핵심면역학 - kocwcontents.kocw.net/kocw/document/2015/korea_sejong/... · 2016. 9. 9. ·...
TRANSCRIPT
![Page 1: 핵심면역학 - KOCWcontents.kocw.net/KOCW/document/2015/korea_sejong/... · 2016. 9. 9. · 10장 종양과 이식장기에 대한 면역반응 IMMUNOLOGICAL TOLERANCE & AUTOIMMUNITY](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022071107/5fe222af6353bc2a4d75555d/html5/thumbnails/1.jpg)
10장
종양과 이식장기에 대한 면역반응
IMMUNOLOGICAL TOLERANCE & AUTOIMMUNITY
면역체계의 자기-비자기 구별 및 구별의 실패 Self-Nonself Discrimination in the Immune System and Its Failure
핵심면역학
![Page 2: 핵심면역학 - KOCWcontents.kocw.net/KOCW/document/2015/korea_sejong/... · 2016. 9. 9. · 10장 종양과 이식장기에 대한 면역반응 IMMUNOLOGICAL TOLERANCE & AUTOIMMUNITY](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022071107/5fe222af6353bc2a4d75555d/html5/thumbnails/2.jpg)
10장
차 례
종양에 대한 면역반응
종양항원
종양거부의 면역기전
종양에 의한 면역반응 회피
암 치료를 위한 면역학적 접근
이식장기에 대한 면역반응
이식항원
이식에 대한 면역반응 유도
이식거부의 면역기전
이식거부의 예방과 치료
혈액세포와 조혈골수세포의 이식
태아조직에 대한 모계관용(maternal tolerance)
![Page 3: 핵심면역학 - KOCWcontents.kocw.net/KOCW/document/2015/korea_sejong/... · 2016. 9. 9. · 10장 종양과 이식장기에 대한 면역반응 IMMUNOLOGICAL TOLERANCE & AUTOIMMUNITY](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022071107/5fe222af6353bc2a4d75555d/html5/thumbnails/3.jpg)
서론
배경:
종양과 이식물(transplant)에 대한 면역반응은 면역체계의 생리적 기능임
외래 세포로 인지된 비감염 세포에 대한 정상적인 면역반응
세포독성 T림프구(CTL)가 주된 역할 담당
질문:
면역계통이 외래로 인식하는 종양 및 이식조직의 항원에는 어떤 것이 있는가?
면역계통은 어떻게 종양과 이식물을 인식하고 반응하는가?
종양과 이식물에 대한 면역반응을 어떻게 조정해야 종양 거부는 촉진되고 이식거부는 억제될 수 있을까?
![Page 4: 핵심면역학 - KOCWcontents.kocw.net/KOCW/document/2015/korea_sejong/... · 2016. 9. 9. · 10장 종양과 이식장기에 대한 면역반응 IMMUNOLOGICAL TOLERANCE & AUTOIMMUNITY](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022071107/5fe222af6353bc2a4d75555d/html5/thumbnails/4.jpg)
종양에 대한 면역반응 Immune Responses against Tumors
면역 감시(immune surveillance) : 면역체계가 악성세포를 조절하고 제거하는 것
면역감시가 종양 증식을 예방하는데 중요함
종양면역이 종양 증식을 예방하지 못하거나 종양이 자라는 속도에 못 미치는 경우도 있음
![Page 5: 핵심면역학 - KOCWcontents.kocw.net/KOCW/document/2015/korea_sejong/... · 2016. 9. 9. · 10장 종양과 이식장기에 대한 면역반응 IMMUNOLOGICAL TOLERANCE & AUTOIMMUNITY](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022071107/5fe222af6353bc2a4d75555d/html5/thumbnails/5.jpg)
종양에 대한 면역감시의 증거
![Page 6: 핵심면역학 - KOCWcontents.kocw.net/KOCW/document/2015/korea_sejong/... · 2016. 9. 9. · 10장 종양과 이식장기에 대한 면역반응 IMMUNOLOGICAL TOLERANCE & AUTOIMMUNITY](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022071107/5fe222af6353bc2a4d75555d/html5/thumbnails/6.jpg)
종양항원(Tumor Antigens)
면역체계는 종양항원을
비자기(non-self) 또는
외래(foreign) 항원으로
인식함
종양유전자(oncogene)
산물
종양억제유전자(tumor
suppressor genes) 산물
종양발생 바이러스
악성 형질전환(malignant
transformation)
![Page 7: 핵심면역학 - KOCWcontents.kocw.net/KOCW/document/2015/korea_sejong/... · 2016. 9. 9. · 10장 종양과 이식장기에 대한 면역반응 IMMUNOLOGICAL TOLERANCE & AUTOIMMUNITY](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022071107/5fe222af6353bc2a4d75555d/html5/thumbnails/7.jpg)
종양 거부의 면역기전(Immune
Mechanisms of Tumor Rejection)
숙주 APC가 종양세포나 종양항원을 포식하여 표면에 항원/MHC I분자를 제시함 종양항원 특이적 CD8+ CTL의 활성화 종양세포 죽이기
수지상세포의 교차제시(cross-presentation) 또는 cross-priming
CTL의 증식과 활성화에 필요한 공동자극 및 CD4+ T세포의 도음을 제공함
죽은 종양세포는 damage-associated molecular patterns를 분비하여 APC에서 공동자극자 발현을 유도함
작동 CTL은 공동자극이나 T세포 도움 없이 기능함
기타 항종양 기능: CD4+ T세포, 항체, 큰포식세포, 자연살해(natural
killer; NK) 세포
![Page 8: 핵심면역학 - KOCWcontents.kocw.net/KOCW/document/2015/korea_sejong/... · 2016. 9. 9. · 10장 종양과 이식장기에 대한 면역반응 IMMUNOLOGICAL TOLERANCE & AUTOIMMUNITY](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022071107/5fe222af6353bc2a4d75555d/html5/thumbnails/8.jpg)
![Page 9: 핵심면역학 - KOCWcontents.kocw.net/KOCW/document/2015/korea_sejong/... · 2016. 9. 9. · 10장 종양과 이식장기에 대한 면역반응 IMMUNOLOGICAL TOLERANCE & AUTOIMMUNITY](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022071107/5fe222af6353bc2a4d75555d/html5/thumbnails/9.jpg)
종양의 면역반응 회피 (Evasion of Immune Responses by Tumors)
정의: 종양이 숙주의 면역 인식을 피하거나 면역 작용에 저항하는 것
기작:
항원 상실
MHC I 발현 중단
억제 사이토카인 생산(TGF-β)
억제수용체(PD-1)의 ligand를 발현
억제 수용체(CTLA-4)의 개입
조절 T세포 유도
![Page 10: 핵심면역학 - KOCWcontents.kocw.net/KOCW/document/2015/korea_sejong/... · 2016. 9. 9. · 10장 종양과 이식장기에 대한 면역반응 IMMUNOLOGICAL TOLERANCE & AUTOIMMUNITY](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022071107/5fe222af6353bc2a4d75555d/html5/thumbnails/10.jpg)
암 치료를 위한 면역학적 접근
면역요법은 종양항원 특이성 높음
수동면역(passive immunization): 항종양
작동체(항체 및 T세포)를 환자에게 제공
능동면역(active immunization): 환자를
자신의 종양으로 면역하거나, 환자 자신의
항종양 면역반응을 자극함
tumor-pulsed dendritic cell의 백신화
T세포 억제 수용체를 차단하는 항체 사용
![Page 11: 핵심면역학 - KOCWcontents.kocw.net/KOCW/document/2015/korea_sejong/... · 2016. 9. 9. · 10장 종양과 이식장기에 대한 면역반응 IMMUNOLOGICAL TOLERANCE & AUTOIMMUNITY](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022071107/5fe222af6353bc2a4d75555d/html5/thumbnails/11.jpg)
장기이식에 대한 면역반응 Immune Responses against
Transplants
면역체계는 외래성 조직이식에 거부반응을 일으킴
거부의 주요 표적 항원은 MHC 분자임
공여자(donor)와 수여자(recipient; 또는 숙주 host) 간 면역반응
동계(syngeneic) 이식
동종(allogeneic) 이식, 동종이식편(allograft), 동종항원(alloantigen)
이종(xenogeneic)이식, 이종이식편(xenograft), 이종항원(xenoantigen)
![Page 12: 핵심면역학 - KOCWcontents.kocw.net/KOCW/document/2015/korea_sejong/... · 2016. 9. 9. · 10장 종양과 이식장기에 대한 면역반응 IMMUNOLOGICAL TOLERANCE & AUTOIMMUNITY](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022071107/5fe222af6353bc2a4d75555d/html5/thumbnails/12.jpg)
![Page 13: 핵심면역학 - KOCWcontents.kocw.net/KOCW/document/2015/korea_sejong/... · 2016. 9. 9. · 10장 종양과 이식장기에 대한 면역반응 IMMUNOLOGICAL TOLERANCE & AUTOIMMUNITY](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022071107/5fe222af6353bc2a4d75555d/html5/thumbnails/13.jpg)
이식항원(Transplantation Antigen)
MHC (HLA) 단백질: 주요 동종이식 항원
MHC 유전자의 다형태성(polymorphism)에 기인함
매우 강한 면역반응: 정상 개체에서 0.1-1%가 동종 MHC분자에 반응할 수 있음
[동종 세포 유래 펩티드+동종 MHC 분자]를 [외래 펩티드+자기 MHC 분자]
로 인식하여 일어나는 교차반응
이식항원은 수여자 T세포에 직접 제시되거나 수여자 APC가 처리해서 제시함
부조직적합(minor histocompatibility) 항원: 이식거부를 일으키는 비-MHC
항원
공여자와 수여자가 서로 다른 대립유전자 형태를 가진 정상 세포단백질
![Page 14: 핵심면역학 - KOCWcontents.kocw.net/KOCW/document/2015/korea_sejong/... · 2016. 9. 9. · 10장 종양과 이식장기에 대한 면역반응 IMMUNOLOGICAL TOLERANCE & AUTOIMMUNITY](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022071107/5fe222af6353bc2a4d75555d/html5/thumbnails/14.jpg)
![Page 15: 핵심면역학 - KOCWcontents.kocw.net/KOCW/document/2015/korea_sejong/... · 2016. 9. 9. · 10장 종양과 이식장기에 대한 면역반응 IMMUNOLOGICAL TOLERANCE & AUTOIMMUNITY](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022071107/5fe222af6353bc2a4d75555d/html5/thumbnails/15.jpg)
동종이식에 대한 면역반응 유도
직접인식(직접제시): 수여자의 T세포가 이식편 수지상세포 표면에 있는 공여자의 동종 MHC분자를 인식함
간접인식(간접제시): 수여자의 수지상세포가 이식편 세포(또는 동종항원)를
섭취하고 처리하여 세포표면에 항원으로 제시함
Mixed lymphocyte reaction
T세포의 동종항원 인식에 대한
in vitro 모델
![Page 16: 핵심면역학 - KOCWcontents.kocw.net/KOCW/document/2015/korea_sejong/... · 2016. 9. 9. · 10장 종양과 이식장기에 대한 면역반응 IMMUNOLOGICAL TOLERANCE & AUTOIMMUNITY](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022071107/5fe222af6353bc2a4d75555d/html5/thumbnails/16.jpg)
이식거부의 면역기작 (Immune Mechanisms of Graft Rejection)
초급성 거부(hyperacute rejection)
기존에 형성된 혈액형 항원이나 HLA분자에 대한 항체가 매개
이식편 내 혈관내피 손상과 혈관 혈전증
급성 거부(acute rejection)
이식편 내 동종항원에 반응하는 T세포와 항체가 매개
만성 거부(chronic rejection)
이식편 동종항원에 반응하는 T세포가 분비하는 사이토카인이 혈관 평활근세포와 조직 섬유모세포의 성장을 자극
동종항체도 관여
![Page 17: 핵심면역학 - KOCWcontents.kocw.net/KOCW/document/2015/korea_sejong/... · 2016. 9. 9. · 10장 종양과 이식장기에 대한 면역반응 IMMUNOLOGICAL TOLERANCE & AUTOIMMUNITY](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022071107/5fe222af6353bc2a4d75555d/html5/thumbnails/17.jpg)
이식거부의 예방과 치료(Prevention
and Treatment of Graft Rejection)
T세포 활성화 및 작동기작을 억제하는 면역억제제가 주로 쓰임
대표적인 것: cyclosporine, tacrolimus
(FK506), rapamycin
문제점: 비특이적 면역억제
이종이식(xenotransplantation)
공여자 장기의 부족에 대한 대안
이식편에 있는 자연항체에 의해 심각한 초급성
거부가 일어남
급성거부도 일어남
![Page 18: 핵심면역학 - KOCWcontents.kocw.net/KOCW/document/2015/korea_sejong/... · 2016. 9. 9. · 10장 종양과 이식장기에 대한 면역반응 IMMUNOLOGICAL TOLERANCE & AUTOIMMUNITY](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022071107/5fe222af6353bc2a4d75555d/html5/thumbnails/18.jpg)
혈액세포의 이식 (Transplantation of Blood Cells)
혈액세포의 이식을 수혈(transfusion)이라 함
외래 혈액형(blood group) 항원과 그에 대한 항체 간에 수혈반응(transfusion reaction)이 일어남
체내에는 다른 혈액형에 대한 항체가 있음
ABO 항원: 세포막 glycoprotein이나 glycosphingolipids에 붙어있는 탄수화물
주로 적혈구, 혈관내피세포에 분포
T세포 반응을 일으키지 않음
Rh 항원: 적혈구 막 단백질의 일종
T세포 반응을 일으킴
태아가 Rh 양성인 경우, Rh 음성인 모친에서
유래한 항체가 태아를 공격할 수 있음
![Page 19: 핵심면역학 - KOCWcontents.kocw.net/KOCW/document/2015/korea_sejong/... · 2016. 9. 9. · 10장 종양과 이식장기에 대한 면역반응 IMMUNOLOGICAL TOLERANCE & AUTOIMMUNITY](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022071107/5fe222af6353bc2a4d75555d/html5/thumbnails/19.jpg)
목적: 조혈 결손 치료, 암 치료용 방사선조사 및 화학요법으로 손상된 골수세포 회복, 백혈병 치료.
방법: 공여자의 혈액에서 얻은 조혈줄기세포나 골수세포를 수여자의 혈액순환 내로 주입하여 골수로 이동하게 함
문제점:
이식 전에 수여자의 골수 일부를 파괴하여 이식된 골수세포를 받아드릴 공간을 마련해야 함 면역세포와 혈액세포의 결핍을 초래할 수 있음
이식대숙주(graft-versus-host)질환: 성숙한 동종 T세포가 줄기세포와 함께 이식되어 수여자 조직을 공격한 결과로 심각한 임상반응이 초래됨
이식대숙주 반응 원리를 이용하여 백혈구세포를 죽이는 백혈병 치료를 하기도 함
조혈줄기세포의 이식(Transplantation
of Hematopoietic Stem Cells)
![Page 20: 핵심면역학 - KOCWcontents.kocw.net/KOCW/document/2015/korea_sejong/... · 2016. 9. 9. · 10장 종양과 이식장기에 대한 면역반응 IMMUNOLOGICAL TOLERANCE & AUTOIMMUNITY](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022071107/5fe222af6353bc2a4d75555d/html5/thumbnails/20.jpg)
태아조직에 대한 모계관용(Maternal Tolerance to Fetal Tissues)
태아는 부계에서 유래한 동종항원을 발현하지만, 임신중인 모친은 태아에
대해 면역학적인 거부를 하지 않고 관용을 유지함
모계관용 기작의 실패는 유산을 일으킴
기작에 대한 가설:
태반은 T세포가 태아 속으로 들어오지 못하게 하는 구조를 가짐
태반에는 조절 T세포이나 면역억제 분자가 많이 분포하여 면역반응이 적극적으로 억제됨
영양세포(trophoblast)는 전형적 I형 MHC 분자를 낮은 수준으로 발현하여 CD8+ T세포 매개 면역반응을 방지함
영양세포는 비전형적 I형 MHC 분자를 발현하여 모계 NK 세포 인식과 공격을 방지함