ed transplantation
DESCRIPTION
ED transplantation. Mme G 65 ans poids 86kg, taille 1m54 Adressée pour asthénie et insuffisance rénale d’aggravation progressive avec créatinine 450µmol/l => IRC stade V. Mme F. Claudine 65 ans. ATCD familiaux: mère Diabète I, HTA et insuffisance rénale - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
ED transplantation
Mme G 65 ans poids 86kg, taille 1m54
Adressée pour asthénie et insuffisance rénale d’aggravation progressive avec créatinine 450µmol/l
=> IRC stade V.
ATCD familiaux:
mère Diabète I, HTA et insuffisance rénale
père dyslipidémie DCD à 45 ans mort subite
Mme F. Claudine 65 ans
ATCD personnels:
• HTA depuis 10 ans –ttt cozaar, lasilix, amlor
• 2 grossesses
• PTH de hanche gauche –ttt par diclofenac (AINS) régulièrement
• diabète –ttt par insuline
Mme F. Claudine 65 ans
Arrive au stade 5 de sa pathologie rénale d’origine diabètique, elle n’est pas encore dialysée
Elle voudrait qu’on lui parle de possibilité de transplantation rénale, chez elle.
Est-ce possible?
Mme F. Claudine 65 ans
Est-ce possible?
Mme G
Risques
Bénéfices
Place du donneur vivant
Mme F. Claudine 65 ans
Risques
• BMI:
opératoire
métabolique (aggravation du diabète)
•Vasculaire: Mort subite chez le père, autres risques cv
•Ac antiHLA ? risque de rejet
• Age
•Risque de cancer >
•Morbidité >
Bénéfices:
• Survie > HD
• Qualité de vie >
• Bon état général
• Volonté
Est-ce possible?
•indication?
•Recherche des contre indications
Mme F. Claudine 65 ans
Est-ce possible?•indication? •Recherche des contre indications
–Bilan cardiovasculaire:•Cœur, MI, carotide
–Bilan cancer•Tdm abdo•GYNECO•Crp•RP
Mme F. Claudine 65 ans
Cas clinique n°1 Mr G. 57 ans
Est-ce possible?
•indication?
•Recherche des contre indications–Bilan cardiovasculaire:–Bilan cancer–Bilan virologique
•Vih•Hvb•Hvc
Cas clinique
Est-ce possible?
•indication?
•Recherche des contre indications–Bilan cardiovasculaire:–Bilan cancer–Bilan virologique–Bilan infectieux bactérien–Bilan général
Transplantation rénale: receveur
• indication :– IRC terminale– recherche des CI par bilan
prétransplatation :• CI absolu :
• cancer évolutif, • vih stade maladie, • I cardiaque irréductible (double greffe ?),• maladie vasculaire extensive, • psychiatrique grave
Transplantation rénale: receveur
• indication :– IRC terminale– recherche des CI par bilan
prétransplatation
• Ci relative ou temporelle : • obésité, • infection chronique et aiguë, • glomérulonéphrite en activité, • éthylisme, toxico, • cardiopathie ischémique en cours de
traitement
Est-ce possible?
•Donc toujours oui à priori+++
•Surtout pour les diabétiques
•Survie meilleure en transplantation qu’en dialyse
Mme F. Claudine 65 ans
Quelle greffe lui proposer?
Quelle greffe lui proposer?
•Greffe préemptive: avant la dialyse, avantage très important sur la morbo-mortalité, surtout pour les diabètiques
Cas clinique n°1 Mme G. 57 ans
Quelle greffe lui proposer?
•Greffe préemptive: avant la dialyse, avantage très important sur la morbo-mortalité, surtout pour les diabètiques
•Greffe donneur vivant: toujours évoquer ce choix, meilleures survie et fonction du greffon
qui??
Quelle greffe lui proposer?
•Greffe donneur vivant: loi bioéthique 08/04
Mme F. Claudine 65 ans
Le prélèvement d'organes sur une personne vivante,
•qui en fait le don, ne peut être opéré que dans l'intérêt thérapeutique direct d'un receveur.
•Le donneur Majeur, informé, consentant doit avoir la qualité de père ou mère du receveur.
•Par dérogation au premier alinéa, peuvent être autorisés à se prêter à un prélèvement d'organe dans l'intérêt thérapeutique direct d'un receveur
•son conjoint,•ses frères ou soeurs, ses fils ou filles, •ses grands-parents, •ses oncles ou tantes, ses cousins germains et cousines germaines ainsi que le conjoint de son père ou de sa mère. •Le donneur peut également être toute personne apportant la preuve d'une vie commune d'au moins deux ans avec le receveur.
Art. L. 1231-1. Loi bioéthique août 2004
Quelle greffe lui proposer?
•Greffe donneur vivant: loi bioéthique 08/04–Majeur, informé, consentant–Consentement vérifié par comité d’experts et président du Tribunal de Grande instance–Après un bilan complet
Mme F. Claudine 65 ans
Quelle greffe lui proposer?
•Greffe préemptive
•Greffe donneur vivant
•Greffe donneur cadavérique
Mme F. Claudine 65 ans
Cas clinique
•Greffe donneur cadavérique, elle s’inquiète alors de savoir comment on va lui attribuer le greffon?
Cas clinique
•Greffe donneur cadavérique, règle d’attribution
–Inscription sur la liste nationale d’attente de l’Agence de la Biomédecine–Priorité nationale:
•Patient menacé de mort à court terme•Patient hyperimmunisé (ayant développé de Ac>80%), difficile à greffé•Enfants<16 ans•Aucune incompatibilité HLA avec le receveur
Cas clinique
•Greffe donneur cadavérique, règle d’attribution
–Inscription sur la liste nationale d’attente de l’Agence de la Biomédecine–Priorité nationale–Score fonction ( durée d’attente, compatilibité HLA, appariement de l’âge…)–Priorité régionale: attribution d’un greffon issu de l’interrégion après demande au comité d’experts: difficulté d’accès à la transplantation…
Cas clinique n°1 Mme G. 57 ans
Quelle greffe lui proposer?
•Greffe préemptive
•Greffe donneur vivant
•Greffe donneur cadavérique
•Greffe rein pancréas si diabète de type I avec peptide C effondré
Mme G et son mari aimerait qu’une greffe entre conjoint soit réalisée. Elle a eu 2 grossesses, quelle sont les contre-indications absolues à cette transplantation ?
Mme F. Claudine 65 ans
Mme G et son mari aimerait qu’une greffe entre conjoint soit réalisée. Elle a eu 2 grossesses, quelle est la contre indication absolue à cette transplantation ?
•Incompatibilité ABO (?)
•La présence d’Ac anti HLA dirigé contre les Ag du mari qui sont fréquement développés après une grossesse. Détectés par la réalisation d’un cross matchcross match: réaction du serum (Ac) de Mme G avec les cellules (GB) de son mari.
Mme F. Claudine 65 ans
Rejet hyper aigu
Rapide: dans les heures qui suivent la transplantation
Réponse humorale :
Anitcops préformés (grossesse, transfusion, transplantation antérieur)
dirigé contre les Ag du H.L.A. classe I, ou anti ABO
Endothélium + Complément + Afflux de PN et Plaquelles
Infarctus du greffon
Mme G et son mari aimerait qu’une greffe entre conjoint soit réalisée. Elle a eu 2 grossesses, quelle est la contre indication absolue à cette transplantation ?
•Incompatibilité ABO (?)
•Ac anti HLA iridgé contre les Ag du mari
•Risque pour la santé du donneur
•Risque de transmission de maladie chez le receveur
Mme F. Claudine 65 ans
Mme F. Claudine 65 ans• Greffe à partir de donneur vivant est
décidé• Traitement immunosuppresseur proposer?
Mme F. Claudine 65 ans
• Induction ?
Risques
•Age
•Risque de cancer > avec l’âge
•Risque de primo-infection CMV (sérologie négative)
Bénéfices:
• Moins de rejet aigu
• Utilisation de moindre des autres traitements IS (corticoïde, inhibiteurs des anticalcineurines
Mme F. Claudine 65 ans
• Corticoïdes
Risques
•BMI
•Risque accru de diabète
•Risque d’infection opératoire
•Risque d’ostéoporose, HTA
Bénéfices:
• Moins de rejet aigu
• Patient à risque immunologique
Mme F. Claudine 65 ans• Anticalcineurine: cyclosporine / tacrolimus
Risques
•BMI, risque accru de diabète/ tacrolimus
•Risque d’HTA (les 2)
•Risque d’infection (CMV, BK virus)
Bénéfices:
• Moins de rejet aigu avec tacrolimus
• Patient à risque immunologique
• Moins d’hyperpilosité
Mme F. Claudine 65 ans• Anticalcineurine ou inhibiteur de mTOR
Risques
•Plus de rejet aigu
•Risque de complication de cicatrisation après transplantation
Bénéfices:
• BMI, moins de diabète (?) avec ITOR
• Risque d’HTA moindre avec ITOR
• Risque d’infection et de cancer moindre avec ITOR
• Pas de toxicité rénale
Mme F. Claudine 65 ans• Antimétabolite: mycofénolate Myfortic ou Cellcept
Risques
•Pas de dosage possible avec myfortic
Bénéfices:
• Moins de trouble digestif avec myfortic
Mme F. Claudine 65 ans, traitement immunosuppresseur
• Induction: oui, Ac antiCD25
• Corticoïdes: oui, arrêt à 3 mois, 250mg puis 1mg/kg 10j puis 0.5mg/kg et décroissance
• Cyclosporine puis ITOR si pas de rejet à 3 mois
• Cellcept avec dose ajustée à AUC
Cas clinique
La transplantation donneur vivant est réalisé avec le rein de son mari. Le traitement immunosuppresseur comporte
de la cyclosporine
des corticoides
du mycofénolate mofétil
et un traitement d’induction par Ac antiIL2Recepteur.
Cas clinique n°1 Mme G. 57 ans
Le traitement immunosuppresseur comporte
cyclosporine, corticoides, mycofénolate, et des Ac antiIL2R.
•A quel niveau sur le lymphocyte agissent ces médicaments?
–Cyclosporine: inhibition de la transcription de cytokines et blocage du passage de la phase G0 à G1 du cycle cellulaire du lymphocyte
Cas clinique n°1 Mme G. 57 ans
A quel niveau sur le lymphocyte agissent ces médicaments?
–Corticoides: •inhibition de la transcription de cytokines et blocage du passage de la phase G0 à G1 •inflammation
Cas clinique n°1 Mme G. 57 ans
A quel niveau sur le lymphocyte agissent ces médicaments?
–mycophenolate: •Réduction de la prolifération lymphocytaire par inhibition de la synthèse des purines
Cas clinique n°1 Mme G. 57 ans
A quel niveau sur le lymphocyte agissent ces médicaments?
–Ac antiIL2 Recepteur: •Inhibition de l’action des cytokines (IL2), inhibition du passage en phase S du cycle cellulaire
Rejet aigu
1. La reconnaissance de l ’Ag
2. L ’activation lymphocytaire : 2 signaux
3. La prolifération lymphocytaire : 2 signaux
4. Infiltration de l ’organe greffé :
5. rolling, adhésion, migration
Ac polyclonaux
• Thymoglobuline
• Antilymphocytaire
CMH/Ag
CPA
TCR/CD3
CD4
PTK
LY CD4
Molécules d ’adhésion
1. La reconnaissance de l ’Ag
immunosuppresseurs - Action sur la reconnaissance
de l ’Ag
G1 S
Signal 3• Sirolimus
• Anti IL-2R
Signal 1• Ciclosporine
• Tacrolimus
Signal 2• Anti CD 40-L
• CTLA4-Ig
• Stéroïdes
Signal 4
Signal 3
Signal 2
CD28 MAP k
Signal 1calcineurine
Signal 4• Azathioprine
• MMF
Rejet aigu de greffe
2. Activation lymphocytaire Signal 1 et Signal 2: Signal 1 et Signal 2: Synthèse Synthèse Interleukine 2 (mais non interleukine 15)Expression de la chaîne du récepteur de l’interleukine 2 (CD 25)
Ag CMH
TCRCD3
PKC
Ca++
intracellulaire
PLC1
NFAT-P
Noyau
Gène IL-2
NFAT
Voie dépendantedu calcium
Ca++
DAG
AP-1NF-BOCT-1
fosjun
p21 rasraf 1
ERK1,2
?
CD28
PI3
K
I-BNF-B
?
MKK
JnK
IL-2 et CD25
Milieu extracellul
aire
NFAT NFB
3. La prolifération lymphocytaire : 2 signaux
•signal 3 :
•IL2/IL2R
•activation PI3K et mTOR G1 => S
•signal 4 :
•synthèse de l ’ADN synthèse d’acides nucléiques à partir de bases puriques ou pyrimidiques
• Initiation de traduction ARNm => Synthèse de protéines de progression du cycle cellulaire•Activation de facteur de transcription E2F de l ’ADN
3. Prolifération lymphocytaire : Signal 3 : signal de progression du cycle cellulaire
Bcl2
IL2
IL15
3. Prolifération lymphocytaire : Signal 4 : mitose et prolifération clonale
Nécessite la synthèse d’acides nucléiques à partir de bases puriques ou pyrimidiques
rôle de la ionosine phosphate deshydrogénase dans la synthèse de novo des purines, seule voie de synthèse pour le lymphocyte
T
Quels complications principales doit craindre Mme G durant la première année?
Mme F. Claudine 65 ans
Quels complications principales doit craindre Mme G durant la première année?
1. complications liés au prélèvement: minimisé / donneur vivant
2. complications chirurgicales:• Thrombose artérielle ou veineuse• Lymphocèle• Fistule urinaire• Hématome et abcès de paroi
Mme F. Claudine 65 ans
Fosse illiaque
Extrapéritonéal
Quels complications principales doit craindre Mme G durant la première année?
3. complications immunologiques• Rejet hyperaigu: pas si cross match négatif• Rejet aigu cellulaire 10 à 20%• Rejet aigu humoral• Rejet chronique
4. Complications de l’immunosuppression:
• Complication spécifique des traitements• Infection bactérienne• Infection virale: CMV surtout si donneur CMV+• Cancer : lymphome EBV induit si D+/R-, Peau +++
Mme F. Claudine 65 ans
Quels complications principales doit craindre Mme G durant la première année?
5. complications cardiovasculaires• Hypertension• Dyslipidémie• Obèsité• Diabète• Maladie cardiovasculaire
Mme F. Claudine 65 ans
A 4 mois de la transplantation elle fait un épisode fébrile avec leucopénie, diarrhées, myalgies. A quoi pensez vous? Et comment le confirmer?
Mme F. Claudine 65 ans
A quoi pensez vous?
• Maladie à CMV– Survient dans les 6 premiers mois– Surtout si le donneur est positif (réactivation)
et à fortiori si le receveur négatif (primoinfection)
Mme F. Claudine 65 ans
Et comment le confirmer?
• PCR sanguine CMV
• Ou Ag pp65
Mme F. Claudine 65 ans
Traitement préventif si donneur CMV+/ receveur – ou receveur ayant eu des thymoglobulines
Pendant 4 mois
Par Valgancyclovir (rovalcyte) ou Valacyclovir (zelitrex)
Mme F. Claudine 65 ans
Traitement curatif si infection ou maladie à CMV:
Pendant 3 semaines
Par Gancyclovir (cymevan IV) ou Valgancyclovir (rovalcyte peros)
Mme F. Claudine 65 ans
Mme F. Claudine 65 ans
• Baisse d’immunosuppressive à cause d’une primo-infection sévère à CMV traitée par CYMEVAN et relais par ROVALCYTE
• Fonction rénale se dégrade sans anomalie à l’échographie, ni surdosage en néoral
Diagnostique probable = le rejet => biopsie rénale
Tubulite et inflammation = rejet aigu cellulaire avec agression des tubes par des lymphocytes qui passent la parois des tubules
Bolus de corticoides
5 mg /kg 3 jours
Trois semaines plus tard elle revient pour fièvre à 39, frisson, dyspnée.
)
Mme F. Claudine 65 ans
Mme F. Claudine 65 ans
• Pneumopathie bilatérale => Lavage bronchoalvéolaire– CMV possible (D+/R-)
PCR CMVpossible
– Parasite: pneumocycstits+++, aspergillose
– Infection bactérienne opportuniste
Et autres ……tous les inhibiteurs calciques sauf amlodipine
Pharmacocinétique des anticalcineurines passent par
le
Cytochrome P450 3A4
Quelles complications Mme G doit elle craindre à long terme ?
1. Complication du greffon: rejet chronique, toxicité chronique de la cyclosporine
2. Complication infectieuse moindre mais toujours présente
3. Complication néoplasique: cancer de la peau surtout, cancer du col
4. Complication cardivasculaire ++++ 1ère cause de mortalité des transplantés, surtout pour les diabètiques
Mme F. Claudine 65 ans