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若年性乳癌に対する治療 -妊孕性温存、HBOC-

関西労災病院乳腺外科

柄川千代美

第17回乳癌学会近畿地方会教育セミナー 1


• 若年性乳癌は一般には34歳以下

• 挙児希望、育児、学業や就労など、

治療に影響を及ぼすライフイベン

トのある40歳代までを若年性乳癌

として考える


乳癌の年齢分布（乳癌学会年次統計2016年度版）

45歳未満

15%


小児・AYA世代のがん罹患率

https://ganjoho.jp/reg_stat/statistics/stat/child_aya.html


1.妊孕性温存

2.HBOC（進行再発）

症例1

28歳女性、未婚、妊娠出産歴なし、閉経前

T2N0M0 stage IIA （T=3.5cm)

VAB: IDC, ER+(100%), PgR+(80%), HER2 3+, Ki67 20%, NG2

Question

① 術前化学療法 or 手術先行？

② 化学療法、内分泌療法のレジメンは？

③ 治療前に確認、説明すべきことは？


乳癌の周術期薬物療法

治療妊孕性への影響期間

化学療法大きい 3~6か月

内分泌療法小さい 5~10年

抗HER2療法不明 1年


Chemotherapy-induced amenorrhea(CIA), chemotherapy related amenorrhea(CRA) 化学療法誘発性（随伴性）無月経

閉経前女性が、化学療法後に無月経になること。閉経期間について

は報告により定義が異なるため留意する必要がある。一時的無月

経と恒久的無月経がある。



High risk (>80%)

• 40歳以上の6サイクルCMF, CEF, CAF

Intermediate risk (20-80%)

• 30-39歳の6サイクルCMF, CEF, CAF

• 40歳以上のAC

Low risk (<20%)

• 30歳未満の6サイクルCMF, CEF, CAF

• 40歳未満のAC

Loren et al. J Clin Oncol 31:2500-2510. 2013


無月経は予後を改善 (NSABP B-30)

Swain et al. N Engl J Med. 362(22):2053-65. 2010


乳癌患者の薬物療法を開始する前に

患者の将来の挙児希望の有無について

理解しておくことは勧められるか？

CQ

1

患者の将来の挙児希望について

治療開始前から理解しておくことは

必要であり、強く勧められる。

推奨グレード

A


乳癌治療後の妊娠は予後を悪化させない

Azim et al. J Clin Oncol 31（１）:73-79. 2012

Healthy mother effectという

セレクションバイアスの可能性もあり

生殖補助医療 assisted reproductive technology: ART

自然妊娠が困難な場合に、卵巣刺激や体外受精・顕微授精・胚移

植などの医療技術を用いて妊娠・出産を支援する医療。



医学的適応による未受精卵子［1］、胚（受精卵）［2］および卵巣組織［3］の凍結・保存に関する登録施設

日本産婦人科学会の医学的適応における未受精卵子、胚（受精卵）、および卵巣組織凍結、保存に関する見解

ART実施が原疾患に著しい不利益を与えないことが条件である。

原疾患主治医とART担当医が情報共有すること。

ART被実施者に対して文書により、適切なICを行うこと。

日本産婦人科学会で登録された施設で行うこと。

原疾患治療施設と同じ施設が望ましいが、連携できる他の施設でも

可能。（登録施設が少ない）



https://www.hyo-med.ac.jp/department/obgy/outpatient/index6.html


http://www.j-sfp.org/ped/

乳がん患者の妊娠・出産と生殖医療に関する診療の手引き 2017年度版

~挙児希望を有する乳癌患者に対する生殖医療について~

CQ ART 推奨グレードコメント

20 胚（受精卵）凍結

B 手法の有効性・安全性はほぼ確立されており、勧められる。

21 未受精卵子凍結

C1 手法の有効性・安全性はほぼ確立されており、勧められるが、現時点では胚（受精卵）凍結と比較し、生産率が劣る。

22 卵巣組織

凍結 C1 手法・リスク・安全性は十分確立されていないが、勧められる。


がん患者の生殖細胞凍結とそれを用いた治療の費用

手技凍結時凍結保存維持移植時

未受精卵凍結 30~70万円 2~20万円/年

（個数により費用が異なる場合がある） 35~45万円

受精卵凍結 40~80万円 2~10万円/年

（個数により費用が異なる場合がある） 25~35万円

卵巣組織凍結 55~100万円 2~20万円/年

55~100万円

（体外受精を行う費用は含まない）


ART治療成績

成績

卵子あたり出産率 4.47%

凍結胚の移植あたり生産率 22.4%

凍結融解未授精卵子の移植あたり生産率 9.9%



http://www.jaog.or.jp/note


推奨グレード

C2 GnRHアゴニストの使用により、化学療法による無月経になる率が抑制される可能性があるが、妊孕性温存についてのエビデンスは乏しい。


The Prevention of Early Menopause Study (POEMS)/S0230 trial

対象：閉経前ER陰性乳癌

方法: 無作為化比較試験

chemotherapy alone v.s.

chemotherapy + goserelin

主要評価項目： 2年後の卵巣機能不全率

（月経回復率およびFSH値）副次評価項目：妊娠の結果、DFS

主要評価項目：卵巣機能不全

chemo alone: 22%(15/69), chemo+gos: 8%(5/66)

(odds ratio, 0.30; 95% confidence interval [CI], 0.09 to 0.97;

one-sided P = 0.02, two-sided P = 0.04)

Moore et al. N Engl J Med.372(10):923-32, 2015


CQ

10 化学療法開始遅延は勧められるか？

C1 術後化学療法を予定されている乳癌患者では、妊孕性温存のために化学療法開始

を遅延されることは容認される。ただし、術後化学療法は12週以内に開始することが

勧められる。

C2 術前化学療法を予定されている乳癌患者では、化学療法の開始を遅延させることは

容認されない。妊孕性温存療法を可及的速やかに行う。

ART許容期間：術前化学療法<術後化学療法

Answer ① 乳房温存術を希望するなら術前化学療法

希望しなくても、pCRが得られるかを確認するため術前化学療法を検討

② アンスラサイクリン→タキサン＋トラスツズマブ（＋ペルツズマブ）タキサン＋トラスツズマブ（＋ペルツズマブ）→アンスラサイクリン

タキサン＋トラスツズマブ（＋ペルツズマブ）術後内分泌療法タモキシフェン10年＋GnRHa5年

③ CIAのリスク、内分泌療法にかかる期間を説明し、将来の挙児希望を確認

挙児希望がある場合、パートナーの有無を確認

ARTの説明（パートナー有→受精卵凍結保存、無→未受精卵又は卵巣凍結保存）家族歴確認、HBOCリスク評価、必要時は遺伝カウンセリング、遺伝学的検査


症例2

35歳女性、閉経前

既婚、妊娠出産1回、夫と3歳児と同居

乳癌卵巣癌の家族歴なし、卵巣癌の既往なし、HBOCについて説明済

乳癌手術（Bt+再建＋センチネルリンパ節生検）施行

IDC, pT=2.3cm, pN0(0/2), ER+(100%), PgR+(80%), HER2 0, Ki67 25%, NG2

Question

① 術後薬物療法のレジメンは？

② 確認、説明すべきことは？



乳癌薬物療法後~妊娠までの期間

CQ 薬物療法推奨

グレードコメント

15 化学療法

終了直後 C2

化学療法直後の妊娠が出生時、および周産期予後に与える影響は明らかではないが、化学療法終了後から妊娠まで6か月程度の期間を開けることが望ましく、妊娠時は慎重な周術期管理が必要である。

21 ホルモン療法終了直後

D タモキシフェンは催奇形性との関連が強く示唆されるため、投与中の妊娠は勧められない。タモキシフェン終了後も2か月間は妊娠を避けるべきである。

22 トラスツズマブ終了直後

D トラスツズマブは羊水過少症または無羊水症との関連が強く示唆されるため、投与中の妊娠は勧められない。トラスツズマブ終了後7か月までは避妊することが原則である。

Answer

① タモキシフェン10年

化学療法を行うかの判断のため多遺伝子アッセイの検討

② 将来の挙児希望を確認

挙児希望がある場合は、化学療法を行うならCIAのリスクを説明

内分泌療法のみとしても治療終了時に45才であり、妊孕性低下が

予測される旨を説明

術後薬物療法開始前に受精卵凍結保存を推奨



1.妊孕性温存

2.HBOC（進行再発）

症例3

32歳女性、未婚だが婚約者あり

3年前乳癌手術、TNBC, pN=2/10

Adjuvant アンスラサイクリン、タキサンによる治療、CIA6か月後に月経再開

骨転移、肝転移(non life threatening)出現、PS0

母、母の姉が乳癌で初回治療時にBRCA1病的変異陽性、HBOCと診断

Adjuvant治療前に未受精卵子凍結保存

Question

① 再発時の一般的な説明以外に説明すべきことは？

② 治療方針は？



DNA損傷があるところでPARP阻害剤オラパリブを使うと

修復

修復

一本鎖切断

二本鎖切断

PARP

BRCA

PARP

阻害剤

BRCAが機能不全なら

細胞死


Olaparibは合成致死を利用した薬剤

正常正常

機能不全

正常

正常機能不全

機能不全

機能不全

PARP BRCA

生存

生存

生存

細胞死


OlympiAD trial

N Engl J Med.10;377(6):523-533, 2017

PFS

Oraparib: 7.0 months vs. Standard: 4.2 months;

hazard ratio 0.58; 95% CI 0.43 to 0.80; P<0.001

OS

Oraparib: 19.3 months vs. Standard: 19.6 months;

Hazard ratio 0.90; 95% CI, 0.63 to 1.29; P = 0.57


OlympiAD trial 生存率、最終結果

全体の差はないが、

化学療法歴なし群で

オラパリブ生存率高い

Ann Oncol;30(4):558-566. 2019


BRCA1/2生殖細胞系列遺伝子検査 BRACAnalysisTM診断システム

生殖細胞系列のBRCA1またはBRCA2遺伝子に変異を有する

乳癌患者において、PARP阻害剤リムパーザ®を、がん化学療

法歴のあるBRCA遺伝子変異陽性かつHER2陰性の手術不能

又は再発乳癌に対して投与可否判断のために補助的に用いら

れるコンパニオン診断プログラムである。

保険診療


BRACAnalysisTM診断の結果

検査結果の表記添付文書における分類内容

1. POSITIVE FOR A DELETERIOUS

MUTATION 病的変異 BRCA1/2遺伝子に病的な変異がある

2. POSITIVE FOR A SUSPECTED

DELETERIOUS MUTATION 病的変異疑い BRCA1/2遺伝子に病的と疑われる変異がある

3. GENETIC VARIANT OF UNCERTAIN

SIGNIFICANCE

臨床的意義不明の

バリアント

現在は、BRCA1/2遺伝子の変異が病的かどうか区別がつかない

4. GENETIC VARIANT FAVOR

POLYMORPHISM 遺伝子多型の可能性

BRCA1/2遺伝子に病的な変異がない可能性が高い

5. NO MUTATION DETECTED 遺伝子多型 BRCA1/2遺伝子に病的な変異がない


BRACAnalysisの適応

HER2陰性（TNBC, Luminal A, B)

BRACAnalysisにてBRCA病的変異が

あり、化学療法治療歴があればオラパリブによる治療

HER2陽性 BRACAnalysis、オラパリブ非適応


Unselected patientsにおけるBRCA変異陽性率

論文症例 BRCA1 BRCA2

Sun et al. 20171) 8085例

中国 1.8% 3.5%

Momozawa et al. 20182) 7051例

日本 1.45% 2.71%

1) Clin Cancer Res. 2017 Oct 15;23(20):6113-6119

2) Nat Commun. 2018 Oct 4;9(1):4083

Answer

① -1 オラパリブが適応となる可能性が高いが、BRACAnalysisによるBRCA遺伝子変異の確認が必要である。

① -2 Adjuvantと異なり、治療期間が長くなりうるため、凍結保存した未受精卵子の取り扱いについて検討する。再発直後に必ずしも説明しなくてもよいと思われるが、保存を継続することの経済的負担を考慮する必要がある。

② オラパリブ、S-1、タキサンなど


まとめ

若年者特有の諸問題を理解し、乳癌診療にあたることが重要である。

妊孕性温存、HBOCの他、就労支援、家族支援（特に未成年の子供）など、

様々な対応を必要とする。


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