Tumor immunológia

Dr. Nagy GyörgySemmelweis Egyetem, Genetikai Sejt és Immunbiológiai Intézet & III. Sz.

Belgyógyászati Klinika, Reumatológiai és Fizioterápiás Tanszéki Csoport

Kötelező szintentartó tanfolyam

SZAB Székház Szeged

2018. szeptember 12.

FERTŐZÉS ÉS TNF

fertőzéseket követően egyes tumorok növekedése lassul

Streptococcus pyogenes baktérium közvetlenül a tumorba

első betege 16 éves fiú, nagy hasi tumorral, melyet négy naponta infiltrált

a fiú esetét publikálta. Coley WB. Annals of Surgery 1891;14:199-200

Roger, G.H. Séances et Mém Soc de Biol Paris 1890;2:573-580

Carswell EA Proc Natl Acad Sci U S A. 1975 Sep;72(9):3666-

70. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis

of tumors.

1975: TNF

endotoxin nem gátolja a tumorok növekedését in vitro

Indirekt hatás? Coley toxin?

Cachectin azonosítása (RAV 264 sejt)

JEM 1985 lábjegyzet: igen hasonló a TNF-hez……

TNF = cachectin

Nature 1985

Az immunrendszer feladata komplex

saját és idegen

elkülönítése, kórokozók

elleni védelem(fertőzések, immunhiány)

tumorok

növekedésének

gátlása(daganatos betegségek)

saját struktúrák védelme,

tolerancia (autoimmun betegségek)

autoimmunitás

természetes

immunitás

adaptív

immunitás

Természetes és adaptív immunitás

Nature Reviews Cancer 4, 11-22 (January 2004)

gyors, nem specifikus lassabban aktiválódik, specifikus

T lymphocyták

aktiválódása

differenciálódása

Amiről szó lesz

típusai

Tumor immunológia

Hatásmechanizmus

T lymphocyták

aktiválódása

differenciálódása

típusai

Tumor immunológia

Hatásmechanizmus

Antigén feldolgozás, T limfocitaaktiváció

Abbas & Lichtman. Cellular and Molecular Immunology, 5th ed. W. B. Saunders 2003

CD80/86

co-stimulatory pathway

CD28

Major histocompatibilitycomplex (MHC)

T-cell receptor (TCR)

Antigen

presenting cell

(APC)

Antigen

presenting cell

(APC)

Signal 1Signal 1

Antigénprezentálás és T sejt aktiválódás1–4

Macrophage B cell

Inflammation

and destruction

Inflammation

and destruction

Cytokine

release

including TNF-,

IL-1, & IL-6

Activated

T cell

Activated

T cell

1Janeway et al. Immunobiology: The immune system in health and disease 2005;8:319–65. 2Yamada et al. J Am Soc Nephrol 2002; 13(2): 559–75

3Choy, Panayi, NEJM 2001;344: 907–916, 4 Smolen, Steiner, Nat Rev Drug Discov 2003;2: 473–488

Signal 2Signal 2

CD80/86

CD28

Major histocompatibilitycomplex (MHC)

T-cell receptor (TCR)

Antigen

presenting cell

(APC)

Antigen

presenting cell

(APC)

Antigénprezentálás és T sejt aktiválódás1–4

1Fontenot et al. J Clin Invest 2003: 112: 776–84. 2Janeway et al. Immunobiology 2005; 8: 319–65, 3Sharpe et al. Nat Rev Immunol 2002; 2(2): 116–26.;

4 Yamada et al. J Am Soc Nephrol 2002; 13(2): 559–75, 5 Choy, Panayi.NEJM 2001;344: 907–916, Smolen, Steiner, Nat Rev Drug Discov 2003; 2: 473–488

Macrophage B cell

Inflammation

and destruction

Inflammation

and destruction

Cytokine releaseincluding TNF-,IL-1, & IL-6

Activated

T cell

Activated

T cell

T sejt gátlásT limfocita aktiváció

B limfocita

monocitaT

T sejt aktiváció

dendritikus sejt

T limfocit

a

T lymphocyták

aktiválódása

differenciálódása

típusai

Tumor immunológia

Hatásmechanizmus

1. pozitív szelekció: T-sejt,

ami nem ismeri fel a saját

MHC-t, apoptózis

T lymphocyta differenciálódás a thymusban történik

Periféria

Saját és nem

saját antigének

Nature Immunology 10, 1047 - 1049 (2009)

az T- limfociták körülbelül 5%-a éli túl a thymust és jut a perifériára

2. negatív szelekció: T-

sejt, ami felismeri a saját

peptidet apoptózis

T lymphocyták

aktiválódása

differenciálódása

típusai

Tumor immunológia

Hatásmechanizmus

T-lymphocyta differenciálódás

O'Shea and Paul. 2010. Science

Citotoxikus CD8 T-lymphocyták

CD8+

perforin

CD8+

célsejt

tumor, vírus fertőzés

Szabályozó T-sejtek

natural T-reg thymus

Indulálható Treg sejtek a

periférián differenciálódnak

CD4+CD25highFOXP3

1980-90 gátló T-sejtek léteznek?

Perifériás tolerancia

Treg CTLA4 kifejeződés és

aktivitás csökken RA-ban, SLE-

ben

1980-90 gátló T-sejtek léteznek?

1995 CD25 (Sakaguchi)

2001 Foxp3

Foxp3 mutáció - IPEX (immune

dysregulation, polyendocrinopathy,

enteropathy, X-linked syndrome)

Sakaguchi S et al Eur J Immunol 2007; 37: S116-123

Alunno AA et al med Inflammation 2015; ID751793

T lymphocyták

aktiválódása

differenciálódása

típusai

Tumor immunológia

Hatásmechanizmus

Tumor antigens released bytumor cells

Tumor antigens presented to T cells

T cells areactivated; they proliferate and differentiate into effector and memory cells

A T lymphocyták szerepe a tumor ellenes immunválaszban1–6

1

2

3

Effector T cells recognize tumor antigens

T cells kill tumor cells

4

5

APC = antigen-presenting cell.

1. Andersen MH, et al. J Invest Dermatol. 2006;126:32–41; 2. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;11:252–264; 3. Mellman I, et al. Nature. 2011;480:480–489; 3. Heemskerk B, et al. EMBO J. 2013;32:194–203; 4. Boudreau JE, et al. Mol Ther. 2011;19:841–853; 5. Janeway CA, et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 6th ed. New York, NY: Garland Science; 2004.

Th2Th2Th1Th1

A tumor elleni immunválasz

CD8+ Effector T cells1

Destroy tumor cells

CD4+ Helper T cells1,2

Produce cytokines that

mediate inflammatory and

effector responses;

modulate CTLs

Help B cells make

antibody; modulate CTLs

NK cells3

Destroy antibody-coated

tumor cells or tumor cells

lacking MHC I

Cytotoxins Fas ligand

CD8 CD4

Cytokines CD40 ligand CD40 ligandCytokines

TCR

CTL = cytotoxic T lymphocyte; GM-CSF = granulocyte macrophage-colony stimulating factor; IFN = interferon; IL = interleukin; MHC = major histocompatibility complex; TCR = T cell receptor; Th = T helper cell; TNF = tumor necrosis factor.

1. Janeway CA, et al. Immunobiology. 2008; 2. Pardoll D. Nat Rev Cancer. 2012;12:252–264; 3. Vivier E, et al. Nat Immunol. 2008;9:503–510.

Key cytotoxic effector

molecules

Perforin

Granzymes

Granulysin

Fas ligand

Fas

Key effector molecules

IFN-γ

GM-CSF

TNF-α

CD40 ligand

Fas ligand

Key effector molecules

IL-4

IL-5

IL-15

CD40 ligand

Key effector

molecules

IFN-γ

TNF-α

CD40

Macrophage

presenting

tumor antigen

CD40

B cell

presenting

specific antigen

MHC IMHC II

ADCC

www.stream.wum.edu.pl/en/knowledge-base/96-nk-cells-applications-in-immuno-oncology

A tumorok menekülési útvonalai

Disruption of molecules

involved in antigen processing

Downregulation of tumor

MHC expression

Co-stimulator

Tumorcell

Tumor antigen

Phagocytosedtumor cell

Tumor cells and antigens

ingested by host APCsTCR

MHC I

Examples of how tumors may suppress or disrupt antigen presentation are shown

CD8 cytotoxicT cell

LMP = low molecular weight protein; TAP1 = transporter associated with antigen processing 1.

1. Adapted from Coico, et al. Immunology a short course 5th ed Wiley-Liss, 2003; 2. Drake, et al. Adv Immunol. 2006;90:51–81; 3. Vesely, et al. Annu Rev Immunol. 2011;29:235–271.

involved in antigen processing

(eg, TAP1, LMP2 and LMP7)

Suppression of APC function

and maturationCD4 helper

T cell

MHC II

TCRMHC I

TCR

Szabályozó T-lymhocyták és más immunsejtek a tumorokban

Spontán emlőrákos egérmodellben a T-reg sejtek

szükségesek a metasztazis kialakulásához

Yang P, et al. Cancer Cell. 2012; 22:291–303.

A tumor eredetű CCL22 és a CCL5, prosztaglandin

E2 és galectin 1 felelős a T-reg sejtek toborzásáért

Treg a tumorban NK és CD8 T-sejteket gátol, RANKL-ot

termel (csont met)

a makrofágok, B-reg sejtek, éretlen myeloid sejtek

(MDSC) a tumorok környezetében gátolják a tumor

ellenes immunválaszt, ezt a hatást a Th17 sejtek

fokozzák (Th17 tumor ellenes hatása is ismert)

Kitamura T et al:Nat Rev Immunol. 2015 February ; 15(2): 73–86. doi

Immunsejtek a

tumorokban

Kitamura T et al:Nat Rev Immunol. 2015 February ; 15(2): 73–86. doi

T lymphocyták

aktiválódása

differenciálódása

típusai

Tumor immunológia

Hatásmechanizmus

T-sejt ellenőrzési pontok szabályozása antitestekkel

T-cell responses are regulated

through a complex balance of

inhibitory (eg, checkpoint) and

activating signals1

Tumours can dysregulate

PD-1

CTLA-4

Inhibitory receptorsActivating receptors

CD28

OX40 Tumours can dysregulate

checkpoint and activating pathways,

and consequently, the immune

response2

Targeting these pathways is an

evolving approach to cancer

therapy, designed to promote an

immune response3

TIM-3

LAG-3

Antagonistic (blocking) antibodies

Agonistic (activating) antibodies

T-cell stimulation

OX40

CD137

CD137 = cluster of differentiation 137; CD28 = cluster of differentiation 28; CTLA-4 = cytotoxic T-lymphocyte antigen-4; LAG-3 = lymphocyte-activation gene 3;

OX40 = tumour necrosis factor receptor superfamily, member 4; PD-1 = programmed death receptor-1; TIM-3 = T-cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3.

1. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252-264 2. Yuan J et al. J Immunother Cancer. 2016;4:3. 3. Korman A et al. Adv Immunol. 2006;90:297-339.

CTLA-4

Receptor

PD-1

Receptor

T Cell

anti-CTLA4

anti-PD1

CTLA4 inhibitors are

designed to help stimulate

T-cell activation and

proliferation by blocking

CTLA-4 in lymph nodes1

CTLA4 inhibitors can

Anti PD1 is designed to

allow T cells to recognize

tumour cells by blocking

PD-1 in the tumour

microenvironment1

CTLA-4 és PD1 gátlás

PD-L1

Treg Cell

Tumour

PD-L2

CTLA4 inhibitors can

also act to reduce T-cell

immune-suppressive

activity within the tumour

microenvironment by

blocking CTLA-4 on Treg

cells2

microenvironment

This blockage prevents the

binding of PD-1 to the PD-L1 and

PD-L2 ligands expressed on

tumour cells, a mechanism of

immune evasion3

CTLA-4 = cytotoxic T-lymphocyte antigen-4; PD-1 = programmed death receptor-1; PD-L1 = programmed death ligand 1; PD-L2 = programmed death ligand 2;

Treg cells = regulatory T cells.

1. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252-264. 2. YERVOY [package insert]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb; 2015. 3. OPDIVO [package insert].

Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb; 2016.

anti-CTLA4

Ipilimumab: hatásmechanizmus

T-sejt

gátlás

T-sejt

aktivációT-sejt

aktiváció

T cellT cell

CTLA-4

T cell

CTLA-4CD28CD28

TCRCTLA-4

APC

MHCB7

TCR

APC

MHC B7

TCR

CTLA-4

APC

MHC B7IPILIMUMAB

blocks

CTLA-4

CD28CD28

Adapted from Weber. J Cancer Immunol Immunother 2009;58:823.

Abatacept CTLA4 IgG fúziós protein, indikáció RA Az ipilimumab előrehaladott melanomában szenvedő

felnőttek kezelésére javallott.

PD1/PDL1 gátlásPD1 T-sejt aktivációt gátol, apoptózist indukál

Számos tumorsejten a PD1-L kifejeződik, ami rossz prognózist jelent

avelumab

Az avelumab 100% human Ig1 antitest, Fc régióval,

hatásmechanizmus:1

PD-L1 gátlás, tumor elleni immuválasz helyreállítása1

Tumor sejt elimináció ADCC2 reakcióval

Az avelumab metasztatikus Merkel-sejtes carcinoma

(Merkel cell carcinoma, MCC) kezelésére javallott

A nivolumab , pembrolizumab PD-1 gátló

előrehaladott melanomában

szenvedő felnőttek kezelésére javallott.

1. Bavencio Summary of Product Characteristics, 2017; 2. Boyerinas B et al. Cancer Immunol Res

2015;3:1148–57

A CTLA-4 és PD-1 jelátviteli útvonalak blokádja, kombinációs

kezelés

Nyirokcsomók A tumor mikrokörnyezete

Wolchock et al, J Clin Oncol 2013 ASCO Annual Meeting Abstracts 31:15_suppl

Aktiváció(citokinek, lízis, proliferáció,

a tumorhoz történő vándorlás)

T -sejtDendritikussejt

MHCTCR

CD28

B7 CTLA-4- - -

B7+++

+++

CTLA-4 jelátviteli útvonal

Anti-CTLA-4

T-sejt Tumorsejt

MHCTCR

PD-L1PD-1

PD-1 jelátviteli útvonal

Anti-PD-1/PD-L1

+++

PD-L2PD-1

Anti-PD-1

- - -

- - -

Gyulladásos reakció során a PD-1 korlátozza a T-sejt aktivációt a periférián.

A CTLA-4 szabályozza a korai aktiváció erősségét a naiv és memória T-sejtek esetén.

TCR – T-cell Receptor; MHC – Major histocompability complex;; PD-1 – Programmed Death Receptor 1; PD-L1 – Programmed Death Receptor Ligand 1;

CTLA-4 = citotoxikus T-limfocita antigén 4

Cetuximab

IgG1-típusú monoklonális kiméra EGFR antitest

Terápiás alkalmazás:

Epidermális növekedési faktor receptort (EGFR) expresszáló, RAS vad típusú

metasztázist adó colorectalis carcinoma

A fej és a nyak laphámsejtes carcinomájában szenvedő betegek kezelésére javallott

Cetuximab

http://cancergrace.org/hnscc/files/2014/04/Geiger-GRACE-Webinar-pt-4-

thumb.001-640x426.png

Cetuximab physically

blocks dimerization

and signaling of the

EGFR receptor2Cetuximab EGF

Cetuximab competes with

Cetuximab

ADCC

1. Voigt M, et al. Neoplasia 2012;11:1023–1031;

2. Adams GP, Weiner LM. Nature Biotechnol 2005;23:1147–1157.

Tumor cell

EGFR activation

Proliferation, metastasis and angiogenesis

EGFR

XThis leads to

internalization and

blocked EGFR

signaling2

Cetuximab competes with

EGF by binding to domain III

of EGFR1*

*This is the same domain on EGFR to which the anti-EGFR antibody

panitumumab binds, but the epitopes are only partially overlapping2

Az immunrendszer feladata komplex

saját és idegen

elkülönítése, kórokozók

elleni védelem(fertőzések, immunhiány)

Th1, Th2, Th9, Th22

sejtek, follikuláris T helper

(TFH) sejt

tumorok

növekedésének

gátlása(daganatos betegségek)

CD8T sejtek

CTLA4, PD1 gátlás(TFH) sejt

CTLA4, PD1 gátlás

saját struktúrák védelme,

tolerancia (autoimmun betegségek)

T reg. sejtek

ÖsszegzésT-lymphocyták

szelekció

központi szerep az imunválszban

alcsoportokalcsoportok

feldolgozott antigént ismer fel

tumor immunológia

Köszönöm a figyelmet!