ediciÓn latinoamericana en espaÑol

VOL. 5 N.º 2

EDICIÓN LATINOAMERICANA EN ESPAÑOL

NOVIEMBRE 2013 WWW.FERTSTERT.ORG

Pre

para

ción

La combinación más natural

inyección diaria=

pFSH altamente purificada

Tan eficaz como los recombinantes (1, 2)

Mayor adherencia al tratamiento(tolerabilidad + facilidad de aplicación)

(3, 4)

Única FSH altamente purificada que individualiza la estimulación en una inyección diaria

(5, 4)

Aplic

aci

ón

= una sola inyección, más fácil, más cómodo

Edición latinoamericana, Vol. 5, N.º 2, Noviembre 2013Copyright © 2013 American Society for Reproductive Medicine, Published by Elsevier Inc.

73

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PUBLICACIÓN OFICIAL DE LA SOCIEDAD AMERICANA PARA LA MEDICINA REPRODUCTIVA, Sociedad de Endocrinología de la Reproducción y Fertilidad, Sociedad de Cirugía Reproductiva, Sociedad de Tecnología Reproductiva Asistida, Sociedad de Reproducción y Urología Masculina y Sociedad de Reproducción de Costa del Pacífico

74 Edición latinoamericana, Vol. 5, N.º 2, Noviembre 2013Copyright © 2013 American Society for Reproductive Medicine, Published by Elsevier Inc.

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Fertility and Sterility (ISSN 0015-0282) marca registrada de American Society of Reproductive Medicine, publicada mensualmente en dos volúmenes indexados por Elsevier Inc. 360 Park Avenue South, New York, NY 10010-1710. Dirección Comercial: 1600 John F. Kennedy Blvd., Philadelphia, PA 19103. Dirección Editorial: 360 Park Avenue South, New Cork, NY 10010-1710. Dirección de Contabilidad y Cir-culación: 6277 Sea Harbor Drive, Orlando, FL 32887-4800. Protección de datos: Masson Doyma México, S.A. declara cumplir con la Ley Orgánica. Suscripciones y atención al cliente: Masson Doyma México, S.A. Av. Insurgentes Sur 1388 piso 8, Col. Actipan, Del. Benito Juárez, 03230, México, D.F. Teléfonos: 5524 4920, 5534 7086, Correo electrónico: [email protected]

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Fertility and Sterility®


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opiniones Y ReVisiones

78 Introducción: fecundación in vitro óptima en el 2020: una perspectiva mundial

Bart C. J. M. Fauser, M.D., Ph.D., y Gamal I. Serour, M.D.Department of Reproductive Medicine and Gynecology, University Medical Center Utrecht, Utrecht, Holanda; y The Egyptian IVF Center, Maadi, y c Department of Obstetrics and Gynecology, Faculty of Medicine, Al Azhar University, Cairo, Egipto

pUnTos De VisTA Y ReVisiones

80 Baja tolerancia para las complicaciones

Patricio Donoso, M.D., Ph.D., y Paul Devroey, M.D., Ph.D.Clínica Alemana de Santiago, Facultad de Medicina Clínica Alemana, Universidad del Desarrollo, Santiago, Chile; y Center for Reproductive Medicine, Bruselas, Bélgica

83 La fecundación in vitro óptima en el 2020 deberá reducir la carga del tratamiento y mejorar la prestación de asistencia para los pacientes y el personal

Sofia Gameiro, Ph.D., Jacky Boivin, Ph.D.,

y Alice Domar, Ph.D.Cardiff Fertility Studies Research Group, School of Psychology, Cardiff University, Cardiff, Reino Unido; y Domar Center for Mind/Body Health, Boston IVF, Harvard Medical School, Waltham, Massachusetts

91 El laboratorio de tecnología de reproducción asistida: ¿hacia una práctica clínica basada en la evidencia?

Arne Sunde, Ph.D., y Basak Balaban, M.Sc.Fertility Clinic, St. Olav’s University Hospital, Norwegian University for Science and Technology, Trondheim, Noruega; y Assisted Reproduction Unit, Women’s Health Center, VKV American Hospital, Istanbul, Turquía

101 Costes aceptables para pacientes y sociedad

Georgina M. Chambers, Ph.D., G. David Adamson, M.D.,

y Marinus J. C. Eijkemans, Ph.D.National Perinatal Epidemiology and Statistics Unit, School of Women’s and Children’s Health, University of New South Wales, Randwick Hospitals Campus, Sydney, New South Wales, Australia; Fertility Physicians of Northern California, Palo Alto, Stanford University, Stanford, and University of California, San Francisco, San Francisco, California; y Department of Biostatistics and Research Support, Julius Center for Health Sciences and Primary Care, University Medical Center Utrecht, Utrecht, Holanda

111 Introducción: el examen de detección genético preimplantacional está vivo y goza de muy buena salud

David R. Meldrum, M.D.Reproductive Partners Medical Group, Redondo Beach, California

113 Análisis del número de copias de 24 cromosomas: comparación de las tecnologías disponibles

Alan H. Handyside, M.A., Ph.D.Bluegnome, Fulbourn, Cambridge; and Institute of Integrative and Comparative Biology, University of Leeds, Leeds, Reino Unido

122 Biopsia de cuerpo polar

Markus Montag, Ph.D., Maria Köster, D.V.M.,

Thomas Strowitzki, M.D., y Bettina Toth, M.D.Department of Gynecologic Endocrinology and Fertility Disorders, Ruprecht-Karls University Heidelberg, Heidelberg; y Department of Gynecologic Endocrinology and Reproductive Medicine, University of Bonn, Bonn, Alemania

EDICIÓNLATINOAMERICANA

EN ESPAÑOLVOLUMEN 5NÚMERO 2

NOVIEMBRE 2013


127 Elección del momento óptimo para realizar una biopsia para las pruebas genéticas preimplantacionales

Katherine L. Scott, M.S., Kathleen H. Hong, M.D.,

y Richard T. Scott Jr., M.D.Atlantic Reproductive Medicine, Raleigh, North Carolina; Department of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Science, Robert Wood Johnson Medical School, Rutgers University, New Brunswick, New Jersey; y Reproductive Medicine Associates of New Jersey, Basking Ridge, New Jersey

135 El examen de detección cromosómica completo de trofoectodermo con vitrificación facilita la transferencia embrionaria única electiva en mujeres infértiles de edad materna avanzada

William B. Schoolcraft, M.D. y Mandy G. Katz-Jaffe, Ph.D.Colorado Center for Reproductive Medicine, Lone Tree, Colorado



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CARTA DEL EDITOR

En este nuevo número del Fertility and Sterility para Latinoamérica hemos seleccionado dos temas que como editor res-ponsable me han fascinado: vigencia del estudio genético preiplantacional y perspectiva en los próximos años de los

tratamientos de reproducción asistida de alta complejidad.

En el primer tema se logra un compendio de todas las técnicas que existen en la actualidad para evaluar la calidad cromosómica de los embriones, así como su grado de fiabilidad; además, se analizan las técnicas que aun hoy están en su etapa experimental. La temática es tomada en forma critica y analítica con la seriedad que el lector merece.

El segundo tema es sobre las expectativas futuras de estas técnicas que han revolucionado el tratamiento en la medici-na reproductiva, las cuales han llevado a que más de cinco millones de niños hoy vivan en este mundo gracias a ellas. Es un análisis médico, sociológico y financiero que no mira al hoy sino al futuro cercano del 2020.

Coincidirán conmigo que son dos temas fascinantes y son tratados con una claridad prístina, espero que lo disfruten.

Dr. Guillermo MarconiDirector en Jefe del Fertility and Steility

para Latinoamérica

EDICIÓNLATINOAMERICANA

EN ESPAÑOLVOLUMEN 5NÚMERO 2

NOVIEMBRE 2013


oPINIoNES Y REVISIoNES

Introducción: fecundación in vitro óptima en el 2020: una perspectiva mundialBart C. J. M. Fauser, M.D., Ph.D.,a y Gamal I. Serour, M.D.b,c

a Department of Reproductive Medicine and Gynecology, University Medical Center Utrecht, Utrecht, Holanda; yb The Egyptian IVF Center, Maadi, y c Department of Obstetrics and Gynecology, Faculty of Medicine, Al Azhar University, Cairo, Egipto

Esta serie de Opiniones y revisiones respecto a los futuros avances en la fecundación in vitro resaltará diversos aspectos de la fecundación in vitro desde la perspectiva global. (Fertil Steril® 2013;100:297–8. ©2013 American Society for Reproductive Medicine.)Palabras clave: FIV; Tasas de éxito; Complicaciones; Economía de la salud; Acceso al tratamiento

Discusión: Puede comentar este artículo con los autores y con otros miembros de la ASRM en http://fertstertforum.com/fauserb-optimal-ivf-complications/

La presente serie de Opiniones y re-visiones incluye cuatro contribu-ciones distintas que resaltan dife-

rentes aspectos de la fecundación in vitro (FIV) en 2020 desde una perspec-tiva global. Un proyecto de este tipo requiere conocimiento experto, visión amplia y coraje, puesto que nadie es capaz de predecir el futuro con certeza.

En estos diversos apartados se co-mentará lo siguiente: efectos secun-darios y complicaciones asociadas a la FIV; formas de reducir al mínimo la carga que supone el tratamiento para el paciente, necesidad de introducir, de forma basada en la evidencia, instru-mentos y equipamiento especialmente diseñados para el laboratorio de em-briología, y forma en la que los siste-mas de asistencia sanitaria y el nivel de financiación pública determinan la manera en la que se practica la FIV.

Parece que la época de los grandes avances ha quedado ya 35 años atrás, después del nacimiento del primer bebé mediante FIV. En la actualidad, sobre todo en las sociedades occiden-tales, tenemos programas de FIV exi-tosos, que contribuyen de manera sig-nificativa a la siguiente generación, de tal manera que actualmente hay más de 5 millones de niños nacidos tras una FIV en todo el mundo. La FIV ha generado muchas familias felices en parejas que de otro modo no hubieran tenido hijos. En los países desarrolla-dos, el número de niños nacidos gra-cias a la FIV alcanza una proporción de uno de cada veinte.

Sin embargo debemos apreciar también que la FIV —tal como se prac-tica actualmente— es muy compleja y cara, y comporta mucha incomodidad para el paciente y un aumento de la

probabilidad de complicaciones. En consecuencia, las tasas de abandono del tratamiento son considerables y hacen que se reduzca el porcentaje global de parejas en las que se consi-gue un embarazo. Además, el reto más importante de la infertilidad en los países occidentales es, en la actuali-dad, la edad reproductiva avanzada de las mujeres, a causa de una tendencia creciente a posponer el deseo de tener un hijo. La FIV tiene una eficacia tan solo marginal en las mujeres de más de 40 años de edad, y la demanda de donaciones de ovocitos está aumen-tando en las sociedades en las que esto resulta éticamente aceptable.

Los fármacos para la hiperestimu-lación ovárica consisten fundamen-talmente en preparados de gonadotro-pinas. Otra posibilidad es el empleo de anti-estrógenos orales, inhibidores de la aromatasa o fármacos sensibilizan-tes a la insulina, que se emplean de forma aislada o en combinación con gonadotropinas exógenas. Además, se administra un agonista o antagonista de GnRH como cotratamiento para bloquear los sistemas de retroacción endógenos, se inyecta un bolo de ago-nista de GnRH o hCG para provocar la maduración final del ovocito, y se ad-ministran anticonceptivos orales o es-trógenos como pre-tratamiento para

Recibido el 6 de mayo de 2013; aceptado el 18 de junio de 2013.B.C.J.M.F. forma parte de un consejo de Ferring; es consultor de Care for Women; y ha recibido pagos

y subvenciones de las siguientes compañías: Andromed, Ardana, COGI, Euroscreen, Ferring, Genovum, Gedeon-Richter, Merck Serono, MSD, Organon, Ova Science, Pantharei Bioscience, PregLem, Roche, Schering, Schering Plough, Serono, Uteron, Watson laboratories y Wyeth. G.I.S. ha recibido subvenciones y ayudas para viajes de Anecova AS, Merck Serono, Ferring, IBSA y Schering Plough.

Solicitud de separatas: Bart C. J. M. Fauser, M.D., Ph.D., Reproductive Medicine, UMC Utrecht, Room F. 05.126, P.O. Box 85500, Utrecht 3508 GA, Holanda (correo electrónico: [email protected]).

Fertility and Sterility® Vol. 100, No. 2, August 2013 Copyright ©2013 American Society for Reproductive Medicine, Publicado por Elsevier Inc.

Reservados todos los derechoshttp://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2013.06.029

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facilitar la planificación del ciclo de FIV. Estos ciclos de estimulación pueden requerir muchas semanas y es necesa-ria una monitorización intensa de la respuesta ovárica. Las posibles consecuencias de estos métodos en cuanto a la calidad de los ovocitos, la receptividad endometrial y la carga de tratamiento continúan sin estar claras. Se han de-sarrollado muchas nuevas tecnologías para mejorar el de-sarrollo y la selección de los embriones a transferir en el laboratorio de embriología, pero continúa sin haberse de-terminado el beneficio real aportado por muchos de estos pasos. No es de extrañar que los costes asociados a estas técnicas sean de muchos miles de dólares, lo cual hace que las compañías de seguros se muestran reacias a reembolsar los gastos derivados de la FIV. Por consiguiente, muchas parejas que necesitan FIV en todo el mundo no podrán acceder a este tratamiento.

Con los conocimientos actuales y los fármacos disponi-bles, resulta inaceptable que continúen falleciendo mujeres por el síndrome de hiperestimulación ovárica. Además, se ha documentado ampliamente el aumento de morbilidad y mortalidad de los niños nacidos mediante FIV tras un em-barazo múltiple. Aunque la incidencia de los defectos con-génitos es baja en los niños nacidos tras FIV, todavía es

demasiado pronto para poder descartar consecuencias a lar-go plazo en la salud por una disfunción metabólica sutil.

A lo largo de los años se han presentado y comparado las tasas de “éxito” de la FIV; sobre todo mediante el regis-tro SART de EEUU, el registro europeo ESHRE y el registro mundial de ICMART. Estos estudios brindan una oportuni-dad única de comparar los resultados de la FIV en diferentes centros, países e incluso continentes. Sin embargo, no hay un acuerdo sobre cómo debe definirse el “éxito” del trata-miento. En la época inicial de la FIV, las tasas de embarazo por transferencia se consideraron el resultado más relevan-te, y actualmente esto se ha trasladado principalmente a las tasas de nacidos vivos (por transferencia en fresco única-mente) por ovocito recogido o por ciclo de FIV iniciado. Sin lugar a dudas, en este contexto, las tasas de embarazos —en especial los de embarazos múltiples (de orden superior)— aumentarán en el caso de que se transfieren más embriones simultáneamente en el mismo ciclo en fresco. Sin embargo, con la tecnología mejorada actual de criopreservación, las tasas de nacidos vivos acumuladas de las transferencias de embriones en fresco y congelados procedentes de la misma obtención de ovocitos son comparables, con independencia del número de embriones transferidos en el ciclo en fresco.


PUNToS DE VISTA Y REVISIoNES

Las técnicas de reproducción asistida pueden llevar a complicaciones médicas como un embarazo múl-tiple o un síndrome de hiperestimulación ovárica. En este artículo se presenta una evaluación crítica y se describen estrategias para reducir la aparición de estas complicaciones. (Fertil Steril® 2013;100:299–301. ©2013 American Society for Reproductive Medicine.)Palabras clave: Reproducción asistida; complicaciones

Discusión: Puede comentar este artículo con los autores y con otros miembros de la ASRM en http://fertstertforum.com/donosop-complications-assisted-reproduction/

Baja tolerancia para las complicaciones Patricio Donoso, M.D., Ph.D.,a y Paul Devroey, M.D., Ph.D.b

a Clínica Alemana de Santiago, Facultad de Medicina Clínica Alemana, Universidad del Desarrollo, Santiago, Chile; yb Center for Reproductive Medicine, Bruselas, Bélgica

El uso generalizado de tratamien-tos para la infertilidad como la fecundación in vitro ha llevado

al nacimiento de >5 millones de niños en todo el mundo. La estimulación ovárica constituye la piedra angular de estos tratamientos destinados a de-sarrollar un crecimiento multifolicular a través de la administración de gona-dotropinas. Sin embargo, estos méto-dos pueden conducir a complicaciones médicas, como los embarazos múlti-ples y el síndrome de hiperestimula-ción ovárica (SHEO). En los Estados Unidos, las tasas de partos gemelares aumentaron en un 75% entre 1980 y 2000 y las tasas de partos de trillizos o de embarazos múltiples de orden su-perior se incrementaron en cuatro ve-ces en el mismo periodo, lo cual puede atribuirse casi por entero a los trata-mientos de la infertilidad (1,2). Las complicaciones del embarazo asocia-das a los embarazos múltiples inclu-yen un aumento del riesgo de aborto espontáneo, preeclampsia, restricción del crecimiento fetal, parto pretérmino y aumento de la morbilidad y mortali-dad perinatales (1).

La incidencia descrita del SHEO es de un 3%–6% para la forma moderada y de un 0,1%–2% para las formas gra-ves (3). Se ha estimado que, en todo el mundo, cada año hay ≥200 mujeres que sufren un SHEO grave (4). Este síndro-me continúa siendo un grave problema para los especialistas que tratan la in-fertilidad, y constituye una complica-ción yatrogénica de un tratamiento no vital con un resultado que puede ser mortal. En Holanda y el Reino Unido el SHEO tiene una incidencia de ~3 muer-tes por 100.000 ciclos de fecundación in vitro (FIV) realizados (5,6).

Los efectos secundarios negativos de una estimulación agresiva y de la implantación embrionaria múltiple han planteado muchas preocupacio-nes en la comunidad médica y en la prensa mundial (p. ej., New York Ti-mes, 7 de julio de 2012), y ello ha lle-vado a los centros a iniciar protocolos de estimulación leve y a aplicar políti-cas de transferencia embrionaria úni-ca electiva (TEUe).

La TEU electiva se define como la transferencia de un solo embrión en es-tadio de segmentación o blastocisto se-

leccionado de entre un conjunto de em-briones de buena calidad disponibles. En el ensayo aleatorizado más amplio, en el que participaron 11 clínicas de Suecia (661 pacientes de edad < 36), se demostró que las tasas de nacidos vivos acumuladas (una TEU en fresco más una TEU con congelación-descongela-ción) no diferían significativamente en comparación con las de la transferencia embrionaria doble en fresco (TED; 39% frente a 43%), pero la tasa de embara-zos múltiples se redujo del 33% al 0,8% (7). Además, la extensión del cultivo embrionario hasta el estadio de blasto-cisto en las mujeres jóvenes (< 36 años de edad) mejora la selección embriona-ria y da lugar a un aumento del 10% en la tasa de partos (8). Se ha propuesto que puede obtenerse una mejora adi-cional mediante el screening de aneu-ploidía genética preimplantacional (PGS), pero se observaron unas tasas de nacidos vivos similares por paciente in-cluida en la asignación aleatoria en un estudio en el que participaron mujeres de edad < 36 años en las que se usó TEUe (30,8% frente a 30,8%) (9). Una explicación plausible es que, aun cuan-do la PGS seleccione realmente el mejor embrión, es posible que la eliminación de células reduzca el beneficio aporta-do por esta estrategia. Además, la célu-la analizada, en muchos casos, no es representativa del conjunto del em-brión, debido a la tasa elevada de mo-saicismo (~50%) (10,11).

Recibido el 1 de mayo de 2013; revisado el 29 de mayo de 2013; aceptado el 7 de junio de 2013; publicado online el 24 de junio de 2013.

P. Donoso no tiene nada que declarar. P. Devroey no tiene nada que declarar.Solicitud de separatas: Patricio Donoso, M.D., Ph.D., Av. Vitacura 5951, Santiago, Chile (correo electrónico:

[email protected]).

Fertility and Sterility® Vol. 100, No. 2, August 2013 Copyright ©2013 American Society for Reproductive Medicine, Publicado por Elsevier Inc. http://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2013.06.011





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La estimulación ovárica leve utiliza una dosis baja de gonadotropinas para producir hasta diez ovocitos. Dado que los antagonistas de GnRH se administran tan solo en la fase folicular media o avanzada, se permite un aumento endóge-no interciclos de la FSH. Los ensayos aleatorizados prospec-tivos ponen de manifiesto que, en comparación con el pro-tocolo convencional de agonistas, los antagonistas requieren menos días de estimulación, y producen una tasa de partos similar (12). Además, los protocolos de antagonistas han mostrado una incidencia inferior de SHEO en las mujeres con síndrome de ovario poliquístico (SOPQ) (13). Otras po-sibles ventajas adicionales son un protocolo más sencillo con menor incomodidad para la paciente, una reducción de la dosis de gonadotropinas, menos días de monitorización, costes inferiores y una reducción de las repercusiones psico-lógicas negativas en las parejas infértiles (14). En un ensayo de no-inferioridad en la efectividad, en el que participaron 404 pacientes a las que se asignó aleatoriamente un trata-miento leve con un antagonista de GnRH combinado con TEU o bien un tratamiento estándar con el empleo de un agonista de GnRH en protocolo largo y una transferencia de dos embriones, se observó que las proporciones de embara-zos acumulativos que daban lugar a nacidos vivos a térmi-no al cabo de 1 año fueron del 43,4% con el tratamiento leve y del 44,7% con el tratamiento estándar. La proporción de parejas con embarazos múltiples fue del 0,5% con el tra-tamiento de FIV leve frente al 13,1% con el tratamiento estándar. La media de costes totales fue de €8.333 y €10.745, respectivamente (diferencia €2.412, intervalo de confianza [IC] del 95% €703–€4.131) (15). Un metaanálisis en el que se incluyeron tres estudios aleatorizados puso de manifiesto que el número óptimo de ovocitos recuperados dependía del régimen de estimulación ovárica utilizado (16). Tras la esti-mulación ovárica leve, la recuperación de un número bajo de ovocitos (4-6) se asoció a la máxima probabilidad de embarazos en curso por embrión transferido (29%) (16).

Algunos estudios han sugerido también un aumento de la tasa de anomalías cromosómicas asociado a los protoco-los de estimulación con dosis altas (17,18). Haff y cols. (19) observaron que una producción elevada de ovocitos au-mentaba la probabilidad de errores cromosómicos en las mujeres de < 35 años y de 35–40 años en las que se aplica-ba el primer ciclo de ICSI. En un ensayo clínico aleatorizado se observó una tasa de aneuploidía significativamente infe-rior en los embriones procedentes de un protocolo de esti-mulación leve en comparación con los de un protocolo con-vencional, utilizando un panel de nueve cromosomas (1, 7, 13, 15, 16, 18, 21, 22, X, Y; 50% frente a 62%) (18).

El desencadenamiento de la maduración del ovocito fi-nal con un agonista de GnRH constituye una alternativa efi-caz a la hCG para inducir la maduración folicular, con el posible beneficio de prevenir el SHEO (20). Dos estudios aleatorizados indicaron que no hubo ningún caso de SHEO con el desencadenamiento provocado por un agonista de GnRH en comparación con un 30% en los grupos de hCG (21,22). Serán necesarios nuevos estudios para confirmar esta observación, y habrá que incluir a pacientes normogo-nadotrópicas y no solo a pacientes con SOPQ. Un inconve-niente importante de este enfoque es que el desencadena-

miento mediante un agonista de GnRH tiene un efecto negativo combinado sobre la función del cuerpo lúteo y el endometrio (23). Se ha demostrado que la adición de 1.500 UI de hCG en el momento de la recuperación de ovocitos per-mite superar el defecto de la fase lútea, aunque serán nece-sarios más estudios para establecer cuál es el mejor esquema y el protocolo de posología (24). Se ha propuesto también una combinación de la administración intramuscular una vez al día de progesterona (50 mg) y parches transdérmicos de E2 a días alternos (0,3 mg) (22). Este esquema se inicia después de la recuperación de ovocitos y hasta la semana 10 de gestación, y alcanza una tasa de implantaciones del 36% y una tasa de embarazos en curso del 53% (22).

Un enfoque alternativo consiste en criopreservar todos los ovocitos o embriones en las pacientes con riesgo de SHEO, dadas las altas tasas de supervivencia y embarazo con los protocolos de vitrificación actualmente utilizados (25-27). En consecuencia, conseguir que en la clínica no haya SHEO es algo que se basa en la segmentación del tra-tamiento de FIV: 1) optimización de la estimulación ovárica, incluido el desencadenamiento con agonista de GnRH en un ciclo de antagonista de GnRH; 2) métodos de criopreserva-ción de alta eficacia para la vitrificación de ovocitos o em-briones; y 3) implantación embrionaria en un endometrio no estimulado receptivo dentro de un ciclo natural o con una preparación endometrial artificial.

En conclusión, las técnicas de reproducción asistida ac-tuales deben tener como objetivo no solo mejorar las tasas de partos, sino también aumentar la seguridad de estas in-tervenciones, sobre todo por lo que respecta a los embara-zos múltiples y el SHEO. La estimulación ovárica leve segui-da de TEUe es la mejor opción en las mujeres jóvenes con un buen pronóstico y un riesgo alto de sufrir estas compli-caciones.

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La fecundación in vitro óptima en el 2020 deberá reducir la carga del tratamiento y mejorar la prestación de asistencia para los pacientes y el personal Sofia Gameiro, Ph.D.,a Jacky Boivin, Ph.D.,a y Alice Domar, Ph.D.b

a Cardiff Fertility Studies Research Group, School of Psychology, Cardiff University, Cardiff, Reino Unido; y b Domar Center for Mind/Body Health, Boston IVF, Harvard Medical School, Waltham, Massachusetts

Esta revisión plantea que la fecundación in vitro óptima en el 2020 deberá incluir una forma de mejorar la prestación del tratamiento para los pacientes y el personal mediante una reducción al mínimo de la carga derivada del paciente, el tratamiento y la clínica. Se abordan dos orígenes específicos de esta carga. En primer lugar, la vulnerabilidad del paciente puede abordarse mediante la aplicación de un examen de detección del desasosiego psicológico basado en la evidencia antes del tratamiento, la remisión al especialista apropiado para recibir apoyo, la eliminación de los obstáculos para la aceptación del apoyo psicosocial y la aplicación de un diagrama de flujo de la asistencia estándar que identifique las fases es-pecíficas del tratamiento en las que debe prestarse un apoyo psicosocial. En segundo lugar, las interacciones negativas entre paciente y personal pueden evitarse mediante la capacitación del personal en competencias de comunicación/interacción, el fomento de la toma de decisiones compar-tida, la priorización de las intervenciones psicológicas orientadas a abordar aspectos de la asistencia que son igual de problemáticos para el pacien-te y el personal, y la monitorización del impacto del cambio en los resultados obtenidos en cuanto al paciente, el personal y la clínica. Además, la fecundación in vitro óptima debe garantizar ahora que las generaciones futuras de adultos jóvenes sepan lo que comporta realmente “llegar a ser padres” en el contexto de los muchos objetivos deseados para la vida adulta, la mayor diversidad de técnicas de reproducción disponibles, la edad más avanzada del primer parto y, por consiguiente, la exposición más prolongada a los factores de riesgo (p. ej., tabaquismo) que afectan a la fertilidad. (Fertil Steril® 2013;100:302–9. ©2013 American Society for Reproductive Medicine.)Palabras clave: Infertilidad; FIV; vulnerabilidad del paciente; interacciones paciente–personal; asistencia psicosocial

Discusión: Puede comentar este artículo con los autores y con otros miembros de la ASRM en http://fertstertforum.com/gameiros-ivf-psychosocial-care-patients/

En la última década ha habido un interés creciente por conocer las dificultades psicosociales que

comporta someterse a un tratamiento de infertilidad, y específicamente qué aspectos hacen que el tratamiento re-presente una carga para los pacientes y qué intervenciones pueden preparar

mejor a los pacientes para afrontarlas. Sin embargo, más recientemente se ha propuesto que este enfoque puede pro-ducir unos resultados limitados debido a que no son tan solo factores del pa-ciente, sino también factores del trata-miento (es decir, la naturaleza, intensi-dad y carácter intrusivo del

tratamiento médico) y factores organi-zativos (p. ej., tiempos de espera, orga-nización no óptima de la asistencia) los que contribuyen a hacer que el tra-tamiento resulte más oneroso (1). Esto fue confirmado por una revisión siste-mática que puso de manifiesto que la carga psicosocial del tratamiento, las razones relacionadas con la clínica y los problemas de organización son al-gunas de las principales razones que llevan a que los pacientes abandonen el tratamiento prematuramente (2). El Enfoque Integrado del Tratamiento de Fertilidad (1) se propuso para resaltar la necesidad de centrarse en la identi-ficación de las posibles causas de la carga en los ámbitos del paciente, el tratamiento y la clínica y en el desa-

Recibido el 27 de marzo de 2013; revisado y aceptado el 10 de junio de 2013; publicado online el 2 de julio de 2013.

S.G. no tiene nada que declarar. J.B. es consultor y ha recibido subvenciones de Merck Consumer Health Group, Merck Serono AS, así como pagos por conferencias de la Canadian Fertility & Andrology Society. A.D. es consultor de Ovascience y ha recibido subvenciones y pagos por conferencias de Merck.

Solicitud de separatas: Sofia Gameiro, Ph.D., Cardiff Fertility Studies Research Group, School of Psychology, Cardiff University, Tower Building, Park Place, Cardiff, Reino Unido CF10 3AT (correo electrónico: [email protected]).






rrollo de intervenciones individualizadas que pudieran inte-grarse con facilidad en la asistencia ordinaria y pudieran ser aplicadas por el personal de la clínica de fertilidad (p. ej., enfermeras, médicos, embriólogos, administradores) para optimizar la experiencia terapéutica. En última instancia, esto debería redundar en una mejor experiencia del trata-miento para los pacientes, y llevar a una mejora de la calidad de vida y una reducción de las tasas de abandonos (3-6). También debiera comportar un beneficio para el personal, con una menor sobrecarga de trabajo y estrés al trabajar con una población de pacientes con un menor desasosiego. Fi-nalmente, debiera ser beneficioso para la propia clínica gra-cias a una menor frecuencia de abandonos, según lo sugeri-do por estudios recientes de revisión sistemática de estudios de cumplimiento (7), y por consiguiente, un mayor porcen-taje de éxitos, mayor satisfacción de los pacientes, y difusión en línea de comentarios favorables.

Con la perspectiva de lo que debiera considerarse un tratamiento de fecundación in vitro (FIV) óptimo al llegar al 2020, esta revisión se centrará en primer lugar en dos cau-sas específicas de carga de tratamiento identificadas en el Enfoque Integrado, es decir, la vulnerabilidad psicológica del paciente y las interacciones negativas entre personal y paciente. En segundo lugar, se abordarán los factores psico-lógicos que optimizan las probabilidades de éxito del trata-miento. En la Tabla 1 se presenta un resumen de las reco-mendaciones formuladas.

VuLnERABILIDAD psICOLógICA DEL pACIEnTECada paciente lleva consigo sus propios antecedentes y ca-racterísticas personales al contexto clínico. En algunos pa-cientes, esto puede traducirse en un aumento de las dificulta-des de afrontamiento de los retos que plantea el tratamiento, que es a lo que los profesionales de la salud mental denomi-nan vulnerabilidad psicológica del paciente. Hay una consi-derable cantidad de evidencia empírica sobre lo que constitu-ye la vulnerabilidad psicológica, la forma de evaluarla y cómo abordarla. Partiendo de esos datos se han formulado

varias recomendaciones que es necesario integrar en la prác-tica clínica.

Aplicación de la detección sistemática antes del tratamiento y remisión de los pacientes con riesgo de desasosiego psicológico al especialistaLa mayor parte de los pacientes son capaces de afrontar las múltiples exigencias del tratamiento y creen que no necesi-tan una ayuda profesional para ello (8). Sin embargo, ~20% de los pacientes experimentan un desasosiego significativo, que grava de forma notable sus recursos de afrontamiento (9). Si el paciente experimenta este desasosiego, es más pro-bable que abandone prematuramente el tratamiento (10,11), que tenga estilos de vida poco saludables (p. ej., tabaquis-mo, consumo de alcohol) (12), y que experimente una me-nor calidad de vida (13). El desasosiego del paciente puede asociarse también al del personal clínico, posiblemente por-que este personal puede desarrollar una empatía respecto al sufrimiento de sus pacientes, pero también porque estos pa-cientes pueden interferir en las rutinas de tratamiento y pre-sentar problemas difíciles de manejar (14). En muchos pa-cientes, solo se llega a la derivación a un apoyo psicosocial cuando se encuentran en esta “situación de crisis” (15), lo cual puede llevarles a percibir esta derivación de una forma punitiva, indicativa de que debieran ser capaces de afrontar el tratamiento de manera más positiva (10).

Por todas estas razones, es importante identificar antici-padamente a los pacientes con un riesgo de sufrir un desaso-siego psicológico, antes de iniciar el tratamiento de FIV, y ser capaz de determinar sus vulnerabilidades (9). El SCREENIVF (9) es un cuestionario breve, autoadministrado, válido y fia-ble, basado en la evidencia, formado por 34 ítems que, según las respuestas dadas, identifica a los pacientes con un riesgo de desasosiego psicológico durante el tratamiento. También aporta una información más precisa sobre el perfil de riesgo de los pacientes (es decir, las vulnerabilidades específicas de cada paciente respecto a ansiedad, depresión, apoyo social y conocimiento respecto a la infertilidad). La investigación

TABLA 1

Tratamiento de fIV óptimo en el 2020: resumen de las recomendaciones.

Causa de la carga Recomendación

Vulnerabilidad psicológica del paciente Aplicar una detección sistemática antes del tratamiento y remisión de las pacientes con riesgo de desasosiego psicológico al especialista Proporcionar información clara sobre cómo acceder a un apoyo psicosocial Proporcionar un apoyo psicosocial en la asistencia diaria

Interacciones negativas entre personal y paciente

ofrecer posibilidades de formación para adquirir competencias de comunicación e interacción Fomentar una comunicación explícita y una toma de decisiones compartida Priorizar la intervención en áreas que son problemáticas tanto para el paciente como para el personal y realizar un seguimiento del cambio

Mal pronóstico/bajo éxito del tratamiento Aumentar la involucración y/o colaboración en el consejo periconcepción y las iniciativas de concienciación sobre la fertilidad ofrecer intervenciones destinadas a abordar los factores de estilo de vida poco saludables Apoyar a los pacientes para que se adapten a unos objetivos de paternidad no alcanzados

Gameiro. Enhancing care delivery for patients and staff. Fertil Steril 2013.



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prospectiva demostró que el SCREENIVF permitía identificar satisfactoriamente al 75% de los pacientes tratados con FIV que tenían riesgo de ansiedad y depresión (9). El proceso de evaluación del SCREENIVF puso de manifiesto que el 78%–80% de los pacientes aceptaron completarlo, el 90% consi-deraron que era útil, y el 93% se reconocieron a sí mismos en el perfil de riesgo que luego se les presentó (16). Estos resultados indican que el perfil de riesgo del SCREENIVF puede utilizarse para crear un plan de tratamiento preventi-vo dirigido a las vulnerabilidades de los pacientes. El Fertili-ty Quality of Life (disponible en 26 idiomas) y el Fertility Problem Inventory son otros ejemplos de instrumentos váli-dos y fiables que pueden resultar útiles como mecanismos con el que clínicos y pacientes puedan adquirir una perspec-tiva respecto a la influencia de la infertilidad en diferentes dominios del bienestar de los pacientes (p. ej., relacional y social) (4,17). Actualmente disponemos de información sobre las puntuaciones totales medias del Fertility Quality of Life que corresponden al umbral clínico de la Hospital Anxiety and Depression Scale (18) respecto a la ansiedad y la depre-sión (13). Estos instrumentos tienen la ventaja de proporcio-nar evaluaciones precisas de la influencia de la infertilidad —y no de otros eventos o factores estresantes — en el bienes-tar del paciente. También pueden utilizarse en la clínica ins-trumentos de detección más genéricos, como la Hospital Anxiety and Depression Scale, el Beck Depression Inventory (BDI) (19) o la Escala CES-D (20), para determinar qué pa-cientes deben ser remitidos a un profesional de la salud men-tal (21,22). No obstante, no se ha evaluado la capacidad de estos instrumentos no específicos de la infertilidad para identificar a los pacientes con un riesgo de mala adaptación durante el tratamiento.

Con una derivación de los pacientes en el momento oportuno, las clínicas pueden asegurar que dichos pacientes tengan la posibilidad de recibir el apoyo de profesionales de la salud mental de confianza. Aun en el caso de que los pa-cientes decidan no solicitar un apoyo psicológico profesio-nal, la intervención de detección sistemática resulta útil para obtener la validación y/o una mejor perspectiva acerca de las dificultades que sufren, y ello puede permitir obtener una mejora. Además, el personal de la clínica podrá conocer me-jor las dificultades de cada paciente y podrá tomar mejores decisiones respecto al acceso al tratamiento (p. ej., en caso de psicopatología grave considerar posponer el tratamiento hasta haber abordado estos problemas). No obstante, es de destacar que generalmente se recomienda aumentar el apoyo durante el tratamiento en vez de negar su aplicación (23).

proporcionar información clara sobre cómo acceder a un apoyo psicosocialLos resultados de la evaluación del SCREENIVF pusieron de manifiesto que, de los pacientes con riesgo de desasosiego psicológico, tan solo un 25% pensaban que les sería benefi-ciosa la ayuda psicológica y únicamente un 21% indicaron que tenían previsto solicitarla. Sin embargo, los datos indi-caron también que para un 46% la distancia de desplaza-miento para la atención del profesional de salud mental era un obstáculo y un 79% no sabían si su póliza de seguro cu-

bría o no la asistencia psicosocial (16). Esto indica que la obtención del apoyo psicológico podría verse comprometida por la percepción de obstáculos prácticos (8) y las clínicas deben abordar tales obstáculos. Ello implica proporcionar a los pacientes una información clara respecto a la forma de acceder al apoyo psicosocial, los recursos disponibles para los pacientes que pueden tener que hacer desplazamientos largos y la cobertura del seguro para la asistencia de salud mental. Esta información puede presentarse en diferentes formatos, por ejemplo con folletos/pósters en la propia clíni-ca o en su página web. La investigación reciente ha puesto de manifiesto que pacientes y profesionales valoran de ma-nera diferente la disponibilidad de tal información, de mane-ra que los profesionales sobrevaloran la calidad de sus clíni-cas a este respecto (24). Es preciso garantizar también la claridad y privacidad del proceso de solicitud de derivación.

proporcionar un apoyo psicosocial en la asistencia diariaAl dirigir el apoyo psicosocial especializado al subgrupo de pacientes que pueden obtener un beneficio efectivo de ella, las clínicas pueden alcanzar una eficacia terapéutica supe-rior con unos recursos humanos limitados. Entonces pueden movilizarse otros recursos humanos disponibles para pro-porcionar un apoyo psicosocial en la asistencia diaria del 80% restante de pacientes, tal como se recomienda (1). Aun-que estos pacientes tienden a tener una buena adaptación, continúan considerando que son especialmente vulnerables al desasosiego cuando afrontan fases específicas del proceso de tratamiento de FIV, por ejemplo, el periodo de espera de 2 semanas para tener información sobre el embarazo (25). Abordando las fases específicas con intervenciones persona-lizadas y basadas en la evidencia, es posible prevenir nuevas “situaciones de crisis” (1). Algunas de las intervenciones ac-tualmente disponibles son autoadministradas, y exigen una explicación mínima o nula por parte del personal de la clíni-ca, con lo que el uso de recursos es mínimo. Entre ellas cabe citar la Positive Reappraisal Coping Intervention, que tiene como objetivo una reconsideración positiva del tiempo de espera de 2 semanas (p.ej., apreciar de los posibles benefi-cios, aprender de la experiencia) (26) y un folleto de dos páginas con información preparatoria para los varones en los que se realiza un estudio diagnóstico de fertilidad (27).

Los médicos y las enfermeras desempeñan un papel ac-tivo en el aporte de un apoyo psicosocial regular para sus pacientes. Esto resulta práctico dado el contacto regular que médicos y enfermeras tienen con los pacientes y está en lí-nea con la preferencia declarada por los pacientes (28). Ac-tualmente hay un movimiento creciente orientado a la asis-tencia centrada en el paciente, que tiene como objetivo determinar la forma de prestar una mejor atención al pa-ciente en función de sus necesidades y preferencias (29,30) ante las realidades prácticas que se dan en la aplicación del tratamiento (sobrecarga de trabajo del personal, limitacio-nes de tiempo). En consecuencia, en la actualidad se sabe qué aspectos de la asistencia consideran importantes los pa-cientes y, en función de ello, cuáles son los campos proble-máticos que hacen que el tratamiento resulte más oneroso y



se asocian a una menor calidad de vida del paciente (3,30). Hoy en día, todas las clínicas pueden obtener una retroali-mentación detallada por parte de los pacientes respecto a sus resultados en cuanto a estas cuestiones con el empleo del Patient Centeredness Questionnaire–Infertility (31). El Patient Centeredness Questionnaire–Infertility es el primer cuestionario diseñado para evaluar la asistencia centrada en el paciente en el campo de la infertilidad. Es un instrumen-to válido y fiable que evalúa la experiencia del paciente en cuanto a la asistencia en la fertilidad según un modelo teó-rico y empírico validado de la asistencia centrada en el pa-ciente (31-33). La información obtenida puede usarse como referencia y para informar las estrategias de mejora de la calidad de la asistencia. El Fertility Quality of Life Treatment Module opcional es un cuestionario de 10 ítems que evalúa la calidad de vida durante el tratamiento (entorno y expe-riencia de síntomas mentales y físicos, alteración de la vida diaria debida al tratamiento) que puede usarse también (4).

En resumen, abordar la vulnerabilidad del paciente im-plica valorarla antes de iniciar el tratamiento y remitir a los pacientes con riesgo de desasosiego psicológico a un profe-sional de la salud mental, eliminando todos los obstáculos para la obtención del apoyo psicosocial, y aplicar un dia-grama de flujo de asistencia sistemático que define las fases de tratamiento en las que debe usarse el apoyo psicosocial, a quién debe aplicarse, quién debe hacerlo y cómo. Además, implica el uso de una información de retroalimentación del paciente respecto a la experiencia del tratamiento, para in-formar la toma de decisiones acerca de la forma de hacer que el tratamiento resulte menos incómodo al paciente.

InTERACCIOnEs nEgATIVAs EnTRE pERsOnAL y pACIEnTE Una reciente revisión sistemática ha puesto de manifiesto que la mayor parte de pacientes con infertilidad declaran que el establecimiento de una relación positiva y de con-fianza con un equipo sensible y respetuoso es muy impor-tante, pero que no están satisfechos con la forma en la que se satisface esa necesidad en las clínicas de fertilidad a las que acuden (30,34). Los pacientes experimentan desasosie-go, menor calidad de vida, y abandonan el tratamiento o cambian de clínica a causa de los problemas de interacción y/o comunicación con el personal, como las explicaciones mal formuladas sobre la asistencia, la falta de empatía o la falta de atención a los aspectos psicológicos del tratamiento (2,5,35,36). Las interacciones negativas entre paciente y personal resultan también estresantes para el personal de la clínica (37), y se asocian a situaciones de estar quemado en el trabajo y de menor satisfacción laboral (38). Hay razones para creer que las interacciones problemáticas entre pacien-tes y personal en las clínicas de fertilidad son frecuentes. La incidencia de los trastornos mentales en los pacientes en los que se aplica FIV es alta (39), los tratamientos suelen ser prolongados y los pacientes tienen una tensión creciente a medida que aumenta el número de ciclos que se les aplican (40,41). Cada ciclo de tratamiento tiene un porcentaje de éxitos bajo; (42) y el personal de la clínica tiene que dar con frecuencia malas noticias a los pacientes, afrontando, por

tanto, reacciones emocionales negativas impredecibles (43). Además, muchos pacientes se sienten incómodos y sufren un desasosiego cuando se les aplican técnicas médicas exi-gentes e intrusivas (34). A pesar de esta situación, se ha realizado muy poca investigación en el campo de las inter-venciones destinadas a abordar los problemas de comunica-ción e interacción. En consecuencia, en la actualidad, es casi imposible indicar recomendaciones para las que se dis-ponga de una base de evidencia sólida.

Ofrecer posibilidades de formación para adquirir competencias de comunicación e interacción Los estudios realizados en otros campos de la asistencia sa-nitaria indican que los médicos que perciben su formación en competencias comunicativas como insuficientes parecen tener un riesgo de quemarse en el trabajo y de sufrir un deterioro de su salud mental (44). Cuando los médicos saben cómo actuar en un contexto de interacciones difíciles entre personal y paciente, como al dar “malas noticias,” experi-mentan menos estrés que los que no disponen de un proto-colo definido que seguir (43). Los médicos y las enfermeras que reciben una formación en competencias comunicativas refieren una mejora significativa de su eficacia a la hora de satisfacer las demandas de comunicación esenciales que re-quiere su trabajo ordinado, y esta mejora se mantiene esta-ble durante 6 meses, según lo indicado por un ensayo con-trolado y aleatorizado (45).

La investigación reciente centrada en la asistencia de fertilidad sugiere que el personal de las clínicas carece de un conocimiento preciso acerca de la forma de abordar las pre-ocupaciones, necesidades y preferencias de sus pacientes (46). Los médicos y las enfermeras expresan dificultades para evaluar su función, en general son más críticos respecto a sí mismos de lo que lo son los pacientes (24), y creen que ne-cesitan una información de retroalimentación detallada, concreta y clara sobre su práctica actual para mejorarla (46). La formación en comunicación/interacción basada en la evi-dencia puede mejorar las competencias comunicativas del personal y su capacidad de acordar situaciones y caracterís-ticas de los pacientes difíciles. En un reciente estudio 13 mé-dicos de infertilidad asistieron a un taller de 2 días de capa-citación en competencias empáticas para estos especialistas, basado en técnicas de modelo (es decir, observar cómo ha-cerlo) y representación de papeles (es decir, practicar cómo hacerlo en interacciones simuladas). Luego fueron evaluados por 2.146 pacientes antes y después del taller, y se observó un aumento de la satisfacción de los pacientes respecto a la calidad percibida de la información y respecto al conoci-miento experto del médico (47). En otro estudio realizado en 348 varones y mujeres sometidos a un diagnóstico o trata-miento de fertilidad en clínicas portuguesas, se observó que los pacientes están más dispuestos a cumplir el tratamiento cuando pueden establecer una relación con un médico de referencia que sea competente, respetuoso de sus intereses, que les involucre en el proceso de tratamiento, y que les proporcione la información que necesitan para abordar sus preocupaciones respecto a las técnicas médicas (33).



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La investigación futura deberá dar prioridad a la aplica-ción eficaz de competencias comunicativas en la asistencia de fertilidad. Debe ofrecerse formación a todo el personal que tiene contacto directo con pacientes, puesto que se sabe que se producen interacciones negativas entre pacientes e incluso el personal administrativo de la consulta (30).

fomentar una comunicación explícita y una toma de decisiones compartidaLas interacciones negativas pueden surgir también como consecuencia de las perspectivas diferentes que tienen los pacientes y el personal sobre lo que son unos resultados aceptables del tratamiento (5). Por ejemplo, desde la perspec-tiva médica, el abandono prematuro se considera a menudo un resultado negativo. No obstante, para algunos pacientes puede ser una decisión basada en una evaluación cuidadosa-mente considerada del valor (7). La comunicación explícita y la toma de decisiones compartida asegurarán que los valo-res, motivaciones y decisiones de los pacientes sean puestos en común plenamente con el personal. Los pacientes afron-tan muchas decisiones complejas durante el proceso de tra-tamiento, y perciben una falta de guía clara para ellas (48), y que su capacidad de tomar decisiones autónomas al res-pecto puede verse dificultada por la presión de su deseo de tener hijos (49). En consecuencia, debiera hacerse más énfa-sis en este campo para desarrollar instrumentos que provo-quen el comentario de la cuestión entre los pacientes y el médico (p. ej., tabla de opciones) (50) y ayudas para la deci-sión respecto a cuestiones importantes relacionadas con el tratamiento (51). Por ejemplo, en un ensayo controlado y aleatorizado se evaluó un instrumento destinado a facilitar a los pacientes la decisión respecto al número de embriones a transferir en la FIV, en comparación con la asistencia es-tándar de la FIV. Los resultados pusieron de manifiesto que el instrumento fomentaba el uso de una TE única, aumenta-ba el conocimiento de los pacientes, no tenía efecto alguno sobre la ansiedad y la depresión, y producía una reducción de los costes asociados al tratamiento (52).

priorizar la intervención en áreas que son problemáticas tanto para el paciente como para el personal y realizar un seguimiento del cambioLa investigación ha evidenciado que los médicos tienden a infravalorar la importancia que los pacientes atribuyen a la calidad de la asistencia que reciben en las clínicas de fertili-dad (5) y esto puede explicar también por qué los pacientes perciben ciertos aspectos de la asistencia como problemáti-cos. El personal de las clínicas de infertilidad puede mostrar-se reacio a aplicar cambios en la forma de prestar la asisten-cia porque no prevea un beneficio personal o para la clínica y/o porque los percibe como un aumento de las exigencias del trabajo. Los profesionales del campo de la infertilidad mencionan la falta de tiempo y la presión del trabajo como principales obstáculos para aplicar una asistencia centrada en el paciente (46). La motivación para el cambio en el per-sonal puede fomentarse abordando en primer lugar los as-

pectos de la asistencia que causan mayor desasosiego o in-satisfacción tanto a los pacientes como al personal (p. ej., informar del fallo del tratamiento). Luego debe efectuarse un seguimiento de la aplicación de los cambios para demostrar los avances realizados e identificar los campos que requieren nuevas mejoras. Las intervenciones óptimas deben aportar efectos beneficiosos para los pacientes y para el personal, pero hasta el momento la mayoría de las evaluaciones del resultado se han centrado únicamente en el paciente. La ca-lidad del vida de los pacientes y su experiencia con el trata-miento pueden evaluarse con instrumentos como Fertility Quality of Life (4) o el Patient Centeredness Questionnaire–Infertility (31). El Patient Centeredness Questionnaire–Infer-tility puede modificarse también para evaluar las opiniones del personal sobre la asistencia que presta (24), pero deben dedicarse mayores esfuerzos al seguimiento de las repercu-siones de los cambios en el personal de las clínicas (p. ej., bienestar, estar quemado, satisfacción con el trabajo) y a nivel organizativo (p. ej., costes, tasas de éxito).

En resumen, las interacciones negativas entre paciente y personal podrían evitarse mediante una formación del per-sonal para adquirir capacidades de comunicación e interac-ción, el fomento de una comunicación explícita y la toma de decisiones compartida entre pacientes y médicos, dando prioridad a las intervenciones que abordan los aspectos de la asistencia que son igual de problemáticos para pacientes y personal, y el seguimiento de las repercusiones del cambio en los pacientes, el personal y los resultados de la clínica. Resulta difícil estimar cuáles serían los beneficios económi-cos de un enfoque de este tipo, ya que hay una gran varia-bilidad entre las distintas clínicas, por ejemplo. Por lo que respecta al número de empleados y su cualificación, el nú-mero de tratamientos realizados al año y la estructura orga-nizativa. No obstante, sería de prever una mejora del cumpli-miento del tratamiento (2). En una reciente revisión sistemática se llegó a la conclusión de que un cumplimiento pleno (es decir, tres ciclos consecutivos de FIV, en caso nece-sario) podría aumentar las tasas de embarazos de las clínicas en un 15% y dar lugar a una media de 110 ciclos adicionales al año por clínica en Europa (7).

Debe señalarse que algunos profesionales de la salud mental están cualificados para aplicar, coordinar o actuar como consultores respecto a estas cuestiones, que quedan dentro de su área de conocimiento experto. También están en una situación que les permite determinar las preferencias de los pacientes, las evaluaciones y los informes sobre la prestación de la asistencia (p. ej., a través de entrevistas estructuradas, reuniones de grupos o encuestas), que pueden ser elementos cruciales para la aplicación y evaluación de guías de práctica clínica y/o políticas organizativas internas de las clínicas (53). El trabajo interdisciplinario de médicos, enfermeras, psicólogos y/o asesores podría resultar, pues, muy productivo para mejorar la experiencia de la asisten-cia. Sin embargo, los profesionales de la salud mental deben ser conscientes de que se han producido cambios radicales en la prestación del apoyo psicológico (p. ej., e-salud, m-salud, autocuración) (54-56) y de que tendrán que diversifi-car también sus conjuntos de competencias y abandonar la perspectiva de una asistencia estrictamente unipersonal.



usO ópTImO DE LA fIV En EL 2020Al reflexionar sobre los pacientes del futuro y planificar estrategias para optimizar las tasas de embarazos, es impor-tante tener en cuenta las cuestiones psicosociales que pue-den influir en los porcentajes de éxitos. La fecundación in vitro tiene su máxima eficacia cuando se aplica en personas jóvenes y con un estilo de vida saludable (p. ej., no fumado-res y con un peso saludable) (57,58). Sin embargo, hay una gran cantidad de investigación que indica que las personas no se comportan de la forma óptima para aumentar al máximo sus posibilidades de concepción. En primer lugar, las parejas retrasan cada vez más el momento de tener hijos. En segundo lugar, tan solo un 56% de las parejas infértiles solicitan asistencia para la fertilidad y, de ellas, un 20% intentan conseguir la concepción por sí mismas durante más de 2 años antes de solicitar un tratamiento (59). En tercer lugar, los hábitos de estilo de vida negativos, como tabaquismo, alcohol y consumo de drogas, y la obesidad han aumentado notablemente durante la última década (60). En cuarto lugar, muchos pacientes mantienen algunos de estos estilos de vida incluso durante el tratamiento, por ejemplo el exceso de ejercicio y/o el consumo de cafeína y de alcohol (61). Esta situación resalta la necesidad de un consejo periconcepción y una planificación de las interven-ciones para aumentar la conciencia y el conocimiento sobre la fertilidad. En los apartados siguientes se presentan reco-mendaciones al respecto.

Aumentar la involucración y/o colaboración en el consejo periconcepción y las iniciativas de concienciación sobre la fertilidadEs necesario inducir a las personas a empezar a pensar en sus objetivos de paternidad desde una edad más temprana, de la misma forma que se hace con otros objetivos impor-tantes de la vida, como los estudios y/o la carrera profesio-nal. El objetivo debe ser aumentar la perspectiva de las per-sonas respecto a sus objetivos de reproducción y acerca de las posibles consecuencias de los diferentes planes de repro-ducción que puedan plantear. Además, es necesario dedicar mayores esfuerzos a la educación sexual y reproductora, de tal manera que los jóvenes crezcan conociendo no solo como evitar un embarazo no deseado sino también como proteger su fertilidad. Esto implica una mayor conciencia y un mejor conocimiento de los factores (p. ej., edad) y las conductas (p. ej., relaciones sexuales sin protección que lle-van a enfermedades de transmisión sexual [ETS], tabaquis-mo) que comprometen la salud reproductora.

Aunque lo habitual es que los especialistas en infertili-dad no tengan un contacto directo con los individuos y las parejas en estas fases iniciales de su camino reproductor, pueden integrar y/o difundir iniciativas destinadas a la prestación de un consejo perinatal y una mayor conciencia de la fertilidad. Por ejemplo, algunas medidas sencillas se-rían proporcionar direcciones de páginas web a otras partes involucradas importantes, como los grupos de defensa del paciente, las asociaciones de planificación familiar o las so-ciedades científicas, que proporcionen una información fia-ble sobre estas cuestiones. Además, las clínicas de fertilidad

podrían poner fácilmente a disposición del público general los instrumentos existentes para la toma de decisiones de reproducción (p. ej., página web My Fertility Choices, My Reproductive Life Plan, página web Your fertility) (62-64) y la evaluación del estado de fertilidad (p.ej., FertiSTAT) (65), mediante folletos o en Internet.

Ofrecer intervenciones destinadas a abordar los factores de estilo de vida poco saludablesLas estrategias para abordar los estilos de vida poco saluda-bles deben recomendarse a todas las personas que planifi-quen tener familia. En la asistencia de fertilidad se considera una buena práctica ofrecer intervenciones de estilo de vida a los pacientes que refieren estilos de vida poco saludables (66). Un reciente estudio ha puesto de manifiesto que un 7% de las mujeres que acuden a centros terciarios de fertilidad presentan un índice de masa corporal (IMC) inferior a 18,5 y un 25% tienen un IMC superior a 25, un 11% fuman más de cinco cigarrillos al día y un 20% practican deporte de forma excesiva (lo cual se define teniendo en cuenta el consumo de energía que comporta). Además, un 18% de los varones fu-man más de cinco cigarrillos al día y más de la mitad tienen un IMC superior a 25 (67). Aunque los efectos nocivos del tabaquismo y del peso bajo o el sobrepeso sobre la fertilidad están bien establecidos, tan solo recientemente se ha consi-derado que el exceso de actividad deportiva es un posible factor negativo (58,68,69). Estos datos sugieren que un nú-mero considerable de pacientes pueden obtener un beneficio con intervenciones de estilo de vida, incluidos los de ciertas poblaciones específicas, como las de pacientes obesas con síndrome de ovario poliquístico (SOPQ) o infertilidad anovu-latoria (70). Sin embargo, no se ha establecido todavía la eficacia de las intervenciones existentes para aumentar las tasas de embarazos. Por ejemplo, las intervenciones para las mujeres infértiles con sobrepeso u obesidad tienen un éxito limitado, y ello parece estar relacionado con las tasas de abandonos observadas (que se estiman en un 24%) (71). Al-gunas intervenciones psicológicas integran estrategias diri-gidas a factores de estilo de vida, por ejemplo aportando información sobre la nutrición y el ejercicio, pero no está claro si los aumentos de la tasa de embarazos se deben al componente de estilo de vida o a otros componentes (72). Globalmente, es necesaria una mayor investigación sobre la aplicación de intervenciones de estilo de vida para las pa-cientes infértiles que reciben tratamiento.

Una cuestión relacionada es la relativa a la alta preva-lencia de trastornos de la conducta alimentaria que se ob-serva en las mujeres con infertilidad. En un estudio de EEUU en 82 mujeres que iniciaron una IUI, se observó que un 20,7% cumplían los criterios de un trastorno de la conducta alimentaria previo o actual (lo cual corresponde a más de cinco veces la tasa de prevalencia existente en los EEUU) (73) y que un 76,4% de estas pacientes no declaraban sus antecedentes de trastornos de la conducta alimentaria al profesional sanitario que las atendía respecto a la fertilidad (74), a pesar de que estos factores pueden influir en ella. El personal de las clínicas de fertilidad debe ser informado de los trastornos de la conducta alimentaria de los pacientes,



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con objeto de poder prestar la asistencia y/o derivar al pa-ciente según sea apropiado.

Tomando medidas para optimizar los factores persona-les que influyen en la fertilidad, podría reducirse la influen-cia negativa de mal pronóstico. Un pronóstico negativo del tratamiento causa un gran desasosiego a los pacientes (75) y muchos abandonan el tratamiento prematuramente debido a la percepción de una baja probabilidad de éxito, a pesar de que la recomendación del médico sea de continuar (2).

Apoyar a los pacientes para que se adapten a unos objetivos de paternidad no alcanzadosPor último, el fomento de una experiencia terapéutica ópti-ma implica no solo crear unas condiciones de tratamiento óptimas para alcanzar los objetivos de paternidad, sino también apoyar a los pacientes cuando el tratamiento no logra alcanzar esos objetivos. Alrededor de una tercera par-te de las parejas no alcanzan la paternidad ni siquiera des-pués de aplicar por completo el tratamiento de fertilidad recomendado (76). Con el aumento que se produce en la edad de reproducción, es probable que este número aumen-te. Las parejas que perseveran en su deseo de tener hijos después del tratamiento muestran una peor adaptación emocional a largo plazo y utilizan más recursos de asisten-cia de salud mental, de manera similar a lo que ocurre en quienes consiguen ser padres pero desean tener más hijos (77,78). El hecho de recibir una orientación médica adecua-da durante el proceso de tratamiento y poder cumplirlo ayu-da a las parejas a adaptarse, pero esto no basta en algunas parejas que necesitan un apoyo adicional para superar su duelo y reenfocar su vida hacia otros objetivos de interés (77,78). Como mínimo, debe ofrecerse una consulta psicoló-gica de cierre a todos los pacientes que finalizan el trata-miento recomendado y/o sufragado sin alcanzar un emba-razo. A las parejas que continúan manifestando un deseo intenso de tener hijos o que presentan una baja posibilidad de reenfocar sus vidas se les debe recomendar que soliciten un apoyo psicológico adicional (77,78).

En conclusión, la FIV óptima para el año 2020 deberá incluir una forma de reducir al mínimo la carga psicológica de la tecnología de reproducción asistida (TRA) y mejorar la aplicación del tratamiento respecto a los pacientes y al per-sonal. Debe asegurarse ahora que los futuros adultos jóve-nes del 2020 sepan que “llegar a ser padres” es algo que se produce de hecho en el contexto de muchos objetivos de-seados en la edad adulta, y de una edad de reproducción más avanzada y, por consiguiente, con una exposición más prolongada a factores de riesgo (p. ej., tabaquismo) que afectan a la fertilidad.

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El laboratorio de tecnología de reproducción asistida: ¿hacia una práctica clínica basada en la evidencia? Arne Sunde, Ph.D.,a y Basak Balaban, M.Sc.b

a Fertility Clinic, St. Olav’s University Hospital, Norwegian University for Science and Technology, Trondheim, Noruega; yb Assisted Reproduction Unit, Women’s Health Center, VKV American Hospital, Istanbul, Turquía

En las últimas décadas, se ha producido una mejora de la eficiencia de las tecnologías de reproducción asistida (TRA) humana. Hemos asistido a nuevos avances importantes como la inyección intracitoplasmática de espermatozoide, el cultivo de blastocistos, la vitrificación y los métodos de análisis genético de embriones humanos. A pesar de estas mejoras, los laboratorios de TRA actuales están basados, en gran medida, en un equipa-miento de laboratorio general que no está diseñado ni fabricado especialmente para la TRA humana. Las células reproductoras humanas tienen unos requisitos fisicoquímicos diferentes de los de las células somáticas. Nosotros recomendamos el desarrollo de equipamientos de laboratorio, instru-mentos y productos consumibles diseñados específicamente para la TRA humana. Además, la calidad y la uniformidad de los medios de cultivo comercializados han mejorado, pero la composición de los medios de cultivo de TRA que se comercializan muestra considerables diferencias. Re-sulta difícil encontrar un fundamento científico a estas diferencias. En la actualidad, no se sabe cuál de estas formulaciones es la que proporciona mejores resultados clínicos. Por último, la selección de embriones en la TRA ordinaria debe realizarse con el empleo de variables que se ha demos-trado que tienen una capacidad de selección estadísticamente independiente. Con la introducción de métodos automáticos y objetivos para el re-gistro de la morfología y la cinética de crecimiento de los embriones humanos, existe la posibilidad de combinar conjuntos de datos procedentes de muchas clínicas diferentes. Esto puede permitir la elaboración de algoritmos de selección basados en parámetros embrionarios registrados de forma objetiva. Los nuevos métodos para el análisis genético del estado cromosómico de los embriones pueden resultar útiles, pero deben evaluarse mediante ensa-yos controlados y aleatorizados antes de introducirlos en el uso habitual en la TRA. (Fertil Steril® 2013;100:310–8. ©2013 American Society for Reproductive Medicine.)Palabras clave: laboratorio de TRA; basado en la evidencia; medios de cultivo; embrión; selección de embriones

Discusión: Puede comentar este artículo con los autores y con otros miembros de la ASRM en http://fertstertforum.com/sundea-art-laboratory-embryo-selection/

Los resultados clínicos de las tec-nologías de reproducción asistida (TRA), tal como reflejan los infor-

mes anuales de European IVF Monito-ring (EIM) publicados por la European Society for Human Reproduction and Embryology (ESHRE), han mejorado desde finales de la década de 1990. Las tasas de partos por transferencia de embriones han mejorado y, lo que tal vez sea más importante, las tasas de partos múltiples han disminuido (1,2). Sin embargo, si se examinan los países

individualmente, y de manera aún más pronunciada al examinar las clí-nicas individualmente, las diferencias existentes en los resultados clínicos son sorprendentemente grandes. Una visita a diferentes laboratorios de TRA puede ser muy reveladora. Existen grandes diferencias por lo que respec-ta a la organización física del labora-torio; el equipamiento como incuba-doras, cámaras de flujo laminar y microscopios; los productos consumi-bles como placas de cultivo, pipetas y

recipientes, así como medios de culti-vo; y los protocolos de cultivo. El con-trol de calidad y la garantía de calidad varían entre los de carácter riguroso y validado por organismos de certifica-ción y la casi inexistencia.

La parte clínica de la TRA ha asis-tido a un intenso avance hacia la práctica clínica basada en la eviden-cia. Se están estudiando nuevos fár-macos y nuevos protocolos de trata-miento en ensayos prospectivos y controlados de la potencia adecuada, antes de introducirlos en la práctica clínica general. Por lo que respecta al laboratorio de TRA humana, la mayor parte de nuestros conocimientos y protocolos se continúan basando en la investigación realizada en modelos animales (3) o en datos empíricos de TRA humana. Aunque esta investiga-

Recibido el 5 de abril de 2013; revisado el 7 de junio de 2013; aceptado el 18 de junio de 2013. A.S. ha recibido pagos por conferencias de Ferring Norway, Ferring Sweden, Serono Sweden e IBSA Switzerland y posee acciones de Cellcura, Noruega. B.B. no tiene nada que declarar.

Solicitud de separatas: Arne Sunde, Ph.D., Obstetrics and Gynecology, St. Olav’s University Hospital, Sluppen, Trondheim 7006, Noruega (correo electrónico: [email protected]).






ción en modelos animales puede en sí misma ser de alta calidad, siempre se plantea la cuestión de la medida en la que los datos obtenidos en animales son relevantes respecto a los gametos y embriones humanos (4).

De manera similar a lo que ocurre en la parte clínica de la TRA humana, el laboratorio debe avanzar gradualmente hacia una práctica y unos protocolos basados en la eviden-cia. Continúa siendo una excepción el que los cambios de los protocolos y los consumibles utilizados en el laboratorio de TRA se basen en los resultados de ensayos clínicos prospec-tivos y aleatorizados suficientemente grandes. Los ensayos clínicos grandes son laboriosos y caros. Tanto a los grupos de investigación como a los proveedores de equipamiento y consumibles para el laboratorio de TRA les resulta difícil encontrar la financiación necesaria para llevar a cabo estos ensayos. Una forma de avanzar es que las unidades de TRA colaboren para organizar ensayos multicéntricos grandes y compartan los costes. Las unidades de TRA de Holanda son ejemplares a este respecto. Han puesto en marcha un gran ensayo multicéntrico, controlado, aleatorizado y doble ciego de dos medios de cultivo para la TRA humana (5). Nosotros alentamos a las grandes organizaciones, como la American Society for Reproductive Medicine y la ESHRE, a que actúen como facilitadores de los ensayos clínicos en el laboratorio de TRA, dado que en muchas regiones del mundo puede re-sultar difícil que una sola clínica organice ensayos clínicos multicéntricos. El objetivo de la presente revisión es exami-nar algunos elementos del laboratorio de TRA humana y señalar lo que, en nuestra opinión, podrían ser ámbitos en los que puedan introducirse mejoras.

AspECTOs físICOs DEL LABORATORIO DE TRAConsumibles software y hardwareEl laboratorio de TRA continúa dependiendo del uso de equi-pamiento y consumibles que no están destinados específica-mente al uso con gametos y embriones humanos, como in-cubadoras, centrífugas, microscopios, pipetas, jeringas, placas de cultivo, etcétera. Algunos de estos productos tie-nen unas características de diseño que no son apropiadas para la TRA (3). Una marca CE de la Comisión Europea no indica necesariamente que el producto ha sido optimizado para la TRA humana. La mayor parte de los productos utili-zados en el laboratorio de TRA pueden clasificarse como “dispositivos médicos”. En Turquía, desde 2010, tan solo pue-den importarse productos con una marca CE y solo pueden comercializarse como “dispositivos médicos”. En la Unión Europea (UE), los productos deben cumplir la reciente Meddev 2.2/4 (6), mientras que en los Estados Unidos los productos para el laboratorio de TRA, desde finales de la década de 1990 han tenido que cumplir las exigencias de la Food and Drug Administration para dispositivos médicos [510(k)]. En ninguno de estos requisitos establecidos en las regulaciones se exige que haya ensayos prospectivos contro-lados y aleatorizados para poder comercializar un producto. La aprobación de un producto según lo establecido por la FDA o la UE aporta poca información respecto a si el pro-ducto es superior o inferior a otros productos existentes. En

la actualidad, esta información deben proporcionarla los usuarios finales a través de ensayos clínicos. Por otro lado, no es concebible encontrar una exigencia reguladora para dispositivos médicos similar a la existente para los productos farmacéuticos. El coste elevado de realizar ensayos clínicos lo bastante grandes comportaría un aumento sustancial del precio que las clínicas de TRA tendrían que pagar por los consumibles y dispositivos. Muchos de los fabricantes de productos para laboratorios de TRA son pequeños en compa-ración con la mayoría de las compañías farmacéuticas y, por tanto, disponen de una financiación limitada para llevar a cabo ensayos clínicos grandes. Una solución de compromiso sería que los fabricantes de productos utilizados en los labo-ratorios de TRA desarrollaran carteras de productos especia-les destinados a la TRA y que los usuarios finales utilizaran únicamente productos con una autorización de las autorida-des reguladoras y la documentación relevantes.

Los gametos y embriones humanos tienen unos requisi-tos fisicoquímicos diferentes de los de las células somáticas. Un ejemplo de ello es que el huso meiótico no tolera una disminución de la temperatura. Las reducciones de tempera-tura, incluso transitorias, durante el manejo normal pueden tener efectos nocivos (7-9). Aparte de la pérdida de control de la temperatura, los gametos y embriones pueden estar expuestos a cambios de pH, osmolalidad, atmósfera, inten-sidad de luz, concentración de CO2/O2, y contaminantes am-bientales que pueden reducir su potencial de desarrollo (10). No hace que mejore la situación el hecho de que tengamos un conocimiento limitado de los valores óptimos de los pa-rámetros fisicoquímicos básicos, como pH, temperatura y osmolalidad, para los gametos y embriones humanos. Es muy posible que estos valores sean diferentes de los de las células somáticas y también pueden ser diferentes en distin-tas fases del desarrollo de cigotos y embriones (3,11,12).

Un probable aspecto positivo del desarrollo de la actual tecnología de lapso temporal es que los embriones pueden incubarse en un entorno estable, sin la perturbación de estar expuestos a la temperatura ambiente, el contenido de O2 alto y CO2 bajo y la luz durante la inspección al microsco-pio. Esto constituye, pues, probablemente un importante avance en el diseño de incubadoras específicamente diseña-das para la TRA humana (13). Actualmente, el coste de al-gunos de los sistemas de lapso temporal comercializados es más de diez veces superior al de una incubadora convencio-nal decente. Un aumento del número de incubadoras con-vencionales podría ser una forma menos costosa que la compra de sistemas de lapso temporal costosos, para mejo-rar las condiciones de cultivo.

Hay un margen considerable para la mejora en los as-pectos físicos del laboratorio de TRA. La organización es-tándar actual del flujo de trabajo en el laboratorio de TRA comporta muchas operaciones unitarias, una exposición frecuente de los embriones a unas condiciones ambientales subóptimas, y una observación visual limitada de los em-briones en desarrollo. Esto tiene que cambiar. Es necesaria una mayor investigación básica respecto a las condiciones fisicoquímicas óptimas para los embriones humanos, y es preciso rediseñar el laboratorio de TRA. Por lo que nosotros sabemos, una medida sencilla como aumentar el número de



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incubadoras podría constituir una mejora importante en el entorno de cultivo de gametos y embriones. Su uso haría que hubiera un menor número de aperturas de puertas y aumento de temperatura, fase gaseosa y estabilidad del pH.

Un avance atractivo es el intento de diseñar sistemas cerrados para el cultivo de gametos. Ello puede conducir a sistemas plenamente integrados en los que las condiciones fisicoquímicas y los medios de cultivo pueden modificarse según las necesidades de los embriones. El desarrollo de los embriones puede supervisarse de forma continua con el em-pleo de la observación de lapso temporal y la monitoriza-ción de la secreción/captación de moléculas clave. Es posi-ble que, en el futuro, estos sistemas permitan desarrollar un sistema plenamente automatizado e integrado para el culti-vo y la selección de embriones humanos (14-17, 18, 19).

CRITERIOs DE VALORACIón DEL éxITONo hay un acuerdo uniforme respecto a los criterios de va-loración del éxito más relevantes en la TRA (20). Es más complicado que el simple registro del número de embarazos por embrión sustituido, ya que está bien establecido que la probabilidad de obtener un embarazo viable después de la TRA depende de múltiples variables (Tabla 1). Factores como el diagnóstico de infertilidad, la edad de la mujer, la obesidad, el estado hormonal, los protocolos de estimula-ción ovárica, la calidad del laboratorio de TRA y el número de embriones sustituidos desempeñan un papel en ello (21).

Los criterios de valoración del éxito pueden ser también diferentes en distintos entornos de regulación y económi-

cos. En los casos en los que los pacientes tienen que hacer frente a la totalidad de los costes del tratamiento con TRA, es comprensible que se centren en la probabilidad de obte-ner un parto después del primer intento y que acepten la transferencia de embriones múltiples a pesar del aumento de riesgo de partos múltiples de un orden elevado (22,23). Las clínicas de TRA tienden a utilizar, pues, la tasa de em-barazos por transferencia embrionaria en fresco como crite-rio de valoración del éxito y parámetro de márketing. En los entornos en los que el coste del tratamiento de TRA lo cubre la Administración o el seguro de salud, los prestadores de la asistencia se centran en el coste total, y las regulaciones o incentivos económicos pueden aumentar el uso de transfe-rencias de un solo embrión de forma electiva (24-26). En países como Suecia, Bélgica y Turquía, la transferencia em-brionaria única electiva debe hacerse en los casos en los que factores pronósticos como la edad de la mujer, un primer ciclo de tratamiento y los antecedentes previos de fertilidad indican un buen pronóstico. En estas circunstancias, la tasa acumulativa de partos por recuperación de ovocito es tal vez el criterio de éxito más relevante, tanto para la clínica como para la pareja tratada (27,28). Un inconveniente de este criterio es que puede requerir un periodo de tiempo largo antes de que se utilicen todos los embriones congela-dos y que requiere un sistema para el rastreo de todas las pacientes tratadas. En los países nórdicos, esto se hace a través de registros de salud oficiales mediante el empleo del número de identificación personal que se asigna al nacer a todas las personas (29). En muchos países de Europa y Oriente Medio, estos tipos de registros no existen o es muy

TABLA 1

Criterios de valoración del éxito en la reproducción asistida.

parámetro Denominador para el cálculo de la tasa pros y contras

Elevación de la hCG Feto viable Parto

Ciclo iniciado (inicio de medicación) Ciclo completado (sustitución embrionaria)

Pro: Una indicación de la tasa de éxitos de la TRAContra: Dependencia del número de embriones

sustituidos

Número de fetos viables Número de embriones sustituidos Pro: Marcador de la calidad embrionariaContra: Dependencia de la receptividad endometrial

Partos múltiples Parto Pro: Dependencia del número de embriones sustituidos Relacionado con la salud del hijo De interés para el profesional de la salud

Tasa acumulativa de partos (partos derivados de embriones en fresco y congelados en la misma cohorte)

Recuperación de ovocito Pro: Marcador de calidad de la cohorte de embriones Muy relevante para las pacientes

Contra: Puede requerir varios años desde la recuperación del ovocito hasta el último parto derivado de embriones congelados

Tiempo hasta el embarazo (tiempo entre el primer tratamiento de TRA y el primer embarazo viable)

Ninguna, no es una tasa Pro: Relevante para las pacientesContra: Puede ser complicado el rastreo de las

pacientes si son tratadas en clínicas diferentes

Hijo sano Hijos Pro: Variable de valoración importante para todas las partes involucradas Capital para el papel de la TRA en la sociedad

Contra: Puede requerir muchos años desde el tratamiento con TRA hasta que puede evaluarse la salud del hijo.

Sunde Evidence-based practice in ART lab? Fertil Steril 2013.



difícil combinar la información procedente de los diversos registros existentes.

Para el laboratorio de TRA, uno de los parámetros más relevantes para la monitorización continua de la calidad es la tasa de implantaciones mantenidas por número de em-briones sustituidos.

La salud del niño debe ser también un criterio obvio de valoración del éxito. La TRA se asocia a un resultado menos favorable en los hijos. Es probable que los embarazos múl-tiples contribuyan a ello de manera importante (30), pero incluso en los embarazos simples, los niños nacidos tras TRA presentan una mayor probabilidad de ser pequeños para la edad de gestación y de nacer prematuramente (31). Los estudios de familias en las que han nacido dos niños en partos simples, uno después de TRA y otro con concepción espontánea, han indicado que la infertilidad puede contri-buir a reducir la duración de la gestación y el peso al nacer (32,33), pero también hay evidencias que indican que la TRA como tal puede tener influencia en las complicaciones perinatales o en la salud del niño (34-36). Relacionar even-tos específicos del procedimiento de TRA con problemas obstétricos y neonatales, o con el fenotipo de los niños re-quiere disponer de bases de datos enormes y un seguimien-to a largo plazo. Esto no es posible en la actualidad. La gran base de datos conjunta nórdica puede ser la base para estos estudios en el futuro (29).

mEDIOs DE CuLTIVOLos medios de cultivo para la TRA se comercializan desde finales de la década de 1980. Las instalaciones de produc-ción y los sistemas de control de calidad han mejorado sus-tancialmente a lo largo de los años. Los medios de cultivo modernos han aumentado el porcentaje de embriones hu-manos que llegan al estadio de blastocisto. En la actualidad, hay diversos fabricantes que ofrecen un conjunto completo de medios de cultivo, aceite de cultivo, gradientes de densi-dad, suplementos de proteína y enzimas para TRA. La ma-yoría de estos fabricantes disponen de unas instalaciones de producción modernas y de sistemas de tratamiento de cali-dad profesional, como ISO 13485:2003 y ISO 9001:2008.

Un posible origen de la variación que se produce en los medios de cultivo entre distintos lotes es el suplemento de proteína. Generalmente se trata de albúmina sérica humana (hSA) que se aísla a partir de grandes cantidades acumula-das de suero humano. La hSA disponible comercialmente ha pasado por un control riguroso respecto a posibles agentes infecciosos, pero no está destinada al uso en TRA. Un lote específico de hSA puede ser perfectamente apropiado para el uso in vivo junto con la cirugía, pero puede ser menos apropiado e incluso tóxico para los embriones humanos.

El aceite mineral utilizado en la TRA es otra fuente de variación, Este aceite es la “fracción de parafina” aislada mediante destilación del petróleo. Contiene alcanos satura-dos de diversas longitudes. El aceite puede contener una sus-tancia que conduce a la peroxidación, sobre todo en presen-cia de hSA. Esto es nocivo para el desarrollo del embrión (37,38). A comienzos de 2012, uno de los grandes fabricantes de medios de cultivo para TRA tuvo que anunciar una reco-

gida a nivel mundial de varios lotes de su aceite mineral que se demostró que contenía peróxidos (39). Esto afectó a un gran número de ciclos de tratamiento y pacientes en todo el mundo. Este desafortunado episodio ilustra también otro es-labón débil en el control de calidad de los productos a culti-vo en la TRA humana: la prueba de toxicidad. La mayor parte de los fabricantes utilizan un ensayo en embriones de ratón, pero lo emplean de formas distintas, con el uso de distintas cepas de ratón, diferentes puntos de inicio (cigoto o 2 células) y con variables de valoración dispares. Además, los embriones de ratón tienen una susceptibilidad diferente a sustancias que pueden ser nocivas para los embriones huma-nos. Hay una necesidad obvia de estandarización del ensayo en embrión de ratón cuando se emplea para el control de calidad en la producción y, con un objetivo a más largo pla-zo, de desarrollar pruebas de toxicidad más relevantes. Otro problema inherente al modelo de embrión de ratón es que estos embriones no toleran varios de los componentes que se cree que son beneficiosos para los embriones humanos. Dado que los embriones de ratón se utilizan también duran-te el desarrollo de formulaciones de medios, cabe argumen-tar que las formulaciones actuales de medios de cultivo de TRA no están optimizadas para la FIV humana (4,40,41).

Los medios de cultivo comercializados contienen entre menos de 20 y casi 80 componentes diferentes. A juzgar por la información de dominio público existente, hay diferen-cias sorprendentemente grandes en lo relativo a los compo-nentes y a las concentraciones de estos. Resulta difícil en-contrar una justificación científica a estas diferencias. También es lamentable que algunos productores comercia-les de medios para TRA no revelen la composición completa de sus productos. Además, los medios de cultivo de TRA suelen estar complementados con un suplemento de proteí-na que contiene no solo proteína sino también multitud de moléculas pequeñas diferentes. Para fines prácticos no es posible una optimización sistemática de esos medios de cul-tivo químicamente complejos (42,43).

Los embriones humanos cambian su metabolismo del estadio de segmentación al estadio de blastocisto (44,45). Esto fue la base del concepto de cultivo secuencial al culti-var embriones humanos hasta el estadio de blastocisto (46). Sin embargo, más recientemente, este concepto ha sido puesto en duda. Al comparar los medios modernos secuen-ciales con los medios modernos de un solo paso, no parece haber ventaja alguna de los protocolos más complejos que utilizan medios secuenciales (47,48).

Parece obvio que los embriones humanos pueden desa-rrollarse en medios de cultivo de composiciones muy dife-rentes. No se han realizado muchos estudios suficientemente grandes y adecuadamente controlados para comparar dife-rentes formulaciones. Por consiguiente, no hay un consenso respecto a qué medio de cultivo es “el mejor” (49). Dado que el resultado de la TRA depende de tantas variables, incluso un estudio meticulosamente controlado puede no permitir obtener una respuesta definitiva a la pregunta de cuál es “el mejor” medio. No obstante, apreciamos la necesidad de estu-dios prospectivos multicéntricos y aleatorizados amplios que comparen diferentes medios de cultivo. Los estudios deben incluir un seguimiento de los niños nacidos.



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medios de cultivo y fenotipo de los hijosEn modelos animales, está claramente establecido que los medios de cultivo utilizados in vitro pueden tener una in-fluencia en el fenotipo de las crías (40,50-52). La adición de hormonas como la insulina modifica el patrón de metilación de genes clave de los embriones (53). Las modificaciones incluso pequeñas del entorno intrauterino en el periodo que rodea a la implantación pueden conducir a un cambio del peso al nacer así como del peso corporal y la presión arterial en la edad adulta (54-56). En el ser humano, la situación es menos clara. La TRA como tal parece asociarse a cambios en el patrón de metilación de algunos genes (57-61), la longitud del hueso, la distribución de la grasa, los niveles séricos de lípidos, hormonas, y factores de crecimiento, y parámetros cardiovasculares (36,62-67), pero no se sabe en qué medida esto puede atribuirse a la fase in vitro de la TRA. En un es-tudio prospectivo y aleatorizado relativamente grande, en el que se compararon dos medios de cultivo comerciales, un grupo de la Universidad de Maastricht de Holanda observó, de forma inesperada, que el tipo de medio de cultivo influía en el aumento de la hCG, el peso al nacer y el peso corporal a la edad de 2 años (35,68, 69). Este estudio no se diseñó específicamente para examinar la relación entre los medios de cultivo y el fenotipo de los hijos; las diferencias de feno-tipo de los pacientes observadas entre los dos grupos de es-tudio pueden haber contribuido, pues, a producir los resulta-dos. Orasanu y cols. (70) publicaron unos años antes datos que sugerían que el tipo de medio de cultivo utilizado podía influir en la cinética de la elevación de la hCG en los emba-razos después de la TRA. Recientemente, otros estudios no aleatorizados, de menor tamaño, no han observado una aso-ciación entre los medios de cultivo utilizados y el peso al nacer de los hijos (71,72). Esta cuestión continúa abierta, pero si se demostrara que diferentes medios de cultivo en la TRA humana dan lugar a hijos con fenotipos diferentes, esto adquiriría importancia por lo que respecta a la elección de los medios de cultivo en la TRA humana.

sELECCIón DE EmBRIOnEsfundamento de la selecciónParece razonable suponer que en una determinada cohorte de embriones los haya con diferentes potenciales de desarro-llo. Un algoritmo de selección óptimo debe permitir ordenar estos embriones según su potencial. Un algoritmo que tan solo identifique los embriones de máxima calidad tiene un valor limitado, ya que no es útil en los casos en los que no hay embriones de máxima calidad. Los criterios de valora-ción del éxito de la clínica tendrán una influencia en la op-ción elegida para la estrategia de selección de los embriones. Si lo más importante es la tasa de embarazos tras la transfe-rencia de embriones en fresco, puede ser necesario invertir tiempo y dinero en la identificación del embrión o embrio-nes con un mayor potencial de implantación. Si, por el con-trario, lo más importante es la tasa acumulativa de partos simples por recuperación de ovocito, la selección de embrio-nes tiene menos trascendencia.

En los ciclos estimulados, el endometrio puede ser su-bóptimo (73), y la criopreservación de embriones humanos

ha pasado a ser muy exitosa. Esto ha llevado a la sugerencia de una estrategia en la que todos los embriones sean crio-preservados y luego sustituidos en ciclos en los que el endo-metrio sea más óptimo. Un estudio prospectivo y aleatoriza-do ha puesto de manifiesto que esta es una opción atractiva (74). Cabe argumentar en este contexto, que la única varia-ble en la que puede influir la selección de embriones es el tiempo hasta el embarazo (75).

Otro factor que influye en la estrategia de sustitución es el coste. Parece concebible que un método de selección em-brionaria sofisticado pero muy caro pueda ser capaz de en-contrar el “mejor” embrión en una cohorte y proporcionar una tasa de embarazos elevada tras la transferencia de em-briones en fresco. La estrategia alternativa, con un algorit-mo de selección barato y sencillo puede proporcionar la misma tasa de partos por recuperación de ovocito, pero tras varios ciclos de sustitución: primero un embrión en fresco y luego la sustitución o sustituciones con embriones criopre-servados. El coste de los procedimientos de TRA varía en las diferentes regiones del mundo, y una comparación de los costes directos de estas dos estrategias sería diferente en distintas partes del mundo (23,76). Resulta más difícil eva-luar los costes económicos y psicológicos del aumento del tiempo hasta el embarazo.

La transferencia de un solo embrión de forma electiva solamente se hace porque se desea evitar el embarazo múl-tiple. Con embriones de igual calidad, la transferencia de dos embriones a la vez aporta una tasa de embarazos más alta con la primera transferencia de embriones en fresco, en comparación con lo obtenido con la transferencia de un solo embrión en fresco. Sin embargo, la tasa acumulativa de partos con un embrión en fresco más un embrión conge-lado es similar a la tasa de partos obtenida tras la transfe-rencia de dos embriones en fresco (77). No obstante, la tasa de partos múltiples es, naturalmente, diferente (78). De nue-vo, cabe argumentar que la selección de embriones junto con la transferencia electiva de un solo embrión influye principalmente en el tiempo hasta el embarazo y no en la tasa acumulativa de partos. Si el criterio más importante para la evaluación del éxito es la tasa de embarazos en el ciclo en fresco, la selección embrionaria en la cohorte con el potencial de implantación más alto adquiere una posible importancia.

puntuación embrionaria subjetiva, ¿un sistema sencillo?Tradicionalmente, la selección de embriones se ha realizado de manera subjetiva basándose en la morfología y la cinéti-ca de crecimiento, según lo observado al microscopio. Hay un gran número de variables que pueden observarse y regis-trarse, cada una de ellas con un cierto poder predictivo para la selección de embriones con potencial de implantación (79). Organizaciones como la ESHRE y Alpha han intentado de forma conjunta estandarizar la puntuaciones de los em-briones en fresco y congelados y han publicado documentos de consenso sobre la cuestión (79,80).

Sin embargo, una cuestión crucial es la evaluación del poder predictivo relativo de cada variable registrada



(Tabla 2). Es una pérdida de tiempo evaluar y registrar di-versas variables que no aportan una capacidad de selección independiente. Holte y cols. (81) llevaron a cabo un análisis estadístico de las variables de selección que utilizaban para la selección de los embriones para la transferencia del día 2. En un análisis univariante, el grado de fragmentación, el tamaño relativo de los blastómeros, el número de blastóme-ros, la simetría y la ausencia de blastómeros multinucleados fueron factores con poder predictivo. La evaluación conjun-ta de estas variables entre sí en un análisis de regresión multivariante puso de manifiesto que tan solo el número de blastómeros, el tamaño relativo de estos y la ausencia de células multinucleadas tenían un poder predictivo indepen-diente (81). Dado que las células multinucleadas tienden a ser de mayor tamaño que las mononucleadas, cabría argu-mentar que para la selección destinada a la transferencia del día 2, la mayor parte del valor de selección se obtendría simplemente contando el número de blastómeros y determi-nando su tamaño relativo. Si se opta por evaluar y registrar más variables, se debe valorar también si el aumento mar-ginal del poder de selección justifica el aumento de tiempo y de exposición de los embriones a unas condiciones poten-cialmente adversas que podrían reducir su potencial de de-sarrollo. Observar y registrar una gran cantidad de informa-ción redundante no solo es una pérdida de tiempo, sino que puede ser nocivo para ovocitos, cigotos y embriones, y re-ducir su potencial de desarrollo.

Muchas clínicas obtienen unos resultados clínicos ex-celentes con la sustitución de embriones en el estadio de blastocisto. Es probable que una de las razones de estos excelentes resultados clínicos obtenidos con el cultivo de blastocistos sea que el cultivo prolongado selecciona por sí mismo los embriones. Tan solo los embriones con un deter-minado potencial de desarrollo alcanzarán el estadio de blastocisto in vitro. La selección de los blastocistos suele basarse en una variante del sistema de puntuación sugerido por Gardener y cols. (82,83). Se puntúan los embriones en función de variables como la expansión del blastocele, el adelgazamiento de la zona, la morfología de la masa celular interna, y el tamaño, número y morfología de las células trofoectodérmicas. Se han realizado estudios aleatorizados para comparar diferentes sistemas de puntuación de los

blastocistos (84). Recientemente, Ahlström y cols. han pu-blicado datos de un estudio en el que han intentado evaluar la capacidad predictiva de las variables clásicas utilizadas para la selección de blastocistos. Su conclusión fue que, de estas variables, la morfología del trofoectodermo era el úni-co factor predictivo de embarazo independiente (85).

puntuación embrionaria objetivaLa puntuación de la morfología y la cinética de crecimiento del embrión se ha asignado tradicionalmente de forma sub-jetiva. La ventaja es que los embriólogos expertos y con ex-periencia han adquirido una capacidad de percepción del buen aspecto y comportamiento que deben tener los embrio-nes. El inconveniente es que gran parte de esta intuición so-bre la calidad embrionaria es difícil de traducir en términos cuantificables objetivos y se tarda tiempo en formar a nuevos embriólogos para que asignen puntuaciones embrionarias de manera excelente. Así pues, puede constituir un gran avance el hecho de desarrollar métodos para una evaluación objetiva de los embriones. La evaluación de la estructura de la zona pelúcida puede realizarse de forma automática e indepen-diente del usuario (86). Con el empleo de imágenes embrio-narias a múltiples niveles, Paternot y cols. han demostrado que una medición objetiva de la morfología y la morfométri-ca mejora la selección de los embriones (87,88).

Otro enfoque es el del uso de sistemas basados en lapso temporal. Con ello se obtiene una evaluación dinámica de la morfología, los patrones de segmentación y la cinética de crecimiento. Inicialmente, el lapso temporal se utilizó como instrumento para la selección negativa; algunos embriones que superaban los criterios de selección normales tenían pa-trones de segmentación aberrantes y luego mostraban un bajo potencial de desarrollo (89,90). Es posible diseñar un sistema para establecer un orden de los embriones según el potencial de desarrollo basado en la cinética de crecimiento (89,91,92). Los datos de registros de lapso temporal sugirie-ron también que los momentos de valoración tradicional-mente utilizados para el examen de los embriones no eran óptimos (92). Una observación que puede ser muy impor-tante es que el patrón y la cinética del desarrollo embriona-rio pueden predecir la ploidía del embrión, por tanto, pue-

TABLA 2

parámetros de morfología y cinética del crecimiento que se ha demostrado que son marcadores independientes del potencial de desarrollo.

Tipo de evaluación Estadio parámetros registrados Referencia

Evaluación subjetiva Estadios de segmentación Número de blastómeros Tamaño relativo del blastómero Células mononucleadas

Holte y cols. (81)

Evaluación subjetiva Estadio de blastocisto Morfología de células trofoectodérmicas Ahlström y cols. (85)

Evaluación asistida por ordenador Estadios de segmentación Volúmenes de embrión y blastómero Paternot y cols. (88)

Evaluación basada en lapso temporal Estadios de segmentación Intervalos de tiempo entre los estadios del desarrollo

Meseguer y cols. (89) Chen y cols. (91) dal Canto y cols. (92)

Sunde Evidence-based practice in ART lab? Fertil Steril 2013.



97

den ser una alternativa para los métodos genéticos más laboriosos de identificar embriones con un complemento cromosómico normal (93).

Una importante ventaja de la puntuación embrionaria objetiva es que permite comparar diferentes laboratorios de TRA y, con el empleo de series de datos muy amplias, iden-tificar y cuantificar una serie de factores, embriológicos y de otro tipo, que tienen influencia en el potencial de desa-rrollo de los embriones humanos. Esto puede conducir a un avance importante en el conocimiento de los parámetros críticos en el laboratorio de TRA humana.

Biomarcadores como instrumentos para la selección de embrionesLa identificación de un biomarcador que pueda ser útil como instrumento para la selección objetiva de los embriones ha sido el centro de interés de una gran cantidad de investiga-ciones desde finales de la década de 1980. Para que sean clínicamente útiles, las variables de selección basadas en el metabolismo, el secretoma, el epigenoma o el genoma deben aportar una información que sea estadísticamente indepen-diente de las variables de selección obtenidas mediante la morfología y la cinética de crecimiento, es decir, deben pro-porcionar una información adicional que aumente la capaci-dad de selección (94).

El análisis del metabolismo de los carbohidratos y del recambio de aminoácidos puede estar correlacionado con la viabilidad de los embriones (44,45,95-97). Sin embargo, con-tinuamos sin saber si este tipo de información puede permitir una selección de los embriones con un potencial de implan-tación superior al de los obtenidos con los métodos de selec-ción más tradicionales basados en la morfología y la cinética de crecimiento embrionarias. Las posibles ventajas de los mé-todos de selección basados en el metabolismo embrionario son que aportan una información objetiva y que pueden in-tegrarse en nuevas plataformas de cultivo que permitan un análisis automático de la calidad embrionaria (18,98).

El análisis de los medios de cultivo utilizados mediante espectroscopia próxima al infrarrojo, aunque inicialmente pareció prometedora (99,100), no dio resultado en los ensayos prospectivos y aleatorizados, y actualmente no parece proba-ble que este enfoque constituya una opción viable (101,102).

Con la introducción del diagnóstico genético preim-plantacional (103), fue evidente que se disponía de una téc-nica que tenía el potencial de poder seleccionar embriones cromosómicamente normales para la transferencia en la FIV ordinaria, con lo que se introdujo el concepto de examen de detección genético preimplantacional (PGS) (104). El PGS basado en el análisis de hibridación in situ fluorescente (FISH) se introdujo rápidamente en la práctica clínica habi-tual en clínicas de todo el mundo. Esta técnica no se evaluó en ensayos controlados y aleatorizados suficientemente grandes hasta más de 10 años después de su introducción en la rutina clínica. En contra de lo esperado, se demostró que la PGS no mejoraba la selección de embriones; por el con-trario, podía reducir incluso la probabilidad de embarazo (105-108). Las razones de este fallo pueden deberse a varios factores, como la técnica de detección utilizada (109), el

procedimiento o el momento de realización de la biopsia embrionaria (110), o el hecho de que los embriones humanos presenten con frecuencia mosaicos y muestren una inesta-bilidad cromosómica (111,112). Se han desarrollado nuevas técnicas para realizar la PGS que permiten abordar los pro-blemas asociados a las biopsias en el estadio de segmenta-ción junto con un análisis FISH de los cromosomas. La biopsia de células trofoectodérmicas de un blastocisto puede ser menos nociva que una biopsia de un blastómero de un embrión del día 3.

El análisis de cromosomas mediante hibridación genó-mica comparativa (CGH) permite detectar los defectos inclu-so de carácter menor en la estructura cromosómica y puede hacer posible la selección de embriones que sean euploides y cromosómicamente normales. Los ensayos clínicos reali-zados con una combinación de cultivo de blastocisto, biop-sia de trofoectodermo y análisis CGH han demostrado que la transferencia de blastocistos euploides proporciona tasas de embarazos muy elevadas (113,114). Es muy posible que esto constituya un importante avance en la selección de embrio-nes, pero será preciso estudiarlo en ensayos prospectivos y controlados antes de introducirlo en el uso habitual en la TRA. Una enseñanza que puede extraerse de la controversia que se ha producido en torno a la PGS es que las nuevas técnicas o intervenciones no deben introducirse en el uso clínico ordinario hasta que han sido evaluadas adecuada-mente en ensayos prospectivos y aleatorizados lo suficien-temente grandes.

REsumEnEl laboratorio de TRA debe avanzar gradualmente hacia una práctica clínica basada en la evidencia, con el empleo de un equipamiento, consumibles y procedimientos evaluados y validados para la TRA humana.

Alentamos a las clínicas de TRA a colaborar y organizar ensayos prospectivos multicéntricos grandes para comparar los medios de cultivo que se comercializan. El objetivo sería llegar a un consenso sobre las formulaciones que proporcio-nan buenos resultados clínicos en cuanto a tasas de partos y salud de los hijos.

La selección de embriones humanos en la FIV ordinaria debe realizarse de forma basada en la evidencia, con el em-pleo de variables que se ha demostrado que tienen una ca-pacidad de selección estadísticamente independiente.

Deberán evaluarse nuevos métodos y estrategias para el cultivo y la selección de embriones humanos en ensayos prospectivos antes de su introducción generalizada en la clínica ordinaria.

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101

Hay pocas dudas acerca de que el tratamiento de la infertilidad ha sufrido una verdadera revolu-

ción durante la pasada generación, con la evolución de las tecnologías de re-producción asistida (TRA) que ha con-ducido a un conjunto de tratamientos médicos de uso general. Aunque la ciencia, la práctica clínica y las consi-deraciones éticas de la TRA han pasa-do a ocupar adecuadamente un papel central, ha habido un debate paralelo acerca de las formas más apropiadas de proporcionar y financiar un trata-miento de TRA equitativo, seguro y

coste-efectivo. Las estimaciones más recientes indican que cada año se rea-lizan más de 1,6 millones de ciclos de TRA y que, en todo el mundo, han na-cido ya más de 5 millones de niños tras TRA (1), lo cual incluye a hasta un 5% del total de niños nacidos en algunos países (2). A pesar de ello, existen no-tables diferencias internacionales en el uso de la TRA y las prácticas de trans-ferencia de embriones (TE), incluso en-tre distintos países desarrollados en los que la prevalencia y las causas de in-fertilidad son similares (3). Las razones de estas disparidades son multifacto-

riales, e incluyen la diversidad de en-tornos regulatorios y de financiación, las diferencias demográficas y la in-fluencia de las normas socioculturales. Sin embargo, hay un conjunto de evi-dencias creciente que pone de mani-fiesto cómo el coste del tratamiento, en especial desde la perspectiva del pa-ciente, constituye una explicación im-portante de las diferencias existentes en las tasas de uso y las prácticas de TE. Estas diferencias tienen importan-tes repercusiones éticas en lo relativo a la equidad de acceso, práctica clínica segura y, en última instancia, en los resultados de salud y el futuro consu-mo de recursos de asistencia sanitaria por parte de las madres y los niños na-cidos gracias a la TRA.

La introducción de la TRA ha te-nido lugar durante un periodo de rápi-do crecimiento del gasto de asistencia sanitaria, tanto en términos reales como en porcentaje del producto inte-rior bruto (PIB) en todo el mundo (4). El gasto de asistencia sanitaria como


Costes aceptables para pacientes y sociedad Georgina M. Chambers, Ph.D.,a G. David Adamson, M.D.,b y Marinus J. C. Eijkemans, Ph.D.c

a National Perinatal Epidemiology and Statistics Unit, School of Women’s and Children’s Health, University of New South Wales, Randwick Hospitals Campus, Sydney, New South Wales, Australia; b Fertility Physicians of Northern California, Palo Alto, Stanford University, Stanford, and University of California, San Francisco, San Francisco, California; y c Department of Biostatistics and Research Support, Julius Center for Health Sciences and Primary Care, University Medical Center Utrecht, Utrecht, Holanda

Recibido el 6 de abril de 2013; revisado el 8 de junio de 2013; aceptado el 10 de junio de 2013.G.M.C. declara una subvención del Australian Research Council Grant LP 100200165 (2010-2013).

G.D.A. declara subvenciones del Institut Biochimique AS (IBSA), Auxogyn, Schering Plough y LabCorp; es empleado de Advanced Reproductive Care (ARC); es consultor de Sonoa Healthcare; y posee acciones de ARC, Inc. y netMD, Inc. M.J.C.E. no tiene nada que declarar.

Solicitud de separatas: Georgina M. Chambers, Ph.D., National Perinatal Epidemiology and Statistics Unit, School of Women’s and Children’s Health, University of New South Wales (UNSW), Level 2, McNevin Dickson Building, Randwick Hospitals Campus, Sydney, NSW, Australia 2031 (correo electrónico: [email protected]).


En paralelo con el debate acerca de los aspectos clínicos, científicos y éticos de la tecnología de reproducción asistida (TRA), existe otro debate sobre los aspectos económicos del tratamiento de TRA y sobre cuál es el marco de financiación más apropiado para proporcionar un tratamiento seguro, equitativo y coste-efectivo. El coste del tratamiento de TRA desde la perspectiva del paciente presenta diferencias notables en diversos lugares del mundo, debido al alto coste de los sistemas de asistencia sanitaria subyacentes y al nivel de subsidio público y por parte de compañías de seguros. Estas diferencias de costes relativos afectan no solo a quién puede acceder al tratamiento de TRA sino también a cómo se aplica por lo que respecta a las prácticas utilizadas para la transferencia de embriones; a su vez, esto tiene una influencia significativa en los resultados de salud y los costes de la asistencia de los niños concebidos mediante TRA. Aunque la evidencia empírica indica que el coste del tratamiento de TRA “es un dinero bien invertido” desde la perspectiva de la sociedad y del paciente, continúa siendo difícil comunicarlo a los decisores políticos, debido principalmente a que los tratamientos de fertilidad no son fáciles de acomodar en los métodos tradicionales de economía de la salud. Además, con el probable aumen-to de la demanda global de tratamiento de TRA, es importante que las futuras decisiones de financia-ción sean informadas por lo que se ha averiguado acerca de la influencia de los costes y los incentivos económicos en la equidad del acceso y la práctica clínica. En esta revisión, presentamos una perspec-tiva internacional sobre los costes y las consecuencias de la TRA y resumimos las consideraciones económicas clave desde la perspectiva de los pacientes de TRA, los prestadores de la asistencia y la sociedad en conjunto para la próxima década. (Fertil Steril® 2013;100:319–27. ©2013 American Socie-ty for Reproductive Medicine.)Palabras clave: Tecnología de reproducción asistida; costes; política sanitaria; economía de la salud

Discusión: Puede comentar este artículo con los autores y con otros miembros de la ASRM en http://fertstertforum.com/chambersgm-ivf-art-health-policy-cost-economics/





porcentaje del PIB en los países de la Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económico (OCDE) ha aumen-tado durante la última década en un 22% que es insosteni-ble. En promedio los países de la OCDE gastan ~9,5% del PIB en asistencia sanitaria, y de entre ellos destacan los Estados Unidos, que gastan un 17,6% de su PIB en asisten-cia sanitaria (5). El aumento de los costes de asistencia sa-nitaria ha hecho que la contención de costes y el “valor del dinero” en la asistencia sanitaria hayan pasado a ser una preocupación clave para la aplicación de las nuevas tecno-logías y servicios en todo el mundo. La necesidad acuciante de hacer que los gastos en salud sean más sostenibles se ha puesto de manifiesto en la importante reforma de la asisten-cia sanitaria y el creciente énfasis por parte de los pagadores públicos y privados del tratamiento en que este no solo sea clínicamente eficaz, sino también coste-efectivo (6). Los tra-tamientos de fertilidad no han escapado a esta presión, como ponen de relieve la actualización de este año de la guía sobre Fertilidad del National Institute of Clinical Exce-llence (NICE) del Reino Unido (7) y los cambios recientes en la financiación pública en Dinamarca, Australia, Holanda y las provincias de Canadá (8-11).

En esta revisión, presentamos una perspectiva global sobre los costes y las consecuencias de la TRA desde las perspectivas de diferentes pagadores. Describimos las esti-maciones recientes de los costes directos e indirectos aso-ciados al tratamiento de TRA, revisamos la evidencia exis-

tente respecto a cómo influyen los costes asumidos por el consumidor en el acceso al tratamiento y la práctica clínica, y exploramos si la TRA vale lo que cuesta, en comparación con otras intervenciones de asistencia sanitaria. Por último, resumimos lo que creemos que son las consideraciones eco-nómicas clave para los pacientes de TRA, los prestadores de asistencia y el conjunto de la sociedad de cara a la próxima década.

COsTEs DE LA TRA: ¿qué COsTEs y DEsDE qué pERspECTIVA?Los costes asociados al tratamiento de TRA se describen ge-neralmente como costes directos (los directamente atribui-bles a la aplicación del tratamiento) y costes indirectos (los que se predicen como consecuencia del tratamiento de TRA). Los costes directos incluyen el consumo de recursos debido a consultas médicas, hormonas y medicaciones, ser-vicios de laboratorio y embriología, procedimientos médi-cos, costes hospitalarios, servicios de enfermería y consejo, y costes administrativos y generales. Los costes indirectos incluyen el coste de las complicaciones del tratamiento (p. ej., síndrome de hiperestimulación ovárica [SHEO]), los cos-tes de desplazamientos de pacientes, la pérdida de producti-vidad y, de modo muy importante, los costes posteriores asociados a la asistencia de los niños nacidos en partos múltiples. Aunque teóricamente el coste correcto de un re-

FIGURA 1

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Coste directo de un ciclo de FIV en fresco antes del subsidio de la Administración o la compañía de seguros, 2006/2007. Se utilizó el poder adquisitivo, la paridad y el tipo de cambio interbancario medio de 2006 para la conversión de todas las monedas a dólares de EEUU de 2006. Los costes incluyen los productos farmacéuticos.Chambers. Global ART costs and consequences. Fertil Steril 2013.



103

curso es su coste de oportunidad (es decir, el valor de los beneficios a los que se renuncia), esto rara vez es cuantifi-cable en mercados imperfectos, como el de la asistencia sa-nitaria, en el que hay unos niveles elevados de subsidio cruzado, agregación de costes y regulación del mercado. En consecuencia, el enfoque más pragmático, y el que se em-plea en esta revisión, consiste en utilizar los precios de mer-cado como indicador sustitutivo de los costes, reconociendo que la relación coste-precio puede variar entre distintos paí-ses y dentro de un mismo país. En la perspectiva de la so-ciedad sobre los costes, se consideran todos los costes direc-tos e indirectos con independencia de quién incurra en ellos, mientras que los costes para el consumidor (paciente) hacen referencia generalmente a los precios de mercado netos di-rectos o indirectos.

Costes directos del tratamiento en los países desarrolladosTeniendo presentes estas limitaciones, una revisión de los costes directos sin subsidio del tratamiento de TRA en 32 países de renta media o alta pone de manifiesto que el coste medio de un solo ciclo de fecundación in vitro (FIV) en fresco es de $4.950 (USD), y oscila entre $1.800 y $13.000 por ciclo (Figura. 1). El coste del tratamiento tiende a refle-

jar la estructura de costes subyacente del sistema de asisten-cia sanitaria del país, por ejemplo, los Estados Unidos son el país que tiene el sistema de asistencia sanitaria más caro del mundo por lo que respecta al gasto de asistencia sanitaria per cápita y al gasto total como porcentaje del PIB, y son también el país con el tratamiento de TRA más caro del mundo (12).

Sin embargo, dadas las considerables diferencias exis-tentes en las disposiciones de financiación de la TRA entre distintos países e incluso dentro del mismo país, los costes netos reales para el consumidor pueden reducirse mucho tras los subsidios. La financiación pública de la TRA oscila entre la práctica ausencia de subsidio en los Estados Unidos y la mayoría de países en desarrollo, y la financiación com-pleta de un número limitado de ciclos en los casos elegibles en la mayoría de países europeos o el subsidio sin limitacio-nes con un copago en Australia. Las estimaciones más re-cientes de la International Federation of Fertility Societies (IFFS) Surveillance indican que en 2010 el 64% de los países informantes ofrecían algún tipo de financiación de la TRA a través de los servicios nacionales de salud o de compañías de seguros. Esta cifra puede compararse con la del 46% de los países informantes en 2004 (13,14). Aunque los Estados Unidos tienen una financiación pública muy limitada para la TRA, en cinco estados hay mandatos para ofrecer el tra-

FIGURA 2

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Accesibilidad por precio del tratamiento de tecnología de reproducción asistida (TRA), 2006/2007. La accesibilidad por precio de la TRA se ex-presa en forma de coste neto de un ciclo de FIV en fresco como porcentaje de la renta disponible anual de una sola persona que gana el 100% del salario medio y no tiene hijos dependientes. La renta disponible se calcula según los métodos de la organización para la Cooperación y el Desarrollo Económico (oCDE) (16). Estados Unidos (mandato) indica datos de una muestra de tres estados de EEUU con mandatos completos de seguros para la TRA (Connecticut, Massachusetts, New Jersey). Estados Unidos (sin mandato) indica datos de una muestra de tres estados de EEUU sin ningún mandato respecto al tratamiento de fertilidad (Michigan, oregon, Washington).Chambers. Global ART costs and consequences. Fertil Steril 2013.



tamiento de TRA como parte de los esquemas de seguros proporcionados por los empleadores (15).

La carga económica que representa el tratamiento de TRA para un consumidor (es decir, en qué medida puede acceder a ella) está en función de los costes subyacentes del tratamiento, el nivel de cobertura pública o de seguros pri-vados para subsidiar ese coste, y los ingresos disponibles de los consumidores. Cuando se combinan estos tres factores para un determinado país o jurisdicción, puede compararse la accesibilidad por precio relativa a la TRA desde la pers-pectiva del paciente. Con el empleo de los costes directos del tratamiento que se muestran en la Figura 1 y las disposicio-nes de financiación existentes en 2007/2008, un examen de la accesibilidad del tratamiento de TRA en cada país refleja unas diferencias aún mayores que las de los costes no sub-sidiados en cuanto a la carga económica que supone el pago del tratamiento (Figura. 2). Por ejemplo, en 2007/2008 el coste de un ciclo de FIV en fresco fue un 52% de la renta anual disponible media en los estados de EEUU en los que no había mandatos en vigor, en comparación con el 13% de la renta anual disponible media en los cinco estados de EEUU con mandatos en vigor. Esta situación crea obstáculos económicos importantes para el acceso a la TRA para mu-chos ciudadanos de los Estados Unidos, en especial los de los 45 estados sin mandatos para la inclusión de la TRA en los seguros, y en los que puede haber una cobertura que varía entre los extremos del mandato de cobertura plena y la ausencia completa de ella. Debe señalarse que este análi-sis de las distintas jurisdicciones constituye una instantánea de la accesibilidad por precio de la TRA para el consumidor en un momento concreto y, dado que las TRA están sujetas a cambios en las políticas de financiación, la accesibilidad relativa para el consumidor puede sufrir también variacio-nes a lo largo del tiempo.

Desde la perspectiva de la sociedad, los costes directos del tratamiento están relacionados no solo con los costes por ciclo sino también con el volumen de tratamientos rea-lizados y la proporción que ello consume de cada dólar de-dicado al total de la asistencia sanitaria. Una revisión de seis países desarrollados que tienen diferentes disposiciones de financiación y regulatorias para la TRA puso de mani-fiesto que, en los países con un apoyo de financiación pú-blica, como Australia y los países nórdicos, la TRA consu-mía alrededor del 0,25% del gasto total de asistencia sanitaria, mientras que el tratamiento de TRA en los Estados Unidos consumía alrededor del 0,06% de gasto total de asis-tencia sanitaria (17), con una gran variabilidad entre los estados. En consecuencia, parece razonable concluir que el tratamiento de TRA es con frecuencia caro desde la perspec-tiva del paciente pero no desde la perspectiva del seguro público o privado. Esta observación está respaldada por di-versos análisis de costes del TRA como parte de los planes de seguro médico (18-20).

Costes en los países en desarrolloGran parte de la carga global de la infertilidad en cuanto a número de casos y estigmatización psicosocial la soportan las parejas de países en desarrollo con bajos recursos, cuyas

dificultades se ven agravadas por una falta crónica de acce-so a la asistencia sanitaria de la reproducción. Sin embargo, la infertilidad no es ampliamente reconocida como una prioridad en los países con sobrepoblación y sistemas de asistencia sanitaria que luchan por cubrir las necesidades de asistencia de salud básicas (21-23). La incidencia de inferti-lidad en los países con pocos recursos muestra amplias di-ferencias geográficas, pero se estima que es similar a la de los países desarrollados de alrededor de un 9% de las parejas (3,24,25). Sin embargo, la etiología de la infertilidad en esos países difiere de la existente en los países desarrollados, con unas tasas superiores de infertilidad secundaria e infertili-dad de factor tubárico como consecuencia de infecciones de transmisión sexual (ITS) e infecciones postparto (26).

Las tasas elevadas de infertilidad y las relaciones cau-sales entre ITS y salud reproductora han sido reconocidas por diversos gobiernos y organizaciones internacionales. En 2001, la Organización Mundial de la Salud recomendó que la infertilidad se considerara un problema de salud mundial y que se buscara una financiación pública para la TRA (27). De igual modo, en 2005 en la Cumbre Mundial de Objetivos de Desarrollo del Milenio de Naciones Unidas, los líderes mundiales se comprometieron a alcanzar un acceso univer-sal a la salud reproductora en 2015 (28). Sin embargo, a pesar de estas declaraciones, se han hecho muy pocos avan-ces en formación y en asistencia sanitaria de la reproduc-ción en los países en desarrollo (29). En los últimos años, se han creado diversas sociedades profesionales y fundaciones sin ánimo de lucro destinadas a fomentar una asistencia de fertilidad accesible y que esté al alcance de los pacientes en los países desarrollados. Entre ellas se encuentra la Euro-pean Society of Human Reproduction and Embryology (ES-HRE) Task Force on Developing Countries and Infertility (www.eshre.eu), la International Federation of Gynecology and Obstetrics Committee on Reproductive Medicine (www.figofertilitytoolbox.com) y la organización de beneficencia de Estados Unidos Low-Cost IVF Foundation que tiene como objetivo proporcionar un tratamiento de TRA por $500 por ciclo en los países en desarrollo (www.lowcost-ivf.ch, www.friendsoflcivf.org[30]).

Costes de óvulos y embriones de donantes y de la maternidad de alquilerDado el cambio que se está produciendo en la naturaleza de las estructuras familiares (p. ej., familias monoparentales o del mismo sexo) y la tendencia a tener hijos a una edad más avanzada en muchos países, es probable que persista la de-manda creciente de gametos y embriones de donantes. El grado de legislación y comercialización que rigen el trata-miento de los donantes se ve influido en gran medida por las normas socioculturales y religiosas. De los países que permiten las donaciones, varios prohíben específicamente la compensación económica a los donantes, por ejemplo en Australia, Canadá, Francia, Grecia, Corea, Holanda y Viet-nam, mientras que otros países, como España y la República Checa sí permiten una cierta compensación. En cambio, los Estados Unidos autorizan un pago por los gametos de do-nantes (pero no por los embriones) y ello conduce a un



105

mercado creciente, impulsado por la demanda, en ese país (31,32). El Comité de Ética de la American Society for Re-productive Medicine (ASRM) recomienda que el pago total a los donantes de más de $5.000 requiera una justificación y considera que las sumas superiores a $10.000 no son apropiadas (33).

En los Estados Unidos, la donación de óvulos y embrio-nes continúa creciendo, con casi 15.973 ciclos de donación de ovocitos notificados al registro de la Society for Assisted Reproductive Technology (SART) en 2011, lo cual representa ~13% del total de ciclos de TRA en ese año (34). Los costes en los que incurren los receptores son sustanciales y duran-te los últimos 20 años se ha producido un notable aumento del precio. Las estimaciones actuales para un ciclo de FIV de donante son de unas tres veces más que un ciclo autólogo, con un valor de $30.000 (32).

El número y coste de los ciclos de maternidad de alquiler son muy difíciles de cuantificar en todo el mundo. Las esti-maciones testimoniales realizadas en los Estados Unidos en 2008 se situaron en ~1.400 niños nacidos por año y en as-censo, con unos costes del orden de $40.000–$120.000 (35).

Costes indirectosA pesar de que desde hace tiempo se reconocen los riesgos clínicos para la madre y para el niño que se asocian a los

embarazos múltiples de TRA, muchos países continúan te-niendo unas tasas muy altas de partos múltiples yatrogéni-cos. Las estimaciones más recientes sitúan las tasas de par-tos múltiples de TRA en un 34% en los Estados Unidos y en un 24% en el Reino Unido (36,37). Estas cifras pueden com-pararse con las tasas de menos del 10% en Australia, Suecia y Bélgica, y las tasas de partos múltiples en la población general del 1%–2%. Además de las complicaciones médicas asociadas a los partos múltiples, los costes económicos de-bidos a la asistencia de los hijos y las madres son sustancia-les. Diversos análisis de costes han puesto de manifiesto que los costes maternos e infantiles de un embarazo gemelar durante el periodo perinatal son de aproximadamente tres veces los de un embarazo simple (38-41). Además, se ha demostrado que el coste de la asistencia de los niños naci-dos de partos múltiples se extiende hasta más allá del perio-do perinatal. Por ejemplo, en comparación con los niños con un peso al nacer normal, los niños de bajo peso al na-cer, con o sin discapacidades, utilizan más recursos de asis-tencia sanitaria y de educación como mínimo hasta la edad de 8-9 años (42,43).

La carga total que suponen para los sistemas nacionales de asistencia sanitaria las complicaciones derivadas de los partos múltiples de TRA es considerable. Un reciente análi-sis de costes de los recién nacidos pretérmino como resulta-do de partos múltiples de TRA en los Estados Unidos ha

FIGURA 3

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Reino Unido Suiza ArgentinaHungría

Alemania TurquíaPortugal

CanadáPolonia

EEUU (estados sin mandato)

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Accesibilidad por precio y utilización de la tecnología de reproducción asistida (TRA), 2006/2007. La accesibilidad por precio de la TRA se expre-sa en forma de coste neto de un ciclo de FIV en fresco como porcentaje de la renta disponible anual de una sola persona que gana el 100% del salario medio y no tiene hijos dependientes. La renta disponible se calcula según los métodos de la organización para la Cooperación y el De-sarrollo Económico (oCDE) (16). La utilización se expresa mediante el número de ciclos autólogos en fresco por millón de mujeres en edad re-productiva (15–49 años).Chambers. Global ART costs and consequences. Fertil Steril 2013.



estimado que el coste total de asistencia sanitaria fue de ~$1.000 millones (USD) al año, lo cual se aproxima al coste directo total del tratamiento de TRA en ese país (44). De igual modo, los análisis realizados de los datos del Reino Unido y Australia han indicado que los ahorros en la asis-tencia de recién nacidos de partos múltiples han permitido teóricamente subsidiar de forma cruzada gran parte del au-mento de la utilización de la TRA en esos países (40,45).

¿CómO REspOnDEn LOs COnsumIDOREs A LOs InCEnTIVOs ECOnómICOs?Las diferencias en las tasas de utilización y en la práctica clínica de distintos países son multifactoriales y reflejan di-ferencias de los entornos de regulación y financiación, las normas socioculturales, el acceso y la autonomía de los clí-nicos. Sin embargo, está apareciendo un conjunto creciente de evidencias sobre la forma en la que las diferencias rela-tivas de accesibilidad por precio del tratamiento de TRA en los distintos países influyen en las tasas de utilización y en las prácticas de TE. Una de las disparidades más notables es la que existe entre Estados Unidos y los países nórdicos. Los países nórdicos se consideran los líderes mundiales en TRA, y realizan 2,5 veces más ciclos de TRA por mujer en edad reproductiva que los Estados Unidos, al tiempo que em-plean TE de un solo embrión en el 56% de los ciclos de tratamiento con embriones en fresco, en comparación con el 13% en los Estados Unidos (2,46). Una diferencia obvia entre estos mercados de la fertilidad es que la accesibilidad por precio al tratamiento de TRA es mayor en los países europeos en comparación con los Estados Unidos (Figura 2). En la Figura 2 se presenta un gráfico de la accesibilidad por precio del tratamiento de TRA en relación con el número de ciclos en fresco por millón de mujeres en edad reproductiva, y se aprecia claramente la correlación entre la accesibilidad por precio para el consumidor y la introducción del trata-miento en los diferentes países (Figura 3).

La medida de la capacidad de respuesta a la demanda a los cambios del coste se denomina elasticidad-precio de la demanda y es un parámetro que utilizan con frecuencia los decisores políticos para predecir de qué manera los cambios en el coste para el consumidor influirán en su conducta y en los presupuestos de asistencia sanitaria. Hay pocos análisis empíricos de la elasticidad-precio de las TRA, pero un aná-lisis de datos de Alemania, antes y después de la introduc-ción de los copagos por la TRA en 2004 sugiere que un aumento del precio del 10% redujo la utilización en un 3%–4% (47). Se hicieron estimaciones similares respecto a la respuesta al precio de la TRA basadas en un análisis de una política de 2010 que limitaba los pagos de la Adminis-tración por la TRA en Australia (10).

Aunque parece claro que un tratamiento más barato mejora el acceso, la conducta de los consumidores frente a unos costes para el consumidor más bajos no es uniforme. Diversos estudios han puesto de manifiesto que determina-dos grupos étnicos y los grupos en situación socioeconómi-ca más baja tienen una menor probabilidad de acceso al tratamiento de TRA, a pesar de que dicho acceso se mejore con una reducción de los costes para el consumidor (48-52).

Además, los estudios realizados con datos de los Estados Unidos han observado que los pacientes que solicitan trata-miento en respuesta a un coste inferior en los estados con mandatos pueden incluir casos de mejor y de peor pronós-tico con el tratamiento de TRA, en comparación con lo que se observa en los estados sin mandato (53,54).

Se ha demostrado también que la accesibilidad por pre-cio del tratamiento influye en el número de embriones trans-feridos. Un análisis de datos de los Estados Unidos ha puesto de manifiesto que los estados con mandatos de cobertura global para los seguros transfieren un número medio de em-briones inferior al de los estados con mandatos de cobertura de seguro limitada o sin mandatos, y que estas diferencias no pueden explicarse por completo por las diferencias existen-tes en las características de la población de pacientes (53-56). En una iniciativa destinada a reducir las tasas de partos múl-tiples, diversas jurisdicciones, como Bélgica, Turquía, Nueva Zelanda y Quebec, han hecho que la financiación pública dependiera de las guías de práctica clínica que establecen el número de embriones a transferir (57-60). Estas disposicio-nes han reducido drásticamente las tasas de partos múltiples de TRA pero han eliminado también la autonomía del clínico y la paciente. En cambio, Australia es un ejemplo claro de una jurisdicción en la que las prácticas de TE no se han vin-culado directamente con la financiación pública, y sin em-bargo ha alcanzado una tasa de partos múltiples de TRA igual de baja, de ~8%; presumiblemente con la ayuda de una política de financiación pública que reduce al mínimo los incentivos para alcanzar un embarazo a costa de sacrificar las prácticas de TE seguras (61,62).

¿VALE LA TRA LO quE CuEsTA?Los tratamientos de fertilidad plantean un verdadero reto tanto a economistas de la salud como a decisores políticos por lo que respecta a informar las decisiones acerca de si el dinero dedicado a ellos está bien invertido en comparación con otros usos de los recursos de asistencia sanitaria. Los tratamientos de fertilidad son intrínsecamente diferentes de otros tipos de asistencia médica ya que se valoran por su capacidad de crear una nueva vida y no de prolongar o me-jorar la calidad de la vida existente, y por tanto no permiten aplicar los métodos habituales de la economía de la salud.

Los análisis de coste-efectividad, que miden los resulta-dos de intervenciones médicas alternativas en unidades na-turales (p. ej., tasas de embarazos, tasas de nacidos vivos), pueden acomodar con facilidad la evaluación de tratamien-tos de fertilidad y estrategias de TE en competencia. Sin embargo, el análisis de coste-utilidad constituye el método principal utilizado por las Administraciones y las organiza-ciones de evaluación de la tecnología sanitaria para orientar las decisiones acerca de la asignación de los recursos públi-cos, ya que permite una comparación económica de inter-venciones que conducen a resultados de salud diferentes (p. ej., tratamiento de fertilidad, inmunización, tratamiento del cáncer). Los análisis de coste-utilidad miden habitual-mente resultados de años de vida ajustados por calidad (AVAC) y por tanto son problemáticos para el tratamiento de fertilidad, ya que los AVAC pretenden capturar mejoras de la



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salud en pacientes vivos y, en teoría, no es posible mejorar la salud de alguien que todavía no ha sido concebido. Sin embargo, la reciente actualización de las guías de Fertilidad del NICE del Reino Unido ha incorporado los AVAC de las mujeres que solicitan un tratamiento de fertilidad en su evaluación económica del tratamiento de TRA. Reconocien-do las limitaciones de una modelización de este tipo, el NICE llegó a la conclusión de que, en las circunstancias clínicamente más apropiadas, el acceso al tratamiento de TRA y un TE simple tiene un valor que justifica su coste desde la perspectiva de la sociedad (7).

Un enfoque alternativo que se emplea para cuantificar la aceptabilidad del tratamiento de TRA en términos econó-micos es el uso de un análisis de coste-beneficio en el que los resultados se miden en términos puramente económicos. En esta categoría se encuentran diversos estudios que han utilizado técnicas de evaluación de inversiones para cuanti-ficar el retorno de las inversiones de la Administración en el tratamiento de TRA en términos de ingresos futuros netos por impuestos durante el periodo de vida de un niño nacido mediante TRA. Por ejemplo, con el empleo de los datos del Reino Unido, los ingresos netos por impuestos descontados procedentes de un niño nacido de un parto simple de TRA en 2005 eran de aproximadamente $208.400 (USD), lo cual corresponde a ocho veces el retorno de la inversión realiza-da por la Administración (63). Aunque la presión de las consecuencias fiscales de los niños concebidos mediante TRA utilizando una contabilidad generacional o un marco de presupuesto gubernamental es válida, las consideracio-nes demográficas y el valor atribuido al aumento de la po-blación del país determinarán hasta qué punto es deseable la inversión en el tratamiento de TRA. Además, constituye una buena inversión solamente para las parejas en las que, razonablemente, no sería de prever la obtención de un em-barazo sin un tratamiento de TRA.

Las técnicas de evaluación contingente para determinar la disponibilidad a pagar de la sociedad por los tratamientos de TRA forma parte también de la categoría de análisis de coste-beneficio. Aunque hay una falta de evidencias empí-ricas que permitan validar si estos métodos son aplicables a los tratamientos de fertilidad, en un estudio piloto se inten-tó cuantificar el tratamiento de TRA desde una perspectiva ex-post (basada en el usuario) y ex-ante (basada en el segu-ro) y se observó que la disponibilidad a pagar por el naci-miento de un niño era de $177.730 para las posibles ma-dres en el caso de que fueran infértiles y de $1,8 millones para la sociedad, para cubrir el seguro que permitiera el acceso de las parejas a la TRA (64).

Aunque es dudoso que una vida aún no concebida se pueda valorar de la misma forma que una vida ya existente, resulta informativo examinar otros sectores en los que se va-lora la vida humana en términos económicos, como el sector de los seguros y las agencias de seguridad de transportes. Aunque se observa que la asistencia sanitaria produce unas valoraciones de la vida humana inferiores a las de otros sec-tores, el valor de una vida estadística se sitúa a menudo cerca de la cifra de $1–$6 millones (65,66). Por ejemplo, las estima-ciones de la compensación del fondo gubernamental de 11 de setiembre de los Estados Unidos para las víctimas son en

promedio de unos $2–$3 millones por vida, con un rango de $0,25–$7,1 millones en los diversos estudios (67).

En resumen, con independencia del enfoque adoptado para establecer el valor del tratamiento de TRA, el valor monetario implícito o explícito de proporcionar un trata-miento de TRA supera en mucho el coste por hijo concebi-do, lo cual sugiere que el tratamiento de TRA tiene un valor que justifica su coste, en especial si los niños concebidos mediante TRA nacen de partos no múltiples. A pesar de ello, será necesario superar el reto de demostrar el valor y la re-lación coste-efectividad favorable de la TRA en compara-ción con otras intervenciones médicas para hacer que la TRA sea menos vulnerable a los cambios de la financiación pública. Sin embargo, dadas las potentes normas sociocul-turales asociadas a la TRA y el uso creciente de esta para crear familias no tradicionales, es probable que otras consi-deraciones, como la equidad de acceso y el papel percibido de la TRA en el crecimiento poblacional, desempeñen un papel igual de importante que los métodos tradicionales de economía de la salud en las decisiones de financiación.

Además, hay muchos beneficios no económicos de la TRA y, aunque son difíciles de cuantificar, estos beneficios no son intrascendentes. El discurso popular en los medios de comunicación científicos y generales acerca de cuestio-nes como la “felicidad” o “una vida con sentido” incluye a menudo comentarios sobre el papel que desempeña la pa-ternidad en estos objetivos de la vida. La investigación em-pírica sobre si el hecho de ser padres aumenta realmente el nivel de felicidad ha dado resultados contradictorios. Sin embargo, la mayoría de las personas consideran que ser pa-dres en una forma vital de plenitud y hay casi un consenso respecto a que ello proporciona una vida satisfactoria y con sentido (68,69). Una reciente adaptación de la pirámide de Maslow de las necesidades humanas situó la paternidad en la parte superior de la pirámide con objeto de reflejar su papel central en la vida humana (70).

RETOs y COnsECuEnCIAs ECOnómICAs pARA EL fuTuROHay varios factores importantes que hacen que la evalua-ción económica continuada de la TRA sea esencial a lo lar-go de la próxima década. El más obvio es tal vez que, a medida que se introduzcan en el mercado nuevas técnicas y opciones de tratamiento, deberán hacerlo basándose en sus resultados clínicos y su relación de coste-efectividad. Se es-tán utilizando diversas técnicas nuevas, como la congela-ción de ovocitos, el diagnóstico genético preimplantacional y el examen de detección genético preimplantacional, para ampliar el potencial reproductor, mejorar las tasas de emba-razo o evitar el nacimiento de niños con enfermedades ge-néticas. Sin embargo, se han realizado muy pocas evalua-ciones económicas antes de comercializar estas tecnologías, y las realizadas han dado a menudo resultados contradicto-rios (71-73). Además, estas nuevas técnicas están excluidas de forma casi universal de los planes de seguros públicos o privados, lo cual hace que su evaluación económica sea crucial para demostrar la efectividad comparativa relativa frente a las tecnologías existentes.



La evaluación económica de diferentes enfoques para la estimulación ovárica requiere también una investigación ya que la literatura existente en este campo es limitada (74). En un ensayo de no inferioridad de la efectividad de la estimu-lación ovárica leve con un TE único frente a la estimulación estándar con dos embriones transferidos se registraron unas tasas acumulativas de nacidos vivos similares durante un periodo de 1 año y unos costes inferiores por nacido vivo; debido principalmente a unos costes indirectos inferiores asociados a la asistencia de los niños nacidos en partos múltiples y los casos de SHEO aparecidos en el grupo de TRA estándar (75).

Sin duda alguna, la TRA está siendo utilizada de mane-ra creciente para tratar a personas que no tienen infertilidad en el sentido clásico. En la actualidad, las mujeres que han superado la edad reproductiva, que forman parte de familias no tradicionales o que desean elegir el sexo para equilibrar su familia, utilizan métodos de TRA. Parece razonable pre-ver que la demanda de servicios de este tipo continúa au-mentando. El aumento de las tasas de embarazos como con-secuencia de las mejoras de la criopreservación de óvulos y embriones a través de la vitrificación ha llevado ya a una demanda por parte de mujeres más jóvenes de la congela-ción de óvulos con carácter profiláctico para evitar el pro-blema de la edad de reproducción avanzada. Las obligacio-nes de la sociedad de prestar un apoyo económico a estos ciudadanos serán sin duda materia de debate y se verán influidas por muchas características propias y específicas de diferentes culturas y países. En el futuro, las nuevas tecno-logías que faciliten la selección de embriones de mayor po-tencial a través de pruebas genéticas, métodos ópticos, pro-teómica, metabolómica u otros biomarcadores, aumentarán la probabilidad de embarazo a través de TRA, y fomentarán probablemente un mayor uso de TRA para la reproducción electiva. Además, el uso de células madre y de otras tecno-logías celulares en desarrollo que permiten un tratamiento temprano de la enfermedad conocida o la atenuación de la predisposición a la enfermedad ampliará probablemente de manera extraordinaria el mercado para la TRA y creará nuevos retos médicos, sociales, éticos y económicos.

Con la creciente aceptación de la TRA por los pacientes y por la sociedad como tratamientos médicos de uso gene-ral, es importante asegurar que la financiación se centre en los casos en los que se puede obtener un mayor beneficio, y formar a la sociedad acerca de la función que desempeña la TRA para optimizar los deseos de reproducción. Por ejem-plo, el tratamiento de TRA no es coste-efectivo ni necesario en parejas que es probable que conciban de forma natural en un periodo de tiempo razonable (76), ni es coste-efectivo tampoco el tratamiento autólogo en las mujeres de edad avanzada (7,77). Ni que decir tiene que la sobreutilización del tratamiento de TRA no es útil ni para los pacientes ni para la sociedad.

Por último, la TRA es fundamentalmente un tratamien-to que se emplea en economías avanzadas como las de Nor-teamérica, la zona Euro, Japón y Australia/Nueva Zelanda. Sin embargo, con el crecimiento y fortalecimiento impresio-nantes de las economías de mercado emergentes, como las de China e India, durante la pasada década, es probable que

tras ello venga la demanda de TRA. Las razones del proba-ble crecimiento de los mercados de TRA en esos países son como mínimo de cuatro tipos. A medida que aumenta la renta disponible, los consumidores tienen una mayor capa-cidad de pagar por un tratamiento de TRA costoso; los pa-trones de consumo cambian a medida que los países au-mentan su desarrollo, con un mayor gasto centrado en los servicios personales, la tecnología y la asistencia médica; con el aumento de la formación de las mujeres, estas tien-den a tener su primer hijo más tarde, y ello aumenta el riesgo de infertilidad asociada a la edad (78); y el mercado potencial de estos países es grande, debido al tamaño de su población. Por ejemplo, el número de hogares de China con una renta disponible que los clasifica como de “clase media” según los criterios internacionales se estima que será casi el doble del de los Estados Unidos al llegar al 2020 (78). Fren-te a este posible crecimiento de la TRA en todo el mundo, es importante que las enseñanzas obtenidas en los países desa-rrollados se utilicen para informar las políticas de financia-ción de la TRA en los mercados en desarrollo.

COnCLusIOnEsLa infertilidad afecta a más de 80 millones de parejas en todo el mundo, y comporta un notable sufrimiento personal y una carga de la enfermedad a nivel internacional (79). El deseo de tener hijos es universal y las personas tienden a dedicar mucho esfuerzo y gasto a la consecución de este objetivo. Sin embargo, lo que constituye un coste aceptable para un tratamiento de TRA no puede solicitarse fácilmente desde la perspectiva del paciente o de la sociedad. Como ocurre con cualquier bien o servicio, la teoría económica no dice que la disponibilidad a pagar un coste es equivalente al beneficio obtenido percibido, pero los instrumentos tradi-cionales empleados en las evaluaciones de economía de la salud no son fácilmente aplicables a la valoración de una intervención médica que proporciona una función humana fundamental como la reproducción. Las disposiciones, a menudo cambiantes, de la financiación de los tratamientos de TRA lo atestigua. Sin embargo, la evidencia empírica existente indica que el dinero invertido en la TRA está cier-tamente bien empleado, desde la perspectiva de la sociedad y la del paciente. Con la naturaleza cambiante de las estruc-turas familiares, la tendencia a tener hijos a una edad más avanzada y el surgimiento de nuevas técnicas, es probable que la demanda de TRA continúe aumentando a nivel mun-dial. En el clima actual de presiones extremas sobre los pre-supuestos de la asistencia sanitaria, es importante que el valor de la TRA se traslade de forma explícita a los decisores políticos para asegurar una asignación equitativa coste-efectiva de unos recursos de asistencia sanitaria escasos.

Por último, hay un conjunto de evidencias que indican que los incentivos económicos no solo afectan a quienes pueden acceder por precio al tratamiento de TRA sino tam-bién a la forma en la que se usa la TRA, con repercusiones importantes en cuanto a la salud de los niños de TRA. Esta evidencia debe usarse para informar las disposiciones de fi-nanciación para el avance de la TRA. Todos los niños mere-cen el mejor inicio de vida posible, incluidos los que nacen



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con la ayuda de la TRA, que son especialmente vulnerables a las decisiones de políticas y a las fuerzas del mercado que se establecen antes incluso de que sean concebidos.

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111


Dado que muchas parejas retra-san la formación de la familia hasta que la mujer se encuentra

en la parte final de la cuarta década de la vida o al inicio de la quinta, el por-centaje de embriones con aneuploidía puede superar el 60%, lo cual compor-ta un porcentaje elevado de transfe-rencias inútiles y un riesgo de aborto espontáneo que puede ser ≥ 40%. En los países y estados en los que existe una cobertura económica para la FIV, las parejas continúan abandonando el tratamiento por no ser capaces de afrontar fallos repetidos del mismo. Existe una clara necesidad de técnicas que permitan identificar embriones con la capacidad de llevar al desarrollo de un recién nacido sano, hacer que el proceso sea más eficiente y mantener lo más bajo posible el número de ciclos intensivos que fracasan. Estas técnicas nos permitirán aumentar el número de

ciclos con transferencia de un solo em-brión, con lo que se reducen al mínimo las complicaciones del embarazo y se optimizan los resultados neonatales.

La profunda influencia de los em-barazos no viables en nuestras parejas de FIV es dolorosamente manifiesta para todos nosotros, pero no se ha he-cho suficiente hincapié en ello debido a que, hasta ahora, no ha sido clara-mente posible la prevención. Sin em-bargo, actualmente, tras la aparición de una serie de exámenes de detección genético preimplantacional (PGS) de 24 cromosomas que se han presentado en resúmenes y publicaciones inicia-les, se pone de manifiesto que la tasa de abortos espontáneos se sitúa en al-rededor de un 5%–10%, lo cual es una observación notable, aunque no ines-perada. Todos deseamos evitar esta-blecer un embarazo en el que la pareja observe el movimiento del corazón y

un crecimiento fetal progresivo, tan solo para luego ver cómo se detiene, y tras ello la cirugía o el aborto. La pér-dida de hasta 6 meses desde los prime-ros intentos de concepción es también muy importante, en especial en las parejas de más edad, y los gastos evi-tados compensan sobradamente los costes de la PGS.

Las tecnologías revolucionarias que actualmente nos permiten confir-mar que la totalidad de los 24 cromo-somas es normal son revisadas de ma-nera detallada por Alan Handyside, que fue el primero en realizar un diag-nóstico genético preimplantacional. Este autor ha contrastado de manera muy atractiva los pros y los contras de las diversas técnicas existentes y las ha descrito en unos términos fáciles de comprender. Markus Montag ha des-crito el primer momento en el que pueden apreciarse las contribuciones genéticas del ovocito y el espermato-zoide (biopsia del primero y segundo cuerpos polares). Esta técnica se está utilizando con mayor frecuencia en Europa, en donde se lleva a cabo ac-tualmente un amplio ensayo multi-céntrico. Richard Scott ha contrastado los pros y los contras de la biopsia de embriones segmentados en compara-

Introducción: el examen de detección genético preimplantacional está vivo y goza de muy buena saludDavid R. Meldrum, M.D.

Reproductive Partners Medical Group, Redondo Beach, California

Se presenta una revisión del examen de detección de la aneuploidía de todos los cromosomas (examen de detección genético preimplantacional) en cada fase del desarrollo embrionario, las técnicas existen-tes, y las ventajas e inconvenientes de cada una. (Fertil Steril® 2013;100:593–4. ©2013 American Society for Reproductive Medicine.)Palabras clave: examen de detección genético preimplantacional; PGS; examen de detección cromosó-mica completo; biopsia embrionaria

Discusión: Puede comentar este artículo con los autores y con otros miembros de la ASRM en http://fertstertforum.com/meldrumdr-preimplantation-genetic-screening/

Recibido el 21 de junio de 2013; aceptado el 16 de julio de 2013; publicado online el 2 de agosto de 2013.

D.R.M. no tiene nada que declarar.Solicitud de separatas: David R. Meldrum, M.D., Reproductive Partners Medical Group, 510 N. Prospect

Ave., Suite 202, Redondo Beach, California 90277 (correo electrónico: [email protected]).

Fertility and Sterility® Vol. 100, No.3, September 2013 Copyright ©2013 American Society for Reproductive Medicine, Publicado por Elsevier Inc. http://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2013.07.1968





ción con la obtención de muestras de células trofoectodér-micas procedentes del blastocisto. Aunque tiene algunas ventajas respecto a la biopsia de cuerpo polar, parece claro que, debido a las complejidades de la formación del cuerpo polar, pueden producirse errores, como la designación de un embrión como anormal cuando el producto de la concep-ción es normal. Por lo que respecta a la biopsia del embrión segmentado, múltiples estudios han documentado que la biopsia reduce la viabilidad del embrión. Los estudios se li-mitaron generalmente a las parejas con embriones de buena calidad. En los casos en los que los embriones son de cali-dad insuficiente para recomendar la continuación del culti-vo hasta el blastocisto, es probable que la biopsia compro-meta aún más su desarrollo. En estas parejas, pueden ser más apropiadas técnicas menos invasivas, como la biopsia de cuerpo polar o las técnicas de imagen de lapso de tiempo del desarrollo embrionario.

Si aceptamos el conocimiento actual de que la biopsia de blastocisto no parece afectar a la viabilidad del embrión y aporta una exactitud diagnóstica elevada, los retos que quedan por abordar son los de decidir en qué casos es más apropiada, optimizar el número y la calidad de los blastocis-tos para la biopsia y decidir si la transferencia debe hacerse en el mismo ciclo o en un momento posterior, cuando el endometrio no esté alterado por la estimulación ovárica.

El riesgo de embarazos múltiples parece ser máximo en las mujeres que responden mejor a la estimulación, que pro-ducen un buen número de blastocistos de alta calidad. Me-diante la elección de esos ciclos de FIV para la PGS, puede recomendarse la transferencia embrionaria única electiva (TEUe), con lo que se obtiene una notable disminución de los embarazos gemelares y embarazos múltiples de orden superior. Bill Schoolcraft ha descrito la experiencia de su grupo con el PGS en parejas con una edad media materna de 38 años, con un retraso del TEUe tras el examen de de-tección cromosómica completo (CCS) (4), y la tasa de emba-razos en curso obtenida ha sido del 60%, un valor significa-tivamente superior al de las mujeres que han retrasado el TEUe basándose solamente en la morfología. Naturalmente, la tasa acumulada de embarazos debería compararse en los dos grupos para determinar si la adición del CCS aumentó la probabilidad global de alcanzar un embarazo viable. Sin embargo, aun aceptando que la tasa acumulada de partos pudiera ser igual, la evitación de transferencias inútiles, abortos y complicaciones maternas y neonatales debidas a embarazos múltiples e incluso debidas a la transferencia de

múltiples embriones que conduce a un parto simple, justifi-carían sobradamente el coste adicional del CCS. Cada pro-grama de FIV deberá decidir junto con cada pareja concreta cuántos blastocistos son necesarios para justificar la biop-sia. En algunos casos, como en el aborto espontáneo recu-rrente, una pareja podría incluso optar por la biopsia de tan solo uno o dos embriones para reducir al mínimo el riesgo de aborto espontáneo o de la continuación del embarazo de un feto cromosómicamente anormal.

La biopsia de blastocisto requiere un entorno de labora-torio muy sofisticado para obtener un buen resultado. Cabe citar los tres ejemplos siguientes de ello: se ha demostrado que un 5% de oxígeno aumenta la tasa de desarrollo e im-plantación de blastocistos, y en estudios no humanos se ha documentado un mayor número de células por blastocisto; en las parejas en las que no se ha utilizado la inyección intracitoplasmática de espermatozoide, se ha demostrado que una exposición breve del espermatozoide al ovocito du-rante 2 horas proporciona una mejora de la calidad embrio-naria y de la implantación; incluso el número de incubado-ras respecto al número de ciclos optimizará la calidad embrionaria al permitir un entorno de cultivo con el míni-mo de perturbaciones. Los factores responsables de la pro-ducción de un laboratorio de alta calidad quedan fuera del ámbito de lo que se aborda en esta publicación.

Por último, ¿es preferible la transferencia en fresco o retardada tras el CCS? Richard Scott ha demostrado la ob-tención de un resultado exitoso excelente con la transferen-cia en fresco disponiendo de un laboratorio de genética en el centro. Sin embargo, se han acumulado estudios que in-dican que la transferencia retardada aporta unas tasas de implantación superiores, incluso con una técnica de conge-lación lenta (5), y mejora los resultados del embarazo al evitar los efectos de la estimulación ovárica sobre el desa-rrollo de la placenta, que pueden hacer que esta última cuestión resulte irrelevante.

La biopsia trofoectodérmica con CCS y la transferencia retardada son prometedoras en cuanto a constituir un avan-ce importante para que las mujeres de edad avanzada alcan-cen un éxito óptimo y para la obtención de los mejores re-sultados maternos y neonatales del embarazo resultante. Todos estos beneficios deberían traducirse en nuevos éxitos al reducir los abandonos del tratamiento debidos a la inca-pacidad de afrontar el fallo, incluida la profunda carga emocional que supone la pérdida de un embarazo muy apreciado.


113

La aneuploidía cromosómica, es decir, el número anormal de cromosomas, en los gametos y embriones humanos es una importante causa de fallos de la FIV y abortos espontáneos, y puede conducir al nacimiento de niños con alteraciones. Para evitar estos resultados y mejorar las tasas de implantaciones y de nacidos vivos, el examen de detección genético preimplantacional tiene como objetivo identificar los embriones euploides antes de la transferencia, pero se ha limitado al análisis de un número limitado de cromosomas. A lo largo de los últimos 15 años, se han desarro-llado diversas tecnologías que permiten el análisis del número de copias de los 23 pares de cromosomas, 22 autosomas, y los cromosomas sexuales, es decir, el análisis del número de copias de “24 cromosomas” en una única célula o un reducido nú-mero de células. Se analizan aquí los pros y contras de estas tecnologías y se evalúa su potencial como método de selección inicial o como prueba diagnóstica cuando se emplea en combinación con la biop-sia de ovocito o de embrión en las fases iniciales. (Fertil Steril® 2013;100:595–602. ©2013 American Society for Reproductive Medicine.)Palabras clave: examen de detección genético preimplantacional; aneuploidía; CGH de microchip; PCR cuantitativa; secuenciación de nueva generación

Discusión: Puede comentar este artículo con los autores y con otros miembros de la ASRM en http://fertstertforum.com/handysideah-aneuploidy-preimplantation-genetic-screening/

Análisis del número de copias de 24 cromosomas: comparación de las tecnologías disponibles Alan H. Handyside, M.A., Ph.D.

Bluegnome, Fulbourn, Cambridge; and Institute of Integrative and Comparative Biology, University of Leeds, Leeds, Reino Unido

Desde los primeros años de la FIV, se había sospechado que una in-cidencia elevada de aneuploidía

cromosómica en los ovocitos y embrio-nes humanos podría contribuir a pro-ducir unas tasas bajas de implantacio-nes y embarazos, y el primer intento de determinación del cariotipo de los em-briones data de hace ya 30 años (1). Tan solo se determinó con éxito el ca-riotipo de tres embriones en estadio de 8 células de los once analizados, y dos de ellos fueron identificados como aneuploides. Esta elevada incidencia de aneuploidía, aun cuando fuera de una muestra muy pequeña, alarmó clara-mente a los autores y les llevó a inten-tar tranquilizar a clínicos y pacientes con la siguiente afirmación: “Debe re-

saltarse que han nacido más de 100 ni-ños tras la fecundación in vitro sin ninguna anomalía cromosómica mani-fiesta. Las anomalías cromosómicas del tipo que hemos observado conducen claramente a una pérdida embrionaria temprana, y probablemente contribu-yen a producir la elevada tasa de fallos que se da después de la transferencia de embriones.”

Hoy en día, con el desarrollo de di-versas técnicas de genética molecular que permiten un análisis del número de copias de la totalidad de los 23 pares de cromosomas, es decir, 22 pares de autosomas y los cromosomas sexuales, lo que se denomina “24 cromosomas”, en una sola célula o un número reduci-do de células, disponemos de una evi-

dencia definitiva que indica la alta in-cidencia del número anormal de copias de cromosomas, o aneuploidía, tanto en los gametos como en todas las fases del desarrollo preimplantacional. Ade-más, estas aneuploidías pueden apare-cer a través de un mosaicismo gonadal, durante la meiosis (predominantemen-te en la meiosis femenina) y en las di-visiones de segmentación mitósica tras la fecundación y hasta el estadio de blastocisto (2).

El reto para los embriólogos y los clínicos continúa siendo determinar la forma de utilizar este conocimiento para mejorar la práctica clínica. Nadie transferiría a sabiendas un embrión aneuploide ni, por ejemplo, continua-ría con múltiples ciclos de FIV en una paciente con una incidencia muy alta de aneuploidía y, por consiguiente, con una probabilidad baja o nula de alcanzar un embarazo con sus propios ovocitos. Por otro lado, cualquier es-trategia destinada a evitar estos esce-narios con el empleo de las técnicas existentes para las pruebas de aneu-ploidía debe establecer un equilibrio entre los beneficios de identificar em-


Recibido el 12 de junio 2013; revisado el 8 de julio de 2013; aceptado el 15 de julio de 2013.A.H.H. es Jefe de Genética Preimplantacional en Bluegnome, Cambridge, Reino Unido, con quien es

titular de patentes y que es propiedad de Illumina Corp., San Diego, California, de la que posee acciones.

Solicitud de separatas: Alan H. Handyside, M.A., Ph.D., Bluegnome, Capital Park CPC4, Fulbourn, Cambridge CB21 5XE, Reino Unido (correo electrónico: [email protected]).






briones euploides para la transferencia y los posibles costes que tiene para el embrión cualquier biopsia invasiva o re-sultado falso positivo o negativo de la prueba. Los pros y contras de los diferentes métodos de biopsia se comentan en otros lugares de esta sección. Presentaré aquí una revisión de las técnicas existentes y las nuevas técnicas emergentes para el análisis del número de copias de 24 cromosomas.

ExAmEn DE DETECCIón fREnTE A DIAgnósTICOA los análisis de ovocitos y embriones preimplantacionales para la identificación de la aneuploidía con el objetivo de mejorar los resultados de la FIV, en especial en cuanto a la reducción de las tasas de abortos espontáneos y el aumento de las tasas de nacidos vivos, se les denomina en general actualmente examen de detección genético preimplantacio-nal (PGS). Sin embargo, antes de comparar las diferentes técnicas existentes, resulta instructivo examinar las diferen-tes expectativas que comporta una prueba de detección frente a una prueba diagnóstica, en el sentido más estricto de estos términos (Tabla 1).

Lo fundamental es que una prueba de detección es no invasiva, rápida y tiene un coste lo suficientemente bajo como para poder aplicarla en todas las pacientes con objeto de priorizar los embriones a transferir. Además, es probable que las exigencias de exactitud sean menos estrictas, si bien cabe argumentar que los resultados falsos positivos, que pueden llevar a descartar embriones con un número de co-pias normal, son más indeseables que los resultados falsos negativos. Un buen ejemplo de una prueba de este tipo es el recuento del número de pronúcleos formados tras la insemi-nación. Aunque es útil como indicador inicial de la tasa de fecundación, inicialmente se pretendió utilizarlo para evitar

la transferencia de embriones triploides originados por una fecundación dispérmica, que es una de las causas más fre-cuentes de aborto temprano. Sin embargo, es bien sabido que en algunos de estos casos la formación de pronúcleos es asincrónica y los terceros pronúcleos aparentes pueden ser simplemente vesículas vacías. Además, el análisis genético molecular mediante determinación del mapa cariotípico (véase más adelante en esta sección) ha puesto de manifies-to que, entre los embriones identificados como fecundados de manera normal con dos pronúcleos, es relativamente fre-cuente encontrar embriones fecundados haploides o triploi-des activados partenogenéticamente y no fecundados (ob-servaciones no publicadas). Por consiguiente, se acepta una prueba de uso regular, aplicada de manera universal a todos los ciclos de FIV, debido a las ventajas de la monitorización de la tasa de fecundación y el bajo coste de realizar las ob-servaciones, a pesar de que la exactitud no sea del 100%.

Otro ejemplo de un método no invasivo de selección de los embriones, que podría utilizarse para identificar los em-briones aneuploides, es el empleo de incubadoras equipadas con microscopía de lapso temporal, que permitiera un aná-lisis morfocinético detallado de cada embrión (3). Se han publicado ya varias descripciones de una asociación entre diferentes parámetros y la aneuploidía (4). Sin embargo, no se ha establecido la efectividad y la exactitud del análisis morfocinético para identificar los embriones aneuploides con una sola aneuploidía frente a los que tienen múltiples aneuploidías o aneuploidías de diferentes orígenes. En prin-cipio, parece improbable que todas las aneuploidías pudie-ran identificarse de esta forma, ya que en muchos casos se produce la implantación y el desarrollo se interrumpe tan solo en fases más avanzadas del embarazo.

Por el contrario, con una prueba diagnóstica, los costes, tanto económicos como para la viabilidad del embrión, de una prueba necesariamente invasiva, continúan siendo im-portantes pero son secundarios en comparación con el obje-tivo fundamental de la exactitud diagnóstica (Tabla 1). El requisito de una prueba diagnóstica es una alta sensibilidad y especificidad y, en especial, una incidencia muy baja de resultados falsos negativos. Así, por ejemplo, el diagnóstico genético preimplantacional (PGD) de un único defecto géni-co grave requiere habitualmente el empleo de múltiples mar-cadores muy polimórficos específicos para los cromosomas parentales en la región del gen combinadas con una detec-ción de mutaciones. En este caso, el objetivo es identificar dos, y solo dos, cromosomas, uno de cada progenitor, con cualquier combinación apropiada de cromosomas no afecta-dos y afectados. El empleo de esta estrategia reduce teórica-mente la probabilidad de un diagnóstico erróneo de embrión no afectado a < 1 de cada 1.000. Sin embargo, cualquier resultado parcial o ambiguo puede llevar a no transferir un embrión no afectado.

En el PGS y el análisis del número de copias de 24 cro-mosomas, si el objetivo es simplemente mejorar las tasas de FIV y reducir las tasas de abortos espontáneos, puede resul-tar efectiva una prueba no invasiva de una exactitud mode-rada. En cambio, en una paciente que ha sufrido repetidas pérdidas de embarazos con productos de concepción con anomalías cariotípicas, el objetivo es evitar el aborto o las

TABLA 1

pruebas de detección frente a pruebas diagnósticas del número de copias de cromosomas en embriones preimplantacionales.

Detección Diagnóstico

Todas las pacientes Indicaciones específicas

Mínimamente invasiva Invasiva

Todos los embriones Embriones de buena calidad solamente

Rápida con transferencia en fresco

Rápida con transferencia en fresco, o sin limitación de tiempo con vitrificación

Eficiencia alta Eficiencia moderada

Directa o indirecta Directa

Exacta Muy exacta

Falsos negativos bajos aceptables

Tolera los falsos positivos

Sin falsos negativos

Clínicamente efectivaEnsayos controlados

y aleatorizados

Validación de la exactitud diagnóstica

Coste bajo Coste medio o alto costeHandyside. 24-chromosome copy number analysis. Fertil Steril 2013.



115

anomalías fetales, y puede ser apropiada una prueba invasi-va con una tasa baja de resultados falsos negativos. Ade-más, mientras que la eficacia de cualquier prueba de detec-ción debe evaluarse mediante un ensayo controlado y aleatorizado (ECA) y un análisis de las tasas de embarazos clínicos y de nacidos vivos, la eficacia de una prueba diag-nóstica debe establecerse mediante una validación de la me-todología, un análisis de seguimiento de los embriones exa-minados y una monitorización de los resultados del embarazo al llegar al parto.

AnáLIsIs DEL númERO DE COpIAs DE 24 CROmOsOmAsEl método más sencillo y menos costoso de identificar ano-malías en el número de cromosomas consiste en una exten-sión y recuento de cromosomas en metafase teñidos sobre un portaobjetos de vidrio para microscopia. Sin embargo, tal como puso de manifiesto el estudio inicial de Angell y cols. (1) la proporción de células embrionarias que pueden detenerse en la metafase mediante inhibidores de microtú-bulos es relativamente baja y los cromosomas se solapan a menudo o están dispersos por toda la preparación y pueden perderse. Además, dado que los cromosomas son general-mente cortos y no puede establecerse su patrón de bandas con los métodos de tinción estándares, la exactitud se redu-ce aún más puesto que no pueden identificarse los pares de cromosomas. Aunque se han realizado muchos estudios de gametos y embriones humanos con el empleo de determina-ción del cariotipo, la baja eficiencia por célula impide su uso para fines de detección. Esto ha llevado a la búsqueda de técnicas de citogenética molecular aplicables a nivel de una sola célula o un número reducido de células, lo cual permitiría, en una situación ideal, obviar la necesidad de detener a las células en la metafase. A lo largo de los últi-mos 15 años se han investigado diversas tecnologías, entre las que se encuentran métodos que pretenden simplemente contar el número total de cromosomas, técnicas que identi-fican algunos o la totalidad de los pares de cromosomas y, más recientemente, técnicas que cuantifican la cantidad de ADN cromosómico presente o identifican cada cromosoma individual y su progenitor de origen.

La primera técnica de citogenética molecular que se aplicó de manera generalizada a núcleos en interfase en una extensión en portaobjetos fue la hibridación in situ fluores-cente (FISH) con una combinación de sondas específicas para cada cromosoma marcadas con diferentes fluorocro-mos. Aunque el número de sondas que podían utilizarse en la misma hibridación quedaba limitado a alrededor de cin-co, el primer conjunto de sondas puede eliminarse de los portaobjetos mediante lavado y puede realizarse una hibri-dación secuencial, con lo que es posible elevar este número. Sin embargo, la eficiencia de la hibridación disminuye rápi-damente y lo máximo que puede analizarse con cierta exac-titud es ~12–14 cromosomas. La FISH multicolor, que se realiza habitualmente con 5–9 sondas en dos hibridaciones secuenciales, se convirtió en el método estándar de PSG du-rante varios años. Sin embargo, los ECA pusieron de mani-fiesto una disminución o una ausencia de mejora de las ta-

sas de nacidos vivos por ciclo iniciado en diversas indicaciones. Esto se atribuyó a diversos factores, como los errores de FISH causados por señales solapadas o divididas en núcleos de interfase únicos y en especial el número limi-tado de cromosomas analizados. Por consiguiente, el centro de interés se ha desplazado ahora a las tecnologías que per-miten un análisis de la totalidad de los 24 cromosomas. Sin embargo, los intentos de realizarlo con métodos basados en FISH, por ejemplo con el empleo de sondas de oligonucleó-tidos fluorescentes cortos en una serie de hibridaciones se-cuenciales, no son lo bastante exactos a nivel unicelular (5), y los métodos de FISH de 24 colores requieren cromosomas en metafase (6).

HIBRIDACIón gEnómICA COmpARATIVALa hibridación genómica comparativa (CGH) se desarrolló inicialmente para la determinación del cariotipo de tumores sólidos, en los que esta determinación resulta difícil con los métodos convencionales. El método comporta aislar ADN de la muestra en estudio y de un individuo de cariotipo normal y un marcaje del ADN con fluorocromos rojo y verde. Los dos ADN marcados se cohibridan entonces en un cromoso-ma en metafase normal y se analiza la intensidad del marca-je fluorescente con las dos sondas, utilizando un microsco-pio equipado con los filtros apropiados, una cámara sensible y un programa informático dedicado. Para adaptar el méto-do para el uso con células únicas aisladas a partir de embrio-nes en fase de segmentación, Wells y cols. (7) utilizaron una reacción en cadena de polimerasa (PCR) con cebado de oli-gonucleótido degenerado para amplificar el genoma com-pleto de la célula en estudio y un ADN genómico de control, para evitar los artefactos causados por el sesgo de amplifica-ción. Sin embargo, la cuantificación exacta requiere una hi-bridación prolongada de ~3 días. No obstante, ese enfoque fue la primera técnica de determinación del número de co-pias de 24 cromosomas que se utilizó clínicamente, aplican-do una estrategia de biopsia en la fase de segmentación se-guida de criopreservación de los embriones biopsiados para la transferencia en un ciclo posterior una vez completado el análisis de CGH (8).

Más recientemente, se ha utilizado con éxito la CGH convencional para el análisis del cuerpo polar con una transferencia en fresco (9,10). Además, ahora se ha desarro-llado un protocolo rápido de 12 horas que tiene una resolu-ción lo bastante alta como para ser aplicable no solo a la aneuploidía cromosómica completa sino también a un cier-to desequilibrio cromosómico por translocación (11,12).

CgH DE mICROCHIpLos principios de la CGH basada en microchips (CGH de mi-crochip) son los mismos que los de la CGH convencional, y requieren un ADN marcado tanto de la muestra de prueba como de la muestra de control, pero el ADN marcado se hi-brida entonces con un microchip de ADN en vez de una extensión en metafase. El análisis se realiza mediante el exa-men e imagen del microchip y midiendo la intensidad de ambas señales de hibridación respecto a cada sonda (cocien-



te de logR). Tan solo con la aparición de la amplificación de desplazamiento múltiple (MDA) para la amplificación de ge-noma completo, que permite amplificar microgramos de ADN procedente de una sola célula o un número reducido de células, pudo considerarse el posible uso de los microchips para la genética preimplantacional (13,14). Sin embargo, para el análisis del número de copias, es preferible un méto-do de amplificación de genoma completo basado en una bi-blioteca de PCR ya que con ello se reduce el sesgo de ampli-ficación, lo cual mejora la exactitud de detección del radio y reduce la variabilidad entre las sondas en cada cromosoma. Para el análisis de una sola célula, disponemos actualmente de microchips de ~3.000 fragmentos grandes de ADN huma-no clonado en bacterias, que provienen de loci distribuidos a intervalos de ~1 Mb en cada cromosoma, y ello permite un análisis de copias exacto para determinar las anomalías en el número de copias de los cromosomas completos, así como en el número de copias de cromosomas parciales de brazos de cromosomas o de regiones más pequeñas hasta una reso-lución que llega a ~10 Mb. Además, existe un microchips de mayor resolución con un mayor número de clones, en espe-cial en los telómeros de cada cromosoma, para el uso en portadores de anomalías cromosómicas estructurales, con objeto de detectar, por ejemplo, un desequilibrio cromosómi-co por translocación que comporte la duplicación y deleción de segmentos a menudo pequeños de estos cromosomas. Otra posibilidad, para el análisis del número de copias de cromosomas completos solamente, es el empleo de micro-chips de bibliotecas de PCR con especificidad cromosómi-ca (15), pero estos microchips no han sido validados aún de forma amplia para la PGS.

La CGH de microchip fue la primera técnica que se in-trodujo de forma amplia para un análisis del número de copias de 24 cromosomas fiable, exacto y relativamente rá-pido, y se utiliza actualmente de manera generalizada en todo el mundo, a pesar del coste relativamente alto del exa-men de múltiples muestras (Tabla 2). Los primeros resulta-dos de embarazos y nacidos vivos tras el PGS con el empleo de CGH de microchip para analizar el número de copias en el primer cuerpo polar se publicaron en el 2010 (16,17). Pos-teriormente, el grupo de trabajo de PGS de la European So-ciety for Human Reproduction and Embryology (ESHRE) organizó un estudio piloto para el examen del primero y el segundo cuerpos polares en la edad materna avanzada, y describió una incidencia elevada de anomalías del número de copias y una concordancia elevada para las aneuploidías maternas predichas en el cigoto correspondiente (18,19). Un análisis detallado de los datos del estudio piloto puso de manifiesto una incidencia elevada de errores meióticos múl-tiples en ovocitos individuales, que eran causados predomi-nantemente por una predivisión prematura de cromátides hermanas (20). Dado que las cromátides hermanas únicas que se segregan al ovocito en metafase II tienen luego una segregación aleatoria, alrededor de la mitad del total de errores de cromátides en la primera división meiótica eran equilibrados en la segunda división con la segregación de la cromátide al segundo cuerpo polar o al cigoto. Así pues, el examen de detección realizado solamente en el primer cuer-po polar no predice con exactitud la presencia o no de aneuploidía en el correspondiente cigoto.

Más recientemente, una biopsia por separado del pri-mero y el segundo cuerpos polares y un análisis de CGH de

TABLA 2

Comparación de las tecnologías existentes para el análisis del número de copias de 24 cromosomas.

métodoDuración

de la prueba ComplejidadCoste del

equipamiento Coste del reactivo Resolución pros y contras

CGH 12–72 h Medio Medio Bajo Bajo Coste bajo Capacitación Intensivo en trabajo

CGH de microchip 12–24 h Medio Medio Medio Medio Sólido Escalable

PCR digital 8 h Medio Medio Bajo Bajo Coste bajo Escalable Rápido Análisis de cuerpo polar únicamente

PCR cuantitativa en tiempo real

4 h Medio Medio Bajo Bajo Coste bajo No escalable sin equipamiento adicional Muestras multicelulares únicamente

Microchips de SNP 16–72 h Alto Alto Medio Alto Análisis de genoma completo Análisis cuantitativo y de marcadores origen parental

Secuenciación de nueva generación

15 h Alto Alto Medio Bajo Escalable con pruebas múltiples

Nota. CGH = hibridación genómica comparativa; PCR = reacción en cadena de polimerasa; SNP = polimorfismo de nucleótido único.

Handyside. 24-chromosome copy number analysis. Fertil Steril 2013.



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microchip fueron seguidos de un análisis del embrión com-pleto en estadios de segmentación del día 3 después de la microinyección de espermatozoide intracitoplasmática en mujeres de edad materna avanzada (21). Esto puso de mani-fiesto que el 93% de las aneuploidías detectadas en una pequeña serie de embriones en estadio de segmentación se asociaban a alteraciones del número de copias en los cuer-pos polares y, por tanto, de origen meiótico femenino. Sin embargo, como en otro estudio (22), hubo predicciones fal-samente positivas, algunas de las cuales parecían deberse a un sesgo de amplificación, sobre todo en los primeros cuer-pos polares, mientras que otras podían mostrar procesos biológicos como el retraso cromosómico.

Se están realizando actualmente varios ECA sobre el uso de CGH de microchip en la edad materna avanzada y en otras indicaciones. El primer ECA presentado se realizó en pacientes jóvenes de buen pronóstico que optaron por la transferencia de un solo blastocisto con objeto de evitar las complicaciones de embarazos múltiples (23). Ese estudio comparó las tasas de implantación y de embarazos clínicos en curso con blastocistos únicos seleccionados en función de la morfología embrionaria solamente frente a blastocis-tos euploides únicos con una buena morfología y demostró una mejoría significativa en las tasas de implantación y de embarazos en curso con la CGH de microchip (42% frente a 69%, respectivamente, por transferencia de blastocisto úni-co). En otro estudio retrospectivo, se utilizó la biopsia de estadio de segmentación y la CGH de microchip en portado-ras de translocaciones recíprocas o de Robertson para detec-tar tanto el desequilibrio cromosómico de translocación como la aneuploidía, y se registraron unas tasas de embara-zos y de nacidos vivos superiores a las descritas anterior-mente con las pruebas basadas en FISH de la translocación cromosómica sola (24). Aunque en tan solo el 61% de los ciclos hubo una transferencia de embriones, la tasa de em-barazos clínicos fue del 71% por transferencia, con una tasa de implantaciones por embrión transferido del 64%.

pCR DIgITALUn enfoque novedoso para el análisis del número de copias de 24 cromosomas en los cuerpos polares es el empleo de la PCR digital, que se desarrolló para los estudios del cán-cer (25). Este es un método que realiza un recuento de la presencia de ADN diana con PCR específica cromosómica mediante la limitación de la dilución del ADN después de la lisis de cada cuerpo polar. Así pues, evita toda necesidad de amplificación del genoma completo y cualquier sesgo de am-plificación asociado. Los cuerpos polares simplemente se li-san, y el producto del lisado se distribuye mediante pipeteado en ocho pocillos distintos. A continuación se realiza una PCR múltiple, seguida de una detección de productos con especi-ficidad cromosómica en cada uno de los pocillos. Con objeto de introducir un control respecto al fallo de la amplificación o la pérdida de alelos, se amplifican secuencias diana múlti-ples por cada cromosoma. En condiciones adecuadas, el nú-mero de pocillos positivos para cada producto de PCR con especificidad cromosómica refleja entonces el número de moléculas diana de ADN, es decir, las cromátides del cuerpo

polar. Este número debe ser normalmente de dos en el primer cuerpo polar y de uno en el segundo, lo cual predice que la cuarta cromátide se ha segregado al cigoto. Este enfoque está aún en fase de validación, pero los estudios iniciales han con-firmado que la mayor parte de errores en el número de copias en la primera división meiótica se deben a una predivisión prematura de las cromátides hermanas que da lugar a tres copias o a una sola en el primer cuerpo polar (Daser, comuni-cación personal). Cuando se combina con la robótica y con plataformas de alto rendimiento para PCR, esta tecnología es rápida y de bajo coste, y compensa el coste de analizar dos muestras para cada ovocito fecundado. La técnica está desti-nada tan solo al análisis del cuerpo polar y es de especial interés en países como Alemania, en donde las restricciones legales impiden realizar un PGS en embriones que hayan su-perado el estadio pronucleado del desarrollo. Cabe presumir que la PCR digital podría utilizarse con blastómeros únicos obtenidos mediante biopsia de embriones en estadio de seg-mentación, pero el análisis de células en fase S puede condu-cir a errores.

mICROCHIp DE snp Un polimorfismo de nucleótido único (SNP) es una variante de secuencia del ADN en la que, en una posición o locus específico, uno de dos o más nucleótidos puede estar pre-sente en diferentes cromosomas dentro de una misma po-blación. Hasta la fecha, se han validado casi 40 millones de SNP, que están distribuidos por todo el genoma, pero sobre todo en regiones no codificadoras. Los SNP bialélicos, en los que está presente una de dos bases, a las que se denomina genéricamentee A y B, son marcadores útiles, y hay cientos de miles de SNP cuyo genotipo puede determinarse simultá-neamente con el empleo de microchips de SNP. Además, para la citogenética molecular, el análisis del ratio de inten-sidad de los alelos B respecto a los A en loci heterocigotos permite la detección de duplicaciones y deleciones desde los cromosomas completos hasta regiones pequeñas con una alta resolución. Normalmente, cuando están presentes am-bos cromosomas, debe haber tres bandas que correspondan a los loci AA, AB y BB en un ratio de 0, 0,5 y 1. En las du-plicaciones, el ratio del alelo B en los loci heteroocigotos se divide en dos bandas que corresponden a loci que son AAB o ABB. En las deleciones, la pérdida de heterocigosidad (LOH) se detecta por la ausencia de la banda heterocigota. Los microchips de SNP tienen también la ventaja de que puede investigarse el origen parental de cualquier anomalía mediante la determinación del genotipo de los padres, lo cual permite la detección, por ejemplo, de una disomía uni-parental.

El uso de microchips de SNP para el análisis del núme-ro de copias de cromosomas y el PGS ha sido impulsado inicialmente por varios grupos, cada uno de ellos con un enfoque diferente. Kearns y cols. optimizaron su lisis y pro-tocolo de MDA para la amplificación del genoma completo a partir de células únicas o de un reducido número de célu-las para reducir el sesgo de amplificación (26). Esto permite entonces un análisis del número de copias con SNP conven-cional simplemente examinando cada cromosoma para de-



tectar posibles anomalías en el ratio del alelo B y posibles LOH. En cambio, Treff y cols. utilizaron métodos estadísti-cos para examinar la intensidad y asignar un número de copias a cada locus de SNP del cromosoma (27). La asigna-ción del número de copias para el cromosoma completo se basa, pues, en el número de copias de la mayoría de los loci. Aplicando un umbral de calidad y excluyendo dos resulta-dos, la exactitud de este enfoque fue del 98,6% para las 72 células analizadas. Además, un estudio prospectivo con di-seño ciego y sin selección, realizado con biopsias embriona-rias y análisis retrospectivo del número de copias puso de manifiesto un alto valor predictivo respecto a la implanta-ción o el fallo del embarazo asociados a la transferencia de embriones aneuploides (28). El análisis del número de co-pias de muestras de trofoectodermo con el empleo de este método, junto con la vitrificación de los blastocistos biop-siados y la descongelación y transferencia de blastocistos euploides en un ciclo posterior, produjo unas tasas elevadas de implantación y de nacidos vivos: 73% por transferencia embrionaria con una tasa de implantaciones del 65% por blastocisto transferido (29). Se utilizó también con éxito para detectar el desequilibrio cromosómico por transloca-ción, pero con una resolución tan solo moderada, que llega-ba a ~10 Mb (30). Por último, Rabinowitz y cols. desarrolla-ron un algoritmo bioinformático con el empleo de genotipos de SNP parentales para mejorar la exactitud de la determina-ción del genotipo en células únicas, y utilizaron este método y otros varios algoritmos propios para analizar el número de copias cromosómicas en los blastómeros procedentes de em-briones en fase de segmentación (31).

Un enfoque alternativo consiste en el uso de un análisis mendeliano de los genotipos de SNP de los padres y un solo blastómero o célula trofoectodérmica obtenidos por biopsia de cada embrión para identificar cuatro conjunto de loci de SNP informativos en cada cromosoma, que representan los cuatro cromosomas parentales, y generar luego un cariomapa del embrión que muestra el origen parental de cada cromoso-ma o segmento de cromosoma (32). Esto requiere el paso de fase de los alelos A y B en los loci heterocigotos en cada progenitor, lo cual puede obtenerse, para el análisis del nú-mero de copias de cromosomas, con el empleo de un embrión como referencia, ya que el embrión heredará normalmente un solo cromosoma de cada progenitor. Con el empleo de este método, pueden identificarse trisomías de origen meiótico, en las que están presentes en el embrión dos cromosomas con patrones de recombinación diferentes, y que pueden identifi-carse por la presencia de los dos cromosomas procedentes de un solo progenitor en segmentos solapados del cromosoma. En cambio, las monosomías o deleciones pueden identificarse con una gran resolución simplemente por la ausencia de uno de los cromosomas de uno de los progenitores. Así pues, el cariomapa permite identificar las anomalías del número de copias basándose exclusivamente en el genotipo del embrión y evita por completo los problemas asociados a la cuantifica-ción tras la amplificación del genoma completo. Naturalmen-te, las duplicaciones de cromosomas enteros o de segmentos cromosómicos que tienen una secuencia idéntica no pueden identificarse. Para el análisis de un solo blastómero esto po-dría ser una ventaja, ya que no se detectaría la duplicación

mitósica de cromosomas que da lugar a un mosaicismo cro-mosómico durante la segmentación. Sin embargo, la determi-nación del cariomapa no descarta la cuantificación y la com-binación de los dos métodos podría aportar un método potente que identificaría todos los tipos de anomalías cromo-sómicas y su origen parental.

pCR CuAnTITATIVA En TIEmpO REALAunque Treff y cols. (33) fueron pioneros en el uso de mi-crochips de SNP para el análisis del número de copias, el tiempo, coste y complejidad del análisis de SNP, y en espe-cial la necesidad de vitrificación de los blastocistos biopsia-dos son limitantes, si bien hay evidencias crecientes que indican que pueden mejorar las implantaciones y el peso de los nacidos vivos (34). Se desarrolló, pues, y se validó am-pliamente un método alternativo para el análisis del núme-ro de copias de 24 cromosomas que utiliza la PCR cuantita-tiva en tiempo real (qPCR) (33). Con este método, se utiliza un paso de preamplificación, seguido de una reacción de PCR múltiple de orden superior, en un formato de placa de 384 pocillos, para amplificar al menos dos secuencias de cada brazo de cada cromosoma. Se aplica entonces la qPCR en tiempo real para la cuantificación rápida de cada pro-ducto, lo cual permite la cuantificación en todo el genoma. Para evitar un sesgo de amplificación derivado de la ampli-ficación del genoma completo, la PCR múltiple se realiza en la muestra directamente con objeto de asegurar un análisis exacto del número de copias, y por tanto solo es aplicable a muestras de trofoectodermo con múltiples células. Sin em-bargo, la biopsia y el análisis pueden completarse en tan solo 4 horas, lo cual facilita la transferencia en fresco de blastocistos euploides únicos en el mismo ciclo (35). La úni-ca limitación de la técnica en la actualidad es el número limitado de muestras, actualmente dos en cada placa, que pueden estudiarse con el equipamiento existente. Sin em-bargo, el empleo de robots de carga y la realización del análisis durante la noche permiten obtener un mayor rendi-miento, aunque aumentan el tiempo necesario para analizar todas las muestras.

sECuEnCIACIón DE nuEVA gEnERACIónEl rápido desarrollo de las tecnologías de secuenciación de nueva generación (NGS) desde que James Watson fuera la primera persona cuyo genoma fue secuenciado y publicado en Internet en mayo de 2007 ha sido notable. Actualmente son decenas de miles las personas cuyo genoma completo ha sido secuenciado, y se ha empezado a intentar conocer todas las variantes de la secuencia de referencia que identi-fica la genómica personal (36). Era, pues, inevitable que se intentara utilizar la tecnología de NGS para la genética pre-implantacional.

Disponemos de diversas tecnologías de NGS (37). Sin embargo, la habitual es que la NGS comporte una fragmen-tación del ADN de la muestra en pequeños fragmentos de 100–200 pares de bases y la unión de oligonucleótidos de enlace a cada extremo de cada fragmento, de tal manera que uno de ellos puede incluir una secuencia corta que



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constituye de hecho un “código de barras” del ADN de esa muestra. Pueden procesarse entonces múltiples muestras juntas en una única célula de secuenciación en la que los fragmentos de ADN se hibridan a través del oligonucleótido de unión con oligonucleótidos complementarios fijados a la superficie de la célula de secuenciación. Se secuencian cen-tenares de miles de estos fragmentos en paralelo mediante la adición y eliminación sucesiva de nucleótidos fluorescen-tes y técnicas de imagen de resolución ultra-alta. Entonces se compara la secuencia de cada fragmento con el genoma de referencia, utilizando un programa informático dedica-do, para completar la secuencia. Este proceso se continúa hasta que se ha alcanzado una “profundidad de lectura” suficiente, es decir, la secuenciación de múltiples fragmen-tos procedentes de la misma región genómica, para una se-cuenciación exacta de la parte necesaria del genoma.

Para la PGD, Treff y cols. utilizaron una estrategia de NGS dirigida y una reacción de PCR múltiple que incluía tanto el lugar de la mutación como las secuencias diana es-pecíficas del cromosoma necesarias para la qPCR (38). Esta estrategia redujo la profundidad de lectura necesaria para una secuenciación exacta del lugar de mutación, lo cual re-duce el tiempo necesario y el coste. En paralelo con ello, la qPCR de los productos de la PCR múltiple proporcionó un análisis rápido del número de copias de los cromosomas.

Para el análisis del número de copias de cromosomas mediante NGS, el principio es sencillo (37). Los productos de la amplificación de genoma completo procedentes de las muestras embrionarias simplemente se fragmentan y se se-cuencian y luego se compara la profundidad de lectura den-tro de las regiones sucesivas de cada cromosoma en todo el genoma. Dado que el número de fragmentos de un cromo-soma concreto debe ser proporcional al número de copias, la trisomía o la monosomía darán lugar a una profundidad de lectura mayor o menor, respectivamente. Con la aplica-ción de este enfoque en muestras de trofoectodermo de una serie de blastocistos, se ha demostrado tanto la aneuploidía del cromosoma completo como el desequilibrio cromosómi-co por translocación con una media de profundidad de lec-tura de tan solo ×0,07 y una cobertura de tan solo un 5% del genoma (39).

COnCLusIónLa elección de una de las técnicas existentes aquí analizadas para el análisis del número de copias de 24 cromosomas la hace cada clínica basándose en múltiples factores (Tabla 2). Entre ellos se encuentran, por ejemplo, las preferencias por el método de biopsia, la transferencia de embriones en fres-co o congelados, el tiempo de realización de la prueba, y si la clínica desea crear unas instalaciones propias o prefiere externalizarlo a un laboratorio que le preste el servicio. To-das las tecnologías descritas tienen una gran exactitud. Sin embargo, en especial a nivel unicelular, la necesidad de una amplificación de genoma completo las hace vulnerables a un sesgo de amplificación y a artefactos de ciclo celular. Por otro lado, las técnicas que utilizan PCR para la amplifica-ción a partir de las muestras directamente, como la PCR digital y la qPCR en tiempo real, están limitadas al uso en

cuerpos polares y muestras de trofoectodermo multicelula-res, respectivamente. A priori, los miocrochips de SNP o los métodos basados en NGS para el análisis del número de copias es probable que sean los más exactos e informativos, ya que utilizan secuencias de datos procedentes de miles de loci distribuidos por cada cromosoma (37). Sin embargo, los métodos utilizados son más complejos y el coste del equipa-miento es alto, por lo que estas pruebas serán accesibles probablemente tan solo a través de laboratorios externos más grandes. Las plataformas de NGS están diseñadas ac-tualmente para una secuenciación exacta y de alto rendi-miento de genomas completos o exomas, para aplicaciones postnatales y oncológicas. Es probable, pues, que transcurra un cierto tiempo antes de que se desarrollen y se adopten de forma generalizada protocolos y equipamientos optimiza-dos para aplicaciones flexibles de rendimiento bajo o medio en genética preimplantacional.

Otro factor importante es la escalabilidad. Si el tiempo, esfuerzo y coste que requiere una técnica aumentan de for-ma lineal con el número de muestras a procesar, los labora-torios pueden quedar rápidamente saturados y su tiempo de realización puede verse comprometido. La CGH convencio-nal es relativamente sencilla de poner en marcha interna-mente y los costes de los reactivos son bajos. Sin embargo, la interpretación de los resultados requiere una alta capaci-tación, y el procesamiento de un número elevado de mues-tras exige mucha dedicación de tiempo. En cambio, la CGH de microchip, ha sido ampliamente adoptada ya que es una técnica sólida con un tiempo de realización de tan solo 12 horas. Además, es escalable con una disminución del coste por muestra a medida que aumenta el número de muestras que se procesan juntas. Además, puede usarse la misma pla-taforma para la detección de los desequilibrios de cromoso-mas por translocación y con los microchips dedicados pre-natales y oncológicos. La qPCR en tiempo real ha sido ampliamente validada, es el método que tiene un menor tiempo de realización, de 4 horas, lo cual permite la trans-ferencia en fresco de blastocistos, y el coste de sus reactivos es relativamente bajo. Sin embargo, el equipamiento utili-zado actualmente permite procesar tan solo un número muy bajo de muestras y es, por tanto, menos escalable, ya que requiere múltiples plataformas.

En la actualidad, hay un debate acerca del momento óptimo para realizar la biopsia para el análisis del número de copias de cromosomas (22,39-43). Parece claro que los au-mentos más notables observados hasta la fecha en las tasas de implantación y de nacidos vivos han sido los obtenidos con la biopsia de blastocistos, lo cual era de esperar ya que ha habido una doble selección de blastocistos euploides con un desarrollo normal. La biopsia de blastocisto es, pues, una buena elección en las pacientes de buen pronóstico y en es-pecial en las que desean optar por la transferencia electiva de un solo embrión para evitar las complicaciones asociadas a un embarazo múltiple (23). Sin embargo, los embriones en estadio de segmentación de algunas pacientes de mal pro-nóstico pueden implantarse y desarrollarse en el útero, pero no desarrollarse hasta la fase de blastocisto in vitro. Desde este punto de vista, el análisis de cuerpo polar es aplicable a todas las pacientes y embriones fecundados, y se centra ex-



clusivamente en los errores meióticos femeninos, que se sabe que son la causa predominante de la pérdida del embarazo, el embarazo anormal, el aborto espontáneo y los nacidos vivos afectados. Este enfoque es, por definición, una prueba de detección en sentido estricto, ya que no puede aportar información alguna sobre los errores meióticos paternos ni sobre las anomalías cromosómicas aparecidas tras la fecun-dación. Se puede tolerar una exactitud diagnóstica inferior en tanto en cuanto haya una mejora global de las tasas de nacidos vivos sanos. La ESHRE ha organizado un amplio ECA multicéntrico del análisis de cuerpo polar, que se prevé completar en los próximos 1–2 años.

El análisis de cuerpo polar aporta, además, una impor-tante información pronóstica a las parejas respecto al origen de las aneuploidías, la probabilidad de embarazo con el em-pleo de los óvulos propios, y si debe contemplarse como al-ternativa la donación de óvulos. A este respecto, el uso de la determinación del genotipo de SNP de la pareja y sus em-briones para identificar trisomías y monosomías meióticas mediante el cariomapa tiene la ventaja de que pueden iden-tificarse los errores meióticos procedentes de cada progeni-tor incluso en los blastómeros en fase de segmentación, lo cual aporta una mayor información pronóstica, por ejemplo, en casos en los que puede haber un aumento del riesgo de aneuploidía derivada de ambos progenitores. Así pues, la biopsia de la fase de segmentación, que está claramente es-tablecida y se continúa aplicando de forma amplia, combi-nada con el cariomapa, puede ser otra estrategia efectiva. Concretamente, si puede combinarse con una cuantificación, el cariomapa debe permitir la detección de una disomía uni-parental que se ha detectado en el estadio de blastocisto (22).

Esta revisión de las técnicas existentes pone claramente de manifiesto que estamos lejos todavía de disponer de una pequeña caja en el laboratorio de FIV en la que puedan colocarse las muestras para un análisis rápido, exacto y de bajo coste del número de copias de los 24 cromosomas. Sin embargo, todos los estudios relativos al desarrollo de los diversos métodos han confirmado la realidad de que la aneuploidía cromosómica es frecuente en los embriones tras la FIV, incluso en las mujeres más jóvenes, y constituye un importante factor en el fallo de la FIV. Además, continua-mos obteniendo más información acerca de su origen y evolución en el desarrollo preimplantacional. Parece impro-bable que lleguemos a realizar un examen de detección en todos los embriones, sobre todo si ello requiere métodos de biopsia invasivos y laboriosos. Sin embargo, en las pacien-tes de alto riesgo los análisis del número de copias de 24 cromosomas están pasando a ser de manera cada vez más clara parte integrante de la mejor práctica clínica.

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PUNTOS DE VISTA Y REVISIONES

Biopsia de cuerpo polar Markus Montag, Ph.D.,a Maria Köster, D.V.M.,b Thomas Strowitzki, M.D.,a y Bettina Toth, M.D.a

a Department of Gynecologic Endocrinology and Fertility Disorders, Ruprecht-Karls University Heidelberg, Heidelberg; yb Department of Gynecologic Endocrinology and Reproductive Medicine, University of Bonn, Bonn, Alemania

La biopsia de cuerpo polar combinada con la hibridación genómica comparativa con microchips permite la detección de las aberraciones cromosómicas maternas. Aunque tiene limitaciones, puede considerarse una alternativa a la biopsia de blastómero o de trofoectodermo. (Fertil Steril 2013. ©2013 American Society for Reproductive Medicine.)Palabras clave: biopsia de cuerpo polar; ovocito; CGH de microchip; aneuploidía; PGS

Discutir: Puede comentar este artículo con los autores y con otros miembros de la ASRM en http://fertstertforum.com/montagm-polar-body-biopsy/

El diagnóstico genético preimplan-tacional (PGD) se desarrolló para el diagnóstico de las enfermeda-

des genéticas en portadores conocidos, antes de la transferencia de embriones. La detección de las aneuploidías cro-mosómicas pasó a ser pronto una in-dicación importante para el PGD, bajo la denominación de “examen de de-tección genético preimplantacional” (PGS). En ese momento, tanto el PGD como el PGS se basaban en la biopsia y el posterior análisis de blastómeros de embriones de 3 días o cuerpos polares (CP) procedentes de ovocitos no fecun-dados o inseminados. La razón más ob-via para la biopsia de CP fue la exigen-cia local en varios países. Sin embargo, la controversia respecto al beneficio aportado por el PGS basado en una biopsia de blastómero y una hibrida-ción in situ fluorescente (FISH) con 5–12 cromosomas llevó a una reflexión respecto al estadio de la biopsia (1). Las dos alternativas planteadas fueron la biopsia de CP y la de trofoectodermo (2). Mientras tanto se ha aceptado am-pliamente que para el PGS, ambos mé-

todos deben aplicarse en combinación con una hibridación genómica compa-rativa (CGH) de microchip de todos los cromosomas. Evidentemente, la biopsia de CP tiene limitaciones conocidas, ya que solamente puede investigarse la parte femenina, mientras que la biopsia de trofoectodermo revela las influen-cias tanto materna como paterna en el embrión. En la presente revisión se resume el estado actual de la biopsia de CP.

CApACIDADEs DIAgnósTICAs COn EL EmpLEO DE LOs CuERpOs pOLAREsLos cuerpos polares son subproductos de la división meiótica del ovocito. La extracción del primero y/o el segundo CP constituye un abordaje indirecto que permite inferir el estado genético o cromosómico del ovocito a partir del CP. Los dos CP no son necesarios para la fecundación satisfactoria ni para el desarrollo embrionario normal. Nu-merosos estudios han puesto de mani-

fiesto que los CP pueden usarse para una gran variedad de pruebas y con fines diagnósticos. La gama de técni-cas va de las enfermedades genéticas a las aberraciones cromosómicas estruc-turales y numéricas. Sin embargo, los CP aportan únicamente información sobre la parte femenina, que es crucial en el caso de ciertas enfermedades monogenéticas. En una enfermedad recesiva, el análisis de CP solamente permitirá diferenciar si el ovocito es portador del alelo normal o del afecta-do. El estado del correspondiente em-brión vendrá dado por el alelo pater-no, y puede ser normal, no afectado (portador) o afectado. Si se hace sola-mente el diagnóstico con CP, los ovo-citos identificados con el alelo afecta-do no se utilizarán, pero la mitad de ellos podría llevar a un portador no afectado. Esto puede ser considerado un dilema ético.

BIOpsIA DE CuERpO pOLARApertura de la zona pelúcidaIndependientemente de cuál sea el ob-jetivo diagnóstico, y como en cual-quier otra técnica de biopsia, la ex-tracción del CP requiere un acceso al espacio perivitelino del ovocito a tra-vés de la apertura de la zona pelúcida. En principio, hay tres métodos dife-rentes para ello. Uno de los primeros métodos utilizados para la biopsia de blastómero, la solución de Tyrode áci-da, no es tolerada por el ovocito y puede interferir en el ulterior desarro-llo embrionario. Por consiguiente, la

Recibido el 30 de abril de 2013; revisado el 23 de mayo de 2013; aceptado el 31 de mayo de 2013; publicado online el 21 de junio de 2013.

M.M. ha recibido pagos por conferencias de Cook, Ferring, Merck Serono, MSD y Unisense Fertilitech, por consultoría de Unisense Fertilitech, y como director ejecutivo de la compañía de consultoría Ilabcomm. M.K. no tiene nada que declarar. T.S. no tiene nada que declarar. B.T. no tiene nada que declarar

Solicitud de separatas: Markus Montag, Ph.D., Department of Gynecologic Endocrinology and Fertility Disorders, Ruprecht-Karls University Heidelberg, Voßstr. 9, 69115 Heidelberg, Alemania (Correo electrónico: [email protected]).






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apertura de la zona solamente puede obtenerse con la disec-ción mecánica (3) o con láser (4). En manos de embriólogos experimentados, ambas técnicas van igual de bien, y la biopsia asistida con láser requiere menos tiempo para el to-tal de la técnica, en comparación con el método mecánico (5) (Figura 1). La disección de la zona con un método mecá-nico o con láser crea una abertura permanente en ella, por lo que es preciso considerar el tamaño o la geometría de dicha abertura. No debe ser demasiado grande, con objeto de evitar la pérdida de blastómeros durante el desarrollo embrionario, y no debe ser tampoco demasiado pequeña, ya que de lo contrario podría atrapar al embrión durante la incubación en el estadio de blastocisto (6).

Hay una controversia respecto a la seguridad del uso de láser para la biopsia. Una publicación ha descrito una in-fluencia negativa en la calidad y el desarrollo del embrión (7), mientras que otro estudio no ha observado diferencias en el desarrollo del blastocisto entre las biopsias mecánicas y con láser (8). Según la colección de datos XI del consorcio de PGD de la European Society for Human Reproduction and Embryology, el láser se emplea en casi un 75% del total de ciclos de PGS, incluidos los basados en la biopsia de CP (9).

procedimiento de biopsia: cuándo y cómoInvestigaciones recientes realizadas con microscopía de luz polarizada han demostrado que algunos ovocitos que pre-sentan un primer CP (CP1) pueden estar todavía en la telo-fase I debido a la presencia de una hebra de huso conectivo entre el primer CP y el ovocito (10). Este puente del huso es un residuo de la división meiótica y se produce durante la formación del CP1 así como al completarse la segunda divi-sión meiótica tras la extrusión del segundo CP (CP2). El puente de huso está presente tan solo durante un periodo de tiempo limitado, que generalmente es de 1-2 horas tras la extrusión del primero o segundo CP. Teniendo en cuenta este hecho, la biopsia de CP no debe realizarse en un perio-do de tiempo demasiado corto tras su formación. En tanto en cuanto el material cromosómico del ovocito continúe estando unido a estas fibras del huso, existe un riesgo de traccionar de ese material durante la biopsia, y ello puede causar una enucleación en el ovocito.

La extracción del primero y del segundo CP puede reali-zarse en momentos separados (método secuencial) o al mismo tiempo (método simultáneo). La biopsia simultánea del pri-mero y el segundo CP requiere una sola manipulación y per-

FIGURA 1

Realización de una biopsia de cuerpo polar asistida con láser, en la que se muestra una secuencia de imágenes obtenidas en un intervalo de tiempo de 2 minutos. Tras la colocación de los ovocitos con ambos cuerpos polares alineados en un plano focal (A), se introduce una abertura precisa con el empleo de 2-3 aplicaciones de láser (B). A través de la abertura, puede introducirse un capilar de biopsia romo para aspirar los cuerpos polares (C), que luego pueden liberarse en una gota separada en la misma placa (D) para su ulterior procesamiento.Montag. Polar body biopsy. Fertil Steril 2013.



FIGURA 2

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1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 X

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1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 X

C

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1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 X

Y

Y

Y

Diagnóstico de CP basado en CGH de microchip. (A) Un ejemplo de cuerpo polar euploide tras la hibridación genómica comparativa con micro-chip. Las señales de hibridación de todos los cromosomas están situadas dentro de los límites de la desviación estándar, lo cual indica que no hay ganancias ni pérdidas. (B) Un cuerpo polar con una pérdida del cromosoma 9 y una ganancia para los cromosomas 11 y 15, lo cual indica una ganancia potencial del cromosoma 9 y una pérdida de cromosomas 11 y 15 en el ovocito correspondiente. (C) Análisis de un cuerpo polar procedente de un caso portador de una translocación. A pesar de la presencia de una translocación desequilibrada, visible por la ganancia de 2q y una pérdida de 4p, hay una pérdida adicional del cromosoma 7.Montag. Polar body biopsy. Fertil Steril 2013.



125

mite reducir el estrés aplicado al ovocito. Lo mejor es hacerlo en una ventana temporal de 8–14 horas después de la fecun-dación. Una biopsia demasiado temprana comporta un riesgo de restos del huso en el segundo CP, y una biopsia demasiado tardía puede llevar a un primer CP que haya iniciado ya la desintegración o degeneración. Este último problema es espe-cialmente importante si el análisis se basa en la FISH, ya que puede contribuir a causar un fallo diagnóstico (11).

Para una biopsia simultánea, a veces puede ser difícil diferenciar el CP1 del CP2 o separar con exactitud el CP1 del CP2 en caso de fragmentación. El análisis de la heterocigosi-dad basado en polimorfismo de nucleótido único (SNP) po-dría ser útil para identificar y diferenciar el CP1 y el CP2 (12). En otro caso, puede preferirse la biopsia secuencial si el CP1 está ya fragmentado en el momento de la inyección.

Por lo que respecta al aislamiento de los CP para la CGH de microchip, el momento de obtención de la biopsia del CP2 parece influir en los resultados de la amplificación. Se ha descrito que una biopsia demasiado temprana de CP2 (4–6 horas después de la ICSI) puede reducir ligeramente la eficiencia de la amplificación y que este efecto desapareció tras un ajuste para pasar a un momento posterior para la biopsia (>8 horas después de la ICSI) (5).

Existe un debate respecto a la necesidad de biopsiar y analizar ambos CP. Un estudio reciente ha demostrado que, en las mujeres más jóvenes, el CP1 es más propenso que el CP2 a presentar errores meióticos causantes de aneuploi-días, mientras que ocurre lo contrario en las mujeres de mayor edad (13). Así pues, uno podría estar tentado de lle-gar a la conclusión de que el análisis del CP1 es más impor-tante en las mujeres de menor edad y el del CP2 lo es más en las mujeres de mayor edad. Sin embargo, un diagnóstico fiable solamente puede basarse en el análisis de ambos CP, y los resultados de los estudios clínicos sobre la concordan-cia del análisis de CP1 y CP2 y el correspondiente ovocito aportó una prueba directa de ello (5,14) (Figura 2).

TRAnsfEREnCIA DE CuERpOs pOLAREs pARA fIsH y CgH DE mICROCHIpLa transferencia de CP para FISH y CGH de microchip difiere y requiere unos procedimientos apropiados. Para la FISH es esencial la transferencia del CP bajo control visual a un por-taobjetos de vidrio y dentro de un área muy definida. La mejor forma de conseguirlo es con el empleo de un capilar de biopsia para aspirar y transferir ambos CP a una gota de agua de 0,1–0,2 μL que se ha colocado sobre un portaobjetos limpio utilizando el microscopio de inyección en inversión. Es esencial seguir la evaporación de la gota de agua y el secado de los CP sobre el porta, lo cual puede hacerse con un estereomicroscopio con un buen contraste óptico y unos au-mentos razonablemente altos (×80–100). Tras el secado, el área con los CP debe rodearse con un círculo utilizando un bolígrafo de diamante o de tungsteno sobre el porta, ya que esta es la única forma de garantizar que se localice la man-cha tras la hibridación y el lavado. Dado que el CP1 y el CP2 pueden diferenciarse durante la evaluación de las señales de FISH, ambos CP pueden colocarse en la misma área. Para trabajar de forma coste-efectiva, pueden colocarse varias

gotas de agua una al lado de otra, lo más cerca posible, den-tro de un área que luego puede cubrirse con un cubreobjetos redondo de 5, 8 o 12 mm de diámetro para reducir al mínimo la cantidad de sonda de hibridación necesaria. Se ha publi-cado una descripción detallada de este método (15).

Para los protocolos de enumeración cromosómica de base molecular, como la CGH de microchip, deben transferirse am-bos CP a tubos de reacción separados y en un volumen defi-nido que corresponda al posterior protocolo de amplificación (5). Un método estándar para realizar la CGH de microchip es el prellenado de tubos de reacción con 2,0–2,2 μL de solución salina tamponada con fosfato y la transferencia de los CP con 0,2–0,4 μL del medio a esta solución, para obtener un volu-men máximo final de 2,4 μL. La mejor forma de realizar la transferencia es utilizando un capilar de plástico irrompible con una punta fina, similar a los que se utilizan para la denu-dación ovocitaria, que tienen un diámetro de entre 80 y 140 μm. Con el empleo de un estereomicroscopio de alto contraste, los CP pueden identificarse con facilidad en las gotas del me-dio y pueden aspirarse para una transferencia inmediata. Es aconsejable enjuagar el capilar después de la transferencia para verificar que el CP se ha colocado en el tubo de reacción, ya que este proceso no puede visualizarse directamente debido a que el tubo está hecho de un material plástico.

ERROREs En LA BIOpsIA DE CuERpOs pOLAREsUn problema importante en el abordaje del CP es la interpre-tación de los resultados obtenidos con FISH, sobre todo para el CP1. Mientras que la formación y el envejecimiento del CP2 pueden controlarse de manera precisa ya que el mo-mento de la inyección inicia el proceso de extrusión del CP2, la situación es distinta en el caso del CP1. En el momento de la recogida del óvulo, la mayoría de los ovocitos se encuen-tran ya en la metafase II, pero no se sabe en qué momento se ha producido la extrusión del CP1 y durante cuánto tiempo la cromatina del CP1 ha sido ya propensa a un proceso de envejecimiento. El proceso de envejecimiento afecta a la ca-lidad del ADN, la coherencia de las cromátides, su dispersión tras el aislamiento en un portaobjetos y, por tanto, la eficien-cia de la hibridación. En cambio, el aislamiento y la amplifi-cación del ADN del CP1 para la CGH de microchip puede realizarse con un porcentaje de éxitos > 90%, incluso a par-tir de CP que muestran signos de degeneración.

Teniendo en cuenta los costes de la CGH de microchip, es preciso considerar también las consecuencias económicas de la biopsia de CP. Dado que es preciso analizar por sepa-rado los dos CP, los costes se doblan. Teniendo en cuenta el hecho de que no todos los ovocitos se desarrollan hasta producir embriones viables, esto constituye otro inconve-niente de la biopsia de CP.

VALOR pREDICTIVO DEL DIAgnósTICO DE CuERpOs pOLAREsEl interés creciente por la biopsia de CP y el diagnóstico (1) ha estimulado nuevos estudios sobre el valor de esta tecno-logía. Mientras que algunos estudios han descrito una co-



rrelación alta o aceptable en la predicción de la aneuploidía mediante el análisis de CP (14,16), otros cuestionan la exac-titud del diagnóstico mediante CP debido a la elevada inci-dencia de errores postcigóticos (17). Ambos tipos de estu-dios se han realizado con CGH de microchip, pero algunos datos recientes han puesto de manifiesto que la PCR cuan-titativa tiene una exactitud muy superior a la de la CGH de microchip (18). En la actualidad no podemos descartar que el enfoque de analizar el ADN de un solo CP pueda ser más propenso a la influencia de la metodología que las biopsias de trofoectodermo con múltiples células.

Otra cuestión controvertida es la de las aneuploidías cromosómicas reciprocas en los CP. Un reciente estudio ha demostrado que esta situación da lugar principalmente a embriones euploides normales (19). Además, se ha descrito el nacimiento de un niño sano a partir de un ovocito con CP con aneuploidía recíproca (20). Estas observaciones afecta-rán a las decisiones futuras sobre cómo actuar ante tales resultados diagnósticos, siempre que el diagnóstico se base en una evaluación cuantitativa que permita diferenciar en-tre aneuploidías derivadas de cromátides o de cromosomas.

COnCLusIónSe ha demostrado que la biopsia de CP es suficientemente eficaz para el diagnóstico de las aberraciones cromosómicas estructurales y numéricas en ovocitos humanos, con el em-pleo de la FISH (21,22) y la CGH de microchip (14). No obs-tante, el uso de la biopsia de CP y la CGH de microchip para el PGS continúa siendo objeto de controversia en cuanto a su relación coste-efectividad, la elevada incidencia de aneu-ploidías postmeióticas que son indetectables abordando los CP (17) y la exactitud diagnóstica cuestionable (18).

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127


La disponibilidad de plataformas de pruebas genéticas sólidas y exactas ha permitido realizar una

serie de ensayos controlados y aleato-rizados que actualmente aportan una evidencia de clase I respecto a que el examen de detección de la aneuploi-día embrionaria puede mejorar los re-sultados clínicos (1-3). Con estos datos concluyentes, probablemente aumen-tará la utilización clínica medida que estas técnicas encuentren su lugar en el arsenal disponible para la práctica clínica.

La aplicación óptima del examen de detección genética embrionaria re-

quiere algo más que una plataforma de laboratorio diagnóstico exacta. Tal vez la exigencia más fundamental de cualquier algoritmo de diagnóstico genético preimplantacional (PGD) sea la necesidad de obtener material gené-tico procedente del ovocito o del em-brión (es decir, una biopsia para obte-ner ADN para el análisis).

En la actualidad, la biopsia para el PGD puede realizarse en uno o varias de las siguientes fases del desarrollo: [1] primer cuerpo polar (CP) derivado del ovocito; [2] segundo CP deri vado del embrión bipronuclear; [3] biopsia de blastómero obtenido en el estadio de

segmentación; o [4] biopsia de trofoec-todermo en el estadio de blastocisto.

Para definir el momento óptimo para la obtención de la muestra crucial para el análisis es necesario considerar cuidadosamente varios factores. [1] ¿Permite el momento de la biopsia una identificación exacta de los errores ge-néticos para los que se realiza el exa-men de detección en los embriones? Un examen de detección realizado de forma demasiado temprana podría no detectar errores críticos que podrían influir en el potencial reproductor del embrión. [2] ¿Predicen las anomalías identificadas en la muestra de manera exacta y constante una anomalía co-rrespondiente en el embrión? Si el em-brión tiene un potencial de autocorrec-ción, la identificación de desequilibrios en la muestra de biopsia podría llevar a la asignación de un cariotipo inco-rrecto, lo cual haría que se desecharan

Elección del momento óptimo para realizar una biopsia para las pruebas genéticas preimplantacionales Katherine L. Scott, M.S.,a Kathleen H. Hong, M.D.,b y Richard T. Scott Jr., M.D.b,c

a Atlantic Reproductive Medicine, Raleigh, North Carolina; b Department of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Science, Robert Wood Johnson Medical School, Rutgers University, New Brunswick, New Jersey; y c Reproductive Medicine Associates of New Jersey, Basking Ridge, New Jersey

Un requisito uniforme en todas las pruebas genéticas preimplantacionales es la necesidad de obtener ADN del ovocito o el embrión. En la actuali-dad esta muestra se obtiene mediante una biopsia de uno o ambos cuerpos polares, una biopsia de blastómero en la fase de segmentación o una biopsia de trofoectodermo después de la blastulación. La elección del momento óptimo para la realización de la biopsia es algo que requiere una consideración cuidadosa. La biopsia de cuerpo polar es menos invasiva y proporciona más tiempo para el análisis, pero no detecta hasta una de cada tres aneuploidías embrionarias. Además, la imposibilidad de diferenciar la falta de disyunción de la separación prematura de cromátides her-manas limita notablemente el valor predictivo de la técnica y puede conducir a un sobrediagnóstico de aneuploidía en hasta un 45% de los casos con errores en el primer cuerpo polar. La biopsia en estadio de segmentación aporta muestras adecuadas pero tiene efectos nocivos en el embrión. El efecto adverso de la biopsia de blastómero puede llevar a que aproximadamente dos de cada cinco embriones competentes reproductivamente pierdan su capacidad de implantación y desarrollo sostenido. La biopsia de trofoectodermo no tiene efectos adversos en los embriones. Sin embar-go, en la mayoría de programas clínicos que no disponen de un laboratorio de genética, sería necesaria la vitrificación para dar tiempo a la reali-zación del análisis genético. Aunque esto prolonga el tiempo necesario para el tratamiento, los resultados clínicos son equivalentes después de la transferencia de blastos euploides durante la FIV en fresco y los ciclos de transferencia de embriones criopreservados, de manera que se mantienen unos resultados excelentes. En la actualidad el estadio de blastocisto es el momento óptimo para la realización de biopsias para pruebas genéticas preim-plantacionales. (Fertil Steril 2013. ©2013 American Society for Reproductive Medicine.)Palabras clave: FIV; examen de detección genético preimplantacional; examen de detección cro-mosómica completo; biopsia embrionaria; biopsia de blastocisto

Discutir: Puede comentar este artículo con los autores y con otros miembros de la ASRM en http://fertstertforum.com/scottkl-polar-body-embryo-biopsy-preimplantation-genetics/

Recibido el 10 de mayo de 2013; revisado el 23 de junio de 2013; aceptado el 5 de julio de 2013. K.L.S., K.H.H., y R.T.S. han recibido pagos por conferencias de EMD Serono y Ferring.Solicitud de separatas: Richard T. Scott Jr., M.D., Reproductive Medicine Associates of New Jersey,

140 Allen Road, Basking Ridge, New Jersey 07920 (correo electrónico: [email protected]).






algunos embriones normales. [3] ¿Puede obtenerse la mues-tra con una rapidez suficiente para permitir una selección embrionaria en el momento oportuno? [4] Por último, ¿com-promete la biopsia en sí al embrión? La seguridad de la biop-sia en sí es algo que hay que vigilar.

La máxima utilización del PGD en la actualidad es la detección de la aneuploidía (4). En consecuencia, la presen-te revisión se centrará fundamentalmente en la determina-ción de la aneuploidía, aunque se harán algunas considera-ciones breves respecto a otras indicaciones. Se hará hincapié sobre todo en la relación existente entre el momento de obtención de la biopsia, la seguridad de la intervención y la capacidad de pronosticar de forma exacta el estado genético del embrión. La capacidad de proporcionar los resultados de laboratorio a tiempo para facilitar las decisiones clínicas se abordará tan solo de forma breve, ya que depende de cada plataforma diagnóstica y resulta difícil generalizar.

BIOpsIA DE CpLa biopsia en el estadio de CP tiene varios factores que la hacen atractiva. Las muestras se obtienen de forma más temprana en el proceso in vitro, y ello proporciona más tiempo para el análisis de laboratorio. Además, las biopsias se realizan tan solo en los CP, y aunque estos pueden tener alguna función en la organización inicial del embrión, en general se acepta que las biopsias de CP son menos invasi-vas ya que no requieren la extracción de parte alguna del embrión real.

Aunque estas ventajas parecen concluyentes, es impor-tante también una consideración sistemática de la naturale-za de la información aportada por la biopsia. Hay tres cues-tiones específicas que es preciso considerar. En primer lugar, ¿qué porcentaje de los diversos errores genéticos que se producen al inicio del desarrollo embrionario puede ser de-tectado mediante la biopsia y análisis de CP? En segundo lugar, ¿tienen los errores identificados en el CP realmente valor pronóstico respecto a las anomalías cariotípica del embrión? Aunque esta última cuestión parece intuitiva, el carácter mismo de los errores que pueden producirse duran-te la meiosis materna hace que esta consideración sea extre-madamente importante (5-7). Por último, ¿es la biopsia en sí nociva para el CP?

pgD de Cp y detección de errores genéticos embrionariosTradicionalmente, la aneuploidía embrionaria se ha consi-derado debida casi exclusivamente a una falta de disyun-ción en la meiosis I. Si fuera así, la práctica totalidad de las aneuploidías podrían identificarse mediante la evaluación del balance cromosómico en el primer CP.

Lamentablemente, el papel de la falta de disyunción en la meiosis I se infirió a partir de análisis de productos de concepción procedentes de pérdidas de embarazos clínicos. Dichos análisis exigían diversas asunciones que eran espe-culativas (6,7).

Con el avance de las plataformas de pruebas genéticas, se ha hecho posible determinar la prevalencia de errores me-

diante exámenes secuenciales de ovocitos/embriones en cada estadio de su desarrollo. Se ha llevado a cabo un estudio de este tipo. Se evaluaron los errores meióticos mediante biopsia del primer CP en el momento de la inyección intracitoplas-mática de espermatozoide y biopsia del segundo CP al día siguiente, en el momento de confirmar la fecundación (8).

Obsérvese que es esencial biopsiar los CP en días distin-tos para asegurar una identificación correcta. Recientemente se ha demostrado que el marcaje del primero y segundo CP mediante la morfología al realizar la biopsia de ambos en el momento de verificar la fecundación es bastante inexacto (poco superior a la determinación aleatoria) (9). Los estudios realizados de esta forma deben interpretarse con mucha pre-caución.

En los embriones de estos estudios se realizaron tam-bién biopsias embrionarias en el estadio de segmentación o de blastocisto. Los embriones detenidos fueron disociados y se evaluó la posible presencia de mosaicismo (8,10). Esto proporcionó una imagen integrada del momento de produc-ción de los errores genéticos en los embriones humanos.

Se determinó el genotipo de la parte femenina y la par-te masculina en esos estudios, utilizando microchips de po-limorfismo de nucleótido único, y se hizo lo mismo con las biopsias embrionarias. Mediante la comparación de sus ge-notipos con los de los embriones con aneuploidía, es posible atribuir de forma precisa los cromosomas adicionales o fal-tantes al componente masculino o femenino. Con la combi-nación de todos los datos de las biopsias de CP, las biopsias embrionarias y el genotipo parental, se obtiene una evalua-ción plenamente integrada y exacta del momento de apari-ción y el origen de los errores cariotípicos en los embriones humanos.

Poco más de un 33% de la aneuploidía embrionaria puede atribuirse a errores aparecidos en la meiosis I (8). La distribución global de los errores y la tasa de detección en los diferentes momentos de la biopsia se indican en las Ta-blas 1 y 2, respectivamente. Obsérvese que la prevalencia y el grado de mosaicismo limitan la tasa final de detección a un valor significativamente inferior al 100%.

Una reciente publicación de Capalbo y cols. (11) ha de-tallado los resultados de las biopsias seriadas de embriones de nueve pacientes. Este estudio cuidadosamente realizado confirma la observación previa de que el examen de detec-ción de la aneuploidía mediante los CP proporciona una tasa de detección relativamente baja de los errores que fi-nalmente están presentes en el estadio de blastocisto.

TABLA 1

Los errores en varias fases diferentes del desarrollo pueden contribuir a producir la aneuploidía embrionaria.

Tipo de error proporción de errores (%)

Meiosis materna I 33

Meiosis materna II 33

Meiosis paterna 9

Mosaico 24Scott. Embryo biopsy for PGD. Fertil Steril 2013.



129

Al final, la tasa de detección con la biopsia de CP es baja. Incluso con la biopsia de ambos CP quedan sin detec-tar aproximadamente uno de cada cuatro errores.

Valor pronóstico para la aneuploidía embrionaria de los errores cromosómicos en los Cp El fundamento del examen de detección en los CP es el sim-ple hecho de que cualquier error identificado en el CP se asocia a un error correspondiente en el ovocito. Por ejem-plo, si hay un cromosoma 16 adicional en el primer CP, en el ovocito faltará una copia del cromosoma 16 y ello con-duciría a un embrión con una monosomía 16 tras la fecun-dación. Dada la naturaleza de la meiosis, esta relación es irrefutable.

La naturaleza de los ensayos utilizados para determinar el número de copias de los cromosomas en el CP hace que la interpretación del examen de detección en el CP sea más compleja de lo que la simple biología sugeriría. Al interpre-tar los datos de aneuploidía del CP, es extraordinariamente importante saber que el análisis del número de copias deter-mina solamente una pérdida o ganancia relativa de material genético y no un número absoluto de copias.

¿Por qué es esto importante? La respuesta es que no todos los errores de la meiosis I son secundarios a una falta de disyunción. Muchos de los errores se deben a una sepa-ración prematura de las cromátides hermanas (SPCH) (12-16). Comprender las diferencias existentes entre la biología y los resultados de las pruebas de detección es comprender los límites de este tipo de examen de detección; es impor-tante examinar los resultados obtenidos cuando un cromo-soma sufre una meiosis normal, cuando se produce una fal-ta de disyunción o cuando tiene lugar una SPCH. Las posibilidades de los análisis del primero y segundo CP para los errores de la meiosis I se muestran en la Figura 1 y se detallan a continuación.

Consideremos primero la falta de disyunción. Tomemos la situación en la que se produce la extrusión de ambos pares homólogos hermana–hermana hacia el primer CP. En este caso, habrá una “ganancia” de ese cromosoma en el análisis del primer CP. No habrá ninguna copia de ese cro-mosoma en el ovocito después de la meiosis I. En conse-cuencia, no hay un par hermana–hermana que separar en la

meiosis II. El análisis del segundo CP reflejará este hecho y muestra una “pérdida”. Finalmente, dado que no se conserva ninguna copia de ese cromosoma en el ovocito (y asumien-do que un espermatozoide normal aporta una sola copia), se producirá una monosomía para ese cromosoma.

Cuando la falta de disyunción se produce con una reten-ción de ambos pares de hermana–hermana, tiene lugar la serie de resultados correspondiente. El primer CP no tendrá ninguna copia del cromosoma, y eso se manifestará en for-ma de una pérdida en el análisis. El segundo CP debiera re-cibir uno de los homólogos de hermanas de cada par herma-na-hermana. Dado que hay dos pares de hermanas en vez de uno, habrá dos homólogos de hermanas que serán extruidos hacia el CP en vez de uno, y el análisis del segundo CP mos-trará una ganancia para ese cromosoma. Persistirán dos co-pias del cromosoma en cuestión, y con una copia adicional procedente del espermatozoide, se producirá una trisomía.

Obsérvese que con la falta de disyunción se producen errores recíprocos en el primero y segundo CP. Así pues, los errores recíprocos equivalen a un embrión anormal que no debe ser transferido.

Lamentablemente, la SPCH hace que la interpretación de los datos de CP sea más compleja. Para ilustrar esta cues-tión, consideremos el caso en el que la SPCH se produce en la meiosis I. En vez de la extrusión de uno de los pares de hermana-hermana, se produce una separación prematura y uno es extruido pero el otro es retenido. Esto conduciría a un análisis del primer CP en el que se apreciaría una pérdida de material. Obsérvese que este resultado del análisis es idéntico al de la pérdida de material que se produce tras la falta de disyunción. Cuando el ovocito entra en la meiosis II, tiene un par de homólogo hermana-hermana normal más el otro homólogo simple. La segunda división meiótica tiene entonces dos resultados posibles.

Una posibilidad es que el par hermana–hermana se se-pare de forma normal y se produzca la extrusión de uno de los homólogos de hermana y también la extrusión del ho-mólogo adicional que se había retenido en la meiosis I. Esto dará lugar a una ganancia en el segundo CP, que refleja los dos homólogos que han sido extruidos. La otra posibilidad es que una homología hermana–hermana normal sufra una separación de tal manera que una copia sea extruida, pero la homología adicional presente quede retenida. El examen del segundo CP será normal ya que contendrá tan solo un homólogo para ese cromosoma, pero el ovocito tendrá dos y tras la fecundación se produciría una trisomía.

Si la SPCH se produce con la extrusión de un par her-mana–hermana más una copia del homólogo, el primer CP mostrará una ganancia. Si durante la meiosis II el homólogo simple es retenido, el segundo CP mostrará una pérdida, pero el ovocito y el eventual embrión serán normales. Otra posibilidad, si durante la meiosis II el homólogo simple que había quedado retenido es extruido, es que el examen del segundo CP sea normal, pero el embrión será monosómico para ese cromosoma.

Obsérvese que en la mitad de los casos de SPCH, se producirán errores recíprocos en el primero y el segundo CP. Esto es idéntico a la falta de disyunción, pero en vez de que el embrión sea aneuploide indica una autocorrección del

TABLA 2

porcentaje de detección de los errores que contribuyen a la aneuploidía embrionaria en relación con el momento de obtención de la biopsia.

Tipo de biopsia porcentaje de detección (%)

Primer CP 37

Primero y segundo CP 74

Biopsia de blastómero 91

Biopsia de trofoectodermo 91Nota. Estos datos parten del supuesto de que todos los análisis son uniformemente correc-tos y no dependen del número de células presentes en la biopsia.

Scott. Embryo biopsy for PGD. Fertil Steril 2013.



error de la meiosis I y un embrión normal que puede trans-ferirse de forma segura (17,18).

En un reciente análisis detallado de esta cuestión se observó que un 90% de los errores de la meiosis I en el ovocito corresponden a una SPCH (18). Es claro que la falta de disyunción se produce, pero constituye tan solo un 10% de los errores. Así pues, cuando se producen errores recíprocos para un determinado cromosoma en el primero y el segundo CP, ¡el 90% de los embriones serán euploides!

Por consiguiente, en un 55% de las anomalías de CP (un 10% se deberían a una falta de disyunción, y el 45% res-tante a la mitad de las SPCH), la presencia de un resultado anormal en el examen de detección del CP no aporta infor-mación acerca de si el embrión es euploide o aneuploide. Esto se ha documentado a través de un análisis directo de biopsias de CP y la posterior evaluación de los embriones resultantes. Al final, la evaluación de los CP aporta un ni-vel de precisión diagnóstica que es subóptimo. Aunque es

FIGURA 1

Resultadosde la meiosis I

normal y anormal

Meiosisnormal

Falta de disyunción –

Ganancia inicial

Separaciónprematura

de cromátides hermanas – Ganancia

inicial

Falta dedisyunción – Pérdida

inicial

Separaciónprematura

de cromátideshermanas

– Pérdida inicial

PrimerCP

Meiosis I Meiosis II

Resultados del examende detección

SegundoCP

Estado delembrión

Normal

Normal

Normal

Normal

Normal

Normal Normal

Pérdida

Pérdida

Pérdida

Pérdida

Pérdida

Ganancia

Ganancia

Ganancia

Ganancia

Ganancia

Trisomía

Trisomía

Monosomía

Monosomía

Examen de cuerpo polar para la detección de la aneuploidía. Hay dos tipos de errores fundamentales que se producen en la meiosis materna I: falta de disyunción y SPCH. Esto significa que, para cada par de cromosomas, hay cinco resultados distintos posibles de la meiosis I: normal, falta de disyunción con pérdida o ganancia y SPCH con pérdida o ganancia. Asumiendo que no hay errores adicionales en la meiosis II, existen siete resultados posibles en el momento en el que se ha completado la meiosis materna. Esto refleja que hay dos posibles resultados en la meiosis II después de una SPCH en la meiosis I. obsérvese que la falta de disyunción en la meiosis I conduce a errores recíprocos en el primero y segundo CP. Sin embargo, con la SPCH, los errores recíprocos indican que el error de la meiosis I se ha corregido en la meiosis II. Así pues, errores recíprocos idénticos hallados en los análisis del primero y segundo CP no son interpretables ya que no es posible predecir si reflejan una falta de disyunción (causante de una aneuploidía) o una SPCH con corrección (que conduce a una euploidia).Scott. Embryo biopsy for PGD. Fertil Steril 2013.



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probable que proporcione cierta información útil, el poten-cial de resultados diagnósticos erróneos o resultados no diagnósticos es elevado.

seguridad de la biopsia de CpSe han realizado muy pocas evaluaciones directas de la se-guridad de la biopsia de CP. En un reciente estudio de Levin y cols. (19) se examinó el desarrollo embrionario a través del estado de segmentación de embriones en los que se ha-bía realizado una biopsia de CP en comparación con contro-les sin biopsiar. Los embriones en los que se había realizado una biopsia presentaron una mayor fragmentación y eran menos celulares. Aun siendo preocupante, este estudio no aborda la variable de valoración crucial de la implantación. En estudios anteriores en los que se utilizaron las tasas de implantación no se observó un efecto adverso de la biopsia de CP, pero su potencia estadística fue manifiestamente in-suficiente. En la actualidad no disponemos de una respuesta definitiva a la pregunta sobre la seguridad de la biopsia de CP. La asunción de que sería probablemente más segura que la biopsia embrionaria continúa estando pendiente de eva-luar mediante estudios clínicos bien controlados y con la potencia estadística suficiente.

BIOpsIA EmBRIOnARIALa biopsia del embrión es más invasiva pero obvia muchas de las limitaciones atribuidas a la biopsia de CP. La biopsia se realiza después de completada la meiosis, y por tanto debiera detectar todos los errores meióticos maternos y pa-ternos. Puede detectar algunos errores mitósicos, pero dado que en la mayoría de las circunstancias se realiza una sola biopsia, la detección del mosaicismo es muy variable y de-penderá de qué parte de un embrión con mosaicismo se vea afectada por la anomalía.

La biopsia embrionaria puede realizarse en el estadio de segmentación, habitualmente en el día 3 del desarrollo in vitro, o en el estadio de blastocisto el día 5 o 6 del desarro-llo in vitro. La decisión de biopsiar en el estadio de segmen-tación o realizar una biopsia de blastocisto deberá basarse en una consideración cuidadosa de los riesgos y beneficios.

factores relativos al momento de realización de la biopsiaLa biopsia de blastómero el día 3 proporciona al laboratorio diagnóstico 2 o 3 días para realizar el análisis. Muchas de las tecnologías de laboratorio genético actuales pueden pro-porcionar resultados en un plazo de 24 horas tras la recep-ción de la muestra. Dado que la mayoría de los programas de FIV no disponen de sus propios laboratorios genéticos, esto daría tiempo suficiente para el envío de la biopsia a un laboratorio de referencia, la realización del análisis y el en-vío del resultado al programa clínico en el plazo adecuado para realizar una transferencia en fresco.

Algunos programas disponen de laboratorios “internos” que pueden realizar los análisis genéticos en un plazo de tan solo 4 horas (20). Esto permite realizar una biopsia de tro-

foectodermo en el estadio de blastocisto y una transferencia en fresco.

La amplia disponibilidad de la vitrificación de alta cali-dad puede haber reducido la importancia de la incorporación de la transferencia embrionaria en fresco al paradigma del examen de detección y el tratamiento (21). Aunque la poten-cia estadística de este estudio no fue suficiente para poder documentar la igualdad clínica, si hay una disminución se-cundaria a la vitrificación, es probable que sea pequeña.

Impacto del mosaicismo embrionarioEl mosaicismo embrionario constituye una limitación im-portante para la eficiencia del examen de detección de la aneuploidía embrionaria. Existe la posibilidad de realizar adecuadamente cada paso del algoritmo de evaluación, in-cluido el diagnóstico de laboratorio, y de que el resultado de la gestación sea de todos modos anormal. La exactitud del proceso de examen de detección se limita a la información disponible en la biopsia proporcionada. Se asume siempre que la biopsia es un reflejo exacto de la totalidad del em-brión, y ello no siempre es cierto (10,22).

El mosaicismo afecta a hasta un 29% de todos los em-briones. Aunque no fue un objetivo principal ni secundario en ese estudio (8), el estudio de biopsias secuenciales mostró que, aunque la prevalencia del mosaicismo es alta, la im-plantación de estos embriones es infrecuente. De todos mo-dos, a medida que aumente la utilización de las pruebas de

FIGURA 2

Control sin biopsia Con biopsiaTa

sa d

e im

pla

ntac

ione

s so

sten

idas

(%)

Segmentación BlastocistoEstadio del desarrollo en el momento de la biopsia

60

50

40

30

20

10

0

Reducciónrelativa

del 39%

La biopsia en el estadio de segmentación influye negativamente en el potencial reproductor del embrión, causando una reducción abso-luta de las tasas de implantación del 19% (reducciones relativas del 39%). La biopsia en el estadio de blastocisto no influye negativa-mente en la probabilidad de implantación de un embrión y progre-sión hasta el parto.Scott. Embryo biopsy for PGD. Fertil Steril 2013.



detección de la aneuploidía, se producirán inevitablemente algunos embarazos con mosaicismo. Algunos de ellos con-ducirán a un aborto espontáneo, pero un pequeño porcen-taje continuarán. Esta es una de las principales razones por las que las mujeres que conciben con embriones en los que se ha realizado un examen de detección de la aneuploidía deben continuar siguiendo el paradigma habitual de detec-ción prenatal de la aneuploidía.

Si el mosaicismo clínicamente significativo fuera más o menos prevalente en el estadio de segmentación que en el de blastocisto, ese factor podría influir en la decisión de cuál es el mejor momento para realizar la biopsia. En un análisis detallado de embriones detenidos en el día 3 y en el estadio de blastocisto se observó un grado equivalente de mosaicis-mo (8). Esto descarta la idea de que hay una eliminación selectiva de las células anormales, lo cual podría reducir al mínimo el impacto del mosaicismo en los blastocistos en comparación con los embriones en estadio de segmentación.

El mosaicismo continúa siendo una limitación impor-tante para el examen de detección de la aneuploidía. No disponemos de datos que respalden que la biopsia en el es-tadio de segmentación o la biopsia de trofoectodermo sean una forma efectiva de reducir el impacto del mosaicismo sobre el resultado clínico. Este factor no interviene en la elección del momento óptimo para la biopsia.

Autocorrección de la aneuploidía embrionariaDiversos investigadores han observado diferencias en los resultados obtenidos con la biopsia de blastómero frente a los observados en el mismo embrión en el estadio de blasto-cisto. Aunque este fenómeno tiene varias explicaciones po-sibles, incluido el simple diagnóstico erróneo del laboratorio o el mosaicismo, estas observaciones se han atribuido con frecuencia a la autocorrección (23,24).

Si la autocorrección fuera un fenómeno frecuente, la realización de la biopsia antes de que el embrión tuviera la oportunidad de una autocorrección podría conducir a una pérdida de embriones euploides competentes desde el punto de vista reproductivo.

Se ha realizado un análisis detallado de esta cuestión. La autocorrección se evaluó mediante el examen de la pre-valencia de la isodisomía uniparental (10). Este sería el re-sultado inevitable de la autocorrección de errores meióticos que hubieran conducido a una monosomía. De hecho, la prevalencia es extremadamente baja (muy inferior al 1%). Los resultados discrepantes pueden atribuirse a un error de laboratorio o a un mosaicismo, pero no a una verdadera autocorrección. Como tal, el potencial de autocorrección a nivel embrionario no debe influir en la decisión relativa al momento óptimo para realizar la biopsia.

Impacto de la biopsia en síLa evaluación del impacto que tiene la biopsia en sí es de capital importancia. Hasta hace poco, la evaluación de esta cuestión crucial ha constituido un verdadero enigma clínico y científico. En los estudios iniciales se compararon las ta-sas de implantaciones en las mujeres en las que se había

realizado un PGD para trastornos monogénicos con las de las mujeres de control infértiles de la misma edad no biop-siadas. A pesar de los esfuerzos claros realizados por dispo-ner de poblaciones equivalentes, el riesgo de una reducción intrínseca de la reproducción en la población infértil es sig-nificativamente superior al de las mujeres con una disfun-ción reproductora. En última instancia, la incapacidad de asegurar que esas poblaciones fueran equivalentes limita la interpretación de esos datos.

La validación de los paradigmas para las huellas de ADN ha modificado la capacidad de abordar esta cuestión crucial (25,26). Actualmente es posible colocar simultánea-mente dos embriones en la cavidad endometrial en la mis-ma transferencia y seguir luego el posible embarazo que se produzca y saber con certeza qué embrión se ha implanta-do. La precisión de la técnica supera el 99,99% (26).

La cuestión del impacto de la biopsia en los embriones en desarrollo se estudió en un ensayo controlado y aleatorizado con el empleo de un diseño de pares (27). Se utilizó en todos los casos una asistencia ordinaria hasta el momento en el que se seleccionaron dos embriones para la transferencia. En ese momento, a uno de los embriones se le asignó aleatoriamen-te la realización de la biopsia y al otro el grupo de control. Inmediatamente después se realizó la transferencia a la pa-ciente. No se realizó un análisis genético del embrión biopsia-do, por lo que no había ninguna posibilidad de diferencias de riesgo de aneuploidía en uno u otro embrión. Este potente diseño de estudio permitió que cada paciente fuera su propio control ya que los dos embriones procedían de la misma co-horte de ovocitos, se cultivaron en las mismas gotas en el mismo laboratorio, fueron seleccionados al mismo tiempo, se transfirieron juntos al mismo endometrio, y estuvieron ex-puestos a la misma fase lútea y al mismo medio hormonal del embarazo. La única diferencia fue la biopsia en sí.

La evaluación de la biopsia de blastómero en el estadio de segmentación mostró un daño significativo. Las tasas de implantaciones sostenidas se redujeron del 50% al 30%. Esta disminución relativa de > 39% implica que, en los embriones con competencia reproductora, dos de cada cinco en los que se realiza una biopsia de blastómero en el día 3 sufrirán un daño de un grado suficiente para hacer que no sean capaces de implantarse y progresar hasta llegar a término.

Una evaluación similar realizada después de la biopsia de trofoectodermo mostró unas tasas de implantaciones y de partos equivalentes (Figura 2). Debe señalarse que los únicos ensayos controlados y aleatorizados que han demos-trado en algún momento un efecto beneficioso del examen de detección de la aneuploidía embrionaria han usado en ambos casos una biopsia de trofoectodermo (1-3).

Hay muchas explicaciones posibles de por qué una biopsia de blastómero puede tener efectos nocivos. Al final, todas ellas son especulativas. En la actualidad la biopsia en el estado de segmentación es nociva, mientras que la biop-sia de trofoectodermo parece ser segura.

pgD para translocaciones equilibradasLa inmensa mayoría de las translocaciones equilibradas pueden diagnosticarse de manera fiable mediante microma-



133

trices. Esto es aplicable a todas las translocaciones de Ro-bertson y a una mayoría sustancial de las translocaciones recíprocas. Dado el tiempo necesario para el análisis de mi-crochips con el empleo de una plataforma validada, estos casos requieren una vitrificación con transferencia en un ciclo posterior (28).

La evaluación de las translocaciones recíprocas de me-nos de 2 megabases de longitud no ha sido validada plena-mente con el empleo de micromatrices de polimorfismo de nucleótido único u otras plataformas de análisis. Esta puede ser la única indicación que queda para el PGD basado en hibridación in situ fluorescente lo cual crea una compleja paradoja en cuanto a la conducta a seguir. La biopsia de trofoectodermo es más segura para el embrión, pero la fija-ción del blastómero para la hibridación in situ fluorescente es más consistente que la fijación del trofoectodermo (29). Dado que la exactitud de la técnica diagnóstica es esencial si se pretende alcanzar el resultado deseado, puede ser me-jor realizar la biopsia en el estadio de segmentación en estas circunstancias muy poco frecuentes. Dado que las tecnolo-gías de laboratorio están mejorando rápidamente, parece del todo posible que en un futuro próximo todos los casos puedan someterse a una biopsia de trofoectodermo y una secuenciación por microchips o de nueva generación.

pgD para defectos monogénicosUno de los problemas que limitan la aplicación del PGD para la prevención de los defectos monogénicos ha sido el elevado porcentaje de biopsias que no obtienen un resulta-do interpretable. Aunque la tasa de falta de resultados varía según la naturaleza del trastorno genético, la disponibilidad de marcadores ligados, y la fidelidad de los ensayos utiliza-dos, se producen resultados no diagnósticos en aproxima-damente una de cada seis ocasiones (30).

Las biopsias de trofoectodermo contienen múltiples cé-lulas, habitualmente de cinco a siete, lo cual hace que au-mente el número de copias del ADN en la muestra de biop-sia. Este aumento permite una evaluación directa del defecto y aporta una mayor fidelidad, a la vez que puede reducir la tasa de falta de resultados en un orden de magni-tud o más (30,31).

Se están desarrollando metodologías de secuenciación de nueva generación, y la secuenciación de gran profundi-dad parece prometedora para alcanzar una fidelidad aun mayor en un futuro próximo (32).

futuros enfoques para la obtención de material genético de embrionesUna asunción que se ha hecho con frecuencia en la evalua-ción genética de los embriones ha sido que sería necesario disponer de material celular. De hecho, una publicación re-ciente sugiere que hay ADN mensurable en la cavidad blas-tocélica. Este material puede acumularse tras la lisis celular asociada a la apoptosis como parte del remodelado fisioló-gico del embrión durante el desarrollo normal del blastocis-to. Esa publicación, junto con un editorial acompañante, revisa un nuevo concepto atractivo que podría ser menos

invasivo, así como una descripción del trabajo que queda por hacer para validar dicho concepto. En la actualidad constituye un concepto atractivo que ciertamente merece una exploración más detenida pero que puede no estar pre-parado para una aplicación clínica.

REsumEnLa biopsia de cuerpo polar no logra identificar aproximada-mente el 40% de los errores genéticos cuando se realiza un examen de detección de la aneuploidía, y la probabilidad de que los resultados no pronostiquen con exactitud la compo-sición cromosómica real del embrión es de hasta un 45%. La biopsia de blastómero en el estadio de segmentación reduce significativamente el potencial reproductor del embrión en aproximadamente un 40%. En la actualidad la mejor forma de obtener las biopsias necesarias para el PGD es la biopsia en el estadio de blastocisto.

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135


La transferencia embrionaria única seguida de un parto único de un recién nacido a término sano es el

objetivo deseado en todos los ciclos de tecnología de reproducción asistida (TRA). Las complicaciones de los em-barazos múltiples son numerosas e in-cluyen la morbilidad materna debida a preeclampsia, la cesárea, la trombosis venosa y la hemorragia postparto; así

como complicaciones postnatales, como prematuridad, bajo peso al nacer, ingreso en la unidad de cuidados inten-sivos neonatal y unas tasas de mortali-dad superiores. Además, comporta car-gas económicas, empezando con el coste de un parto gemelar de ~$40.000 y el de un parto triple de ~$100.000 (1).

A pesar de la preocupación médica y económica asociada a los embarazos

múltiples, la práctica clínica de trans-ferencia embrionaria única (TEU) se ha aplicado habitualmente a un subgrupo muy seleccionado de pacientes con in-fertilidad. Se trata de mujeres de edad < 35 años, mujeres con una reserva ovárica normal y mujeres sin antece-dentes de fallos previos de la FIV. De hecho, el uso de TEU en los Estados Unidos continúa siendo modesto, ha-biendo aumentado del ~5% de 2000 al 10% de 2008 (2). Durante ese mismo periodo de tiempo, la tasa de trillizos tras los ciclos de TRA se ha reducido significativamente, pero se han obser-vado pocos cambios en la tasa de em-barazos gemelares.

En los ensayos controlados y aleatorizados (ECA) en los que se ha investigado la TEU se ha incluido ha-bitualmente a pacientes con infertili-

El examen de detección cromosómica completo de trofoectodermo con vitrificación facilita la transferencia embrionaria única electiva en mujeres infértiles de edad materna avanzada William B. Schoolcraft, M.D. y Mandy G. Katz-Jaffe, Ph.D.

Colorado Center for Reproductive Medicine, Lone Tree, Colorado

El objetivo universal de las tecnologías de reproducción asistida es el nacimiento de un niño a término sano, de un parto único. En las mujeres más jóvenes (< 35 años de edad) la transferencia embrionaria única constituye una opción viable, con un éxito clínico similar al de las transferencias de embriones múltiples. En cambio, en las mujeres de mayor edad, las tasas de embarazos tras una transferencia embrionaria única son significativa-mente inferiores. Para proporcionar a estas últimas opciones efectivas de una transferencia embrionaria única, son necesarios métodos mejorados de selección embrionaria para superar las notables diferencias de resultados existentes entre la transferencia embrionaria única y la de dos embriones. Con el desarrollo del examen de detección cromosómica completo, la vitrificación de blastocistos y las técnicas de biopsia de trofoectodermo, las mujeres de mayor edad tienen la posibilidad de ser tratadas con la transferencia de un solo embrión de forma electiva y obtener unas tasas de nacidos vivos igual de altas que las descritas en las pacientes con infertilidad más jóvenes y de buen pronós-tico. (Fertil Steril® 2013;100:615–9. ©2013 American Society for Reproductive Medicine.)Palabras clave: examen de detección cromosómica completo; blastocisto; transferencia embriona-ria única; vitrificación

Discutir: Puede comentar este artículo con los autores y con otros miembros de la ASRM en http://fertstertforum.com/schoolcraftw-comprehensive-chromosome-screening-vitrification/

Recibido el 21 de mayo de 2013; revisado el 8 de julio de 2013; aceptado el 16 de julio de 2013.W.B.S. declara haber recibido subvenciones médicas independientes (no relacionada con este

trabajo). M.G.K.-J. declara haber recibido una subvención de los National Institutes de Health (no relacionada con este trabajo).

Solicitud de separatas: William B. Schoolcraft, M.D., Medical Director, Colorado Center for Reproductive Medicine, 10290 RidgeGate Circle, Lone Tree, Colorado 80124 (correo electrónico: bschoolcraft@colocrm. com).

Fertility and Sterility® Vol. 100, No.3, September 2013 Copyright ©2013 Publicado por Elsevier Inc. en nombre de la American Society for Reproductive

Medicine http://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2013.07.1972





dad de buen pronóstico muy seleccionadas. Incluso con esta selección de las pacientes, las tasas de nacidos vivos por transferencia han sido significativamente inferiores con la TEU en comparación con la transferencia de dos embriones. En uno de los ECA más grandes, presentado por Thurin y cols. (2004), la tasa de embarazos observada fue del 28% con la TEU y del 43% con la transferencia de dos embriones (3). Tal como cabría esperar, la tasa de embarazos múltiples fue < 1% con la TEU y fue significativamente superior, del 33%, con la transferencia de dos embriones. De igual modo, van Montfoort y cols. (2007) publicaron un ECA en el que se observaron unas tasas de partos del 22% con la TEU en comparación con el 40% con la transferencia de dos em-briones (4). Así pues, incluso en las pacientes con infertili-dad jóvenes de buen pronóstico es cuestionable que la TEU pueda aproximarse a las tasas de éxito de las transferencias embrionarias múltiples, y por tanto que sea ampliamente aceptada por pacientes y médicos.

Esta cuestión adquiere más importancia aún cuando se plantea en pacientes de edad materna avanzada (AMA). Un reciente informe del Canadian ART Registry pone de relieve las diferencias en los resultados de la FIV con la TEU que se observan en función de la edad materna (5). En las pacien-tes con infertilidad más jóvenes, de edad < 35 años, las tasas de embarazo no fueron significativamente diferentes: 47% después de la transferencia de dos embriones y 41% después de la TEU. Sin embargo, en las mujeres de 35–39 años de edad, la tasa de embarazos con la transferencia de dos embriones fue significativamente superior al 40%, en comparación con el 27% con la TEU. Se ha argumentado también que, a pesar de la menor tasa de éxitos las pacien-tes con AMA que optan por la TEU pueden recurrir de nue-vo a transferencias de embriones congelados posteriores, uno cada vez, y que el conjunto de todas las transferencias de embriones será equivalente al éxito obtenido tras la transferencia de dos embriones. Sin embargo, este argu-mento parte del supuesto de un 100% de continuación de la asistencia. En realidad, hay un porcentaje significativo de abandonos de pacientes después del fallo de incluso un solo ciclo de FIV (6).

Sin duda alguna, la exigencia económica desempeña un papel tanto para la paciente como para el médico en las decisiones relativas a la TEU. Esto se pone de relieve al com-parar la situación del Reino Unido con la de Australia por lo que respecta al uso de TEU. En Australia, la financiación amplia de la FIV por parte de la Administración ha llevado a una tasa de ~70% de TEU, según lo descrito en 2010. En cambio, en el Reino Unido, en donde la financiación de la FIV por parte de la Administración es más limitada, las tasas de TEU se estiman en tan solo un 30% (7).

Para la prestación de unos servicios de TEU efectivos a las pacientes con una edad reproductiva avanzada, es nece-saria una mejora de los métodos de selección de embriones, con objeto de superar las notables diferencias de resultados existentes entre las transferencias de un solo embrión o de dos embriones. A lo largo de la última década se ha produ-cido una convergencia de tecnologías que ha hecho que la TEU para las mujeres de edad reproductiva avanzada haya pasado a ser una realidad clínica.

CuLTIVO DE BLAsTOCIsTO y BIOpsIA DE TROfOECTODERmOLa primera tecnología se introdujo hace más de una década: cultivo embrionario extendido o de estadio de blastocisto con el empleo de medios de cultivo secuenciales definidos químicamente. A finales de la década de 1990, las necesida-des nutricionales del embrión en desarrollo se definieron de manera aún más clara, y se describieron los niveles de nu-trientes en las trompas de Falopio, en comparación con las del entorno uterino (8). Esto llevó al desarrollo de medios secuenciales definidos químicamente que abordaban las ne-cesidades cambiantes del embrión en cuanto a substratos energéticos y aminoácidos (9). Se investigaron también las condiciones de cultivo, y los estudios realizados evidencia-ron que el cultivo en condiciones de baja tensión de oxíge-no fomentaba el desarrollo embrionario in vitro, con mejo-ras de la calidad embrionaria (10). Los ensayos controlados y aleatorizados evidenciaron unas tasas de implantación y embarazo superiores con el cultivo embrionario extendido y la transferencia de blastocistos en comparación con las transferencias embrionarias del día 3 o en el estadio de seg-mentación (11). Se observó que las candidatas a una trans-ferencia embrionaria única, es decir, las pacientes con infer-tilidad de buen pronóstico, obtenían un especial beneficio con el cultivo in vitro en la fase de blastocisto y la corres-pondiente transferencia (12).

Tras el éxito de la aplicación del cultivo extendido de blastocisto en la TRA, se inició el desarrollo de la biopsia de trofoectodermo, que llevó al diagnóstico genético preim-plantacional (PGD) con el empleo de la biopsia de blasto cisto (13). Hasta entonces, el PGD para la detección de trastornos monogénicos y de la aneuploidía se basaba habitualmente en la biopsia embrionaria en estadio de segmentación y la ex-tracción de 1–2 blastómeros. La biopsia de blastocisto tiene varias ventajas respecto a la biopsia en estadio de segmenta-ción, como la capacidad de evaluar 4–6 células de trofoecto-dermo, lo cual implica una mayor eficiencia y una tasa infe-rior de falta de resultado. Además, la evaluación del impacto de la biopsia en la competencia del embrión para el desarrollo puso de manifiesto una disminución de la tasa de implanta-ciones por transferencia que pasaba del 53% en los embrio-nes no biopsiados en el día 3 al 31% en los embriones biop-siados en el estadio de segmentación (14). En cambio, los embriones biopsiados en el estadio de blastocisto no mostra-ron una diferencia significativa en las tasas de implantación por transferencia (54% sin biopsia frente a 52% con biopsia de trofoectodermo) (14).

ExAmEn DE DETECCIón CROmOsómICA COmpLETOLas aneuploidías cromosómicas, que se definen como la ga-nancia o la pérdida de un cromosoma entero, contribuyen a producir la inmensa mayoría (~70%) de las pérdidas de em-barazos tanto en las concepciones naturales como en las de TRA. De hecho, un embrión o un feto con aneuploidía cromo-sómica no conduce nunca a un embarazo o un recién nacido normal y sano. La AMA es el factor de riesgo más importan-te para los embarazos con aneuploidía cromosómica. En rea-



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lidad, las tasas de aneuploidía son mayores en los ovocitos y embriones de mujeres de más de cuarenta años a medida que se aproximan al final de su periodo de vida reproductivo (15).

El PGD inicial para la detección de la aneuploidía se basó en una biopsia de blastómero procedente de un em-brión en estadio de segmentación con una hibridación in situ fluorescente para examinar un panel seleccionado de cromosomas. Tan solo se analizaban los cromosomas más comúnmente observados en las pérdidas de embarazos y los partos aneuploides. La mayor parte de los ECA y un metaa-nálisis no mostraron ningun efecto beneficioso tras el exa-men de detección con FISH de un blastómero biopsiado (16). Había una clara necesidad de una técnica que permitiera analizar la totalidad de los 23 pares de cromosomas huma-nos. Los avances recientes de la biología molecular y las plataformas citogenéticas han permitido ahora el examen de detección cromosómica completo o la determinación plena del cariotipo del embrión. Los primeros estudios utilizaron la hibridación genómica comparativa (CGH) en metafase (17-19) y se han ampliado luego a la CGH basada en microchips (20,21), la tecnología de microchip de SNP (22,23), y muy recientemente la reacción en cadena de polimerasa cuantita-tiva en tiempo real (24). Con esta nueva tecnología hay un coste económico adicional para la paciente por el examen de detección cromosómico completo (CCS) de embriones.

El valor predictivo del CCS por lo que respecta al resul-tado clínico fue medido por Scott y cols. en un estudio doble ciego y sin selección (22). Con el empleo de una plataforma de microchip de SNP, se biopsiaron 255 embriones de FIV: 113 blastómeros en estadio de segmentación y 142 biopsias de trofoectodermo en estadio de blastocisto. La transferencia de los embriones se realizó antes de conocer el resultado del examen de detección de la aneuploidía. Las pruebas de hue-llas de ADN junto con el examen de detección de la aneu-ploidía permitieron la identificación del embrión correspon-diente al feto y el resultado de implantación. El CCS tuvo un alto valor predictivo del éxito clínico, de tal manera que el 48,2% de los blastocistos euploides condujeron a una im-plantación en curso por transferencia, y el 93,5% de los blas-tocistos con predicción de aneuploidía mostraron un fallo de la implantación (22). En las transferencias embrionarias en estadio de segmentación, en un 29,2% de los embriones eu-ploides transferidos se obtuvo una implantación en curso, y en el 98,1% de los embriones con predicción de aneuploidía se produjo un fallo de la implantación (22).

Se han publicado varios ECA que muestran un benefi-cio significativo con el uso de la biopsia de trofoectodermo con CCS. El primer ECA evaluó la TEU de blastocistos en fresco con o sin biopsia en pacientes con FIV de buen pro-nóstico, y observó una tasa de embarazos clínicos significa-tivamente superior por transferencia de embriones en el grupo de CCS (69,1%) en comparación con el grupo de con-trol (41,7%) de blastocistos transferidos en fresco con el uso de una selección por morfología solamente (25). En el se-gundo ECA, se estudió a pacientes de FIV de edad materna avanzada (> 35 años) a las que se asignó aleatoriamente el grupo de control de transferencia en fresco de blastocisto basada tan solo en la morfología o el grupo de control de biopsia de trofoectodermo con CCS y vitrificación de blas-

tocisto con posterior transferencia de embriones congela-dos. El análisis preliminar reveló que la tasa de embarazos clínicos en curso por transferencia de embriones era signifi-cativamente inferior en el grupo de control (40,9%) en el que se utilizó la transferencia en fresco de blastocisto basa-da tan solo en la morfología, en comparación con el grupo de prueba de CCS con la transferencia de embriones conge-lados de blastocistos euploides (60,8%) (26).

VITRIfICACIón DE BLAsTOCIsTO y TRAnsfEREnCIA DE EmBRIOnEs COngELADOsLa criopreservación de embriones ha tenido siempre un pa-pel importante en la TRA, con un aumento de la efectividad del ciclo de FIV y haciendo posible una disminución del nú-mero de embriones transferidos en fresco. Más recientemen-te, un gran avance tecnológico ha llevado a la optimización de la vitrificación como método de congelación de los blas-tocistos muy eficaz en general y de manera más específica de los blastocistos en los que se ha realizado una biopsia (19). Se ha investigado el uso de agentes crioprotectores, como etilenglicol, para reducir al mínimo los posibles efectos ad-versos de la formación de cristales de hielo que pueden cau-sar daños celulares embrionarios (27). La recopilación de los datos de ECA de comparación de los embriones con conge-lación lenta y vitrificados evidenció una tasa de superviven-cia tras la descongelación más elevada en los embriones vi-trificados tanto en estadio de segmentación como en estadio de blastocisto (28). Además, el seguimiento de los embarazos derivados de transferencias de blastocistos vitrificados no observó ningún resultado neonatal adverso en comparación con las transferencias de blastocistos en fresco o las transfe-rencias de embriones con congelación lenta (29).

La criopreservación es también un componente esencial del CCS de blastocisto, sobre todo cuando se opta por una transferencia en el día 5. La biopsia de trofoectodermo en el día 5 de desarrollo embrionario con una transferencia en fresco el día 6 ha mostrado unos resultados excelentes en pacientes jóvenes de buen pronóstico (22,25). No obstante,

TABLA 1

Datos preliminares de resultados de la fIV en pacientes con respuesta normal tras la transferencia embrionaria única.

grupo A grupo B grupo C

Edad materna (años) 36,1 ± 4,7 36,8 ± 4,8 37,9 ± 3,7*

Tasa de implantaciones (TCF)

49,2% 52,6% 65,1%*

ABND 14,3% 14,4% 4,6%*

Tasa de embarazos en curso

40,7% 43,8% 60,0%*

Nota. Grupo A (n = 118) transferencia de un solo blastocisto en fresco el día 5 basada en la morfología solamente; grupo B (n = 272): transferencia de blastocisto único congelado basada en la morfología solamente; grupo C (n = 347): transferencia de un solo blastocisto congelado basada en los resultados del examen de detección cromosómica completo. TCF = tono cardiaco fetal; ABND = aborto no detectado.* p < 0,05.

Schoolcraft. Single-embryo transfer for older women. Fertil Steril 2013.



las mujeres de AMA tienen con frecuencia una reserva ová-rica inferior, lo cual hace que haya menos embriones (30). La realización de una biopsia de trofoectodermo en el día 5 y el día 6 del desarrollo embrionario aumenta el número de cohorte para las pruebas de CCS. Estos blastocistos biopsia-dos son vitrificados y se transfieren luego con una transfe-rencia de embriones congelados. La vitrificación y calenta-miento de los blastocistos biopsiados da lugar a una supervivencia extraordinariamente elevada, independiente del día de la biopsia, y unas tasas de nacidos vivos signifi-cativamente superiores en comparación con la transferencia de blastocistos en fresco sin CCS (26). La optimización de las técnicas de vitrificación para los embriones biopsiados ha permitido ofrecer el CCS de blastocisto como una reali-dad clínica con un éxito elevado a las mujeres de AMA.

Además, la evidencia existente indica que las tasas de embarazos clínicos pueden ser superiores tras la transferen-cia de embriones congelados en un ciclo con sustitución hormonal controlada o natural, en comparación con lo ob-servado en una transferencia de embriones en fresco tras una hiperestimulación ovárica controlada (HOC). Shapiro y cols. (2013) demostraron que, en pacientes tratadas con TEU, la tasa de embarazos en curso en las pacientes en las que se usaba una transferencia de embriones en fresco era significativamente inferior, con un 26,9% en comparación con el 55,9% observado en el grupo de congelación-descon-gelación (31). En una revisión sistemática y metaaanálisis de tres ensayos realizados en mujeres de 27–33 años de edad, los datos obtenidos indicaron que la TEU daba lugar a unas tasas de embarazos en curso y clínicos significativa-mente superiores (32). De igual importancia fue el hecho de que los resultados perinatales en los niños nacidos tras las transferencias de embriones congelados en comparación con los embriones transferidos en fresco han sido superio-res. En un estudio de cohorte de registro de Finlandia se observó que la congelación de los embriones no afectaba negativamente a los resultados perinatales, de tal manera que los resultados fueron similares en cuanto a prematuri-dad, bajo peso al nacer y mejor crecimiento fetal (33). Una revisión sistemática y metaanálisis más reciente de 11 estu-dios evidenció unos resultados obstétricos y perinatales me-jores con los embarazos simples tras la transferencia de em-briones congelados-descongelados en comparación con los obtenidos tras la transferencia de embriones en fresco (34). Los mejores resultados con la transferencia de embriones congelados podían explicarse por la mejor sincronía de em-brión-endometrio como consecuencia de la preparación en-dometrial en un ciclo de sustitución hormonal controlada o natural, en comparación con la HOC y transferencia de em-briones en fresco (31). Ciertamente, las investigaciones mo-leculares de la receptividad endometrial han mostrado efec-tos de los protocolos de estimulación en la expresión génica y proteica endometrial (35).

CCs DE BLAsTOCIsTO COn TRAnsfEREnCIA DE un sOLO EmBRIón COngELADOEsta convergencia de tecnologías ha permitido la aplicación de la TEU en mujeres de AMA y pacientes con infertilidad

de mal pronóstico. En el Colorado Center for Reproductive Medicine, evaluamos un protocolo que combinaba el culti-vo de blastocisto, la biopsia de trofoectodermo, la vitrifica-ción de blastocisto y el examen de detección cromosómico para optimizar el resultado de la TEU en las pacientes con infertilidad. Este estudio fue aprobado por el Health One Institutional Review Board. La mayoría de las pacientes con infertilidad femenina (92%) presentaban una reserva ovári-ca normal (basada en la determinación del día 3 de FSH, E2, hormona antimülleriana y recuento de folículos antrales). Además, la mayoría de las pacientes con infertilidad mascu-lina (89%) no tenían indicios de infertilidad de factor mas-culino (según lo determinado por la concentración y moti-lidad de espermatozoides y la morfología de Kruger estricta). Los datos preliminares mostraron una mejoría significativa del resultado de la FIV tras la TEU con este protocolo en comparación con los resultados de las pacientes con res-puesta normal: grupo A: transferencia de blastocisto único en fresco basada en la morfología solamente (n = 118); gru-po B: transferencia de blastocisto único congelado basada en la morfología solamente (n = 272); y grupo C: transfe-rencia de blastocisto único congelado basada en los resulta-dos de CCS (n = 347; Tabla 1).

Las pacientes con infertilidad tratadas con TEU y con el uso de CCS de blastocisto y vitrificación (grupo C) tenían una edad materna significativamente superior a la de las pacientes tratadas con una TEU en fresco el día 5 (grupo A) o con una TEU de embrión congelado sin CCS (grupo B; p < 0,05; Tabla 1). La criosupervivencia de los blastocistos vitrificados fue similar en los grupos B y C (>97%), con in-dependencia del procedimiento de biopsia que se realizó tan solo en los blastocistos del grupo C. Se observaron tasas de implantación superiores, tasas de embarazos en curso más altas y tasas de abortos espontáneos inferiores tras el CCS de blastocisto con vitrificación y la transferencia de embriones congelados en comparación con el grupo de TEU de blasto-cisto del día 5 en fresco o el grupo de TEU de blastocisto congelado (p < 0,05; Tabla 1). Más de la mitad (60%) de las mujeres del grupo C eran de AMA, definida como > 37 años (media 40,4 años). Estas mujeres de AMA del grupo C pre-sentaron unos resultados similares a los de las mujeres de menor edad tras el CCS de blastocisto con vitrificación y la transferencia de embriones congelados, incluida la tasa de implantaciones por blastocisto euploide transferido (61%), la tasa de abortos (5,6%), y la tasa de embarazos en curso (56,7%). Además, estas mujeres de AMA del grupo C presen-taron una mejoría significativa del resultado de la FIV en comparación con las mujeres de menor edad de los grupos A y B (p < 0,05). La mejoría sustancial en el éxito de la FIV tras la transferencia de embriones en pacientes en las que se ha-bía utilizado el CCS de blastocisto con vitrificación y un ci-clo de transferencia de embrión congelado fue independien-te de la edad materna de la mujer.

Se está realizando una evaluación prospectiva en un ECA del CCS de blastocisto con vitrificación y transferencia de embriones congelados en mujeres con AMA. El análisis preliminar del ECA ha sido prometedor, con un aumento sig-nificativo de la tasa de embarazos clínicos en curso por transferencia embrionaria que ha alcanzado un 60,8% en el



139

grupo de CCS en comparación con el 40,9% en el grupo de control para las mujeres con AMA (26). Sin embargo, la eva-luación final, que incluirá la tasa de nacidos vivos por ciclo iniciado, será crucial para la evaluación clínica del CCS.

DIsCusIónUno de los principales retos a los que se enfrentan actual-mente los especialistas en TRA es el de cómo reducir el riesgo de embarazos múltiples sin afectar negativamente a las tasas de embarazos. Para ello es esencial la TEU en todos los grupos de pacientes, y no solo en las de buen pronóstico. Además, debe haber métodos fiables para identificar el embrión con un mayor potencial de reproducción que incluya un conjunto normal de cromosomas. En la actualidad, no disponemos de una opción clínica viable para las pacientes de AMA, ya que la morfología embrionaria, el criterio estándar para la selec-ción no predice de manera definitiva la constitución cromo-sómica. Así pues, en las pacientes de AMA, el examen de detección de la aneuploidía cromosómica de embriones en estadio de blastocisto constituye la forma más efectiva de alcanzar el objetivo de una TEU ordinaria.

Con un impacto mínimo o incluso desdeñable de la biopsia realizada en el estadio de blastocisto, el examen de detección de la aneuploidía cromosómica puede recomen-darse sin causar ningún perjuicio al embrión en cuanto a su futura competencia para el desarrollo. Al combinarlo con los métodos muy eficientes de vitrificación y transferencia del embrión a un entorno endometrial óptimo, actualmente es posible ofrecer este conjunto de tecnologías en un con-texto clínico para poder realizar la TEU en mujeres de AMA. De hecho, el aumento de las tasas de implantación y de nacidos vivos, la disminución de los embarazos múltiples y los abortos, los mejores resultados obstétricos y el menor tiempo hasta el embarazo que se dieron durante nuestra experiencia pueden atribuirse a la combinación de tecnolo-gías que incluye una mejor selección de embriones y una optimización de la receptividad uterina.

En resumen, la pasada década ha conducido a una ex-plosión de avances tecnológicos en el laboratorio de TRA. Lo más destacado es que estos avances han incluido un cul-tivo embrionario efectivo hasta el estadio de blastocisto, métodos fiables de criopreservación mediante vitrificación de blastocistos biopsiados y un desarrollo satisfactorio de la biopsia de trofoectodermo combinada con un examen de detección cromosómica con el empleo de plataformas com-pletas fiables. Los resultados preliminares relativos a la transferencia de un solo embrión en estadio de blastocisto con el empleo de estas tecnologías combinadas sugieren un beneficio clínico para las pacientes y en especial para las mujeres de AMA. Las futuras mejoras de los sistemas de cultivo embrionario extendido, la tecnología de vitrifica-ción y el examen de detección de la aneuploidía cromosó-mica podrán permitir que la TEU pase a ser un método es-tándar en todas las pacientes, con independencia de la categoría pronóstica a la que pertenezcan.

Con la reducción de las gestaciones múltiples que asegu-ra la TEU, mejorarán todos los parámetros con un cambio de paradigma para pasar a la transferencia de un solo embrión

euploide en todos los grupos de pacientes. La reducción de las complicaciones maternas y neonatales, así como los menores costes de asistencia sanitaria y sociales, serán un resultado muy bien recibido. Además, una reducción de los abortos espontáneos y una reducción de las anomalías cromosómicas fetales en los embarazos en curso culminará en una estrategia más compasiva para las pacientes. En última instancia, los objetivos de médicos, pacientes, organismos financiadores y sociedad coincidirán en lo relativo a las “mejores prácticas” para todas las pacientes a las que se aplican TRA.

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Revisión científica: Dr. Guillermo MarconiRevisión médica: Dra. Ona Jurksaitis Lukauskis

© de la traducción al español: 2013 Elsevier España, S.L.

© 2013 American Society for Reproductive Medicine, Published by Elsevier Inc.

Elsevier y sus asociados no asumen responsabilidad alguna por cualquier lesión y/o daño sufridos por personas o bienes en cuestiones de responsabilidad de productos, negligencia o cualquier otra, ni por uso o aplicación de métodos, productos, instrucciones o ideas contenidos en el presente material. Dados los rápidos avances que se producen en las ciencias médicas, en particular, debe realizarse una verificación independiente de los diagnósticos y las posologías de los fármacos.

Aunque se espera que el material publicitario se atenga a las normas éticas (médicas), su inclusión en esta publicación no constituye garantía ni aval algunos de calidad o de valor de los productos ni de las afirmaciones realizadas por su fabricante sobre él.

La edición latinoamericana de Fertility and Sterility se distribuye con el apoyo de Ferring Pharmaceuticals.

Editado por:Elsevier España, S.L.(A member of Elsevier)Travesera de Gracia 17-21 2º planta08021 BarcelonaTel: 932000711Fax: 932091136

ISSN: 0015-0282

INFORMACIÓN PARA PRESCRIBIR REDUCIDA (IPP-R)

1. DENOMINACIÓN DISTINTIVA Merapur®

2. DENOMINACIÓN GENÉRICA Menotrofina

3. FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN Solución Inyectable Fórmula: El frasco ámpula con liofilizado contiene: Menotrofina (Gonadotrofina posmenopáusica humana) equivalente a:75 I Hormona Folículo Estimulante y 75 UI Hormona Luteinizante Excipiente cs. La ampolleta con diluyente contiene: Solución de cloruro de sodio al 0.9 %...1 ml

4. INDICACIONES TERAPÉUTICAS Merapur® está indicado para el tratamiento de la infertilidad en las situaciones clínicas siguientes: Anovulación, incluyendo enfermedad poliquística ovárica (PCOD), en mujeres que no han respondido al tratamiento con citrato de clomifeno. Hiperestimulación ovárica controlada para inducir el desarrollo de folículos múltiples en técnicas de reproducción asistidas (RA), (Ej. fertilización in vitro, transferencia de embriones (FIV/ET), transferencia intraembrionaria de gametos (GIFT) é inyección intracitoplásmica de espermatozoides (ICSI).

5. CONTRAINDICACIONES Merapur® esta contraindicado en mujeres quienes tienen: tumores de la glándula pituitaria ó hipotalámica, carcinoma ovárico, uterino o mamario, embarazo y lactancia, hemorragia ginecológica de etiología desconocida, hipersensibilidad al principio activo ó a cualquiera de los excipientes usados en la formulación, quistes ováricos ú ovarios agrandados; no generada por el síndrome de ovario poliquistico. En las siguientes situaciones, el resultado del tratamiento probablemente no será favorable y por lo tanto Merapur® no deberá ser administrado: falla ovárica primaria, malformación de órganos sexuales, incompatibles con el embarazo y tumores fibroides en el útero incompatibles con el embarazo

6. PRECAUCIONES GENERALES Hay una variabilidad considerable en la respuesta a la administración de menotrofina entre pacientes presentándose en ocasiones una respuesta pobre a la menotrofina en algunas pacientes. Se debe utilizar la dosis mínima efectiva en relación al objetivo del tratamiento. Antes de empezar el tratamiento, las parejas con infertilidad deberán ser seleccionadas como apropiadas y evaluar las contraindicaciones propias del embarazo. En particular las pacientes deberán ser evaluadas por hipotiroidismo, deficiencia de, adrenocorticoide hiperprolactinemia y tumores hipotalamicos ó en pituitaria y dar un tratamiento específico adecuado. Las pacientes sometidas a estimulación de crecimiento folicular para RA, pueden experimentar en los procedimientos agrandamiento ovárico ó desarrollar hiperestimulación. El apego a la dosis recomendada de Merapur® al régimen de administración y un cuidadoso monitoreo de la terapia, minimizará la incidencia de tales eventos.

7. RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA Merapur® esta contraindicado en mujeres que están embarazadas ó lactando. A la fecha, no hay señales de riesgo de teratogenicidad cuando las gonadotrofinas son usadas clínicamente para la hiperestimulación ovárica. La información de embarazos expuesta no es suficiente. Los experimentos en animales no revelaron efectos teratogénicos.

8. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS Las reacciones adversas reportadas más frecuentemente durante el tratamiento con Merapur® en pruebas clínicas son, hiperestimulación ovárica, dolor abdominal, dolor de cabeza, agrandamiento de abdomen, inflamación en el sitio de la inyección, dolor en el sitio de la inyección y nausea, con una taza de incidencia entre 10 %. Los síntomas gastrointestinales asociados con OHSS como la distensión abdominal y el malestar, náusea, vómito y diarrea han sido reportados con MENOPUR en ensayos clínicos. Como complicaciones raras del OHSS pueden ocurrir eventos tromboembólicos venosos y torsión ovárica. Se han reportado casos muy raros de reacciones alérgicas, localizadas o generalizadas, incluyendo reacción anafiláctica, después de la inyección de MERAPUR. Efectos en la habilidad de usar y manejar maquinaria No se han desarrollado estudios en los efectos sobre la habilidad de manejar y usar maquinaria. Sin embargo, es poco probable que tenga una influencia en la habilidad del paciente de manejar y usar maquinaria

9. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO Merapur® no debe ser administrado en la misma inyección con otros productos, excepto con la urofolitrofina (FSH) de Ferring BRAVELLE. Los estudios han mostrado que la coadministración de BRAVELLE y MENOPUR no alteran significativamente la bioactividad esperada.

10. PRECAUCIÓN EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD Dada la amplia experiencia clínica con menotrofinas, han sido limitados los estudios de seguridad preclínica con Merapur®.

11. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN El tratamiento con Merapur® se tiene que iniciar bajo la supervisión de médicos con

experiencia en el tratamiento de problemas de fertilidad. Método de administración Merapur® es administrado por inyección subcutánea (S.C.) ó intramuscular (I.M.) después de su reconstitución con el disolvente proporcionado. El polvo deberá ser reconstituido inmediatamente antes de su uso. Para evitar la inyección de grandes volúmenes, hasta 3 viales del polvo pueden ser disueltos en 1 ml del disolvente proporcionado. Se debe evitar una agitación vigorosa. La solución no debe ser usada si contiene partículas o si no es clara. Hay grandes variaciones interindividuales en la respuesta de los ovarios a las gonadotrofinas exógenas. Esto hace imposible establecer un esquema de dosis uniforme. La dosis deberá, por lo tanto ser ajustada individualmente dependiendo de la respuesta del ovario. Merapur®

puede ser dado solo ó en combinación con una hormona liberadora-gonadotrofina (GnRH) agonista ó antagonista. Las recomendaciones acerca de la dosis y la duración del tratamiento pueden cambiar dependiendo del protocolo de tratamiento actual. Mujeres con anovulación (incluyendo PCOD):El objetivo de la terapia con MENOPUR es desarrollar un folículo Graafian de donde se liberará el ovocito después de la administración de gonadotrofina coriónica humana (hCG).La terapia con Merapur® debe iniciar dentro de los primeros 7 días del ciclo menstrual. La dosis inicial recomendada es de 75-150 UI diariamente, la cual debe ser mantenida durante por lo menos 7 días. Basados en el monitoreo clínico (incluyendo el ultrasonido o combinándolo con medición de niveles de estradiol) las dosis subsecuentes deben ser ajustadas de acuerdo con la respuesta de cada paciente. Los ajustes de dosis no deben hacerse en periodos menores de 7 días. El incremento de dosis recomendado es de 37.5 UI por ajuste y no debe exceder 75 UI. La dosis máxima diaria no debe ser mayor de 225 UI. Si una paciente no obtiene la respuesta adecuada luego de 4 semanas de tratamiento, ese ciclo debe ser abandonado y la paciente debe recomenzar el tratamiento con una dosis inicial más alta que en el ciclo abandonado.Cuando se obtiene una respuesta óptima, se debe administrar una sola inyección de 5000 UI a 10000 UI de hCG 1 día después de la última inyección de MERAPUR. Se recomienda a la paciente tener coito en el día de y el día siguiente a la administración de hCG. Alternativamente, la inseminación intrauterina (IUI) puede ser llevada a cabo. Si se obtiene una respuesta excesiva al tratamiento con MEROPUR, éste debe ser interrumpido y se evita la administración de hCG y la paciente debe usar un método de barrera en contracepción o, abstenerse de tener coito hasta que el próximo ciclo menstrual haya iniciado.Mujeres sometidas a hiperestimulación ovárica controlada para desarrollo folicular múltiple por reproducción asistida (ART): En las mismas línea con pruebas clínicas con Merapur® que involucra regulación hacia abajo con agonistas GnRH, la terapia con Merapur® debe empezar aproximadamente 2 semanas después del inicio del tratamiento con agonistas. La dosis inicial recomendada de Merapur® es de 150 - 225 UI diarias por lo menos los primeros 5 días de tratamiento. Basado en monitoreo clínico (incluyendo ultrasonido ovárico solo ó preferentemente en combinación con la medición de niveles de estradiol), la dosis subsiguiente deberá ser ajustada de acuerdo a la respuesta individual del paciente y no deberá exceder por más de 150 UI por ajuste. La dosis máxima diaria dada no debe ser mayor que 450 UI y en la mayoría de los casos no es recomendado por más de 20 días.En los protocolos que no involucran la regulación hacia abajo con agonistas GnRH, la terapia con Merapur® debe iniciar en el día 2 ó 3 del ciclo menstrual. Es recomendado para usar los rangos de dosis y el régimen de administración sugerido anteriormente para protocolos con regulación hacia abajo agonista GnRH. Cuando un número adecuado de folículos, han alcanzado un tamaño apropiado, una inyección sencilla de hasta 10000 UI hCG deberá ser administrada para inducir la maduración folicular final en la preparación para recuperación del ovocito. Las pacientes deben ser seguidas muy de cerca, por lo menos 2 semanas después de la administración de hCG. Si una respuesta excesiva para Merapur® es obtenida, el tratamiento deberá ser interrumpido y suspendida la aplicación de hCG. Si se obtiene una respuesta excesiva al tratamiento con MEROPUR, éste debe ser interrumpido y se evita la administración de hCG y la paciente debe usar un método de barrera en contracepción o, abstenerse de tener coito hasta que el próximo ciclo menstrual haya iniciado.

12. MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL Los efectos de una sobredosis son desconocidos, uno puede esperar que el síndrome de hiperestimulación ovárica ocurra.

13. PRESENTACIONES Caja con 1 frasco ámpula con liofilizado y 1 ampolleta con diluyente. Caja con 5 frascos ámpula con liofilizado y 5 ampolletas con diluyente. Caja con 10 frascos ámpula con liofilizado y 10 ampolletas con diluyente.

14. LEYENDAS DE PROTECCIÓN Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo y la lactancia. No se administre si el cierre ha sido violado. Hecha la mezcla adminístrese de inmediato y deséchese el sobrante.

15. NOMBRE Y DOMICILIO DEL LABORATORIO Hecho en Alemania por: Ferring GmbH. Wittland 11 24109 Kiel, Alemania. Acondicionado y Distribuido en México por: FERRING S.A. DE C.V. Av. Nemesio Diez Riega, Mz 2, Lote 15 No.15, Parque Industrial Cerrillo II C.P. 52000, Lerma, México

16. NÚMERO DE REGISTRO DEL MEDICAMENTO Reg. No. 108M99 SSA IV ; IPP: 093300CT111011 N.E. 12330 0 2 D2C 34 92


1. DENOMINACIÓN DISTINTIVA Bravelle®

2. DENOMINACIÓN GENÉRICA Urofolitropina, Hormona Folículo Estimulante (FSH)

3. FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN Solución Inyectable

4. FORMULA: Cada frasco ámpula con liofilizado contiene Urofolitropina 82.5 UI provee:Urofolitropina, hormona folículo estimulante (FSH)……75 UI Excipiente cs La ampolleta con diluyente contiene: solución de cloruro de sodio al 0.9%...1 ml

5. INDICACIONES TERAPÉUTICAS Bravelle® está indicado para el tratamiento de la infertilidad femenina en las siguientes situaciones médicas: Anovulación (incluyendo el síndrome de ovario poliquístico, (SOP) en mujeres que no han respondido al tratamiento con citrato de clomifeno. Hiperestimulación ovárica controlada para inducir el desarrollo de múltiples folículos para realizar técnicas de reproducción asistida (TRA) (por ejemplo fertilización in vitro/ transferencia embrionaria (IVF/ET), transferencia intratubárica de gametos (GIFT) e inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI).

6. CONTRAINDICACIONES Bravelle® está contraindicado en mujeres que tienen: Tumores de las glándulas: hipófisis o hipotálamo, carcinoma ovárico, uterino o mamario, embarazo o lactancia, hemorragia ginecológica de etiología desconocida, hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes usados en la fórmula. En los siguientes casos, el resultado del tratamiento probablemente no sea favorable, por consiguiente Bravelle® no deberá administrarse: Falla ovárica primaria, quistes ováricos o crecimiento ovárico, no relacionados con el síndrome de ovario poliquístico, malformación de los órganos sexuales incompatibles con el embarazo, fibromas uterinos incompatibles con el embarazo.

7. PRECAUCIONES GENERALES En las mujeres, el empleo seguro y eficaz de Bravelle® exige el monitoreo de la respuesta ovárica mediante ultrasonografía, sola o preferentemente en combinación con la determinación de la concentración sérica de estradiol, a intervalos regulares. Puede existir un cierto grado de variabilidad inter-paciente en la respuesta a la administración de la FSH, con una respuesta pobre a la FSH en algunas pacientes. Se deberá emplear la dosis mínima efectiva en relación al objetivo del tratamiento. Antes de iniciar el tratamiento, se debe evaluar la infertilidad de la pareja como apropiada y se evaluarán las presuntas contraindicaciones para el embarazo. En particular, se deben evaluar la presencia de hipotiroidismo, deficiencia adrenocortical, hiperprolactinemia y tumores hipofisarios o hipotalámicos y se deberá administrar el tratamiento específico apropiado. Las pacientes que se someten a estimulación para crecimiento folicular, ya sea en el marco de un tratamiento para infertilidad anovulatoria o de procedimientos de TRA, pueden experimentar crecimiento ovárico o desarrollar hiperestimulación. El apego a las dosis y al esquema de administración de Bravelle® recomendados y el monitoreo cuidadoso del tratamiento, minimizará la incidencia de dichos eventos. La interpretación certera de los índices de desarrollo y de maduración folicular requiere de un médico que posea experiencia en la interpretación de las pruebas relevantes.

8.RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA Bravelle® está contraindicado en mujeres embarazadas o lactantes. A la fecha no se han reportado riesgos teratogénicos cuando las gonadotrofinas se emplean clínicamente para hiperestimulación ovárica controlada. La información sobre embarazos expuestos es insuficiente. No se observaron efectos teratogénicos en estudios en animales

9. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS Las reacciones adversas reportadas más frecuentemente durante el tratamiento con Bravelle® en los estudios clínicos son cefalea y dolor abdominal, ambas ocurren en el 10% de las pacientes seguidos por náusea, hemorragia vaginal, SHEO y distensión abdominal, cada una de ellas se presenta en 5 al 9% de las pacientes. Como complicaciones asociadas al SHEO, los eventos tromboembólicos venosos y torsión ovárica también pueden ocurrir. Se han reportado reacciones alérgicas cutáneas, localizadas o generalizadas y reacciones de hipersensibilidad retardada con el uso de preparaciones de gonadotrofinas.

10. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO No se han realizado estudios de interacción farmacológica en seres humanos con Bravelle®. Aunque no existe experiencia clínica, se espera que el uso concomitante de Bravelle® con citrato de clomifeno pueda mejorar la respuesta folicular. Cuando se emplea un agonista de GnRH para la desensibilización hipofisaria, puede ser necesaria una dosis más elevada de Bravelle® para alcanzar una respuesta folicular adecuada.

11. PRECAUCIÓN EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD La información preclínica no revela ningún riesgo especial para los seres humanos basado en estudios convencionales de farmacología de seguridad cardiovascular, toxicidad de dosis

única y repetida y tolerabilidad local. Se observó una alteración de la fertilidad en ratas que fueron tratadas con altas dosis de folitropina recombinante durante un lapso prolongado. Estudios de toxicidad de dosis repetida en ratas y perros demostraron que altas dosis de Bravelle® tienen el potencial de alterar la fertilidad debido a atresia folicular y quistes en los ovarios.

12. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN El tratamiento con Bravelle® se deberá iniciar bajo la supervisión de un médico experimentado en el tratamiento de problemas de la fertilidad.

Método de administración: Bravelle® está destinado para inyección subcutánea (SC) luego de la reconstitución con el disolvente incluido. El polvo se deberá reconstituir inmediatamente antes de utilizarlo. Con el fin de evitar la inyección de grandes volúmenes de líquido, se pueden disolver hasta 6 frascos de polvo en 1 mL de solvente.

Dosis Existen grandes variaciones inter e intra-individuales en la respuesta de los ovarios a las gonadotrofinas exógenas. Esto hace imposible establecer un esquema de dosificación uniforme. La dosis, por lo tanto debe ajustarse individualmente de acuerdo a la respuesta ovárica. Esto último requiere monitoreo de la respuesta ovárica mediante ultrasonografía sola o preferentemente en combinación con la determinación de la concentración sérica de estradiol. Bravelle® puede administrarse sólo o en combinación con un agonista o antagonista de la hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH) para hiperestimulación ovárica controlada. No existe experiencia en estudios clínicos con el uso de Bravelle® en combinación con antagonistas de GnRH en esta indicación. Las recomendaciones sobre la dosis y la duración del tratamiento pueden variar dependiendo del protocolo actual de tratamiento. Mujeres con anovulación (incluyendo la SOP): El objetivo del tratamiento con Bravelle® es desarrollar un único folículo de Graaf maduro a partir del cual se liberará el ovocito después de la administración de gonadotrofina coriónica humana (hCG). El tratamiento con Bravelle® debería comenzar dentro de los primeros 7 días del ciclo menstrual. La dosis inicial recomendada de Bravelle® es 75-150 UI por día, que debe mantenerse al menos durante 7 días. En base al monitoreo clínico (que incluye la ultrasonografía ovárica sola o en combinación con la determinación de la concentración sérica de estradiol), las dosis subsiguientes deberán ajustarse de acuerdo con la respuesta individual de cada paciente. Los ajustes de dosis deben hacerse a intervalos de por lo menos cada 7 días. El incremento de dosis recomendado por ajuste es de 37.5 UI y no debe exceder de 75 UI. La dosis máxima diaria no debe ser superior a 225 UI. Si una paciente no responde adecuadamente después de 4 semanas de tratamiento, debe interrumpirse ese ciclo.Cuando se obtiene una respuesta óptima, debe administrarse una inyección única de 5,000 UI, hasta 10,000 UI de hCG, un día después de la última inyección de Bravelle®. Se debe recomendar a la paciente que realice el coito el mismo día, o el siguiente, de la administración de hCG. En forma alterna, se puede realizar una inseminación intrauterina. Las pacientes deberán tener un seguimiento estricto de por lo menos 2 semanas después de la administración de la hCG. Si se obtiene una respuesta excesiva a Bravelle® se deberá suspender el tratamiento y no administrar la hCG (ver PRECAUCIONES GENERALES), y la paciente deberá emplear un método anticonceptivo de barrera o evitar tener relaciones sexuales hasta que comience el próximo sangrado menstrual. Hiperestimulación ovárica controlada para inducir el desarrollo de folículos múltiples en programas de reproducción asistida (ART): De acuerdo con los estudios clínicos con Bravelle® que involucraron la regulación inhibitoria con agonistas de GnRH, el tratamiento con Bravelle® debe comenzar aproximadamente 2 semanas después del inicio del tratamiento con agonistas. La dosis inicial recomendada de Bravelle® es de 150-225 UI diarias por lo menos durante los primeros 5 días de tratamiento. En base al monitoreo clínico (que incluyen la ultrasonografía ovárica sola o en combinación con la determinación de la concentración sérica de estradiol), las dosis subsiguientes deberán ajustarse de acuerdo con la respuesta individual de la paciente y no deberán exceder 150 UI: por ajuste. La dosis máxima diaria administrada no será superior a 450 UI por día y en la mayoría de los casos no se recomienda la administración por más de 12 días.En protocolos que no involucran regulación inhibitoria, se debe comenzar el tratamiento con Bravelle® en el día 2 o 3 del ciclo menstrual. Se recomienda emplear los rangos de dosis y régimen de administración sugeridos anteriormente para protocolos de regulación inhibitoria con agonistas de GnRH. Cuando se obtiene la respuesta óptima, se administrará una única inyección de hasta 10,000 UI de hCG para inducir la maduración folicular final en preparación para la recuperación del ovocito. Las pacientes deberán tener un seguimiento estricto de por lo menos 2 semanas después de la administración de la hCG. Si se obtiene una respuesta excesiva a Bravelle® se deberá suspender el tratamiento y no administrar la hCG (ver PRECAUCIONES GENERALES), y la paciente deberá emplear un método anticonceptivo de barrera o evitar tener relaciones sexuales hasta que comience el próximo sangrado menstrual.

13. MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL Se desconocen los efectos de una sobredosis, no obstante se puede esperar que se presente el síndrome de hiperestimulación ovárica (ver PRECAUCIONES GENERALES).

14. PRESENTACIONES Caja con 1 frasco ámpula con liofilizado y 1 ampolleta con diluyente. Caja con 5 frascos

ámpula con liofilizado y 5 ampolletas con diluyente. Caja con 10 frascos ámpula con liofilizado y 10 ampolletas con diluyente.

15. LEYENDAS DE PROTECCIÓN Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. No se administre si el cierre ha sido violado. Hecha la mezcla adminístrese de inmediato y deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión ó sedimentos.

16. NOMBRE Y DOMICILIO DEL LABORATORIO Hecho en Alemania por: Ferring GmBH. Wittland 11, D-24109 Kiel, Alemania. Acondicionado y Distribuido por: Ferring S.A. DE C.V. Av. Nemesio Diez Riega, Mz 2, Lote 15, No.15, Parque Industrial Cerrillo II, C.P. 52000, Lerma, México.

17. NÚMERO DE REGISTRO DEL MEDICAMENTO Reg. No. 234M2008 SSA Clave IPP: 103300415A0141N.E. 12330 0 2 D2C 34 92


1. DENOMINACIÓN DISTINTIVA: Gonapeptyl® DAILY / DEPOT

2. DENOMINACIÓN GENÉRICA Triptorelina

3. FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN Solución Inyectable Fórmula: Cada Jeringa prellenada de Gonapeptyl Daily contiene Acetato de Triptorelina equivalente a:

4. INDICACIONES TERAPÉUTICAS Hombre: Tratamiento del cáncer de próstata hormono-dependiente localmente avanzado o metastásico. Evaluación de la sensibilidad hormonal de un carcinoma prostático. Mujer: Reducción preoperatoria del tamaño del mioma uterino para reducir lo síntomas del sangrado y dolor en mujeres con miomatosis uterina sintomática. Tratamiento de la endometriosis sintomática confirmada mediante laparoscopía cuando es indicada la supresión de la síntesis hormonal del ovario cuando la terapia quirúrgica no está indicada.Regulación inhibitoria y prevención de la liberación prematura de hormona luteinizante (LH) en mujeres a quienes se realizarán hiperestimulación ovárica controlada para realizar técnicas de reproducción asistida (TRA). Niños: Pubertad Precoz: Tratamiento de la pubertad precoz de origen central confirmado (niñas menores de 9 años; niños menores de 10 años).

5. CONTRAINDICACIONES Gonapeptyl® Daily/ Depot está contraindicado en las siguientes condiciones: General: Hipersensibilidad conocida al acetato de triptorelina o a cualquiera de sus excipientes. Hipersensibilidad a la hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH) o a cualquier análogo de la GnRH. Hombre: Carcinoma de próstata no dependiente de hormonas. Tratamiento único del cáncer de próstata en pacientes con compresión de la columna vertebral o evidencia de metástasis en columna vertebral. Después de orquiectomía (en casos de castración quirúrgica, Gonapeptyl® Daily / Depot, no causa una caída adicional de la testosterona sérica. Mujer Embarazo o Lactancia. Osteoporosis severa. Niños: Tumores cerebrales progresivos.

6. PRECAUCIONES GENERALES General. Cuando Gonapeptyl® Daily / Depot es co administrado con medicamentos que afectan la secreción hipofisaria de gonadotrofinas, debe tenerse precaución ya que el estado hormonal del paciente debe ser supervisado. En pacientes con daño renal o hepático, Gonapeptyl® Daily tiene una vida media terminal de 8 horas, en comparación con 3 a 5 horas que se observan en personas sanas. Para la indicación en Fertilización In Vitro (FIV), a pesar de la exposición prolongada, no se espera que Gonapeptyl® Daily se encuentre presente en circulación al momento de la transferencia embrionaria. Mujeres con potencial de embarazo deben de ser examinadas cuidadosamente antes del tratamiento para descartar un embarazo. Regulación inhibitoria de la hipófisis y prevención de la liberación prematura de hormona luteinizante (LH): La tecnología de reproducción asistida está asociada al incremento en el riesgo de embarazo múltiple, pérdida del embarazo (aborto), embarazos ectópicos y malformaciones congénitas. El riesgo también es válido con el uso de Gonapeptyl® Daily / Depot como terapia adjunta en la hiperestimulación ovárica controlada. El uso de Gonapeptyl® Daily / Depot en la hiperestimulación ovárica controlada puede incrementar el riesgo del Síndrome de Hiperestimulación Ovárica (SHEO), así como de quistes de ovario.

7. RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA Los escasos datos clínicos sobre el uso de triptorelina durante el embarazo, no indican un riesgo aumentado de malformaciones congénitas. Debido a los efectos farmacológicos, la influencia negativa que pueda ocurrir durante el embarazo. La lactancia deberá suspenderse antes y durante el tratamiento con Gonapeptyl® Daily / Depot.

8. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS Los eventos adversos más frecuentes son cefalea (27%), sangrado vaginal (24%), dolor abdominal (15%), inflamación en el sitio de la inyección (12%) y náusea (10%). Muy comunes: cefalea, dolor abdominal, náusea sangrado vaginal, y dolor del sitio de la inyección. Comunes: infección en las vías respiratorias altas, mareo, bochornos, vómito, distención abdominal, dolor de espalda, aborto, dolor pélvico, SHEO, dismenorrea, síntomas tipo influenza. No conocidas: reacciones alérgicas El Quiste de ovario se ha reportado que ocurre comúnmente (1%) durante la fase inicial del tratamiento con Gonapeptyl® Daily. Miomas uterinos y endometriosis. Como consecuencia de la disminución en los niveles de de estradiol, se espera que muchas pacientes presenten reacciones adversas tales como bochornos que se presentan en 75 a 100% de las pacientes. Además, el sangrado vaginal, sudoración, sequedad vaginal y dispareunia, disminución de la líbido y cambios en el comportamiento se espera que ocurran en el 10% de las mujeres tratadas. Se han reportado cambios en el peso después del tratamiento con Gonapeptyl® Daily. Mareo, temblores y cefalea pueden ser observados en algunas de las pacientes. Puede ocurrir también, ligera pérdida de hueso trabecular. Esto es generalmente reversible después de 6 a 9 meses de retirar el tratamiento. Al inicio del tratamiento, el sangrado por deprivación puede ocurrir. En general, la menstruación inicia nuevamente 3 meses después de la última inyección, pero puede ser posterior en algunos casos individuales. Gonapeptyl® Depot

9. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO Las interacciones de Gonapeptyl® con otros medicamentos no han sido investigadas para estas indicaciones clínicas. La posibilidad de interacción con otros medicamentos de uso común, incluyendo aquellos que liberan histamina, no pueden ser excluidas. Los medicamentos que contienen estrógenos no deben ser utilizados durante el tratamiento con Gonapeptyl® Depot

10. PRECAUCIÓN EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD Estudios realizados en ratas (pero no en ratones), tratadas durante un período prolongado de tiempo con triptorelina, se detectó un incremento en los tumores hipofisarios. La triptorelina provoca embrio / feto toxicidad y que causa un retraso en el desarrollo fetal y del parto en ratas. Los datos obtenidos de los estudios preclínicos revelan que no existe un riesgo especial para los humanos de acuerdo a estudios de toxicidad o genotoxicidad.

11. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN Gonapeptyl® Daily El producto debe ser utilizado únicamente bajo la supervisión de un especialista adecuado que se encuentre en una unidad médica que permita evaluar en forma regular la respuesta. Gonapeptyl® Daily Vía de administración subcutánea General: Gonapeptyl® está indicado para inyección subcutánea una vez al día en la pared abdominal inferior. Después de la primera aplicación se necesario que el paciente se mantenga bajo supervisión médica durante 30 minutos para asegurar que no existen reacciones alérgicas o pseudo-alérgicas en el sitio de la inyección. Regulación inhibitoria y prevención de elevaciones súbitas de LH. - Reproducción Asistida El tratamiento con Gonapeptyl® Daily 0.1 mg/ 1 ml debe de iniciarse bajo la supervisión de un medico experimentado en el tratamiento de la infertilidad. El tratamiento debe iniciarse en la fase folicular temprana (día 2 o 3 del ciclo menstrual) o en la fase media lútea (día 21-23 del ciclo menstrual o 5 – 7 días antes de que inicie la menstruación). La hiperestimulación ovárica controlada con gonadotropinas debe de iniciar aproximadamente después de 2 – 4 semanas del tratamiento con Gonapeptyl®. La respuesta ovárica debe de ser monitoreada clínicamente (incluyendo un ultrasonido ovárico solo o en combinación con la medición de los niveles de estradiol) y por consiguiente se ajustará la dosis de gonadotropinas Cuando un número adecuado de folículos ha alcanzado un tamaño adecuado, el tratamiento con Gonapeptyl y gonadotropina se suspende, debiéndose administrar una inyección de hCG para inducir la maduración folicular final. Si la regulación inhibitoria no se confirma después de 4 semanas (determinada por los niveles de estradiol o por un ultrasonido que evidencie el desprendimiento del endometrio), se debe considerar el retiro de Gonapeptyl®. La duración del tratamiento es generalmente de 4-7 semanas. Cuando se está usando Gonapeptyl® se debe proporcionar un soporte de la fase lútea, de acuerdo con el criterio del médico tratante. Miomas uterinos y endometriosis La duración del tratamiento depende del grado de severidad inicial de la endometrosis y de la evolución de sus manifestaciones clínicas (funcionales y anatómicas) asi como de la evolución del volumen de los miomas uterinos, determinada por ultrasonido durante el tratamiento. Normalmente, el resultado máximo alcanzable se espera después de 3 a 4 meses. En vista de un posible efecto sobre la densidad ósea, la terapia con Gonapeptyl®

sin una terapia de respaldo agregada, no debe exceder 6 meses de duración. Poblaciones especiales de pacientes No se han dado recomendaciones específicas de dosis para sujetos con alteración hepática o renal. Un estudio clínico indicó que el riesgo de acumulación de triptorelina en pacientes con daño hepático y renal severo es pequeño. Gonapeptyl® Depot El producto debe ser utilizado solamente bajo la supervisión de un especialista adecuado teniendo las instalaciones necesarias para monitorear de manera regular la respuesta. Es importante que la inyección de la forma de liberación sostenida se efectúe de acuerdo a las instrucciones mencionadas posteriormente. Después de su reconstitución, la suspensión se debe inyectar inmediatamente.

11. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN Gonapeptyl® Depot: La dosis de una jeringa, equivalente a 3.75 mg de triptorelina, se inyecta ya sea subcutáneamente (p.ej.en la piel del abdomen, la nalga o muslo) o intramuscular

profunda. El sitio de inyección debe cambiar en cada aplicación. Miomas uterinos y endometriosis: Una vez cada 4 semanas una inyección con una jeringa equivalente a 3.75 mg de triptorelina. En mujeres pre-menopáusicas, el tratamiento debe iniciarse dentro de los primeros 5 días del ciclo. Técnicas de reproducción asistida (ART): Administración única en el día 2-3 del ciclo (fase folicular) o el día 22 del ciclo (fase lútea). Niños: Pubertad Precoz Central: Al inicio del tratamiento: Una dosis de triptorelina, en los días 0, 14 y 28. Posteriormente, una inyección cada 4 semanas. Si el efecto terapéutico fuera insuficiente, la dosis se puede administrar cada 3 semanas. La dosis debe ser basada en el peso corporal. Los niños que pesan menos de 20 kg se les administra la mitad de la dosis (1.875 mg); los niños con peso entre 20 y 30 kg, reciben 2/3 partes de la dosis (2.5 mg) y los niños mayores de 30 kg de peso, reciben una dosis completa (3.75 mg). Nota para grupos específicos de pacientes: No es necesario ajustar la dosis para los ancianos De acuerdo a los datos actuales, No es necesaria la reducción de la dosis o la prolongación del intervalo de dosificación en pacientes con una función renal deteriorada.

12. MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL La sobredosis en humanos puede provocar en una prolongación de la acción farmacológica. En casos de sobredosis, el Gonapeptyl® Daily debe ser suspendido temporalmente. No se tiene suficiente experiencia con sobredosis de Gonapeptyl® Depot para definir conclusiones o posibles eventos adversos. Considerando la presentación del producto, la sobredosis no es esperada.

13. PRESENTACIONES Gonapeptyl® Daily Caja con 1 ó 7 jeringas prellenadas con 1 ml de solución inyectable de 0.1 mg. Gonapeptyl® Depot Caja con 1 jeringa prellenada desechable con polvo liofilizado inyectable, 1 jeringa prellenada desechable con agente de suspensión, 1 conector y 1 aguja.

14. LEYENDAS DE PROTECCIÓN Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. Consérvese en refrigeración entre 2°C y 8°C. No se congele. Protéjase de la luz. No se use durante el embarazo y la lactancia. No se deje al alcance de los niños. No se administre si el cierre ha sido violado. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión ó sedimentos.

15. NOMBRE Y DOMICILIO DEL LABORATORIO Hecho en Alemania por: Ferring GmbH. Wittland 11 D-24109 Kiel, Alemania. Acondicionado por: Ferring International Center SA, Chemin de la Vergognausaz, 50, 1162 St-Prex, Suiza Distribuido por: Ferring S.A. de C.V. Av. Nemesio Diez Riega Mza. 2, Lote 15, No.15, Col. Parque Industrial Cerrillo II, 52000, Lerma, Edo. De México.

16. NÚMERO DE REGISTRO DEL MEDICAMENTO Reg. No. 376M2008 SSA Clave IPP: 123300CT050068N.E. 12330 0 2 D2C 34 92

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Triptorelina 0,1 mg, solución inyectableEl bloqueante hipofisiario de aplicación diaria

Triptorelina 3,75 mg, de acción prolongadaEl bloqueante hipofisiario de aplicación mensual

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