抗肿瘤新药早期临床试验设计要点

上海市东方医院

李进

2019.06

目录

实体瘤抗肿瘤治疗发展史回顾

基因组学研究带来的突破

抗肿瘤治疗研究现状经典的抗肿瘤新药Ⅰ期临床试验设计 vs 精准治疗时代的新思路

Charles Heidelberger 曲妥珠单抗 伊马替尼 贝伐珠单抗 伊匹单抗

1957威斯康辛大学的

Heidelberger博士作为第一作者在《自然》杂志发表氟

尿嘧啶抑癌机理

1997-1998首个治疗肿瘤的嵌合抗体利妥昔单

抗于1997年抗获批用于淋巴瘤治疗;一年后，曲妥珠单抗获美国FDA批

准用于Her2阳性的乳腺癌治疗

2001首个小分子靶向药物伊马替尼获美国

FDA批准用于治疗CML，后来适应症扩展到胃肠道间质瘤等实体肿瘤

2004首个抗血管生成靶向药物贝伐珠单抗获批用于结直肠癌的治疗

2011首个抑制免疫检查点的药物伊匹单抗获批用于黑色素瘤

的治疗

1941Charles BrentonHuggins医生发现荷尔蒙可用于治疗前列腺癌。Huggins因此于1966年获诺贝尔生理学医学奖

Charles Brenton Huggins

Nivolumab (2014)Pembrolizumab (2014)

Atezolizumab (2016)

吉非替尼 (2003)厄洛替尼 (2004)索拉非尼 (2005)达沙替尼 (2006)

舒尼替尼 (2006)拉帕替尼 (2007) 克唑替尼 (2011)博舒替尼 (2012)

阿柏西普 (2012)雷莫芦单抗 (2014)西妥昔单抗 (2006)

帕尼单抗 (2006)

卡博替尼 (2012)阿昔替尼 (2012)奥希替尼 (2015)

2018首个泛瘤种基因靶向治疗药物拉罗替尼获

批用于携带 NTRK 基因融合的局部晚期或

转移性实体瘤

拉罗替尼

Nature Reviews Clinical Oncology 12, 408–424 (2015)

1953James Watson与Francis Crick发现DNA的双螺旋结构，并因此获得了1962年的诺贝尔生理学医学奖

1979Robert Weinberg首先描述了Ras基因的致癌作用，后来Ras被证实

是第一个被发现的致癌基因

Robert WeinbergJames Watson

& Francis Crick

创新抗肿瘤疗法层出不穷

免疫治疗多

生物标志物细分患者人群

后期研发管线中90%是靶向小分子或生物制剂疗法

新药开发成功率并不高（8%左右）

肿瘤临床试验长度缩短，复杂性增加

中国监管机构的改革与中国新药批准速度的提升

接受PD-1和PD-L1的患者数目显著增加；且越来越多作为一线疗法使用

Global Oncology Trends 2019. Retrieved May 30, 2019, from https://www.iqvia.com/institute/reports/global-oncology-trends-2019

创新抗肿瘤疗法层出不穷

免疫治疗多

生物标志物细分患者人群

后期研发管线中90%是靶向小分子或生物制剂疗法

新药开发成功率并不高（8%左右）

肿瘤临床试验长度缩短，复杂性增加

中国监管机构的改革与中国新药批准速度的提升

Global Oncology Trends 2019. Retrieved May 30, 2019, from https://www.iqvia.com/institute/reports/global-oncology-trends-2019

后期研发管线中90%是靶向小分子或生物制剂疗法

新药开发成功率并不高

创新抗肿瘤疗法层出不穷

免疫治疗多

生物标志物细分患者人群

后期研发管线中90%是靶向小分子或生物制剂疗法

新药开发成功率并不高（8%左右）

肿瘤临床试验长度缩短，复杂性增加

中国监管机构的改革与中国新药批准速度的提升

经典的抗肿瘤新药

vs精准治疗时代的新思路

Ⅰ期临床试验设计

Ⅰ期临床试验目的及终点

•对药物的耐受性、药代动力学进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持。

耐受性 药代动力学

初步疗效 探索性目的

DLTMTDAE/SAE

PK参数：Cmax，AUC，T1/2，Cl等

ORRPFSOS etc.

生物标志物等

目的及终点

Biomarker 探索与伦理考量

不能仅仅因为好奇！受试者是晚期肿瘤病人！

目的及终点

检测是否有益于受试者？

找到富集人群？或与疗效相关？

需考虑到采血过多的弊端

需考虑到活检的可操作性与必要性

病理学确诊的晚期恶性肿瘤，瘤种不限定或限定

没有标准治疗或标准治疗均失败或现阶段不适合标准治疗

靶标，不限定或限定某一类型基因突变或蛋白表达

既往治疗清洗期，排除既往抗肿瘤治疗的持续效应

器官功能储备

预期的毒靶器官，排除高风险人群

抗肿瘤Ⅰ期临床试验受试人群

受试人群

受试人群选择上的变化

• 基因组学研究→早期研究阶段即选择特定的患者

• Ib期扩展研究阶段试验设计变化：

受试人群

按瘤种扩展

入组？

按靶标人群

扩展入组？

•篮式设计举例1：2017年，默克的Keytruda成为首个运用篮式设计试验获得适应症批准的药物。FDA批准用于含有微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的不可切除或转移性实体瘤的成人或儿童患者

试验设计

• FDA首次以“篮子”研究方式批准了派姆单抗(pembrolizumab)用于治疗所有携带MSI-H/dMMR标记物的实体肿瘤

• 批准基于KEYNOTE-016等5个单臂研究，共评估149名实体瘤患者，共计15个瘤种

——首个篮式成功获批案例派姆单抗（基于KEYNOTE-016等5个单臂研究）

Eric Rubin, Merck Research Laboratories

• 非结直肠癌患者包括：胃，胆道，肉瘤，小肠，子宫内膜，胰腺，前列腺

• 临床设计的新理念，不再以器官层面而是以基因层面来筛选病人的获批研究

结直肠癌 非结直肠癌

队列A

错配修复缺陷

队列B

错配修复无缺陷

队列C

错配修复缺陷

N=30

N=25

N=28

主要研究终点：免疫相关20周PFS以及ORR

MMR无缺陷CRCMMR缺陷CRC

试验设计

•篮式设计举例2：2018年，LOXO Oncology的Larotrectinib（高选择性TRK抑制剂，有效抑制NTRK1,2,3的活性）成为首个通过篮式设计试验获批的基因靶向治疗药物，用于治疗携带NTRK 基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。

试验设计

此次批准是基于larotrectinib在多项临床试验中的表现：

1. 2018年2月新英格兰医学杂志（NEJM）发表三项安全性和有效

性临床研究结果，对于年龄为4个月至76岁的患者，针对17种不同

癌症治疗总体有效率为75％。

2. 2018年10月ESMO年会上公布的最新数据：在55名可以用

RECIST 标准衡量的TRK融合癌患者中，larotrectinib能够达到80%

的客观缓解率（ORR）。

某些罕见肿瘤类型主要由NTRK基因融合驱动；但常见肿瘤组织中，如肺癌和结直肠癌，NTRK融合的频率远低于5%

试验设计

篮式设计讨论

如何选择适合作为篮式试验研究的生物标志物？

• 罕见而广谱的突变基因

试验设计

•无缝设计

试验设计

• pembrolizumab于2014年基于一项扩展型 Ib 期临床试验获批用于治疗晚期黑色素瘤（KEYNOTE-001研究），成为首个获美国FDA批准的PD-1抑制剂

• KEYNOTE-001方案历时3年(2011-2014)完成9次修订，共9个扩展队列

——通过扩展型 I 期研究上市（KEYNOTE-001研究）

Kang SP. Annals of Oncology 2017; 28(6): 1388-1398

IND申请

突破性疗法认定

首个黑色素瘤适应症获批

试验设计

无缝设计的担忧与讨论

• 早期疗效证据是否足以证明该药物适合无缝设计？

• 如何前瞻性确定扩展队列定义、样本量等？

• 缺乏对照，如何全面评估毒性？

试验设计

Seamless Oncology-Drug Development. N Engl J Med. 2016 May 26;374(21):2001-3

提高效率降低成本

精心设计缜密执行

Ⅰ期临床试验起始剂量

过高

可能出现严重毒性

使原本具有潜力的有效药物不能继续

研发

过低

过多病人暴露在无效剂量

试验周期延长，造成资源浪费

剂量选择

Ⅰ期临床试验起始剂量

参考：《抗肿瘤药物临床试验技术指导原则》、《健康成年志愿者首次临床试验药物最大安全起始剂量的估算指导原则》、ICH S9《Nonclinical Evaluation For Anticancer Pharmaceuticals》

非

临

床

研

究

结

果

推

算

MTD

STD10

HNSTD

NOAEL

MABEL

啮齿类MTD（最大耐受剂量）的1/10，非啮齿类MTD的1/6

STD10（10%动物出现严重毒性的剂量）的1/10

HNSTD（最高非严重毒性剂量）的1/6

NOAEL的1/3至1/5

免疫生物药参考MABEL（最小预期生物效应水平）

Dollery法：

最敏感动物的最小有效量的1/50~1/100，或同类药物临床治疗剂量的1/10

剂量选择

• 传统3+3剂量递增原则（Rule-rased）

Ⅰ期临床试验剂量递增原则

剂量选择

Storer BE . Design and analysis of phase I clinical trials . Biometrics .1989 ; 45 ( 3 ): 925 – 937 .

Le Tourneau C et al. Dose Escalation Methods in Phase I Cancer Clinical TrialsJ Natl Cancer Inst. (2009)

其他的剂量递增方法

剂量选择

加速滴定

•文献中比较多采用的加速滴定是：每组1例，100%剂量递增，发生1例DLT或2例中等毒性（2级），则

转为3+3。如果试验药物预期有明显的迟发性毒性，不适用。

i3+3

•一种基于区间的设计，根据当前剂量上的DLT发生概率点估计相对于等效区间的位置，进行剂量递增决

策。原理简单易懂；所有决策在试验开始前用决策表格呈现，操作简单且灵活。

CRM，Continual Reassessment Method，连续重新评估

•利用贝叶斯统计方法，通过确定先验概率和是否发生DLT来计算后验概率，每次需综合数据、拟

合模型来决定下一病人是否剂量递增，原理和实际操作都比较复杂。

mTPI/mTPI-2

•一种基于区间的贝叶斯设计，通过先验信息和是否发生DLT来计算后验概率，进行剂量递增决策。

其所有可能的剂量决策可在试验开始前以表格形式呈现，浅显易懂，操作简单且灵活。

Rule-based

Model-based

剂量递增原则比较

每组3-6例

递增幅度越来

越小

安全，可行

可能有较多受

试者暴露在有

效剂量水平以

下

传统3+3

每组1例

递增幅度较

大

发生中度毒

性后转为3+3

减少无效剂

量的暴露

可能增加风

险

加速滴

定统计学家

参与

研究者根

据决策表

做决定

每组有效

病例数要

求更灵活

i3+3

其他剂量递增方法举例• i3+3方法一般以3例受试者为一个队列，并且根据观察到的DLT发生例数来决定试验药物剂量的递增或递减。当3例受试者完成DLT观察后，将根据决策表 对即将入组的下一队列的3例受试者给出剂量递增的决策。

N=10，pT = 0.3，ε1=0.05，ε2=0.05.E：上升到下一个较高剂量水平；S：保持在当前相同剂量水平；D：下降到上一个较低剂量水平；DU：下降到上一个较低剂量水平，并且当前剂量水平不再被使用。

剂量选择

剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）

➢DLT标准：

血液学毒性

非血液学毒性

➢DLT观察时间：视药物性质决定，如果可能存在延迟毒性，则应有足够的观察时间，一般至用药后3-5周

➢MTD确定（传统方法）：小于或等于1/6受试者出现DLT的最大剂量

DLT和MTD

DLT以及其他毒性观察的思考

•举例

受试人群

不要机械照搬以往化疗药物的DLT标准

研究者也要详细了解试验药物的临床前及同类药物的研究结果

对于较为特殊的预期毒性，应尽早制定风控措施

多学科参与

心内科专家参与制定风险控制策略

临床前研究

结果

心肌变性/

坏死

血管炎

同类药物研

究结果

心肌变性/

坏死

血管炎

心脏瓣膜

病变

• 排除有临床意义的心电图异常

• 排除显著的超声心动图异常，但允许纳入微量

或轻度瓣膜返流者

• 要求LVEF、BNP、cTNT均正常

• 排除其他延长QT间期、发生动脉瘤等危险因素

受试者选择

• 瓣膜损害≥1个等级，心超复查持续存在

• BNP升高伴或不伴cTNT升高，间隔3天复查持续

存在

• 影像学证据显示任何心脏大血管受损

DLT中

对心脏毒性

的特殊规定

• 实验室检查：cTNT, BNP, CK, CK-MB, LDH,

Cyctatin C等

• 心电图、超声心动图

• 设置常规监测频率，一旦发生异常，由心内科

专家指导进行复查并增加相关指标的随访频率

针对心脏的

安全监测指

标

临床药代动力学设计要点

• PK设计

科学性与实操性的平衡

• PK/PD早期介入：采用模型化方法指导剂量爬坡，通过预测更高剂量的安全性和PK特征，指导爬坡的剂量

药代动力学

保护受试者权

益（晚期肿瘤

患者！）

确保试验设计

的科学性

33

模型引导的新药临床试验

实体瘤疗效评价标准

➢RECIST 1.1（2009）适用于

➢抗血管生成药物相关的个体化评价标准：

GIST CHOI

肾细胞癌 MASS

肝癌 mRECIST

目前大多数抗肿瘤药物 实体瘤

以客观反应为终点的临床试验

疗效评价

其他疗效评价标准

➢免疫治疗相关的评价标准：

irRC（2009）

irRECIST（2013）

iRECIST（2017）

免疫治疗特殊性

非常规缓

解模式tumor flare

假性进展

有待临床试验验证

在早期临床研究的疗效评价中如何看待和使用上述免疫相关的评价标准？

疗效评价

36

国际上的早期抗肿瘤研究统计

2017年在 Clinical Trial 网站上注册的临床研究

从国际临床研究参与情况来看，

美国参与了53%的I-II期临床

研究，中国作为人口大国，仅

参与了13%的研究，与欧美之

间仍有不小的差距。

1340

330369

244

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

USA China EU Asian

Early investigation

中 国 的 研 究 者

迎接挑战

把握

机遇

谢 谢！