, n (%)TAM
n = 57TAM + EVE
n = 54
Grado Cualquiera 3/4 Cualquiera 3/4
Eventos Adversos más comunes (EAs) Fatiga Estomatitis Rash Anorexia Diarrea Náusea Vómito Pneumonitis Tromboembolia Dolor
30 (52.6)4 (7.0)4 (7.0)
10 (17.5)5 (8.8)
20 (35.1)7 (12.3)2 (3.5)4 (7.0)
49 (90.7)
6 (10.5)00
2 (3.5)00
2 (3.5)2 (3.5)4 (7.0)
10 (18.5)
39 (72.2)30 (55.6)24 (44.4)23 (42.6)21 (38.9)19 (35.2)9 (16.7)9 (16.7)5 (8.8)
44 (81.5)
3 (5.6)6 (11.1)2 (3.7)4 (7.4)1 (1.9)2 (3.7)
01 (1.9)3 (5.6)5 (9.3)
Reducción de dosis por EA 0 (0) 11 (20)
Discontinuación de tratamiento por EA 4 (7.0) 12 (22)
Bachelot T, et al. J Clin Oncol. 2012;22(30):2718-2724Bourgier C, et al. ECCO-ESMO 2011; Abstract 5005
Eventos Adversos
Conclusion:• Tamoxifeno + Everolimus:
• Mejora el tiempo a la progresión:• 14 m vs 5.5 m : 46% disminución el riesgo
• Mejora la supervivencia global:• Reduce 55 % riesgo de muerte HR, 0.45; 95% CI, 0.24
to 0.81
• Mayor beneficio en pacientes con resistencia secundaria
• Toxicidad;• Fatiga, Rash , anorexia y diarrea manejables
EVE 10 mg/d+
EXE 25 mg/d (n = 485)
Placebo+
EXE 25 mg / d (n = 239)
2:1
N = 724Postmenopáusicas RH+
Recurencia o progresión IA
Mets: Higado ( 30%) Hueso (70%) Pulmon ( 10%)
PLE: > 24 m
+ 3 terapias previasObjetivos:
Primario: SLP (evaluación local y central)
Secundario: SG, TRG, CV, seguridad, marcadores óseos, FC
N Engl J Med
2012;366:520-9.
Everolimus in Postmenopausal Hormone-Receptor–Positive Advanced Breast Cancer
(BOLERO-2)
0
20
40
60
Su
perv
iven
cia
lib
re d
e p
rog
resio
n (
%)
80
100
A B
Ttiempo ( semanas9
0 6 121824 303642485460667278 849096102108114
EVE + EXEPBO + EXE
188/271
Events/Patients (n)
116/135
EVE + EXEPBO + EXE
6.83 meses
Median PFS
2.76 mesesEVE + EXEPBO + EXE
HR = 0.47 (95% CI = 0.37, 0.60) HR = 0.41 (95% CI = 0.31, 0.55)
9.86 meses
Median PFS
4.21 meses
0
20
40
60
80
100
0 6 121824303642485460667278849096102108114120
0
0
Censoring Times
EVE + EXEPBO + EXE
122/214
Events/Patients (n)
84/104
Censoring Times
SLP en pacientes con (A) y sin (B) involucro visceral
Campone M, et al. EMSO 2012; abstract 324PD (poster)
BOLERO-2 Resultad
Everolimus in Postmenopausal Hormone-Receptor–Positive Advanced Breast Cancer(BOLERO-2)
Ttiempo ( semanas9
Su
perv
iven
cia
lib
re d
e p
rog
resio
n (
%)
0
20
40
60
80
100
Time, wk0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96102108
EVE + EXEPBO + EXE
Number of Patients Still at Risk105 95 88 75 72 65 53 47 41 30 20 13 7 6 5 3 2 1 046 35 30 24 19 14 12 10 5 3 1 1 1 0 0 0 0 0 0
Pro
gre
ssio
n-F
ree S
urv
ival,
%
EVE + EXEPBO + EXE
48/105
Events/Patients (n)
33/46
EVE + EXEPBO + EXE
12.88 meses
Median PFS
5.29 meses
HR = 0.33 (95% CI = 0.21, 0.53)
Censoring Times
Pacientes con metástasis óseas únicas
Campone M, et al. EMSO 2012; abstract 324PD (poster).
BOLERO-2 Everolimus in Postmenopausal Hormone-Receptor–Positive Advanced Breast Cancer(BOLERO-2)
Baselga J, et al. N Engl J Med. 2012;366(6):520.Piccart M, et al. ASCO 2012; abstract 559 (poster).
Everolimus in Postmenopausal Hormone-Receptor–Positive Advanced Breast Cancer(BOLERO-2)
EVE + EXE(n=482), %
PBO + EXE(n=238), %
Todos los
grados Grado 3 Grado 4
Todos los
grados Grado 3 Grado 4
Estomatitis 59 8 0 11 < 1 0
Erupción 39 1 0 6 0 0
Fatiga 36 4 < 1 27 1 0
Diarrea 33 2 < 1 19 < 1 0
Disminución del apetito 30 1 0 12 < 1 0
Náusea 29 < 1 < 1 28 1 0
Neumonitis no infecciosa 15 3 0 0 0 0
Hiperglucemia 14 5 < 1 2 < 1 0
Everolimus in Postmenopausal Hormone-Receptor–Positive Advanced Breast Cancer(BOLERO-2)
Baselga J, et al. N Engl J Med. 2012;366(6):520.Piccart M, et al. ASCO 2012; abstract 559 (poster).
Conclusiones:• Everolimus + Exemestano:
• Impacto en supervivencia libre de progresión:
• Beneficio en metástasis no viscerales 9 vs 4 meses• En metástasis viscerales: 6.8 v 2 m• Metástasis óseas únicas: 12.8 vs 5.2 meses
Todos los grupos con beneficio
• Eventos adversos:• Estomatisis, fatiga, rash, anorexia y diarrea.
• Pendientes reporte de resultados de Supervivencia Global