JAPAN ADULT LEUKEMIA STUDY GROUP (JALSG) 日本成人白血病共同研究グループ

がん研究開発費 『難治性白血病に対する標準的治療法の確立に関する研究』班（班長 小林幸夫） 文部科学省・次世代がん研究戦略推進プロジェクト 『創薬コンセプトに基づく戦略的治療デザインの確立』チーム（TL 直江知樹）

染色体・遺伝子変異が成人急性骨髄性白血病の 予後に及ぼす影響に関する観察研究

－JALSG AML209 Genetic Study (AML209-GS)－

試験実施計画書

JALSG 代表： 直江知樹 独立行政法人国立病院機構名古屋医療センター 研究代表者/研究事務局：

清井 仁 名古屋大学大学院医学系研究科病態内科学講座血液・腫瘍内科学 〒466-8550 名古屋市昭和区鶴舞町 65 TEL: 052-744-2136（直通） FAX: 052-744-2157 E-mail: kiyoi@med.nagoya-u.ac.jp

JALSG 事務局： 浜松医科大学附属病院化学療法部 TEL/FAX: 053-433-4993 E-mail: jalsgsc@hama-med.ac.jp

2009 年 5 月 18 日 JALSG プロトコール審査委員会プロトコールコンセプト承認 2009 年 10 月 3 日 JALSG 検体保存・付随研究委員会承認 2009 年 11 月 25 日 JALSG プロトコール審査委員会承認 2009 年 12 月 14 日 JALSG 幹事会・運営委員会承認 2010 年 1 月 12 日 Ver. 1.1 2010 年 3 月 9 日 Ver. 1.2 2012 年 3 月 16 日 Ver. 1.3 2014 年 11 月 17 日 改訂（Ver. 2.0） 2014 年 12 月 3 日 改訂（Ver. 2.0） JALSG 検体保存・付随研究委員会承認 2014 年 12 月 5 日 改訂（Ver. 2.0）JALSG プロトコール審査委員会承認

1

概要

染色体・遺伝子変異が成人急性骨髄性白血病の予後に及ぼす影響に関する観察研究実施計

画書

0.1. シェーマ

0.2. 目的

染色体異常および急性骨髄性白血病（AML）の発症・進展・予後に影響を及ぼす可能性が示唆

されている遺伝子変異を網羅的に解析することにより、これらが単独または複合的に成人 AML

の予後に与える影響を検討し、分子病態に基づく個別化治療を行う上での層別化因子となりう

る分子病型を明らかにする。また、本研究の結果により得られた成果を今後の臨床試験の参考

材料とする。

【対象とする分子病型】

(1) 染色体核型

(2) FLT3 遺伝子変異の有無

(3) NPM1 遺伝子変異の有無

(4) CEBPA 遺伝子変異の有無

2

(5) MLL-PTD 変異の有無

(6) KIT 遺伝子変異の有無

(7) NRAS 遺伝子変異の有無

(8) TP53 遺伝子変異の有無

(9) WT1 遺伝子変異の有無

(10) IDH1 遺伝子変異の有無

(11) 上記分子病型の組み合わせ

【主要評価項目】

個々の分子病型における無病生存期間

【副次的評価項目】

(1) 分子病型別の 5 年無病生存率（Disease-free survival, DFS）

(2) 分子病型別の 5 年生存率（Overall survival, OS）

(3) 分子病型別の 5 年 OS・DFS に対する造血幹細胞移植の影響

(4) 分子病型別の寛解達成率

(5) FLT3/ITD 陽性/NPM1 変異陰性例の 5 年 DFS および 5 年 OS

(6) FLT3/ITD 陰性/NPM1 変異陽性例の 5 年 DFS および 5 年 OS

(7) 成人 AML における各分子病型割合

(8) 既知の予後層別化因子と分子病型との関連性

(9) 分子病型と FAB 分類および WHO 分類との相関性

(10) 分子病型と初診時臨床病態との相関性

(11) 分子病型と WT1mRNA 量との相関性

(12) 分子病型の診断可能割合

(13) ABL1, ASXL1, ASXL2, ATRX, BCOR, BCORL1, BRAF, CALR, CBL, CDNKN2A,

CSF3R, CLUX1, DNMT3A, ETV6, EZH2, FBXW7, GATA1, GATA2, GNAS, HRAS,

IDH2, IKZF1, JAK1, JAK2, JAK3, KDM6A, KRAS, MPL, MYD88, NOTCH1, PDGFRA,

PHF6, PI3K, PTEN, PTPN11, RAD21, RUNX1, SETBP1, SF3B1, SMC1A, SMC3,

SRSF2, STAG2, TET2, U2AF1, ZRSR2 遺伝子変異の割合と臨床像との関連性

0.3. 対象

急性前骨髄球性白血病を除く未治療の 16 歳以上 65 歳未満の AML 患者のうち、治癒を目指し

た化学療法（JALSG AML201 プロトコールを目安）を施行予定の患者。

3

AML の定義は WHO 分類第 4 版による「骨髄又は末梢血中に骨髄系芽球が 20%以上存在

する例」とする。ただし、WHO 分類に記載があるように染色体異常 t(8;21)(q22;q22)、

inv(16)(p13.1q22)、t(16;16)(p13.1;q22)を有する症例は芽球割合が 20%に達していなくても

AML と診断される。芽球%で小数点以下の算出がある場合は、四捨五入して計算する（例えば

19.5%は 20%とする）。

化学療法や放射線治療の既往を持つ二次性白血病、造血異常の既往歴を持つ例、混合型白

血病も WHO 分類に定義されているとおり対象に含めるものとする。造血異常が先行する AML

と診断する場合は 3 ヶ月以上の造血異常期間が確認されているものとする。

0.4. 治療

本研究では、治療法に関する介入は行わない。

ただし、適格基準にある治癒を目指した化学療法として、JALSG AML201 プロトコールにしたが

った寛解導入、地固め療法を推奨する。

造血幹細胞移植の実施に関する規定は定めない。

0.5. 予定登録数と研究期間

予定登録患者数：1500 名

登録期間：5 年。追跡期間：登録終了後 5 年。総研究期間：10 年。

0.6. 問い合わせ先 研究事務局： 清井 仁

名古屋大学大学院医学系研究科病態内科学講座血液・腫瘍内科学 〒466-8550 名古屋市昭和区鶴舞町 65 TEL: 052-744-2136（直通） FAX: 052-744-2157 E-mail: kiyoi@med.nagoya-u.ac.jp

4

目次

0. 概要 ............................................................................................................................ 1 0.1. シェーマ ..................................................................................................................... 1 0.2. 目的 ........................................................................................................................... 1 0.3. 対象 ........................................................................................................................... 2 0.4. 治療 ........................................................................................................................... 3 0.5. 予定登録数と研究期間 ............................................................................................... 3 0.6. 問い合わせ先 ............................................................................................................. 3

1. 目的 ............................................................................................................................ 8

2. 背景と試験計画の根拠 ................................................................................................ 9 2.1. 急性骨髄性白血病 ..................................................................................................... 9 2.2. AML の治療 ............................................................................................................. 10 2.3. AML における遺伝子変異と分子病態に基づく個別化治療の現状 .............................. 11 2.4. 本観察研究立案の理由 ............................................................................................ 13 2.5. 評価項目の設定根拠 ................................................................................................ 14 2.6. 患者の利益と不利益 ................................................................................................ 15 2.7. 本試験の意義 .......................................................................................................... 15

3. 本試験で用いる定義 .................................................................................................. 15 3.1. AML の定義 ............................................................................................................. 15 3.2. APL の定義 ............................................................................................................. 16 3.3. 二次性 AML の定義 ................................................................................................. 16

4. 患者選択基準 ............................................................................................................ 17 4.1. 適格基準 .................................................................................................................. 17 4.2. 除外基準 .................................................................................................................. 18 4.3. 対象の設定理由 ....................................................................................................... 19

5. 登録 .......................................................................................................................... 19 5.1. 施設登録 .................................................................................................................. 19 5.2. 登録の手順 .............................................................................................................. 20 5.3. 登録に際しての注意事項 .......................................................................................... 20

6. 実施計画 ................................................................................................................... 20

5

6.1. 資材の入手 .............................................................................................................. 20 6.2. 検体の採取 .............................................................................................................. 21 6.3. 対象とする分子病型の検査 ...................................................................................... 21 6.4. 治療計画 .................................................................................................................. 22

7. 試料等の保存 ............................................................................................................ 22 7.1. 残余検体の中央保存 ................................................................................................ 22 7.2. 残余検体の保存あるいは付随研究への残余検体の使用に関する同意の撤回 ........... 24 7.3. 細胞保存 .................................................................................................................. 25 7.4. カルノア液保存 ......................................................................................................... 26

8. 調査項目 ................................................................................................................... 26 8.1. 登録時に収集するデータ .......................................................................................... 26 8.2. 寛解導入療法開始前診断・検査データ ...................................................................... 27 8.3. 治療関連情報 .......................................................................................................... 28 8.4. 予後情報 .................................................................................................................. 28 8.5. 日本造血細胞移植学会への登録 .............................................................................. 28

9. 効果判定 ................................................................................................................... 29 9.1. 効果判定基準 .......................................................................................................... 29 9.2. 効果期間の基準 ....................................................................................................... 29

10. 評価項目と解析方法 ................................................................................................ 29 10.1. 解析対象の定義 ..................................................................................................... 29 10.2. 評価項目 ................................................................................................................ 30 10.3. 評価方法 ................................................................................................................ 31

11. 予定登録数・登録期間 ............................................................................................. 33 11.1. 予定登録数 ............................................................................................................ 33 11.2. 必要症例数の設定根拠 .......................................................................................... 33 11.3. 各群における 5 年無病生存率の設定根拠 .............................................................. 34 11.4. 登録期間 ................................................................................................................ 34 11.5. 症例集積見込み ..................................................................................................... 34

12. 費用 ........................................................................................................................ 35

13. 遺伝子解析結果の報告 ........................................................................................... 35

6

14. 倫理的事項 ............................................................................................................. 35 14.1. 患者の保護 ............................................................................................................ 35 14.2. 患者への説明 ......................................................................................................... 36 14.3. 同意 ....................................................................................................................... 36 14.4. 倫理委員会（機関審査委員会）での承認 ................................................................. 37 14.5. 個人情報の取り扱いについて ................................................................................. 37 14.6. 補償 ....................................................................................................................... 38 14.7. 利益相反 (conflict of interest) ................................................................................ 38

15. 他の JALSG プロトコールとの関係 ........................................................................... 38 15.1. JALSG-CS-11 研究 ............................................................................................... 38 15.2. JALSG CBF-AML209-KIT 試験 ............................................................................. 39 15.3. JALSG AML209-FLT3-SCT 試験 .......................................................................... 39

16. 付随研究（AML209-GWS） ...................................................................................... 39 16.1. AML209-GWS の目的 ........................................................................................... 40 16.2. AML209-GWS の対象 ........................................................................................... 40 16.3. 実施計画の概要 ..................................................................................................... 40

17. モニタリング・監査 .................................................................................................... 41 17.1. モニタリング ............................................................................................................ 41 17.2. モニタリングの項目 ................................................................................................. 41

18. 実施計画の変更について ........................................................................................ 41 18.1. 改正 ....................................................................................................................... 41 18.2. 改訂 ....................................................................................................................... 41 18.3. 改正/改訂時の参加施設の承認 .............................................................................. 42

19. 本研究終了後の公表（論文化、学会発表等）について ............................................... 42

20. 定例報告 ................................................................................................................. 42

21. 研究組織 ................................................................................................................. 43 21.1. 関係する研究班 ...................................................................................................... 43 21.2. JALSG ................................................................................................................... 43 21.3. 研究代表者/事務局 ................................................................................................ 43 21.4. 統計解析担当者 ..................................................................................................... 44

7

21.5. JALSG AML209 委員会 ......................................................................................... 44 21.6. 検体保存・付随研究委員会 ..................................................................................... 44 21.7. 研究実施施設（施設運営委員） ............................................................................... 45

22. 参考文献 ................................................................................................................. 48

23. 付表 ........................................................................................................................ 51

• 説明・同意書

• 施設登録用紙

• 検体保存同意撤回通知書

• 付随研究同意撤回通知書

• 倫理委員会審査内容連絡用紙

• JALSG AML201 試験プロトコールレジメン概要

8

1. 目的

染色体異常および急性骨髄性白血病（AML）の発症・進展・予後に影響を及ぼす可能性が示唆

されている遺伝子変異を網羅的に解析することにより、これらが単独または複合的に成人 AML

の予後に与える影響を検討し、分子病態に基づく個別化治療を行う上での層別化因子となりう

る分子病型を明らかにする。また、本研究の結果により得られた成果を今後の臨床試験の参考

材料とする。

【対象とする分子病型】

(1) 染色体核型

(2) FLT3 遺伝子変異の有無

(3) NPM1 遺伝子変異の有無

(4) CEBPA 遺伝子変異の有無

(5) MLL-PTD 変異の有無

(6) KIT 遺伝子変異の有無

(7) NRAS 遺伝子変異の有無

(8) TP53 遺伝子変異の有無

(9) WT1 遺伝子変異の有無

(10) IDH1 遺伝子変異の有無

(11) 上記分子病型の組み合わせ

【主要評価項目】

個々の分子病型における無病生存期間

【副次的評価項目】

(1) 分子病型別の 5 年無病生存率（Disease-free survival, DFS）

(2) 分子病型別の 5 年生存率（Over all survival, OS）

(3) 分子病型別の 5 年 OS・DFS に対する造血幹細胞移植の影響

(4) 分子病型別の寛解達成率

(5) FLT3/ITD 陽性/NPM1 変異陰性例の 5 年 DFS および 5 年 OS

(6) FLT3/ITD 陰性/NPM1 変異陽性例の 5 年 DFS および 5 年 OS

(7) 成人 AML における各分子病型割合

(8) 既知の予後層別化因子と分子病型との関連性

(9) 分子病型と FAB 分類および WHO 分類との相関性

9

(10) 分子病型と初診時臨床病態との相関性

(11) 分子病型と WT1mRNA 量との相関性

(12) 分子病型の診断可能割合

(13) ABL1, ASXL1, ASXL2, ATRX, BCOR, BCORL1, BRAF, CALR, CBL, CDNKN2A,

CSF3R, CLUX1, DNMT3A, ETV6, EZH2, FBXW7, GATA1, GATA2, GNAS, HRAS,

IDH2, IKZF1, JAK1, JAK2, JAK3, KDM6A, KRAS, MPL, MYD88, NOTCH1,

PDGFRA, PHF6, PI3K, PTEN, PTPN11, RAD21, RUNX1, SETBP1, SF3B1,

SMC1A, SMC3, SRSF2, STAG2, TET2, U2AF1, ZRSR2 遺伝子変異の割合と臨床

像との関連性

2. 背景と試験計画の根拠

2.1. 急性骨髄性白血病

急性骨髄性白血病(acute myeloid leukemia, AML)は、造血幹細胞の腫瘍化によりもたらされ

る幼若な骨髄系細胞の増殖を特徴とする多様性に富む血液がんである。骨髄における白血病

細胞の異常な増殖の結果、正常な造血機能は著しく阻害され、白血球減少、貧血、血小板減少

に伴う様々な症状を呈する。白血病に起因する臨床症状は、白血病細胞の増生とこれによる正

常造血能障害や臓器浸潤により惹起される。造血機能が障害されるため、正常白血球の減少

による肺炎などの感染症、血小板減少による鼻出血、歯肉出血、皮下出血などの出血傾向、赤

血球の減少および出血による貧血、凝固障害などが認められる。白血病の臓器浸潤は、リンパ

節、中枢神経、消化器、呼吸器、泌尿生殖器など全身臓器におよび、種々の症状を呈すること

が特徴である。増生した白血病細胞による高尿酸血症や、治療により白血病細胞が破壊されて

生ずる腫瘍崩壊症候群や、乳酸アシドーシスをはじめ種々の電解質異常を認める。適切な治療

がなされない場合は、感染症や出血により週の単位で致死的となる重篤な疾患である。

わが国における白血病の発生頻度（1998 年）は人口 10 万人当たり 6 人(男性は 7.4 人、女性

は 5.2 人)の割合で発生し、白血病の死亡率（2000 年）は、人口 10 万人当たり男性が 5.2 人、

女性が 3.0 人と報告されている。白血病は、年齢とともに頻度が高くなり、わが国が迎える高齢

化社会においては、稀な悪性腫瘍ではなくなりつつある。骨髄性白血病はリンパ性白血病より

頻度は高く、成人の骨髄性白血病の約 7 割が AML である。

急性白血病の分類は 1976 年に French-American-British (FAB)グループが提唱した細胞形

態を基本に免疫学的マーカーを用いた FAB 分類が世界共通の分類方法として広く普及してい

た 1。しかし、FAB 分類は必ずしも AML の発症過程、分子病態、臨床像を反映しておらず、また、

白血病の病因・病態が染色体・遺伝子レベルで解明され、特異的な染色体異常・遺伝子変異が

白血病の治療予後に関わることが明らかとなってきたことより、臨床像、細胞形態、免疫学的表

10

現型の特徴と遺伝子異常を組み入れた World Health Organization (WHO)分類第 3 版が提唱

された 2。 WHO 分類第 3 版の FAB 分類との主たる相違点は、①急性白血病の定義において

骨髄中芽球割合を 30%から 20%に変更したこと、②特定の遺伝子異常（染色体転座）を有する

AML について独立したカテゴリーを設けたこと、③初発（de novo）白血病に限定せず、二次性

白血病を含む全ての白血病を対象としたこと、④多血球系に異形成を伴う AML について独立し

たカテゴリーを設けたこと、⑤急性好塩基性白血病（acute basophilic leukemia）、骨髄線維化

を伴う急性汎骨髄症（acute panmyelosis with myelofibrosis）、骨髄肉腫（myeloid sarcoma）

が加えられたことである。しかし、WHO 分類において最も重要な点は、形態学的な特徴に基づ

く分類に留まらず、臨床的、生物学的に均質な疾患群を抽出することにより、個々の疾患群に対

して最適の治療法へと繋げていくことを基本理念としたパラダイムシフトが行われたことである。

この AML の分類における理念は分子標的療法の有効性と妥当性が証明された時代のニーズ

にも適合し、現在では幅広く受け入れられ、2008 年にはより詳細な分子基盤を組み入れた改訂

第 4 版が出版されている 3。

2.2. AML の治療

AML の治療目標は、骨髄中の白血病細胞の除去(total cell kill)と障害された骨髄機能の速や

かな改善を得ることである。そのためには、骨髄中の白血病細胞(芽球)5%以下、末梢血液の正

常化、髄外白血病病変の消失で定義される完全寛解(complete remission, CR)を得ることが必

須である。AML の治療は、過去 40 年間に多くの抗白血病薬(抗がん剤)による併用化学療法が

試みられてきた 4。広く用いられている寛解導入療法は、細胞周期特異性の高い薬剤である

cytarabine(Ara-C) 100 mg/m2 持続点滴 7 日間と、細胞周期非特異的な Anthracycline である

daunorubicin（DNR, 45-60 mg/m2）または idarubicin(IDR, 12 mg/m2)点滴投与 3 日間の併用

療法（7 & 3 療法）であり、50-75%の患者が CR に到達する。

日本成人白血病治療共同研究グループ（Japan Adult Leukemia Study Group, JALSG）では

AML の臨床研究としてこの 21 年間、若年成人 AML（15 才以上 65 才未満）に対して AML-87、

AML-89、AML-92、AML-95、AML-97 および AML-201 と 6 件の第 III 相臨床試験を行ってきた。

AML-87 では寛解導入療法に関して、vincristine(VCR)追加の有用性を検討し、VCR の追加は

予想に反して完全寛解率（CR 率）を引き下げる結果となった 5。AML-89 では Ara-C と behenoyl

cytarabine (BH-AC)の比較を行い、CR率、Event-free Survival（EFS）ともAra-C群が勝ってい

た 6。AML-92 では etoposide（ETP）の追加の有効性を検討したが、CR 率の向上には寄与せず、

DFS でも有意な結果は認められなかった 7。AML-95 では IDR を導入し、わが国の標準ともなっ

ていた individualized 療法と欧米の標準である set 療法を比較した。set 療法において 80%を超

える CR 率が得られ、両治療群間では CR 率、OS,および DFS に有意な差は認められなかった

11

8。AML-97 では IDR による set 療法を固定して、寛解後療法で 4 コースの地固め療法と 3 コー

ス地固め療法+6 コースの維持療法の比較検討を行った。この結果、5 年無再発生存率

(relapse-free survival, RFS)は 35.8%と 30.4%と二つの治療法に有意差はなく、寛解後療法は

4 コースの標準的な地固め療法に短縮できることを見いだした 9。AML-201 では、寛解導入療法

において増量した DNR (50 mg/m2 5 日間点滴投与)は標準量の IDR (12 mg/m2 3 日間点滴投

与)に劣らない CR 率をあげられるか否かについての無作為比較試験が行われた。CR 率は

DNR 群 78%（95% CI：74% - 81%）、IDR 群 78%（95% CI：75% - 82%）であり、非劣性試験に

よる検定で、増量した DNR による寛解導入療法は標準量の IDR による寛解導入療法に劣らな

いことが示された。また、5 年 OS（DNR 群 48%、IDR 群 48%）、寛解例の RFS（DNR 群 41%、

IDR 群 41%）ともに両群で差を認めなかった。更に AML-201 試験では、寛解後療法として従来

の JALSG で行ってきた４コースの地固め療法と Ara-C 大量療法３コースの治療成績を比較する

無作為比較試験が行われた。観察期間中央値 48 ヶ月の解析で、5 年 OS は、Ara-C 大量療法

群 57.8%、従来の JALSG 治療法群 55.9% (p=0.96)、RFS は Ara-C 大量療法群 43%、従来

の JALSG 治療法群 39% (p=0.73)であり、両群間に有意差を認めなかった。しかし、

t(8;21)(q22;q22) 、 inv(16)(p13.1q22) ま た は t(16;16) (p13.1;q22) 核 型 を 有 す る 症 例

（CBF-AML）の 5 年 RFS は Ara-C 大量療法群 57%、従来の JALSG 治療法群 39% (p=0.05)

であり、CBF-AML においては Ara-C 大量療法による寛解後治療が優れている傾向を認めた

10。

以上の臨床試験の結果、現時点での成人 AML に対して JALSG が推奨する標準寛解導入療

法は Ara-C（100 mg/m2 持続点滴 7 日間）と DNR（50 mg/m2 点滴投与 5 日間）併用療法、ま

たは Ara-C（100 mg/m2 持続点滴 7日間）と IDR（12 mg/m2点滴投与 3日間）併用療法であり、

寛解後療法は、CBF-leukemia に対しては Ara-C 大量療法３コース、それ以外のタイプの AML

に対しては従来の JALSG で行ってきた４コースの地固め療法である（付表 JALSG AML-201 プ

ロトコールレジメン概要参照）。

2.3. AML における遺伝子変異と分子病態に基づく個別化治療の現状

「2.2. AML の治療」で述べたように、JALSG では AML の臨床研究として 6 件の第 III 相臨床試

験を実施し、急性前骨髄球性白血病（Acute promyelocytic leukemia, APL）以外の AML で約

80%の寛解導入率と 40%程度の 5 年生存率が得られることを明らかにしてきたが、その治療成

績は決して満足のいくものではなく、新たな治療戦略の確立が必要である 5-11。一方、オールトラ

ンスレチノイン酸（ATRA）を用いた治療法が導入された APL や、イマチニブ併用化学療法が導

入された Ph 陽性急性リンパ性白血病における飛躍的な治療成績の向上は、分子標的療法の

正当性と有効性を証明しただけでなく、分子病態に基づく個別化治療の必要性を示唆したもの

12

と言える 12,13。しかし、AML の発症・進展に関与する多くの分子異常が明らかにされ、その一部

においては抗がん剤治療に対する反応性や長期予後との関連性も指摘されているが、それら

異常分子を標的とした治療薬剤の臨床応用には至っていないのが現状である。

こうした AML に対する新規薬剤が期待できない現状においては、抗がん剤による化学療法の

みでは再発をきたし、長期予後が期待できない症例群を抽出し、造血幹細胞移植（SCT）療法を

適切に適応していくことが、患者予後の改善につながると考えられ、German-Austrian AML

Study Group による正常染色体核型を有する 60 歳以下の成人 AML における後方視的な解析

においても、予後良好とされる分子病型である NPM1遺伝子変異陽性かつ FLT3/ITD 変異陰性

の症例群においては、同種 SCT の有用性は認められず、その他の遺伝子病型において SCT

により生存率の向上が期待できるとの報告がなされている 14。

JALSG では、芽球の MPO 陽性率、年齢、白血球数、Performance status (PS)、FAB タイプ、

寛解達成までに要した治療回数、染色体異常［t(8;21)、inv(16)］をもとにした JALSG スコアリン

グシステムを構築してきたが、治療プロトコールによっては必ずしも長期予後の予測に適さない

ことや、白血病細胞の形態・分子病態、患者要因、治療反応性と複数の要因を組み込んだ層別

化システムであることなど改善の余地が残されており、今後の分子標的療法の臨床応用を考慮

すると、白血病細胞の分子基盤に基づく層別化システムを構築し、個別化治療へと展開していく

ことが重要と思われる。

従来、白血病細胞の分子基盤に基づく層別化システムとしては、染色体核型に基づく分類が

広 く 用 い ら れ て き た 15 。 し か し 、 予 後 良 好 群 と し て 分 類 さ れ て い る t(8;21)(q22;q22) 、

inv(16)(p13.1q22)または t(16;16) (p13.1;q22)核型を有する症例（CBF-leukemia）においても、

KIT、FLT3 遺伝子変異を併せ持つ症例は予後不良である可能性があることや、染色体正常核

型を中心とする予後中間群においては、FLT3、NPM1、CEBPA、MLL-PTD 遺伝子などをはじ

めとする多くの遺伝子変異の存在の有無により、その長期予後が異なる可能性が示唆されてお

り、WHO 分類第 4 版においても NPM1、CEBPA 遺伝子変異を有する症例は暫定的な病型とし

て取り上げられるとともに、染色体正常核型の症例においては FLT3、NPM1、CEBPA 遺伝子

変異の解析を行うことが推奨されている 3。JALSG では、過去の臨床試験における付随研究と

して、FLT3、NPM1、MLL-PTD、NRAS、TP53 遺伝子変異解析を行ってきたが、解析症例数は

臨床試験登録症例数の約 1/3 に留まっていることから、臨床病態との関連性を解析する上では

不充分といえる 16-19。また、近年、AML の発症においては、細胞の増殖促進に関与する遺伝子

変異（Class I 遺伝子変異）と分化抑制に関与する遺伝子変異（Class II 遺伝子変異）をともに獲

得することが必要であることや、複数の遺伝子変異を組み合わせた遺伝子型（分子病型）により

AML 症例の長期予後が層別化できる可能性などが示唆されていることなどから、AML の分子

病態と臨床像の関連性を明らかにするとともに、個別化療法を含む新たな治療戦略を構築する

13

ためには、多数例における網羅的な染色体・遺伝子変異の解析が必要である 20-22。

一方、世界的にみても、これらの網羅的な染色体・遺伝子変異の解析は主として de novo

AML を対象として行われてきており、化学療法や放射線治療の既往を持つ治療関連白血病や

骨髄異形成症候群（Myelodysplastic Syndromes, MDS）などの造血異常の既往を持つ二次性

白血病における分子病態は充分に解明されておらず 23、JALSG としてもこれまで二次性白血病

を対象とした治療研究は行われていない。「研究参加施設に新たに発生する全ての急性骨髄性

白血病、高リスク骨髄異形成症候群症例を対象とした 5 年生存率に関する観察研究（前向きコ

ホートスタディー）-JALSG AML/MDS-HR Cohort Study (JALSG-CS)-07-」では、これら二次性

白血病も対象に含み JALSG参加施設に於いて診断を受けている全 AML患者集団の長期生存

率と造血幹細胞移植の生存率に与える影響を前方視的に検討しているが、分子病態との関連

性は検討事項に含められていない。

2.4. 本観察研究立案の理由

AML の病態に関与している異常分子に対する特異的治療薬剤が使用できない現状において、

AML に対する分子病型に基づく個別化療法の有効性を検証するにあたっては、多数例におけ

る網羅的な染色体・遺伝子変異の解析と予後との比較検討から予後層別化因子となる分子病

型を見いだすことと、個別化療法の必要性を満たすに足る基礎となるべき分子病型別の治療成

績が必要である。

現時点で、海外の主たる白血病研究グループの後方視的な研究から、NPM1 遺伝子変異は

寛解導入に対して良好な因子であること、FLT3/ITD 変異は予後不良因子であること、CEBPA

遺伝子変異と NPM1 遺伝子変異陽性かつ FLT3/ITD 陰性の分子病型は染色体正常核型の症

例群における予後良好因子であることが報告されており、ほぼ確立されたものとして WHO 分類

第 4 版においても記載されている 3。しかし、JALSG プロトコール登録症例における解析では、

NPM1 遺伝子変異は寛解導入に対して良好な因子であることと、FLT3/ITD 変異は予後不良因

子であることについては同様の結果を得ているものの、その他の分子病型と予後との相関関係

についての詳細な解析は行えていない。また、JALSG 参加施設での個別研究において、種々

の遺伝子変異の頻度が海外からの報告と異なることや、polymorphism の存在などが指摘され

ている 24。したがって、本邦における AML 症例の分子病態に基づく個別化治療を立案するに充

分な根拠となる基礎データは染色体核型と FLT3/ITD 変異病型に限られている。

また、分子病型に基づき治療介入を行うにあたっては、その遺伝子変異解析の実施手順から

結果報告に到るまで GCP 基準に依った解析を行うことが求められる。しかし、現在国内の臨床

検査会社において受託可能となっている遺伝子解析は FLT3/ITD 変異と KIT 遺伝子変異のみ

であり、随時受託可能なものは FLT3/ITD 変異解析に限られている。したがって、FLT3/ITD 変

14

異以外の遺伝子解析については、JALSG 参加施設内で実施する必要があり、検体提出後迅速

に解析結果を得ることは不可能であるだけでなく、GCP 基準に依った解析を行う基盤整備は整

えられていない。

上記の現状から、保険診療内で施行可能な染色体核型と FLT3/ITD 変異以外の分子病型に

基づく治療介入は不可能であるため、今後の個別化療法立案にむけての基礎データを蓄積す

るために、今回の観察研究を計画するに至った。

同一の治療プロトコールに従い治療を受けた症例群において予後解析を行うことが最も望まし

いが、治療介入を行わない観察研究であっても、過去の JALSG AML プロトコールに準じた治

癒を目指した化学療法施行例を対象とすることで、ほぼ同等の治療強度と治療成績が期待でき

る中での評価が可能であり、今後の治療計画立案にむけての基礎データを得ることができると

判断した。

また、現在進められている JALSG-CS-07 において対象としている化学療法や放射線治療の

既往を持つ二次性白血病、造血異常の既往歴を持つ例、混合型白血病における分子病態は世

界的にみても充分行われていないことから、本観察研究にて同時に検討を行うこととした。

2.5. 評価項目の設定根拠

従来、AML の病態ならびに予後予測因子として幅広く用いられている染色体核型に加え、AML

で比較的高頻度に認められ、臨床病態・予後との関連性が示唆されている FLT3、NPM1、

CEBPA、MLL-PTD、KIT、NRAS、TP53、WT1 遺伝子変異の有無を対象とする分子病型とし

た。名古屋大学・済生会前橋病院・長崎大学における予備的検討から、成人 AML の 90%以上

の症例で少なくとも一つ以上のこれらの遺伝子変異または染色体異常が認められることが明ら

かにされている 24。また、これらの遺伝子変異は比較的高頻度に重複して存在し、個々の遺伝

子変異の状態を組み合わせた分子病型の方が単一の遺伝子変異のみの病型よりも、より予後

との相関性が高いことが指摘されていることから、上記の遺伝子変異、染色体核型を組み合わ

せた病型も対象として組み入れ、これらの分子病型に基づく個別化療法立案において根拠とな

る基礎データとして必要な事項を評価項目とした。また、従来より用いられてきている予後層別

化因子の妥当性または矛盾点を分子病態の視点から検証するために、今回対象とする分子病

型との関連性を評価項目とした。更に、WHO 分類と分子病型との関連性は、今後の WHO 分

類の改訂に際して重要な根拠を与えることができることから、FAB 分類、WHO 分類と分子病型

との関連性を評価項目に含めた。

JALSG AML201試験登録症例における網羅的遺伝子変異の解析結果により、更に複数の遺

伝子変異の有無が臨床病態に影響を与える可能性が示されたため 25、ABL1, ASXL1, ASXL2,

ATRX, BCOR, BCORL1, BRAF, CALR, CBL, CDNKN2A, CSF3R, CLUX1, DNMT3A,

15

ETV6, EZH2, FBXW7, GATA1, GATA2, GNAS, HRAS, IDH2, IKZF1, JAK1, JAK2, JAK3,

KDM6A, KRAS, MPL, MYD88, NOTCH1, PDGFRA, PHF6, PI3K, PTEN, PTPN11, RAD21,

RUNX1, SETBP1, SF3B1, SMC1A, SMC3, SRSF2, STAG2, TET2, U2AF1, ZRSR2 遺伝子

変異の割合と臨床像との関連性についての検討を副次的評価項目に追加した。

2.6. 患者の利益と不利益

この試験では治療介入を行わない。疾患の治療方針は通常診療として主治医と患者の意思に

より決定される。治癒を目指した標準的な治療を受けた成人 AML 患者の予後と分子病態の関

係を検討する観察研究であり、本試験に参加することによる治療上での直接的な患者の利益、

不利益はともにない。

しかし、本研究では Multiplex キメラ遺伝子スクリーニングを登録症例全例に施行するため、通

常の染色体核型検査によって検出されない CBF 白血病症例を明らかにできる場合もあると予

想される。このような場合には、寛解後療法の選択にあたり有益な情報を得ることが期待でき

る。

遺伝子解析のために余分に採取される検体（骨髄液、血液）量は、患者の体に影響を及ぼす

量ではない。通常の診断上必要な検査の際に、同時に採取することが出来ない場合には、改め

て骨髄穿刺あるいは末梢血の採血を必要とする。その際には穿刺部位の刺激、出血、傷や痛

みなどを伴う場合がある。

2.7. 本試験の意義

これまでに、AML における染色体異常および遺伝子変異を網羅的かつ前方視的に解析し、臨

床病態との関連性を検討された報告はなされていない。本試験により、AML 治療における層別

化因子となりうる分子病型を同定することが可能であり、分子病態に基づく個別化治療を行う上

での重要な基礎的データを得ることができる。また、本研究の結果により得られた成果は今後

開発が期待される分子標的療法を組み入れた臨床試験の実施に際しても重要な参考材料とす

ることが可能である。参加者に対する介入がなく不利益に比して本研究で得られる社会的利益

はきわめて大きいと考えられる。

3. 本試験で用いる定義

3.1. AML の定義

AML の定義は WHO 分類第 4 版による「骨髄又は末梢血中に骨髄系芽球が 20%以上存在す

る例」とする。

た だ し 、 WHO 分 類 に 記 載 が あ る よ う に t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1 、

16

inv(16)(p13.1q22) / t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11 を有する症例は芽球割合が 20%に

達していなくても AML と診断される。t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNXIT1、inv(16)(p13.1q22)

/ t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11 の存在は染色体核型検査（G-band または Q-band）、

FISH 法、PCR 法（本試験で実施される Multiplex キメラ遺伝子スクリーニング検査を含む）のい

ずれかの検査法で同定されたものとする。

芽球%で小数点以下の算出がある場合は、四捨五入して計算する（例えば 19.5%は 20%とす

る）。

3.2. APL の定義

WHO 分 類 第 4 版 に お け る 「 Acute promyelocytic leukemia with t(15;17)(q22;q12);

PML-RARA」または「AML with a variant RARA translocation」に該当するものを APL とする。

RARA遺伝子の転座は染色体核型、FISH法、PCR法、サザンブロット法のいずれかで同定さ

れたものとする。

本試験では PML-RARA キメラ遺伝子は Multiplex キメラ遺伝子スクリーニング検査にて検討

されるが、他の RARA遺伝子を含むキメラ遺伝子の検出は行われない。そのため、variant型の

RARA 遺伝子転座は染色体核型検査により診断する。

これまでに報告されている t(11;17)(q23;q12); ZBTB16(PLZF)-RARA、t(11;17)(q13;q12);

NUMA1-RARA、t(5;17)(q35;q12); NPM1-RARA、t(17;17)(q11.2;q12); STAT5B-RARA を

variant 型の RARA 遺伝子転座とする。

ただし、各施設において FISH 法、PCR 法、サザンブロット法のいずれかで RARA 遺伝子転座

が 同 定 され た場 合 に は 染 色 体 核 型 検 査 の 結 果 に よらず 「 AML with a variant RARA

translocation」と診断する。

3.3. 二次性 AML の定義

下記のいずれかに該当するものを二次性 AML とする。

(1) WHO 分 類 第 4 版 に お け る 「 治 療 関 連 骨 髄 性 腫 瘍 （ Therapy-related myeloid

neoplasms）」のうち骨髄又は末梢血中に骨髄系芽球が 20%以上存在する例

(2) WHO 分 類 第 4 版 に お け る 「 骨 髄 異 形 成 関 連 変 化 を 伴 う AML （ AML with

myelodysplasia-related changes）」のうち先行する 3 ヶ月以上の MDS の病期が確認

される例

(3) WHO分類第 4版における「骨髄増殖性腫瘍（Myeloproliferative neoplasms, MPN）」、

「好酸球増加および PDGFRA、PDGFRB または FGFR1 異常を伴う骨髄性/リンパ性腫

瘍 （ Myeloid and lymphoid neoplasms with eosinophilia and abnormalities of

17

PDGFRA, PDGFRB or FGFR1 ） 」 、 「 骨 髄 異 形 成 / 骨 髄 増 殖 性 腫 瘍

（Myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms）」のいずれかの病期が先行して 3 ヶ

月以上確認され、骨髄又は末梢血中に骨髄系芽球が 20%以上存在する例。ただし、慢

性骨髄性白血病（BCR-ABL1 陽性）慢性期または移行期の病期が確認されている例は

先行する期間にかかわらず除外する。

4. 患者選択基準

APLを除く未治療の成人 AML患者のうち、以下の適格基準を満たし、かつ除外基準に抵触しな

い患者。

登録時における APL の除外は形態学的、免疫学的マーカーによる診断のみでも許容され、染

色体、遺伝子検査結果は必須ではない。ただし、登録後染色体または遺伝子検査により 3.2.に

定義する APL と判明した場合は不適格例として取り扱う。

3.3.に定義する二次性 AML 患者、および WHO 分類第 4 版における急性混合性白血病

（Acute leukemias of ambiguous lineage）も対象に含める。

4.1. 適格基準

(1) 16 歳以上 65 歳未満

(2) 治癒を目指した化学療法（JALSG AML201 プロトコールを目安）施行予定の患者

(3) Performance status grade (ECOG)：0,1,2,3 の患者

(4) 十分な肝・腎・肺・心機能を有すること。以下を基準とする。

① 血清ビリルビン≦2.0mg/dl

② 血清クレアチニン≦2.0mg/dl

③ 治療前の room air における Pa O2 60Torr 以上または SpO2 90%以上

④ 下記の心機能障害全てに該当しない

• 心臓ペースメーカーの使用を必要とする

• 内服治療でコントロールできない心室性または心房性の頻脈性不整脈

• 心エコー検査を行った場合に左室駆出率（LVEF）< 50%

（実施は登録に必須ではないが、治療開始前に施行することを強く推奨する）

(5) AML に対する化学療法の実施について、文書による本人の同意が得られている患者

(6) 20 歳未満の患者においては代諾者の同意もあわせて必要とする。

(7) 化学療法の実施に関する説明・同意文書は各施設の様式による。

(8) 本観察研究について、文書による本人の同意が得られている患者

(9) 20 歳未満の患者においては代諾者の同意もあわせて必要とする。

18

4.2. 除外基準

(1) WHO 分類第 4 版における AML、MDS、Acute leukemias of ambiguous lineage また

は「骨髄増殖性腫瘍（Myeloproliferative neoplasms, MPN）」、「好酸球増加および

PDGFRA、PDGFRB または FGFR1 異常を伴う骨髄性/リンパ性腫瘍（Myeloid and

lymphoid neoplasms with eosinophilia and abnormalities of PDGFRA, PDGFRB or

FGFR1 ） 」 、 「 骨 髄 異 形 成 / 骨 髄 増 殖 性 腫 瘍 （ Myelodysplastic/myeloproliferative

neoplasms）」に対する化学療法、放射線療法または造血幹細胞移植療法を受けたこと

のある患者。

(2) ただし、先行する血液異常に対する治療（例えば再生不良性貧血に対する免疫抑制療

法など）や他組織の悪性腫瘍に対する化学療法、放射線療法（例えば先行する乳がん

に対する放射線療法や、先行する悪性リンパ腫に対する化学療法など）の後に発症した

AML は対象となる。

(3) WHO 分類第 4 版における「骨髄肉腫（Myeloid sarcoma）」、「NK 細胞性リンパ芽球性

白血病/リンパ腫（Natural killer cell lymphoblastic leukemia/lymphoma）」に該当する

患者。

(4) 活動性の重複癌を有する患者

(5) 1 年以内に心筋梗塞の既往がある患者

(6) 以下のいずれかに該当する糖尿病患者

① インスリン投与によっても空腹時血糖≦200 を維持できない

② インスリン投与による治療で 1 日に 2 回以上の低血糖発作を起こす

③ ケトアシドーシスを伴う

④ 高浸透圧性非ケトン性昏睡を伴う

(7) 下記のいずれかに該当する感染症を有する患者

① 敗血症性ショック

② 血圧低下またはアシドーシスを伴う感染症

③ 壊死を伴う感染症

④ 抗ウイルス薬による治療が必要なウイルス感染症

（軟膏などの局所処置のみで対応可能な単純ヘルペスは除く）

⑤ 治療が必要な活動性の結核菌または非定型抗酸菌感染症

⑥ ニューモシスチス肺炎

⑦ 髄膜炎、脳炎、脳症を伴う感染症

⑧ 原虫症

19

(8) 肝硬変症の患者

(9) 腎不全の既往のある患者

(10) 治療を必要とする深部血栓症を有する患者

(11) 下記のいずれかに該当する精神疾患を有する患者

① 精神医学的専門治療または薬物療法によっても日常生活に支障がある高度の気分

変動

② 監視または拘束を必要とする

③ 精神医学的専門治療または薬物療法によっても入院治療の継続に支障がある

(12) 妊娠中および妊娠している可能性のある女性患者

(13) HBs 抗原あるいは HIV 抗体陽性の患者

4.3. 対象の設定理由

• APL は既に ATRA を含む個別化治療法が確立しているために本研究対象から除外し

た。

• 治療介入を行わない観察研究のなかで、今後の分子病態に基づく個別化治療の有用性

を検証する臨床試験実施計画立案にむけての基礎データを得ていくためには、治癒を

目指した化学療法が施行された症例群で解析することが必要となる。

• JALSG として推奨できる治癒を目指した化学療法として AML201 プロトコールを挙げる

ことができるため、この臨床試験の際の適格基準、除外基準を踏襲するとともに、化学

療法を安全に実施する上での客観的、具体的基準を設定した。

5. 登録

5.1. 施設登録

(1) 各施設は本プロトコールを施設の倫理委員会（機関審査委員会）に提出し、この研究計

画実施の承認を得る。遺伝子解析を目的とした残余検体の中央保存についての承認

が得られない場合でも施設登録は可能である。

(2) 施設登録用紙（付表）に必要事項（遺伝子解析を目的とした残余検体の中央保存につ

いての承認の有無は必須）を記入し、倫理委員会の承認書の写しとともに FAX または

PDF ファイルとして電子メールにて JALSG 事務局へ送付する。

倫理委員会の承認を JALSG 事務局で確認した後に、本研究参加の施設登録が完了し、

インターネット上での登録が可能となる。

送付先：JALSG 事務局

FAX 番号：053-433-4993、E-mail: jalsgsc@hama-med.ac.jp

20

5.2. 登録の手順

(1) 各施設は症例選択のバイアスを避けるため、該当症例を連続的に登録する。

(2) 適格症例に対して informed consent を行い、文書による同意が得られたら、寛解導入

療法開始前に JALSG データセンター(金沢大学大学院医学系研究科)にインターネット

を用いて登録する。（http://jalsg.mp.kanazawa-u.ac.jp/）

(3) 登録と同時にコンピューターにより自動的に症例番号および遺伝子検査番号を割り振り、

付与された遺伝子検査番号を以後の遺伝子変異解析の際の匿名化記号として用い

る。

(4) 登録と同時に施設名、症例番号、遺伝子検査番号が、電子メールにより登録施設およ

び研究事務局に送られる。

5.3. 登録に際しての注意事項

(1) 登録時 Web 画面上で適格基準・除外基準の各項目の有無を選択することにより適格

性を判定する。不適格例および未記入・不明項目のある症例は登録できない。

(2) 寛解導入療法開始後の登録は許容されない。

(3) データとして収集される患者識別番号に関しては、各病院で付与される患者 IDを

データとして提供できない施設においては（例えば、患者 IDを個人情報として取

り扱うため、別に匿名化が必要と判断する施設など）、患者ごとに登録時に患者識

別番号を付与して記入する。施設における患者識別番号は、各施設で責任を持っ

て管理すること。

(4) 誤登録、重複登録が判明した場合には速やかにデータセンターに連絡すること。

6. 実施計画

6.1. 資材の入手

(1) 施設登録完了後、研究事務局より検査会社（株式会社 SRL）を通して遺伝子検査のた

めの専用伝票と検体提出用採血管を配布する。

(2) 各施設では使用直前まで採血管を適切に保管すること（不適切な保管により RNA・DNA

の抽出が困難となり、遺伝子解析の実施が不可能となる危険性がある）。

骨髄液用採血管：-20℃に保管し、使用直前に解凍する。

末梢血用採血管：室温保存。

(3) 資材が不足する場合には SRL または研究事務局に連絡を取り、必要数を補充する。

21

6.2. 検体の採取

(1) 治療前骨髄液（合計 2 ml）を指定の採血管 2 本（各 1 ml ずつ）に採取し、速やかに冷蔵

保管（4℃）する。

(2) 専用伝票に登録時に付与された遺伝子検査番号を記入し、検体とともに SRL に提出す

る。

(3) ドライタップなどの理由で骨髄液の採取ができない場合には、末梢血での検査も可とす

るが、芽球割合が 50%以上あることが望ましい。

末梢血を提出する場合には末梢血用の指定の採血管に採取する。

下記に示す末梢血白血球数に応じた必要本数を採取・提出する。

• 10,000/µl 以上：2 本（各 7 ml ずつ、合計 14 ml）

• 5,000/µl 以上 10,000/µl 未満：3 本（各 7 ml ずつ、合計 21 ml）

• 5,000/µl 未満：4 本（各 7 ml ずつ、合計 28 ml）

(4) 採血管には、匿名化を確実にするために、遺伝子検査番号のみを記入し、患者名、患

者 ID などを記入しないように注意する。

(5) 各施設で抽出した RNA、DNA および凍結保存細胞の提出は認めない。

6.3. 対象とする分子病型の検査

① 染色体核型（G-band または Q-band）検査は各施設で通常の保険診療として行う。

② 治療前骨髄液（ドライタップなどの理由で骨髄液が採取できない場合には末梢血）を付

与された遺伝子検査番号にて匿名化の上、SRL に提出し、Multiplex キメラ遺伝子スク

リーニング検査と FLT3/ITD 変異解析を行う。

【キメラ遺伝子スクリーニング検査項目】

• Major BCR-ABL

• Minor BCR-ABL

• PML-RARA

• RUNX1-RUNX1T1

• CBFB-MYH11

• DEK-NUP214

• NUP98-HOXA9

• MLL-MLLT1(ENL)

• MLL-MLLT2(AF4)

• MLL-MLLT3(AF9)

• MLL-MLLT4(AF6)

22

③ SRL にて上記遺伝子解析後の残余検体より、RNA、DNA を抽出し、JALSG 検体保存

センターへ送付される。

④ 残りの対象とする分子病型診断のための遺伝子解析と副次的評価項目として検索する

遺伝子変異解析は、検体保存センターから遺伝子解析実施機関（名古屋大学および埼

玉医科大学）へ検体を送付して行う。

⑤ Multiplex キメラ遺伝子スクリーニング検査と FLT3/ITD 変異解析結果については、SRL

より参加施設、研究事務局、データセンターに直ちに報告される。

⑥ その他の対象とする分子病型診断結果はデータセンターに報告・集積される。各

施設への報告は「13. 遺伝子検査結果の報告」に記載する通り、本試験登録後 2

年を経過した症例より順次行われる。

⑦ Multiplex キメラ遺伝子スクリーニング検査、FLT3/ITD 変異解析結果およびその他の対

象とする分子病型診断結果の患者への伝達については、本研究への同意取得時に確

認される「遺伝子解析結果の伝え方」における患者の意向に従い、各施設で適切に対

応する。

⑧ 遺伝子解析を目的とした残余検体の中央保存に対して施設の倫理委員会の承認およ

び患者同意が得られている残余検体については JALSG 検体保存センターにて保管す

る。

⑨ 施設の倫理委員会の承認および患者同意が得られていない残余検体は JALSG 検体

保存センターにてオートクレーブ処理の後廃棄される。

6.4. 治療計画

本研究では、治療法に関する介入は行わない。

ただし、適格基準にある治癒を目指した化学療法として、JALSG AML201 プロトコールにしたが

った寛解導入療法、地固め療法を推奨する。

造血幹細胞移植の実施に関する規定は定めない。

7. 試料等の保存

7.1. 残余検体の中央保存

(1) 今後の遺伝子解析を目的とした残余検体の中央保存に関する施設倫理委員会の承認

および患者同意が得られている症例については、本研究の遺伝子解析に用いた残余

検体から DNA、RNA を抽出し登録時に付与された遺伝子検査番号により匿名化の上

JALSG 検体保存センターに保管する。

23

(2) 残余検体の保管期間は定めない。

(3) 検体保存センターでは下記の方策により、個人情報の漏洩、混交、盗難、紛失等が起こ

らないように適切かつ整然と残余検体を保管・管理する。

① 施錠された専用のフリーザーにて DNA、RNA を保存する。

② 検体保存センターには遺伝子検査番号のみが通知され、個人情報との連結を不

可能とする。

③ ネットワークから切り離され、パスワードロックを設定した専用のコンピューターを用

いて保存検体の管理を行う。

④ 検体の受け入れ、保管・管理、他機関への移送、廃棄など検体保存に関する全て

の業務は保管・管理責任者の監督のもとに行う。

JALSG 検体保存センター

埼玉医科大学国際医療センター造血器腫瘍科 教員研究棟 7 階

〒350-1298 埼玉県日高市山根 1397-1

ＴＥＬ： 042-984-4662

ＦＡＸ：042-984-4567

保管・管理責任者：麻生範雄

(4) 本研究実施中または終了後に、AML の病態に関与する遺伝子変異が見いだされた場

合には、本研究に用いた残余検体にて付随研究として解析を行う。

(5) (1)〜(3)に記載するように、残余検体は連結可能匿名化を行って、検体保存センターお

よび遺伝子解析実施機関では遺伝子検査番号のみで検体を取扱う。また、個人との対

応表を有しているのは検体提出機関のみである。したがって、本研究の残余検体の保

存と使用は臨床研究に関する倫理指針（平成 20 年厚生労働省告示第 415 号）あるい

は疫学研究に関する倫理指針(平成 20 年 7 月 31 日改正)に記載されている「連結可能

匿名化を行って、対応表を有していない場合」に該当する。

(6) 残余検体を用いた付随研究（以下付随研究という）の実施に際しては JALSG 検体保

存・付随研究委員会および運営委員会での審査・承認と、臨床研究に関する倫理指針

（平成 20 年厚生労働省告示第 415 号）あるいは疫学研究に関する倫理指針(平成 20

年 7 月 31 日改正)に従い、遺伝子解析実施機関の倫理委員会での承認と検体提出機

関での病院長への報告を必要とする。

(7) JALSG 検体保存・付随研究委員会および運営委員会での承認が得られれば、JALSG

参加施設以外の研究機関が共同研究者として付随研究を実施することも可能とする。

(8) JALSG 検体保存・付随研究委員会および運営委員会での承認が得られれば、付随研

究のための遺伝子解析を JALSG 参加施設以外の検査受託会社などで実施することを

24

可能とする。

(9) 付随研究の実施承認後 JALSG ホームページ上で、「JALSG AML209-GS 付随研究が

実施されていること」、「付随研究の概要」、「付随研究の実施機関と実施責任者名」、

「付随研究への参加施設」、「付随研究への残余検体の使用に関する同意を撤回できる

ことと、その方法」を公開する。

(10) 付随研究の実施に関係する全ての研究者はヘルシンキ宣言（1964 年、以後 1975 年

東京、1983 年ベニス、1989 年香港、1996 年サマーセットウエスト、2000 年エジンバラ、

2008 年ソウル各世界医師会総会にて修正）、臨床研究に関する倫理指針（平成 20 年

厚生労働省告示第 415 号）およびヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指針（文部

科学省・厚生労働省・経済産業省：平成 13 年 3 月 29 日作成、平成 16 年 12 月 28 日

全部改正、平成 17 年 6 月 29 日一部改正、平成 20 年 12 月 1 日一部改正）あるいは

疫学研究に関する倫理指針(平成 20 年 7 月 31 日改正)に従って研究を実施するととも

に、本研究計画書ならびに説明・同意文書に記載された残余検体を用いた付随研究に

関する全ての事項を遵守することが求められる。

(11) 残余検体の保存に関する同意の撤回の申し出があった場合には、保存検体はオートク

レーブ処理後廃棄される。

(12) 本研究終了後も残余検体は継続して保存されるため、臨床研究に関する倫理指針（平

成 20 年厚生労働省告示第 415 号）あるいは疫学研究に関する倫理指針(平成 20 年 7

月 31 日改正)に従い、本研究実施責任者および参加施設の研究責任者は本研究終了

後、下記の事項をそれぞれの施設の長（倫理委員会または該当する審査機関など）に

報告する。下記の事項に変更が生じた場合にも同様に報告を行う。

① 保存試料の名称：

患者白血病細胞より抽出された DNA および RNA

② 試料の保管場所：

JALSG 検体保存センター（埼玉医科大学国際医療センター造血器腫瘍科）

③ 試料の管理責任者：

麻生範雄

④ 被験者等から得た同意の内容：

各施設の倫理委員会または該当する審査機関などで承認を受けた説明・同意文

書に記載された事項

7.2. 残余検体の保存あるいは付随研究への残余検体の使用に関する同意の撤回

① 本研究への参加同意取得時に残余検体の保存、付随研究への残余検体の使用に関

25

する同意の撤回方法（登録を行った施設の担当医あるいは施設責任者に連絡するこ

と）を、説明文書にしたがい、患者（未成年者の場合には代諾者にも）に説明を行う。

② 患者あるいは代諾者より残余検体の保存、または付随研究への残余検体の使用に関

する同意の撤回の申し出を受けた担当医あるいは施設責任者は速やかに「保存検体

廃棄依頼書」または「付随研究同意撤回依頼書」に当該患者の遺伝子検査番号を記入

の上、検体保存センター保管・管理責任者に送付する。

③ 患者あるいは代諾者より JALSG 事務局、研究事務局、データセンター、検体保存セン

ターなどに直接同意撤回の連絡があった場合には、「登録施設以外では遺伝子検査番

号との連結ができない」こと、「登録施設の担当医・施設責任者以外は患者氏名を知り

得てはいけない」ことを説明し、登録を行った施設の担当医あるいは施設責任者への連

絡を依頼する。

④ 検体保存センター保管・管理責任者は「保存検体廃棄依頼書」を受け取り次第速やか

に該当する残余検体をオートクレーブ処理の上廃棄する。

⑤ 残余検体の保存に関する同意撤回時に進行中の付随研究がある場合には、検体保存

センター保管・管理責任者は付随研究実施責任者に該当検体の廃棄を指示する。

⑥ 検体の廃棄を指示された付随研究実施責任者は該当検体をオートクレーブ処理の上、

廃棄する。

⑦ 付随研究実施施設で既に該当検体の遺伝子解析が終了していた場合には解析結果も

廃棄する。ただし、学会あるいは論文などで公表済みのものについてはこの限りではな

い。

⑧ 「付随研究同意撤回依頼書」を受け取った場合には、検体保存センター保管・管理責任

者は該当検体の付随研究実施機関への送付を中止する。

⑨ 付随研究に関する同意撤回時に既に検体の送付が行われていた場合には、検体保存

センター保管・管理責任者は該当する付随研究実施責任者に該当検体の検体保存セ

ンターへの返送を指示する。

⑩ 付随研究実施施設で既に該当検体の遺伝子解析が終了していた場合には解析結果も

廃棄する。ただし、学会あるいは論文などで公表済みのものについてはこの限りではな

い。

⑪ 付随研究に関する同意撤回のみで、残余検体の保存に関する同意の撤回がない場合

には、検体の保存を継続する。

7.3. 細胞保存

(1) 細胞保存が可能な施設においては、できるだけ治療前白血病細胞を保存することを推

26

奨する。

(2) 細胞保存は各施設の倫理委員会あるいは該当する審査機関で承認を受けた説明・同

意文書にしたがい、患者の同意を得た上で行う。

(3) 細胞保存に関する説明・同意文書には下記の事項が含まれていることが望ましい。

① 細胞の保存は連結可能匿名化の上保存されること。

② 保存細胞は血液疾患及び関連するヒト疾患の病態解明、診断、治療、予防などの

ための研究に使用されること。

③ 保存細胞から、タンパク質、DNA、RNA などを分離・抽出し、利用および保存され

ること。

④ 抽出された DNA、RNA を用いて遺伝子解析が行われること。

⑤ 生殖細胞系列変異または多型を解析する目的で使用される場合があること。

⑥ 他の検査センターや研究機関に移送され、遺伝子解析などが行われる場合がある

こと。

⑦ 提供された時点では解析の対象となる遺伝子名は明らかでないこと。

⑧ 研究結果については原則として知らされないこと。

⑨ 個人情報などプライバシーや記録は守秘されること。

⑩ 研究の成果から生み出された知的財産権は提供者には帰属しないこと。

⑪ 研究結果が学会発表、論文発表やデータベース化されることがあること。

⑫ 細胞の提供は無償であること。

⑬ 提供の同意は自由意思で行われ、同意しないことによる不利益を受けないこと。

⑭ 同意はいつでも不利益を受けることなく撤回できること。

7.4. カルノア液保存

染色体検査終了後のカルノア固定液は各施設で保存することを推奨する（-20℃または-80℃）。

8. 調査項目

8.1. 登録時に収集するデータ

(1) 患者背景（性別、年齢）

(2) 登録時診断

登録時診断は de novo AML、二次性 AML、急性混合性白血病のいずれかを選択す

る。

(3) 診断日

(4) 登録時 Performance Status (ECOG)

27

(5) 血清総ビリルビン値（登録前 7 日以内のデータ）

(6) 血清クレアチニン値（登録前 7 日以内のデータ）

(7) PaO2 または SpO2 値（登録前 7 日以内のデータ）

(8) 遺伝子解析を目的とした残余検体の中央保存の可否

施設の倫理委員会（機関審査委員会）で遺伝子解析を目的とした残余検体の中央保存

についての承認が得られ、かつ患者同意が得られている場合のみ可能を選択する。

8.2. 寛解導入療法開始前診断・検査データ

① 診断（FAB 分類、WHO 分類第 4 版）

de novo AML 以外の症例についても形態学、免疫組織学的検査により FAB 分類を適

応して診断する。

② 治療関連白血病の場合の下記事項

① 化学療法または放射線療法の治療歴とその内容

② 化学療法または放射線療法の対象となった疾患名

③ 化学療法または放射線療法の対象となった疾患の診断日と転帰

③ 先行する造血異常を有する場合の下記事項

① 先行する造血異常の疾患名（MDS、MPN の場合は WHO 分類第 4 版に基づく）

② 先行する造血異常の診断日と転帰

③ 先行する造血異常に対する治療内容と転帰

④ 髄外腫瘤の有無

⑤ 中枢神経浸潤の有無

⑥ 寛解導入療法開始前の下記検査項目（登録前 7 日以内のデータ）

① 末梢血血球計数：白血球数、赤血球数、ヘモグロビン値、血小板数

② 末梢血血液像

③ 血液生化学：総ビリルビン、GOT、GPT、LDH、クレアチニン、CRP

④ 末梢血 WT1mRNA 量

⑤ 骨髄像（MPO 陽性芽球割合を含む）

⑥ 芽球細胞免疫学マーカー

CD13, CD33, CD34, CD11b, CD14, CD16, CD10, CD19, CD20, CD2, CD3, CD4,

CD8, CD5, CD7, Glycophorin-A, CD41a, CD56, CD117, HLA-DR など。

⑦ 染色体核型（G-band または Q-band）

染色体検査報告書をセントラルレビュー委員会へ送付し、中央診断を行う。

28

8.3. 治療関連情報

(1) 寛解導入療法に関する下記事項

① 治療開始日

② 治療効果（寛解または非寛解）

③ 効果判定日

④ 寛解導入に要した治療回数

⑤ 治療内容

⑦ 寛解後化学療法に関する下記事項

① 寛解後化学療法の内容

② 再発の有無

③ 再発例では再発日

④ 再発後の治療法とその結果

⑧ 造血幹細胞移植に関する下記事項

① 実施の有無と実施日

② 移植実施病期

③ 移植の種類

④ 幹細胞源

⑤ HLA 一致度

⑥ 前処置強度

⑦ 移植後再発の有無と再発日

⑧ 日本造血細胞移植学会一元管理番号

8.4. 予後情報

(1) 生死

(2) 最終確認日（死亡日）

(3) 死亡の場合は死因

(4) 最終確認日での寛解状態

(5) 再発例では再発日と再発部位

(6) 再発後の治療法とその結果

8.5. 日本造血細胞移植学会への登録

(1) 造血幹細胞移植が実施された場合、日本造血細胞移植学会（http://www.jshct.com/）

で行われている「造血細胞移植医療の全国調査」（http://www.jshct.com/datacenter/）

29

につき、全国調査計画書に従い、移植症例登録を行う 28。

(2) 日本造血細胞移植学会の「造血細胞移植医療の全国調査」への登録に同意が得られ

た場合、日本造血細胞移植学会登録データより、本試験で収集される移植関連情報が

提供されることについて、併せて説明・同意を得る。

(3) 日本造血細胞移植学会登録データより、本試験で収集される移植関連情報が提供され

ることに患者同意が得られた場合には、一元管理番号および移植日を CRF に記載す

る。

(4) 日本造血細胞移植学会登録データより、移植関連情報が提供されることに患者同意が

得られている症例については、本試験で収集される移植関連情報のうち、日本造血細

胞移植学会登録データより参照可能な項目について、一元管理番号による匿名化の上、

日本造血細胞移植学会データセンターより情報情報の提供を受ける。

9. 効果判定

9.1. 効果判定基準

① 完全寛解

骨髄の芽球５%未満、骨髄に正常赤芽球系・顆粒球系・巨核球を認める。

末梢血に芽球なし、好中球 1,000/μl 以上、血小板 10 万/ μl 以上、髄外白血病な

し。この状態の一定期間の持続が観察されなくても良い。

② 完全寛解到達日

上記の完全寛解の条件を満たす場合に、末梢血および骨髄の条件が双方とも最初に確

認された日に遡って完全寛解到達日とする。

③ 再発

寛解後の、白血病以外の原因によらない末梢血中への芽球の出現または骨髄中での

5%以上の芽球の出現とする（化学療法後の骨髄再構築時などは除かれる）。

9.2. 効果期間の基準

(1) 寛解期間：完全寛解到達日より再発までの期間。

(2) 生存期間(Overall survival)：治療開始日より死亡までの期間。

(3) Disease-free survival（DFS）：完全寛解例が一回も再発することなく生存している期間。

完全寛解到達日を起点とする。

10. 評価項目と解析方法

10.1. 解析対象の定義

30

① 全登録例

「5.2.登録の手順」に従って登録された被験者のうち、重複登録や誤登録を除いた

集団

② 全適格例

全登録例のうち、「不適格例」を除く集団

③ 全評価対象症例

全適格例のうち、Multiplex キメラ遺伝子スクリーニング検査および FLT3/ITD 変異解析

結果が得られた集団

④ 完全分子病型評価対象症例

全評価対象症例のうち、「1.目的」に記載する全ての対象とする分子病型の解析結果が

得られた集団

⑤ 個別分子病型評価対象症例

全評価対象症例のうち、個々の対象とする分子病型の解析結果が得られた集団

⑥ 治癒を目指した化学療法施行症例

全評価対象症例のうち、治癒を目指した化学療法が施行された集団

JALSG AML201 プロトコールと同等の治療強度を持つレジメン治療を目安とし、データ

センターと AML209 委員会との協議により判定する

⑦ 全幹細胞移植施行症例

全評価対象症例のうち、幹細胞移植が施行（移植前処置および幹細胞輸注を施行）さ

れた集団

幹細胞の種類は問わない

⑧ 全同種幹細胞移植施行症例

全幹細胞移植施行症例のうち、同種幹細胞移植が施行（移植前処置および幹細胞輸

注を施行）された集団

10.2. 評価項目

試験が終了し、データが確定した時点で最終解析を行う。その際には下記の評価項目に関して

統計解析を実施する。

【主要評価項目】

個々の分子病型における無病生存期間

【副次的評価項目】

31

(1) 分子病型別の 5 年無病生存率（Disease-free survival, DFS）

(2) 分子病型別の 5 年生存率（Over all survival, OS）

(3) 分子病型別の 5 年 OS・DFS に対する造血幹細胞移植の影響

(4) 分子病型別の寛解達成率

(5) FLT3/ITD 陽性/NPM1 変異陰性例の 5 年 DFS および 5 年 OS

(6) FLT3/ITD 陰性/NPM1 変異陽性例の 5 年 DFS および 5 年 OS

(7) 成人 AML における各分子病型割合

(8) 既知の予後層別化因子と分子病型との関連性

(9) 分子病型と FAB 分類および WHO 分類との相関性

(10) 分子病型と初診時臨床病態との相関性

(11) 分子病型と WT1mRNA 量との相関性

(12) 分子病型の診断可能割合

(13) ABL1, ASXL1, ASXL2, ATRX, BCOR, BCORL1, BRAF, CALR, CBL, CDNKN2A,

CSF3R, CLUX1, DNMT3A, ETV6, EZH2, FBXW7, GATA1, GATA2, GNAS, HRAS,

IDH2, IKZF1, JAK1, JAK2, JAK3, KDM6A, KRAS, MPL, MYD88, NOTCH1,

PDGFRA, PHF6, PI3K, PTEN, PTPN11, RAD21, RUNX1, SETBP1, SF3B1,

SMC1A, SMC3, SRSF2, STAG2, TET2, U2AF1, ZRSR2 遺伝子変異の割合と臨床

像との関連性

10.3. 評価方法

【主要評価項目】

個別分子病型評価対象症例において、個々の分子病型別の無病生存期間を Kaplan-Meier

法に基づき算出する。11.2 の表 1 に記載された個々の分子病型に関して、それぞれの評価対

象（表 1 参照）でかつ個別分子病型評価対象症例において、評価分子病型陽性例と陰性例で群

分けをした無病生存期間を算出する。群間の検定は logrank-test を用い、有意水準αは 0.05

とする。

【副次的評価項目】

① 個別分子病型評価対象症例のうち、治癒を目指した化学療法施行症例において、単一

の分子病型別の 5 年無病生存率および 5 年生存率を Kaplan-Meier 法に基づき算出す

る。個々の分子病型では、それぞれの評価対象（11.2 表 1 参照）でかつ個別分子病型

評価対象症例において、評価分子病型陽性例と陰性例で群分けを行う。複合的な分子

病型については、完全分子病型評価対象症例において検討する。群間の検定は

32

logrank-test を用いる。

② 上記(1)の対象において、全幹細胞移植および全同種幹細胞移植の無病生存率および

生存率に及ぼす影響を検討する。造血幹細胞移植・同種造血幹細胞移植を時間依存

性因子と扱い、Kaplan-Meier 法および Cox 比例ハザードモデルを用いた解析を実施す

る。上記対象、および上記でかつ寛解導入療法後 1 度でも完全寛解に至った症例にお

ける同様の解析も実施する。

③ 個別分子病型評価対象症例のうち、治癒を目指した化学療法施行症例において、単一

の分子病型と寛解達成率の関係を Fisher’s exact 試験にて検定する。複合的な分子病

型については、完全分子病型評価対象症例において検討する。

④ 個別分子病型評価対象症例のうち、FLT3/ITD および NPM1 遺伝子変異の解析結果が

得られ、治癒を目指した化学療法施行症例において、FLT3/ITD 陽性かつ NPM1 遺伝

子 変異陰性症例の 5 年無病生存率および 5 年生存率を Kaplan-Meier 法に基づき算

出する。FLT3/ITD 陽性かつ NPM1 遺伝子変異陰性症例とそれ以外の症例間の検定

は logrank-test を用いる。

⑤ 個別分子病型評価対象症例のうち、FLT3/ITD および NPM1 遺伝子変異の解析結果が

得られ、治癒を目指した化学療法施行症例において、FLT3/ITD 陰性かつ NPM1 遺伝

子 変異陽性症例の 5 年無病生存率および 5 年生存率を Kaplan-Meier 法に基づき算

出する。FLT3/ITD 陰性かつ NPM1 遺伝子変異陽性症例とそれ以外の症例間の検定

は logrank-test を用いる。

⑥ 個別分子病型評価対象症例において、成人 AML における個々の分子病型の頻度を、

個別分子病型評価対象症例数を分母、分子病型陽性症例数を分子とした割合として算

出する。複合的な分子病型については、完全分子病型評価対象症例において検討す

る。

⑦ 個別分子病型評価対象症例において、FAB 分類および WHO 分類別に個々の分子病

型との相関関係をχ2 検定により検討する。複合的な分子病型については、完全分子病

型評価対象症例において検討する。

⑧ 個別分子病型評価対象症例において、個々の分子病型と診断時血球数、生化学検査、

骨髄像、芽球免疫マーカー、髄外腫瘤の有無、中枢神経浸潤の有無、PS との相関関

係をχ2 検定により検討する。複合的な分子病型については、完全分子病型評価対象症

例において検討する。

⑨ 既知の予後層別化因子と分子病型との関連性をχ2 検定により検討する。既知の予後

層別化因子および分子病型が寛解率、無病生存率、生存率に及ぼす影響について

logistic model（寛解率）および Cox比例ハザードモデル（その他）を用いて検討し、分子

33

病型を盛り込んだ予後モデルの構築を試みる。

⑩ 個別分子病型評価対象症例において、個々の分子病型と WT1mRNA 量との相関関係

を検討する。

⑪ 全適格例のうちの全評価対象症例および完全分子病型評価対象症例の割合を算出し、

網羅的遺伝子解析の実行可能性を明らかにする。

⑫ 個別分子病型と同様に、ABL1, ASXL1, ASXL2, ATRX, BCOR, BCORL1, BRAF,

CALR, CBL, CDNKN2A, CSF3R, CLUX1, DNMT3A, ETV6, EZH2, FBXW7,

GATA1, GATA2, GNAS, HRAS, IDH2, IKZF1, JAK1, JAK2, JAK3, KDM6A, KRAS,

MPL, MYD88, NOTCH1, PDGFRA, PHF6, PI3K, PTEN, PTPN11, RAD21, RUNX1,

SETBP1, SF3B1, SMC1A, SMC3, SRSF2, STAG2, TET2, U2AF1, ZRSR2 遺伝子

変異の状態に基づく分子病型について、上記①〜⑪と同様の解析を行う。

11. 予定登録数・登録期間

11.1. 予定登録数

1500 例

11.2. 必要症例数の設定根拠

これまでの JALSG 付随研究、JALSG 参加施設の個別研究、海外の大規模成人白血病グルー

プからの報告に基づき推測可能な分子病型の頻度と 5 年 DFS を以下表 1 のように算出した。

表 1 に記載した評価分子病型は、前方視的に臨床的意義の解析が行われておらず、特に de

novo AML を対象とした場合、JALSG として確立していく必要性が高いものを選択した。現時点

で、JALSG-CS-07 研究への登録症例のうち約 20%が二次性 AML であることから、予定登録

数 1500 例のうち、1200 例が de novo AML と期待される。約 4%の不適格例を見込み、適格

de novo AML 例を 1150 例とし、α=0.05、各群の 5 年 DFS を以下のように設定した場合、各

検討分子病型の log-rank 検定における統計学的検出力（パワー）を表 1 に示す。検討を予定す

る各分子病型においてパワーが 70%を超えることを目安とし、予定登録数を 1500 例とした。

表 1

評価分子病型 予測割合

（対象中） 評価対象

予測割合

（全体） 症例数

寛解率

(%)

S1

(%)

S2

(%)

Power

(%)

KIT 変異 25% CBF-AML 20% 207 90 35 60 79

FLT3/KDM 5% AML 全体 100% 920 80 25 40 73

34

MLL-PTD 10% 正常染色体核型 25% 230 80 25 50 85

NRAS 変異 20% 正常染色体核型かつ

FLT3/ITD 陰性 18% 165 80 25 50 89

CEBPA 変異 25% 正常染色体核型 25% 230 80 60 25 98

*S1 評価分子病型陽性グループにおける設定 5 年 DFS

*S2 対象中評価分子病型陰性グループにおける設定 5 年 DFS

11.3. 各群における 5 年無病生存率の設定根拠

(1) CBF-leukemia においては、約 25%の症例に KIT 遺伝子変異が認められる。海外の報

告 か ら t(8;21)(q22;q22) で KIT 遺 伝 子 変 異 陽 性 症 例 の DFS は 30% 程 度 、

inv(16)(p13.1q22) / t(16;16)(p13.1;q22) で KIT 遺伝子変異陽性症例の DFS は 45%

程 度 と 推 測 さ れ 26-28 、 日 本 に お け る t(8;21)(q22;q22) と inv(16)(p13.1q22) /

t(16;16)(p13.1;q22)の頻度を 3：1 とすると、CBF-AML 全体の KIT 遺伝子変異陽性症

例の 2 年 DFS は 35%程度と推測される。

(2) JALSG AML97 付随研究によると、FLT3 kinase domain mutation (FLT3/KDM)は

AML の約 5%に認められ、FLT3/KDM 陽性症例の 5 年 DFS は 25%、陰性例では 40%

であった。

(3) JALSG AML87, 89, 92 での付随研究によると、正常染色体核型 AML の約 10%に

MLL-PTD 変異が認められ、MLL-PTD 陽性症例の 5 年 DFS は 25%、陰性例では 50%

であった 18。

(4) JALSG AML87, 89, 92 での付随研究によると、染色体核型正常、FLT3/ITD 陰性 AML

の約 20%に NRAS 遺伝子変異が認められ、NRAS 遺伝子変異陽性症例の 5 年 DFS

は 25%、陰性例では 50%であった 16。

(5) JALSG 参加施設の個別研究によると、正常染色体核型 AML の約 25%に CEBPA 遺

伝子変異が認められ、CEBPA 遺伝子変異陽性症例の 5 年 DFS は 60%、陰性例では

25%であった 24。

11.4. 登録期間

5 年間の症例登録と最終登録から 5 年間の追跡を行う。

11.5. 症例集積見込み

平成 12 年に実施された JALSG 白血病捕捉調査では平成 12 年の 1 年間に JALSG 参加 125

35

施設（209 施設の中でこの調査に解答した施設。59.8%の回答率）で新たに診断された 65 歳未

満の AML は 639 例で、その内 AML97 プロトコールに登録できたのは 237 例（36.6%）であっ

た。現在の参加施設数とアンケート回答率を考慮すると、年間 250 例程度（5 年間で約 1250 例）

の de novo AML 症例の集積が期待される。現在の JALSG CS-07 研究の登録状況から WHO

分類で規定する AML 症例中の約 80%が de novo AML 症例であることより、年間 300 例以上

の対象症例の集積が期待できる。

12. 費用

本研究における染色体核型を除く遺伝子解析と Multiplex キメラ遺伝子スクリーニングに要す

る費用は JALSG および文部科学省・次世代がん研究戦略推進プロジェクト『創薬コンセプトに

基づく戦略的治療デザインの確立』（チームリーダー：直江知樹）によって負担される。

その他の治療に要する費用（検査、投薬、処置、入院、診療、通院など）に対する補助は行わ

れない。

13. 遺伝子解析結果の報告

⑬ Multiplex キメラ遺伝子スクリーニング検査結果と FLT3/ITD 変異解析結果については、

結果が出次第（通常、検体提出から 2 週間以内）、検査会社から検体提出担当医と研

究事務局に報告される。

⑭ その他の遺伝子変異解析結果は、解析実施機関よりデータセンターに報告・集積し、登

録後 2 年を経過した症例については、解析結果を研究事務局より各施設（JALSG 運

営委員宛）に報告する。

⑮ 解析結果の報告は 1 年に 1 度を予定しており、最短で登録後 2 年後、最長で登録後 3

年後に報告を行う。

⑯ 患者への遺伝子解析結果の伝達については、本研究への同意取得時に確認される

「遺伝子解析結果の伝え方」における患者の意向に従い、各施設で適切に対応する。

14. 倫理的事項

14.1. 患者の保護

本試験に関係する全ての研究者はヘルシンキ宣言（1964 年、以後 1975 年東京、1983 年ベニ

ス、1989 年香港、1996 年サマーセットウエスト、2000 年エジンバラ、2008 年ソウル各世界医

師会総会にて修正）、臨床研究に関する倫理指針（平成 20 年厚生労働省告示第 415 号）およ

びヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指針（文部科学省・厚生労働省・経済産業省：平成

13 年 3 月 29 日作成、平成 16 年 12 月 28 日全部改正、平成 17 年 6 月 29 日一部改正、平成

36

20 年 12 月 1 日一部改正）あるいは疫学研究に関する倫理指針(平成 20 年 7 月 31 日改正)に

従って本試験を実施する。尚、遵守すべき倫理指針については、各施設の倫理委員会あるい

はそれに準ずる委員会の指示に従うこと。

14.2. 患者への説明

登録に先立って、担当医は患者本人に施設の倫理委員会あるいはそれに準ずる委員会の承

認が得られた説明文書（添付の説明文書または施設で改変を加えた説明文書）を患者本人に

渡し、以下の内容を口頭で詳しく説明する。患者が 20 歳未満の場合には本人に加えて親権者

である代諾者も同席の上説明を行う。

(1) 研究協力を自らの意思で行うことと撤回の自由があること

(2) 研究計画の概要

(3) 実施計画の内容を見ることができること

(4) 研究に参加した場合に考えられる利益及び不利益

(5) 個人情報の保護

(6) 遺伝子解析結果の伝え方

(7) 研究結果の公表

(8) 研究成果から生ずる知的財産権について

(9) 遺伝子解析を目的とした残余検体の保管と廃棄（施設の倫理委員会あるいはそれに準

ずる委員会での承認が得られている場合）

(10) 造血幹細胞移植が実施された場合には日本造血細胞移植学会全国集計に症例登録さ

れること（日本造血細胞移植学会全国調査計画書、および説明文書に従うこと）

(11) 造血幹細胞移植が行われた場合は、移植関連情報が日本造血細胞移植学会登録デ

ータから提供されること

(12) データの二次利用

(13) この研究の費用

(14) 問い合わせ・苦情の受付先

14.3. 同意

(1) 試験についての説明を行い、充分に考える時間を与え、患者が試験の内容をよく理解し

たことを確認した上で、自由意思による試験参加の同意を本人から文書で得る。

(2) 患者本人が試験参加に同意した場合、付表の同意書または各施設で定められた書式

の同意書を用い、説明をした医師の署名、説明を受け同意した患者の署名、同意を得

た日付の記載があることを確認する。

37

(3) 患者が 20 歳未満の場合には親権者である代諾者の同意・署名もあわせて必要とする。

(4) 同意文書のコピーを患者本人に手渡し、原本はカルテに保管する。電子カルテ化されて

いる施設においては、施設の文書管理基準に従い原本を保管するとともに、電子カル

テ上で同意文書が作成されたことを証明する方策をとる（同意文書をスキャナーで電子

カルテに取り込むなど）。

14.4. 倫理委員会（機関審査委員会）での承認

① 本研究へ参加する施設は、その参加について施設での倫理委員会あるいはそれに準

ずる委員会の承認を受けることが必要である。

② 本研究計画の実施に影響を与えない範囲内での説明・同意文書の改変は行って良い。

③ 各施設の倫理委員会（機関審査委員会）で、本研究計画実施の承認が得られない場合、

あるいは問題点・変更点を指摘された場合には、倫理委員会からの指摘事項を「倫理

委員会審査内容連絡用紙」（付表）に記入し、添付ファイルとして電子メールにて研究事

務局へ送付する。

④ 各施設倫理委員会の指摘事項については研究事務局および AML209 委員会で検討

し、 実施計画の変更を含め適切に対応する。実施計画の変更が必要な場合には「17.

実施 計画の変更について」に記載した手順にしたがって行う。

⑤ 遺伝子解析を目的とした残余検体の中央保存についての承認が得られない場合でも参

加は可能であり、施設登録申請書にその旨を記載する。

⑥ 倫理委員会での審査に際し、「7.1.残余検体の中央保存(6)」に記載する事項「残余検体

を用いた付随研究の実施に際してはJALSG検体保存・付随研究委員会および運営委

員会での審査・承認と、臨床研究に関する倫理指針（平成20年厚生労働省告示第415

号）に従い、遺伝子解析実施機関の倫理委員会での承認と検体提出機関での病院長

への報告を必要とする。」のうち、検体提出機関での承認要件（病院長への報告）につき

確認すること。問題点・変更点を指摘された場合には、倫理委員会からの指摘事項を

「倫理委員会審査内容連絡用紙」（付表）に記入し、添付ファイルとして電子メールにて

研究事務局へ送付する。

14.5. 個人情報の取り扱いについて

データとして収集される患者識別番号に関しては、各病院で付与される患者 IDをデータとして提

供できない施設においては（例えば、患者 ID を個人情報として取り扱うため、別に匿名化が必

要と判断する施設など）、患者ごとに登録時に患者識別番号を付与して CRF に記入する。施設

38

における患者識別番号は、各施設で責任を持って管理すること。

今回 JALSG データセンターに収集される情報には、参加施設やその職員の有する患者情報

に不正なアクセスをしない限り、第三者が直接、患者を特定できるものは含まれていない。

日本造血細胞移植学会登録データより移植関連情報が提供される場合には、一元管理番号

を用いることにより、個人情報の匿名化を担保する。

本研究においては、患者検体は SRL、JALSG 検体保存センター、遺伝子解析実施施設（名古

屋大学、熊本大学）に送付されることになるが、登録時に付与される遺伝子検査番号によって、

採血時に各施設で匿名化を行うことにより、個々の研究、検査実施機関および JALSG 検体保

存センターにおける個人情報の匿名化を担保する。

14.6. 補償

本研究参加に対する経済的な補償は行わない。

14.7. 利益相反 (conflict of interest)

利益相反（conflict of interest）とは、研究成果に影響するような利害関係を指し、金銭および個

人の関係を含む。利益相反申請等の取り扱い関する事項は各施設の規準に委ねるが、各施設

での試験担当者の利益相反の有無を説明文書に記載すること、必要に応じ本研究における利

害関係の公正性について各施設の利益相反審査委員会等の承認を得ること等により、利害関

係の公正性を保つことが求められる。

15. 他の JALSGプロトコールとの関係

本試験開始時点では、APL204、MDS206、MDS206G、CS-07 試験が実施されていたが、これ

ら試験は終了し、現時点では、APL212、APL212G、MDS212、CS-11 試験が本試験と関係す

る。個々の臨床試験・研究における患者選択基準については、各々の試験計画書により確認す

ること。

15.1. JALSG-CS-11 研究

JALSG-CS-11研究の実施について施設倫理委員会で承認が得られている施設では、本研究

登 録時に同時にJALSG-CS-11研究にも登録を行う。ただし、本研究で収集されたデータより

必要 な情報をJALSG-CS-11研究へ移行する。

本研究の患者選択基準を満たさず登録できなかった症例は、JALSG-CS-11 研究へ登録を行

う。

39

15.2. JALSG CBF-AML209-KIT 試験

JALSG CBF-AML209-KIT 試験は、本研究へ登録した症例の中で、CBF-AML209-KIT 試験の

患者選択基準に該当する症例を対象として行われる。

CBF-AML209-KIT 試 験 に 登 録 の 際 の 「 t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1 、

inv(16)(p13.1q22)または t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11 を有する白血病」の診断には、

本研究で行われる染色体検査、Multiplex キメラ遺伝子スクリーニング検査の結果を用いる。

CBF-AML209-KIT 試験で行われる KIT 遺伝子変異解析は本研究の登録時に提出された検

体を用いて行う。

CBF-AML209-KIT 試験登録後は、本試験における調査項目 8.3.(2)に記載する「寛解後化学

療法に関する事項」、8.3.(3)に記載する「造血幹細胞移植に関する事項」、8.4.に記載する「予

後情報」についての報告の必要は無く、CBF-AML209 KIT 試験において報告された調査項目

から必要な項目を本試験の調査項目へ転用する。

尚、CBF-AML209-KIT 試験は目標登録症例数を達成したため、2014 年 10 月 15 日で新規症

例登録が中止となっている。

15.3. JALSG AML209-FLT3-SCT 試験

JALSG AML209-FLT3-SCT 試験は、本研究へ登録した症例の中で、AML209-FLT3-SCT 試

験の患者選択基準に該当する症例を対象として行われる。

AML209-FLT3-SCT 試験に登録の際の「急性前骨髄球性白血病ならびに CBF-leukemia を

除く FLT3/ITD 変異陽性」の診断には、本研究で行われる染色体検査、Multiplex キメラ遺伝子

スクリーニング検査、FLT3/ITD 変異解析結果を用いる。

AML209-FLT3-SCT 試験登録後は、本試験における調査項目 8.3.(2)に記載する「寛解後化

学療法に関する事項」、8.3.(3)に記載する「造血幹細胞移植に関する事項」、8.4.に記載する

「予後情報」についての報告の必要は無く、AML209-FLT3-SCT 試験において報告された調査

項目から必要な項目を本試験の調査項目へ転用する。

本試験登録症例において、FLT3/ITD 変異陽性が検出された50歳未満の症例については、

研究事務局より施設運営委員宛にAML209-FLT3-SCT試験への登録の可能性につき問い合

わせる。

16. 付随研究（AML209-GWS）

本研究の付随研究として、「成人急性骨髄性白血病の発症・進展および治療反応性、副作用に

関係する遺伝子異常の網羅的解析（JALSG AML209GWS）研究」を実施する。付随研究実施

にあたっては、本研究に加え AML209-GWS 研究に関する施設倫理委員会およびそれに準ず

40

る 委 員 会 の 実 施 に 関 す る 承 認 を 得 る こ と が 必 要 で あ る 。 承 認 が 得 ら れ た 施 設 で は 、

AML209-GWS 研究への参加についても新たに文書による同意を患者本人から取得（20 歳未

満の患者の場合には親権者である代諾者からも取得）した後に付随研究を実施する。

新規 AML209-GS 該当症例においては、AML209-GS 研究への同意取得時に、同時に付随

研究（AML209-GWS）への同意取得を行うことが推奨される。

AML209-GWS 研究の概要を下記に示すが、研究実施の詳細については試験計画書を参照

のこと。

16.1. AML209-GWS の目的

AML の発症・進展ならびに抗がん剤治療における反応性、治療薬剤に起因する副作用発症に

関係する分子異常をゲノムワイドの網羅的な解析を行うことによって同定し、分子病態に基づく

新たな予後層別化システムならびに最適な治療選択アルゴリズムを構築することを目的とする。

更に、層別化システムに基づく個別化治療法を検証するための臨床試験の提案ならびに新た

に同定された異常分子の機能解析により新たな分子標的療法の開発へと発展させる。

16.2. AML209-GWS の対象

(1) JALSG AML209GS 試験への登録症例で本研究について、文書による本人の同意が

得られている症例（20 歳未満の患者においては親権者である代諾者の同意もあわせて

必要とする）。

(2) AML209GS 試験登録後、既に JALSG AML209-FLT3-SCT 試験または JALSG

CBF-AML209-KIT 試験に登録された症例も対象とする。

ただし、AML209GS 試験登録後、各施設で不適格例と判断された症例（診断が ALL であ

った場合、PML-RARA キメラ遺伝子陽性例などが該当する）や AML209GS 試験登録後、

本付随研究開始時に死亡している症例は対象としない（各施設で寛解期、再発時検体を

保存してある場合でも本付随研究の対象としない）。

16.3. 実施計画の概要

成人 AML 患者初診時検体より抽出された DNA および RNA を用いて、AML の発症と病

態に関与する既知の遺伝子変異を網羅的に解析するとともに、初診時と正常細胞（寛解

期末梢血または頬粘膜細胞）あるいは再発時検体との比較による網羅的なゲノムワイドな

分子異常の同定を行う。また、分子異常と治療反応性、治療薬剤に起因する副作用発症

などの臨床病態との相関関係、遺伝子多型を解析する。

AML209-GWS 研究の実施にあたり、初診時 AML 細胞の DNA と RNA は AML209GS

41

試験登録時に実施された遺伝子検査の残余検体を利用する。正常細胞（寛解期末梢血ま

たは頬粘膜細胞）と初回再発例の骨髄または末梢血は、本付随研究において新たに採取

を行う。AML209-GS試験で収集された臨床情報をAML209-GWS試験においても使用す

る。

17. モニタリング・監査

17.1. モニタリング

データが正確に収集されているかを確認する目的で、モニタリングを行う。モニタリングは、イン

ターネットを通じて収集されたデータを基に実施されるセントラルモニタリングで、施設訪問モニ

タリングは原則として実施しない。モニタリングの結果、必要に応じてデータの確認、欠損データ

の追加・記入に関して当該施設に連絡を取ることがある。モニタリングは金沢・長崎のデータセ

ンターが実施する。

17.2. モニタリングの項目

(1) 症例の集積状況

(2) 登録後 3 ヶ月を経過した例に関してのデータ収集状況

(3) データの論理チェック

18. 実施計画の変更について

18.1. 改正

本試験に参加する患者の危険を増大させる可能性のある、または評価項目に関連する試験計

画の部分的変更がある場合には本試験計画の改正を行う。

本試験実施中に、評価対象に加えるべき重要な遺伝子変異の発見があり、該当する遺伝子

解析の実行可能性が確認された場合には、本試験計画の改正を行い、評価項目に追加する。

改正にあたっては、AML209 小委員会、JALSG プロトコール審査委員会、JALSG 運営委員会

の承認と各参加施設の倫理委員会（該当審査機関）での承認を必要とする。

18.2. 改訂

本試験に参加する患者の危険を増大させる可能性がなく、かつ評価項目にも関連しない試験計

画の変更がある場合には、本試験計画の改訂を行う。

本試験実施中に、遺伝子解析実施機関（検査会社）の変更または追加があった場合、検体保

存センターにおける検体の管理基準などの変更があった場合、残余検体の保存に関する同意

取得方法に変更があった場合には、本試験計画の改訂を行う。

42

改訂にあたっては、AML209 委員会、JALSG プロトコール審査委員会、JALSG 運営委員会の

承認を必要とする。

各参加施設の倫理委員会（該当審査機関）での承認あるいは報告については各施設での取り

決めに従う。

ただし、遺伝子解析実施機関（検査会社）の変更または追加があった場合、検体保存センター

での管理基準などの変更があった場合には、臨床研究に関する倫理指針（平成 20 年厚生労働

省告示第 415 号）あるいは疫学研究に関する倫理指針(平成 20 年 7 月 31 日全部改正)に従い、

各参加施設の病院長あるいは倫理委員会（該当審査機関）への報告が必要となる。

18.3. 改正/改訂時の参加施設の承認

改正/改訂に対する各参加施設の倫理委員会（該当審査機関）での承認が得られた場合、各参

加施設の代表者は承認文書のコピーまたは PDF ファイルを研究事務局、検体保存センターに

送付する。

19. 本研究終了後の公表（論文化、学会発表等）について

本研究の結果は試験終了後に論文として発表する。論文著者は原則として JALSG 規約に沿っ

て決める。ただし、試験実施に関わる contribution も考慮し、JALSG 運営委員会での承認を得

る。学会発表についても同様とする。

本研究の残余検体を用いた付随研究の結果発表（論文・学会発表など）は、原則として本研究

の結果発表後に行う。発表に際しては JALSG 規約に従い、JALSG 運営委員会での承認を得

る。

20. 定例報告

研究代表者は本研究の実施に関する下記事項につき、1年に1回JALSG定例会議で報告す

る。

• 症例登録数

• 遺伝子解析実施状況

• 残余検体の保存状況

• 本研究実施上の倫理的事項

• 付随研究に関する事項

• その他、本研究実施に関する注意事項、変更事項

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21. 研究組織

21.1. 関係する研究班

• がん研究開発費

『難治性白血病に対する標準的治療法の確立に関する研究』班

（班長 小林幸夫）

• 文部科学省・次世代がん研究戦略推進プロジェクト

『創薬コンセプトに基づく戦略的治療デザインの確立』チーム

（TL 直江知樹）

21.2. JALSG

JALSG 代表 直江知樹（独立行政法人国立病院機構名古屋医療センター）

JALSG 事務局： 浜松医科大学医学部附属病院 化学療法部内

TEL/FAX：053-433-4993

E-mail: jalsgsc@hama-med.ac.jp

http://www.jalsg.jp/

データセンター： 金沢大学大学院医学系研究科病態検査学

〒920-0942 金沢市小立野 5-11-20

TEL/FAX: 076-265-2602

http://jalsg.mp.kanazawa-u.ac.jp/

検体保存センター： 埼玉医科大学国際医療センター造血器腫瘍科 教員研究棟 7 階

〒350-1298 埼玉県日高市山根 1397-1

ＴＥＬ： 042-984-4662

ＦＡＸ：042-984-4567

保管・管理責任者：麻生範雄

21.3. 研究代表者/事務局

研究代表者： 清井 仁 名古屋大学大学院医学系研究科病態内科学血液・腫瘍内科

研究事務局： 名古屋大学大学院医学系研究科病態内科学血液・腫瘍内科

〒466-8550 名古屋市昭和区鶴舞町 65

TEL: 052-744-2136

FAX: 052-744-2157

E-mail: kiyoi@med.nagoya-u.ac.jp

44

21.4. 統計解析担当者

熱田由子 名古屋大学造血幹細胞移植情報管理学

21.5. JALSG AML209 委員会

【委員】

清井 仁 名古屋大学血液・腫瘍内科（委員長）

麻生範雄 埼玉医科大学国際医療センター造血器腫瘍科

宮崎泰司 長崎大学医学部原研内科

前田嘉信 岡山大学血液･腫瘍内科

大竹茂樹 金沢大学大学院医学系研究科

小澤幸泰 名古屋第一赤十字病院血液内科

熱田由子 日本造血細胞移植データセンター

藤田浩之 済生会横浜市南部病院血液内科

薄井紀子 慈恵会医科大学腫瘍・血液内科

坂巻 壽 都立駒込病院血液内科

小林幸夫 国立がん研究センター中央病院

初見 菜穂子 済生会前橋病院血液内科

【オブザーバー】

宮脇修一 東京都立大塚病院

酒井 リカ 横浜市立大学市民総合医療センター

成見 弘 愛媛大学医学部第一内科

伊藤良和 東京医科大学血液内科

鵜池直邦 九州がんセンター

21.6. 検体保存・付随研究委員会

麻生範雄 埼玉医科大学国際医療センター造血器腫瘍科（委員長）

清井 仁 名古屋大学血液内科

小林幸夫 国立がん研究センター中央病院

前田智也 埼玉医科大学国際医療センター造血器腫瘍科

竹下明裕 浜松医科大学第三内科

田内哲三 東京医科大学血液内科

45

滝 智彦 京都府立医科大学分子診断・治療医学

松野直史 熊本大学血液内科

21.7. 研究実施施設（施設運営委員）

（2014 年 11 月現在）

JALSG 参加の以下の施設およびその関連病院とする。また更新される場合があるので JALSG

ホームページ（http://www.jalsg.jp/）に記載のある最新の施設を参照すること。

八田善弘（日本大学医学部内科学系血液膠原病内科）、蔵 良政（春日部市立病院）、垣花和

彦（東京都立駒込病院内科･血液内科）、小林 武（東京都立大塚病院）、清井 仁（名古屋大

学医学部血液・腫瘍内科）、小島由美（名古屋掖済会病院血液内科）、森下剛久（（愛知厚生

連）江南厚生病院血液・腫瘍内科）、市橋卓司（岡崎市民病院血液内科）、小島博嗣（大同病院

血液化学療法科）、宮下博之（市立四日市病院血液内科）、北村邦朗（一宮市立市民病院）、渡

辺 隆（小牧市民病院内科）、杉浦 勇（豊橋市民病院血液・腫瘍内科）、小杉浩史（大垣市民

病院血液内科）、梶口智弘（公立陶生病院）、笠井雅信（国立長寿医療研究センター血液内科）、

山本一仁（愛知県がんセンター中央病院血液・細胞療法部）、鏡味良豊（豊田厚生病院）、小澤

幸泰（名古屋第一赤十字病院血液内科）、柳田正光（藤田保健衛生大学医学部血液内科）、門

間文彦（三重大学大学院医学系研究科血液・腫瘍内科学）、田中 公（鈴鹿回生病院）、塚田哲

也（武内病院内科）、玉木茂久（山田赤十字病院内科）、川上恵基（鈴鹿中央総合病院）、関根

隆夫（松阪中央総合病院）、宮武淳一（近畿大学医学部血液内科）、前田裕弘（国立病院機構

大阪南医療センター）、上田宏次（近畿大学医学部堺病院血液内科 ）、吉田 均（大阪府立成

人病センター血液・化学療法科）、小杉 智（市立豊中病院）、許 鴻平（広島赤十字原爆病院

第四内科）、吉田 功（国立病院機構四国がんセンター血液腫瘍科）、波多智子（長崎大学医歯

薬学研究科附属原爆後障害医療研究施設（原研内科））、森内幸美（佐世保市立総合病院内

科）、吉田真一郎（国立病院機構長崎医療センター）、松野直史（熊本大学大学院生命科学研

究部血液内科学）、津田弘之（熊本市民病院血液・腫瘍内科）、鈴島 仁（NTT西日本九州病院

血液内科）、翁 家国（自治医科大学血液科）、近藤英生（岡山大学医学部歯学部附属病院血

液・腫瘍内科）、竹内 誠（国立病院機構南岡山医療センター血液内科）、今城健二（岡山市立

市民病院）、木口 亨（公立学校共済組合中国中央病院）、朝倉昇司（国立病院機構岡山医療

センター）、矢野朋文（岡山労災病院）、滝本秀隆（香川労災病院）、半田 寛（群馬大学大学院

医学系研究科生体統御内科血液・腎・リウマチ内科）、沢村守夫（国立病院機構西群馬病院）、

外山耕太郎（公立藤岡総合病院）、金 佳虎（深谷赤十字病院）、山内高弘（福井大学医学部血

液・腫瘍内科）、上田恭典（倉敷中央病院血液内科）、木下圭一（福井赤十字病院）、森永浩次

46

（福井県立病院血液内科）、吉尾伸之（国立病院機構金沢医療センター内科）、小林幸夫（国立

がん研究センター中央病院）、前田智也（埼玉医科大学国際医療センター造血器腫瘍科）、岡

田昌也（兵庫医科大学血液内科）、井上信正（国立病院機構大阪医療センタ―総合内科）、岡

本隆弘（宝塚市立病院血液免疫内科）、大江与喜子（（医療法人財団樹徳会）上ヶ原病院）、高

塚広行（（医療法人中央会）尼崎中央病院）、和田秀穂（川崎医科大学血液内科）、今井 利（高

知県・高知市病院企業団立高知医療センター）、中世古知昭（千葉大学医学部附属病院血液

内科）、横田 朗（千葉市立青葉病院内科）、深澤元晴（社会保険船橋中央病院内科）、藤川一

寿（千葉県済生会習志野病院）、田中宏明（国保大網病院血液内科）、天野逸人（奈良県立医

科大学呼吸器・血液内科）、土橋史明（東京慈惠会医科大学腫瘍・血液内科）、三谷絹子（獨協

医科大学 内科学（血液））、宮田泰彦（名古屋医療センター血液内科）、神林裕行（太田西ノ内

病院血液疾患センター）、池添隆之（高知大学医学部血液・呼吸器病態内科学）、南口仁志（滋

賀医科大学血液内科）、塚崎邦弘（国立がん研究センター東病院化学療法科）、澤 正史（安城

更生病院血液内科）、高橋正知（聖マリアンナ医科大学血液･腫瘍内科）、佐野文明（聖マリアン

ナ医科大学横浜市西部病院血液腫瘍内科）、石田文宏（信州大学医学部血液内科）、小林 光

（長野赤十字病院血液内科）、北野喜良（国立病院機構まつもと医療センター松本病院）、小原

洋一（昭和伊南総合病院）、森 直樹（東京女子医科大学血液内科）、本村小百合（多摩北部医

療センター）、竹下明裕（浜松医科大学第三内科）、内藤健助（浜松医療センター血液科）、藤澤

紳哉（磐田市立総合病院血液内科）、吉満 誠（鹿児島大学医学部血液膠原病内科）、和泉 透

（栃木県立がんセンター）、大畑欣也（金沢大学附属病院血液内科）、山崎雅英（恵寿総合病

院）、村田了一（NTT西日本金沢病院）、寺崎 靖（富山市民病院）、山口正木（石川県立中央病

院）、経田克則（厚生連高岡病院）、伊藤良和（東京医科大学第一内科(血液内科)）、岩瀬 理

（東京医科大学八王子医療センター）、高山信之（杏林大学医学部第二内科）、近藤 健（北海

道大学大学院医学研究科血液内科学分野）、岩崎 博（札幌厚生病院）、盛 暁生（札幌愛育

病院）、柿木康孝（市立旭川病院）、堤 豊（市立函館病院内科/血液科）、黒澤光俊（北海道が

んセンター血液内科）、佐倉 徹（済生会前橋病院血液内科）、石田高司（名古屋市立大学腫

瘍・免疫内科）、伊藤 歩（ＪＡ静岡厚生連遠州総合病院内科）、竹内隆浩（静岡済生会病院血

液内科）、鬼塚真仁（東海大学医学部血液腫瘍内科）、渡辺茂樹（海老名総合病院）、湯尻俊昭

（山口大学医学部附属病院第三内科）、高橋 徹（山口県立総合医療センター）、川俣豊隆（東

京大学医科学研究所附属病院血液腫瘍内科）、中前博久（大阪市立大学大学院医学系研究

科血液病態診断学）、太田健介（大阪府済生会中津病院）、田所誠司（大阪大学医学部血液・

腫瘍内科）、南谷泰仁（東京大学医学部附属病院血液・腫瘍内科）、増子正義（新潟大学医歯

学総合病院第一内科）、古川達雄（長岡赤十字病院血液内科）、関 義信（新潟県立新発田病

院血液内科）、桃井明仁（新潟県立中央病院内科）、緒方正男（大分大学医学部 血液内科）、

47

佐分利能生（大分県立病院血液内科）、小野敬司（大分市医師会立アルメイダ病院血液内科）、

中山俊之（厚生連鶴見病院血液内科）、鵜池直邦（国立病院機構九州がんセンター血液内科）、

高瀬 謙（国立病院機構九州医療センター血液内科）、柴田恵介（福岡逓信病院血液内科）、由

布祐二（飯塚病院血液内科）、秋山 暢（帝京大学 血液内科）、吉田 稔（帝京大学溝口病院

内科）、今井陽俊（札幌北楡病院人工臓器・移植・遺伝子治療研究所内科）、若林基弘（愛知医

科大学医学部内科学（血液内科））、加藤裕一（山形大学医学部生命情報内科学（血液分野））、

清水隆之（慶應義塾大学病院血液内科）、久保恒明（青森県立中央病院血液内科）、村山 徹

（兵庫県立がんセンター血液内科）、堀池重夫（京都府立医科大学血液・腫瘍内科）、村頭 智

（社会保険京都病院内科）、足立陽子（社会保険神戸中央病院内科）、上辻由里（松下記念病

院血液科）、山根孝久（大阪市立総合医療センター血液内科）、木村文彦（防衛医科大学校血

液内科）、高橋直人（秋田大学医学部附属病院腫瘍センター）、臼杵憲祐（NTT東日本関東病

院血液内科）、山崎悦子（横浜市立大学附属病院リウマチ・血液・感染症内科）、藤澤 信（横浜

市立大学附属市民総合医療センター血液内科）、金森平和（神奈川県立がんセンター血液科）、

原野 浩（横須賀市立市民病院血液科）、藤巻克通(藤沢市民病院血液膠原病科)、田口 淳

（静岡赤十字病院血液内科）、橋本千寿子（大和市立病院血液内科）、藤田浩之（済生会横浜

市南部病院血液内科 ）、大西 康（東北大学医学部血液・免疫科）、高橋太郎（大崎市民病院

内科）、一戸辰夫（広島大学原爆放射線医科学研究所ゲノム疾患治療研究部門血液内科研究

分野）、下村壮司（国立病院機構広島西医療センター）、今滝 修（香川大学医学部内分泌代

謝・血液・免疫・呼吸器内科）、川上公宏（香川県立中央病院血液内科）、田岡輝久（坂出市立

病院内科）、原田浩徳（順天堂大学医学部血液内科）、福島俊洋（金沢医科大学血液免疫内科

学）、松岡 広（神戸大学大学院医学系研究科腫瘍・血液内科）、岡村篤夫（加古川西市民病院

腫瘍血液内科）、高塚祥芝（慈愛会今村病院分院血液内科）、東 太地（愛媛大学大学院医学

系研究科生体統御内科学（第一内科））、大和田 啓（東京都立墨東病院内科）、大野辰治（大

津赤十字病院血液免疫内科）、大居慎治（松江赤十字病院血液内科）、福田哲也（東京医科歯

科大学医学部血液内科）、山本 晃（横浜市立みなと赤十字病院血液内科）、神田善伸（自治

医科大学附属さいたま医療センター血液科）、池田宇次（県立静岡がんセンター血液・幹細胞

移植科）、名和由一郎（愛媛県立中央病院血液腫瘍科）、萩原將太郎（国立国際医療センター

血液内科）、高蓋寿朗（国立病院機構呉医療センター内科）、小林美希（名古屋第二赤十字病

院血液内科）、桐戸敬太（山梨大学医学部附属病院血液･腫瘍内科）、狩俣かおり（ハートライフ

病院血液内科）、高野弥奈（武蔵野赤十字病院血液腫瘍内科）、渡部玲子（埼玉医科大学総合

医療センター血液内科）、松田光弘（医療法人宝生会ＰＬ病院内科）、奥村廣和（富山県立中央

病院内科）、吾郷浩厚（島根県立中央病院血液腫瘍科）、田中孝幸（鳥取県立中央病院）、原崎

頼子（宮城県立がんセンター血液内科）、能登 俊（国立病院機構災害医療センター血液内科）、

48

田中順子（島根大学医学部附属病院血液内科）、三井秀紀（（国家公務員共済組合連合会）大

手前病院血液内科）、林 正樹（敬愛会中頭病院内科）、千葉 滋（筑波大学附属病院血液内

科）、米野琢哉（国立病院機構水戸医療センター）、清水誠一（総合病院土浦協同病院）、品川

篤司（日立総合病院）、青山泰孝（府中病院血液内科）、堀 光雄（茨城県立中央病院・茨城県

地域がんセンター血液内科）、木村晋也（佐賀大学医学部血液・呼吸器・腫瘍内科）、飯野昌樹

（山梨県立中央病院化学療法科）、田中英夫（広島市立安佐市民病院血液内科）、横山寿行

（国立病院機構仙台医療センター血液内科）、長藤宏司（久留米大学病院血液・腫瘍内科）、大

野裕樹（北九州市立医療センター内科）、牟田 毅（JCHO九州病院血液・腫瘍内科）、下田和

哉（宮崎大学医学部附属病院第2内科）、衛藤徹也（（国家公務員共済組合連合会）浜の町病

院血液内科）、宮本敏浩（九州大学病院血液・腫瘍内科）、上村智彦（原三信病院血液内科）、

内田直之（虎の門病院血液内科）、藤崎智明（松山赤十字病院）、池田和彦（福島県立医科大

学附属病院血液内科）、高松 泰（福岡大学病院腫瘍・血液・感染症内科）、仲里朝周（横浜市

立市民病院血液内科）、脇田充史（名古屋市立西部医療センター血液・腫瘍内科）、小林祥子

（高の原中央病院血液内科）、友寄毅昭（琉球大学医学部附属病院骨髄移植センター）、右京

直哉（大阪赤十字病院血液内科）、佐藤 勉（札幌医科大学附属病院第4内科）、藤田真也（関

西医科大学附属枚方病院血液腫瘍内科）、玉井洋太郎（湘南鎌倉総合病院血液内科）、山下

浩平（京都大学医学部附属病院血液・腫瘍内科）、井尾克宏（関西電力病院血液内科）、土井

章（京都桂病院血液内科）、杉山裕之（済生会野江病院血液内科）、高松輝行（洛和会音羽病

院血液内科）、安齋尚之（高槻赤十字病院血液腫瘍内科）、平本展大（神戸市立医療センター

中央市民病院血液内科）、黒川敏郎（富山赤十字病院血液内科）、山口博樹（日本医科大学付

属病院血液内科）、伊藤 満（京都市立病院血液内科）

22. 参考文献

49

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23. 付表

• 説明文書・同意書

• 施設登録用紙

• 検体保存同意撤回通知書

• 付随研究同意撤回通知書

• 倫理委員会審査内容連絡用紙

• JALSG AML201 試験プロトコールレジメン概要

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説明文書

染色体・遺伝子変異が成人急性骨髄性白血病の 予後に及ぼす影響に関する観察研究

－JALSG AML209 Genetic Study (AML209-GS)－

あなたの病気である急性骨髄性白血病（Acute myeloid leukemia, AML）に対しては、抗がん剤による化学療法が行われます。また、一部の患者さんには化学療法に加えて骨髄移植などの造血幹細胞移植が行われます。しかし、同じ治療法を行っても患者さんによって治療の効果に違いがあります。この治療効果の違いの原因として、白血病細胞に起きている染色体や遺伝子の異常の違いが関係していると考えられています。 私たちは、AML の患者さんの協力を得て、白血病細胞に起きている染色体や遺伝子の異常と治療効果の関係を調べる研究を行っています。 今回、この研究のために、あなたの白血病細胞で起きている染色体や遺伝子の異常を調べさせていただくことと、あなたの治療に関係する検査結果などの診療情報の提供をお願いしたく、この研究の内容について説明させていただきます。この説明文書は、私たちの説明をおぎない、あなたの理解を深めるためのものですのでよく読まれて、研究にご協力いただけるかどうかご検討ください。 この研究に参加するかどうかを決めていただくためには、あなたに研究の内容についてできるだけ多く知っていただくことが必要です。説明の中でわかりにくい言葉や疑問、質問がありましたらどんなことでも遠慮なくお尋ねください。 《遺伝子とは》

「遺伝」とは、「親の体質が子に伝わること」です。「体質」には、顔かたち、体つきのほか、病気に罹りやすいことなどが含まれます。もちろん、人の体の状態は、遺伝のみで決まるものではなく、生まれ育った環境も影響を与えます。「遺伝」に「子」という字が付き「遺伝子」となると，「遺伝を決定する小単位」という科学的な言葉になります。ほとんど全ての生物では、遺伝子の本体は「ＤＮＡ」という物質です。「ＤＮＡ」は，Ａ，Ｔ，Ｇ，Ｃという四つの塩基が連続した長い鎖の構造を示す分子で、この塩基配列が遺伝情報となってい

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ます。遺伝子はたくさんつながって螺旋状になり、さらに糸が巻きついたように凝縮され染色体と呼ばれる構造を作っています。

ヒトの場合、遺伝情報は父から約 30億塩基、母から約 30億塩基を受け継ぎます。このヒトの遺伝情報を総称して「ヒトゲノム」といいます。人体は約 60兆個の細胞から成り立っていて、細胞の一つ一つの核の中にヒトゲノムと言われる遺伝情報が含まれています。

遺伝子には二つの重要な働きがあります。一つは，精密な「体の設計図」としての働きです。受精した一つの細胞は，分裂を繰り返してふえ、一個一個の細胞が、「これは目の細胞」、「これは腸の細胞」と決まりながら、最終的には約 60 兆個まで増えて人体を形作ります。二つ目は、子孫に遺伝情報を伝える「遺伝」です。先祖から現在まで「人間」という種が保存されてきたのも、遺伝子の働きによります。

《遺伝子と白血病》 がんをはじめとする多くの病気では、その人の生まれながらの体質(遺伝素因)と生活習慣 などの影響(環境因子)が原因で起こります。遺伝子は様々な原因で 傷つき、傷ついた遺伝子は正常に働くことができません。このような傷ついた遺伝子の異常が、がんの原因のひとつと考えられています。傷ついた遺伝子以外にもがんの原因と考えられているものがあり、がんの原因については多くのことが、まだ充分にわかっていません。 血液には白血球、赤血球、血小板の 3種類の細胞があります。白血球は大きく顆粒球とリンパ球に分けられますが、ともに細菌やウイルスなどの感染から体を守る働きをしています。赤血球は酸素を体の隅々まで運ぶ働きをしています。血小板は血を止める働きをしています。すべての血液細胞は、骨髄という硬い骨の中にあるスポンジのような軟らかい組織に存在する造血幹細胞から産まれ、それぞれの細胞へと枝分かれしながら成熟した血液細胞へと成長していきます。この成熟した血液細胞に成長していく過程を分化と言います。あなたの病気である AML では、産まれたばかりの幼若な血液細胞に異常がおこっています。この異常がおこった幼若な血液細胞(白血病細胞)は、顆粒球系細胞、赤血球、血小板への正常な分化をすることができず、幼若なまま無秩序に増加し、正常な血液を産生するという骨髄の機能を障害しています。 この幼若な血液細胞に起こっている異常は、複数の遺伝子の異常（変異）に

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よって引き起こされていますが、最近の研究によって、AML の発症には成熟した血液細胞への分化を調節する遺伝子と、細胞の増殖を調節する遺伝子の両方に変異がおこることが必要であることが明らかにされています。 これら遺伝子の変異は染色体の異常として見ることが出来る大きな変化から、一つの塩基が変異する小さな変化まで様々な形で起こっています。白血病細胞に染色体の異常が起こっているかどうかを調べる検査は、通常の保険制度で認められていますので、ほぼ全ての白血病の患者さんで調べられ、染色体の異常と白血病の特性や治療効果との関係など、多くのことが明らかにされてきています。近年、遺伝子の小さな異常を調べる検査技術が進歩し、白血病の発症や進行と関係する多くの遺伝子変異が明らかになってきています。AML においても発症や進行のみならず、治療効果とも関係がある多くの遺伝子変異が明らかになってきていますが、どの遺伝子変異の組み合わせがAMLの原因になるのか、あるいは治療効果の違いと関係しているのかについては充分わかっていません。また、日本では、これらの遺伝子変異を調べる検査は保険制度で未だ認められていないため、高額な検査費用を必要としたり、あるいは、一部の研究室でのみ実施可能であったりするため、多数のAMLの患者さんを対象とした遺伝子解析結果と治療効果などの臨床的な特徴との関連性についての検討は充分には行われていません。 一方、ある遺伝子が生まれつき病気を起こしやすい構造をしていると、この遺伝子が伝わった子孫ではその病気が出てくる可能性が高まります。しかし、ここで述べた染色体や遺伝子の異常は白血病細胞にのみ起こり、治療により正常となった血液細胞ではこれらの遺伝子異常は消失していますし、子孫に伝わるものではありません。

《この研究における遺伝子解析の特徴》 これまでに多くの染色体や遺伝子の異常が AML の治療効果と関係することが報告されていますが、それらの多くは、一つの染色体や遺伝子の異常についてのみ検討されているものです。しかし、先に述べたように、AMLでは発症においても最低二つの遺伝子変異が必要なことから、たった一つの遺伝子変異だけで治療効果との関連性を検討しても正しい結果を得ることはできません。実際、これまで抗がん剤による化学療法に対して良好な治療効果（予後）を示す特定の染色体異常が起こっている AML においても、更に別の遺伝子変異を認める

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例では予後が悪くなる可能性も示唆されています。そこで、この研究では、AMLの発症・進展に関与し、予後との関連性が示唆されている複数の染色体・遺伝子変異を網羅的に調べ、どのような染色体・遺伝子変異の組み合わせが治療効果（予後）と関係しているのかを明らかにし、最良の治療効果を得るための治療法の開発へと繋げていくことを目指しています。

《遺伝子解析研究への協力について》 白血病のより良い治療法を開発するために、わが国では、成人白血病の研究を行っている全国の多数の白血病の治療を専門とする病院が「日本成人白血病治療共同研究グループ(JALSG)」という研究組織を作っており、私たちの施設もこのグループの一員です。あなたにこれからご説明する研究は JALSG で共同して行っているもので、「染色体・遺伝子変異が成人急性骨髄性白血病の予後に及ぼす影響に関する観察研究」と呼ばれているものです。 この研究では、AMLと診断され、これからこの病気を治すための治療を受けられる患者さんに協力をお願いしています。

この研究で行われる遺伝子解析では、通常の保険診療のなかで行われる染色体検査に加えて、AMLに比較的高頻度に認められ、治療効果との関連性が示唆されている 55 種類の遺伝子に変異が有るか無いかと染色体異常の結果形成される 11 種類のキメラ遺伝子の有無を調べます。得られた染色体・遺伝子解析結果をもとに、どの染色体あるいは遺伝子変異の組み合わせ（分子病型と言います）が、治療効果や白血病の特徴と関係しているのかを明らかにし、それぞれの分子病型別に最適な治療法を開発することを目的としています。 そのために、あなたの骨髄液または血液中の白血病細胞における遺伝子の変異の有無を調べさせていただき、あなたの診療記録とともにこの研究に利用させていただきたく協力をお願いいたします。骨髄液や血液の採取は大きな危険を伴いません。 具体的には、まず、あなたにこの研究への協力をお願いするため、研究の内容を含め、あなたが同意するための手続きについて説明を行います。あなたがこの説明をよく理解でき、あなたがこの研究への協力に同意しても良いと考える場合には、「染色体・遺伝子変異が成人急性骨髄性白血病の予後に及ぼす影響に関する観察研究への協力の同意書」に署名することにより同意の表明をお願いいたします。

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《同意の表明の前提》 この研究への協力の同意はあなたの自由意思で決めてください。強制いたしません。また、この研究に参加されなくても、あなたのこれからの治療に差し支えることは全くありません。今まで通りに何ら不利益を受けることなく診療が行われます。 一旦同意した場合でも、あなたが不利益を受けることなく、いつでも同意を取り消すことができ、その場合は採取した検体や遺伝子を調べた結果などは廃棄され、診療記録などもそれ以降は研究目的に用いられることはありません。ただし、同意を取り消した時すでに研究結果が論文などで公表されていた場合などのように、遺伝子を調べた結果などを廃棄することができない場合があります。

《本研究に関する説明》 （１）研究計画の概要

研究題目 染色体・遺伝子変異が成人急性骨髄性白血病の予後に及ぼす影響に関する観察研究

研究機関名 名古屋大学大学院医学系研究科血液・腫瘍内科学

研究責任者氏名・職名 直江知樹

独立行政法人国立病院機構名古屋医療センター・院長

研究事務局 名古屋大学大学院医学系研究科血液・腫瘍内科学・教授・清井 仁

共同実施機関名・責任者名

埼玉医科大学国際医療センター造血器腫瘍科・麻生範雄 長崎大学医学部原研内科・宮崎泰司 岡山大学血液･腫瘍内科・前田嘉信 金沢大学血液内科・大竹茂樹 名古屋第一赤十字病院血液内科・小澤幸泰 日本造血細胞移植データセンター・熱田由子 済生会横浜市南部病院血液内科・藤田浩之 慈恵会医科大学腫瘍・血液内科・薄井紀子 都立駒込病院血液内科・坂巻 壽 国立がんセンター中央病院内科・小林幸夫 済生会前橋病院血液内科・初見菜穂子

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他、日本成人白血病治療共同研究グループ(JALSG)参加 237施設 ただし、共同実施を行う機関や責任者が追加される可能性があります。

対象とする疾患名 16歳以上 65歳未満の急性骨髄性白血病

調べる遺伝子名 AMLの発症・進展・予後に関係する遺伝子

（FLT3, NPM1, CEBPA, MLL, KIT, NRAS, TP53, WT1, IDH1, ABL1, ASXL1, ASXL2, ATRX, BCOR, BCORL1,

BRAF, CALR, CBL, CDNKN2A, CSF3R, CLUX1, DNMT3A,

ETV6, EZH2, FBXW7, GATA1, GATA2, GNAS, HRAS,

IDH2, IKZF1, JAK1, JAK2, JAK3, KDM6A, KRAS, MPL,

MYD88, NOTCH1, PDGFRA, PHF6, PI3K, PTEN, PTPN11,

RAD21, RUNX1, SETBP1, SF3B1, SMC1A, SMC3, SRSF2,

STAG2, TET2, U2AF1, ZRSR2） AML関連キメラ遺伝子

（ Major BCR-ABL 、 Minor BCR-ABL 、 PML-RARA 、RUNX1-RUNX1T1 、 CBFB-MYH11 、 DEK-NUP214 、NUP98-HOXA9、MLL-MLLT1(ENL)、MLL-MLLT2(AF4)、MLL-MLLT3(AF9)、MLL-MLLT4(AF6) ） ただし、倫理委員会の許可を得た上で、調べる疾患関連遺伝子の種類が追加される可能性があります。

【研究目的】

この研究の目的は染色体異常および AML の発症・進展・予後に影響を及ぼす可能性が示唆されている遺伝子変異を網羅的に解析することにより、これらが単独または組み合わさって、どのように成人 AML の予後に影響を与えているかを明らかにすることです。 これまで、AMLと診断され、治療を受ける前の患者さんの白血病細胞を用いて、これだけ多くの染色体・遺伝子変異の有無と治療効果などの白血病の特徴との関係を大規模に検討した研究は世界的にも行われていません。この研究の成果は、成人 AML の治療効果を予測する分子病型の確立から、それぞれの分子病型別に最適な治療法の開発へと発展することが期待されます。

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【研究協力の理由】 この研究を行うためには、AML と診断され、これから治療を開始する患者さんから骨髄液または血液をいただき、白血病細胞における染色体・遺伝子変異を調べる必要があります。また、治療効果（予後）との関連性を調べるために、AML に対して通常行われる抗がん剤による化学療法を受ける予定の患者さんを対象としています。 そのため、AML と診断され、抗がん剤による化学療法による治療を受けることができる良好な全身状態で、主要臓器(肝臓，腎臓，肺，心臓)の機能が十分に保持されており、担当医から提示された抗がん剤による化学療法を受けられることに同意された 16 歳以上 65 歳未満の患者さんにこの研究への協力をお願いしています。

【研究方法】 ① 登録

この研究に同意いただくと、担当医により JALSGデータセンターへの登録が行われます。登録に際しては、あなたの氏名、住所など個人を特定できる情報は削除されます。 登録を行うとデータセンターより登録番号と遺伝子検査番号が割り振られます。

② 検体の採取 治療開始前に骨髄検査を施行する際に骨髄液を 2ml 余分に採取させていただきます。骨髄液が採取できない場合には、あなたの血液検査の結果判明している白血球数に応じて、14ml から 28ml の血液を採血させていただきます。 今回余分に採取する骨髄液または血液量は、あなたの体への負担はほとんどないものと考えられる程度です。

③ 検体の移送 採取したあなたの検体は、検体からあなたの名前などの個人を識別できないように、登録時に割り振られた遺伝子検査番号がつけられ、検査会社（株式会社SRL）へ移送されます。

④ AML関連キメラ遺伝子と FLT3/ITD の解析

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株式会社 SRL では、送付された検体から RNA および DNA を抽出し、AML関連キメラ遺伝子と FLT3/ITD 変異の有無が解析され、その結果は担当医師、研究事務局、JALSGデータセンターに報告されます。 解析後に余った検体は、一度 JALSG検体保存センターに集められます。

⑤ AMLの発症・進展・予後に関係する遺伝子の解析 FLT3, NPM1, CEBPA, MLL, KIT, NRAS, TP53, WT1, IDH1, ABL1, ASXL1,

ASXL2, ATRX, BCOR, BCORL1, BRAF, CALR, CBL, CDNKN2A, CSF3R,

CLUX1, DNMT3A, ETV6, EZH2, FBXW7, GATA1, GATA2, GNAS, HRAS,

IDH2, IKZF1, JAK1, JAK2, JAK3, KDM6A, KRAS, MPL, MYD88,

NOTCH1, PDGFRA, PHF6, PI3K, PTEN, PTPN11, RAD21, RUNX1,

SETBP1, SF3B1, SMC1A, SMC3, SRSF2, STAG2, TET2, U2AF1,

ZRSR2遺伝子変異の解析は名古屋大学と埼玉医科大学で行われます。 JALSG検体保存センターに集められた検体から、これらの遺伝子変異の解析を行うために必要な量のDNAおよびRNAが名古屋大学と熊本大学に送付されます。 名古屋大学と埼玉医科大学では、これら遺伝子の塩基配列を決定し、遺伝子変異の有無を判定します。 解析後に余った検体は、再度 JALSG検体保存センターに移送されます。 遺伝子変異の解析結果は JALSGデータセンターに報告されます。

⑥ 診療情報の提供 あなたの主治医の先生から、あなたの病気の治療に関わる診療情報をJALSGデータセンターに報告してもらいます。 報告してもらう情報は次に示す項目です。 l 性別、年齢、既往歴とその治療内容 l AMLの詳細な診断名、診断時の全身状態と身体所見 l AMLに対する治療内容、治療効果、治療経過 l 血液学的検査（赤血球数、白血球数、白血球分画、血小板数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、血液像）の結果

l 血液生化学検査（AST(GOT)、ALT(GPT)、総ビリルビン、LDH、クレアチニン、CRP）の結果

l 骨髄検査の結果 l 白血病細胞表面マーカー（CD13, CD33, CD34, CD11b, CD14, CD16,

CD10, CD19, CD20, CD2, CD3, CD4, CD8, CD5, CD7, Glycophorin-A,

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CD41a, CD56, CD117, HLA-DRなど）の結果 l 白血病細胞の染色体検査の結果 l 造血幹細胞移植の実施の有無（実施の場合はその内容と効果）

⑦ 造血細胞移植医療の全国調査への登録 日本造血細胞移植学会では、造血幹細胞移植を受けた患者さんの移植療法に関係した医学情報を収集することにより、日本における造血幹細胞移植の実情を把握するとともに、調査を通じて得られたデータを基にして、本邦における造血細胞移植の予後の比較や要因分析を行い、移植成績向上をめざしたエビデンスの確立を目指し、「造血細胞移植医療の全国調査」を行っています。あなたが造血幹細胞移植療法を受けられる際には、担当者から「造血細胞移植医療の全国調査」への登録に関する説明が行われます。あなたが、「造血細胞移植医療の全国調査」への登録に同意された場合、登録された医学情報から本研究で必要な移植に関係したあなたの診療情報を提供してもらうことができれば、より正確で詳細な移植療法に関する情報を簡便に得ることができます。日本造血細胞移植学会で行われている「造血細胞移植医療の全国調査」への登録に同意された場合には、登録された医学情報から本研究で必要な移植に関係したあなたの診療情報を提供してもらうことについても同意をお願いします。

⑧ 結果の解析 研究事務局およびデータセンターでは、④、⑤、⑥で得られた結果と提供していただいた診療情報から、次の項目について調べます。 l 分子病型と治療効果との関連性 l 分子病型と診断時検査所見との関連性 l 分子病型別に造血幹細胞移植療法が治療効果へ及ぼす影響 l 成人AML患者における分子病型の割合 l 分子病型と既存のAML分類法との関係 l 分子病型と既存の予後因子との関連性

【実施計画などを見たいとき】

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あなたが、この臨床研究の内容をもっと詳しく知りたい場合には、研究実施計画書を閲覧することが出来ます。希望される場合には担当医師にお申し出下さい。 （２）試料提供者にもたらされる利益及び不利益 本研究の結果が、検体を提供した人に直接利益となるような情報をもたらす可能性はほとんどありません。まれに、偶然に重大な病気との関係が見つかることがあります。この時は、本人や家族や血縁者がその結果を知ることが有益であると判断され、倫理委員会も同様に考えた場合に限り、診療を担当する医師から本人や家族や血縁者に、その結果の説明を受けるかどうかについて問い合わせることがあります。 研究の成果は、将来、病気に苦しむ方々の診断や予防、治療などがより効果的に行われるようになることに役立つことが期待されます。 この研究のために、約 2ml の骨髄液を採取させていただきます。余分に採取する骨髄液の量は、あなたの体への負担はほとんどないものと考えられる程度です。この骨髄液の採取は、あなたの通常の診療上必要な骨髄検査を行う時に同時に行います。ただし、充分な採取量が得られなかった場合には、ご同意が得られればもう一度採取をさせていただきます。その場合には、採取箇所の刺激、出血、傷や痛みなどを伴うことがあります。また、時に骨髄液が採取できない場合も考えられます。その際には、あなたの血液検査の結果得られている白血球数に応じて、14ml から 28ml の血液を採血させていただきます。その場合にも、採血箇所の刺激、出血、傷や痛みなどを伴うことがあります。

（３）個人情報の保護

解析を開始する前に、あなたの検体や診療情報からは住所、氏名などが削られ、代わりに新しく符号（登録番号と遺伝子検査番号）がつけられます（匿名化）。あなたとこの符号とを結びつける対応表は、検体を採取した病院で管理担当医師が厳重に保管します（連結可能匿名化）。こうすることによって、あなたの遺伝子の解析を行う者や遺伝子解析結果および診療情報を用いて解析を行う者には符号しか分からず、誰の検体を解析しているのか分かりません。ただし、結果を本人に説明する場合には、検体を採取した機関においてこの符号を元どおりに戻します。

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この研究に参加された場合には観察期間終了までの期間のデータはデータセンターに定期的に報告されます。また本研究に参加されることを同意される前に実施された検査などのデータを報告することもあります。これらはインターネットを介して行われますが、情報は登録番号と遺伝子検査番号によって匿名化され個人情報は含まれていません。通信も暗号化されて行われます。また、あなたの診療記録が関係者に閲覧され正しくデータが記載されているかどうかを調査される可能性がありますが、いずれの場合もあなたのプライバシーは完全に守られます。 あなたが日本造血細胞移植学会で行われている「造血細胞移植医療の全国調査」への登録に同意された場合、あなたの造血幹細胞移植療法に関係した医学情報は、日本造血細胞移植学会データセンターに登録されます。登録に際しては管理番号によって匿名化されており、あなたと管理番号とを結びつける対応表は移植を行った病院で管理担当医師が厳重に保管しています。この研究で造血幹細胞移植に関連した情報を日本造血細胞移植学会に登録されている情報から提供される際には、管理番号に基づいて日本造血細胞移植学会データセンターから必要事項が提供されますので、あなたのプライバシーは完全に守られます。 この研究で得られた結果や診療情報については、主治医、研究者、職員、検査会社全体が守秘義務を負います。したがって、この研究の結果発表にあたっては、あなたの名前や個人を識別できる情報は一切公表されることはありません。

（４）遺伝子解析の結果を伝えることについて この研究の目的は、AMLにおける染色体・遺伝子変異と治療効果の関係を明らかにすることにあります。この研究の結果は将来、染色体・遺伝子変異の状態に基づく分子病型によって、最適な治療法の開発からAMLの治療成績を向上させることにつながると期待されますが、すぐに個人の病気の治療などに役に立つ結果が出る可能性はほとんどありません。しかし、希望があれば解析結果をお知らせいたします。研究実施期間内に申し出てください。それ以後はその結果を保管できない場合があります。ただし、検査会社SRLで実施されるキメラ遺伝子解析結果とFLT3/ITD解析結果については、結果が判明次第担当医に連絡されますので、すぐにお伝えできますが、それ以外の遺伝子変異の解析結果

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は、本研究への登録後2 年経過した後に、順次、この研究に参加登録をされた施設の連絡責任者（JALSG 運営委員）に報告されます（最短で登録後2年、最長で登録後3年後に報告されます）のでご了承ください。

まれに、偶然に重大な病気との関係が見つかることがあります。この時は、本人や家族や血縁者がその結果を知ることが有益であると判断され、倫理委員会も同様に考えた場合に限り、診療を担当する医師から本人や家族や血縁者に、その結果の説明を受けるかどうかについて問い合わせることがあります。

（５）遺伝子解析結果の公表

あなたの協力によって得られた研究の成果は、提供者本人やその家族の氏名などが明らかにならないようにした上で、学会や学術雑誌およびデータベース上等で公に発表されたり、厚生労働省へ提出する資料の一部として公表されたりすることがあります。

（６）研究から生ずる知的所有権について

遺伝子解析の結果に基づいて、特許等の知的所有権が生じる可能性があります。この知的所有権は、提供された検体やそこに含まれている遺伝情報そのものに対してではなく、研究者達が研究やその成果の応用を行うことによって初めて生まれてきた価値に対するものです。ですから、「検体を提供したのだから、その検体に関わる知的所有権を当然もつはずだ」と、あなたが主張することはできません。また、その知的所有権により経済的利益が生じても、同じ理由によりあなたはその権利を主張できません。

（７）遺伝子解析が終わった検体がどう扱われるか

あなたの白血病細胞から抽出したDNA・RNAは、匿名化されたまま厳重に保存され、原則として本研究のために使用されます。もし同意していただければ、将来の医学研究のための貴重な資源として、研究終了後も保管させていただきます。JALSG では検体保存センターを設置しており、本研究終了後の保管に同意いただけた検体は一括して検体保存センターで保管させていただきます。この場合も、（３）で説明した方法により、誰の検体かわからないようにしたまま、検体を使い切るまで保管します。将来、検体を医学研究に用いる場合には、JALSG 検体保存・付随研究委員会で審議・承認を得た後、改めてその研

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究について倫理委員会に申請し、承認を受けた上で実施します。 将来の医学研究のための保管について同意いただけない場合は、この研究が終了後、検体を廃棄いたします。 JALSG 検体保存センターでの中央保存については、次の（８）で詳しく説明いたします。

（８）残余検体の JALSG検体保存センターでの中央保存への協力について 白血病は抗がん剤による化学療法や造血幹細胞移植、あるいは分子標的治療により徐々に治療成績が向上しています。しかしながら、全体では治癒に至る患者さんはまだ半数を越えない予後不良の病気です。白血病の治療成績をさらに良くするためには、白血病のことをもっと調べる必要があります。JALSG ではより良い白血病の治療法を開発するための臨床試験に加えて、白血病の原因や病像の解析のための共同研究も行なっています。JALSG の臨床試験に登録された患者さんの、主に白血病細胞を調べさせていただくもので、臨床試験とは別に付随研究と称しています。白血病の病態の解明のために、JALSG に参加している施設以外の研究機関とも共同で研究を行なうこともあります。今回の研究においても説明しましたように、白血病の病態に関係する多くの遺伝子異常が明らかにされていますが、更に白血病の発症、進展や治療効果に影響を及ぼす分子病態を明らかにしていく必要があります。そのために、今回の研究で解析させていただいたあなたの検体（DNA、RNA）の残りを保存させていただき、今後行われる付随研究における遺伝子解析に使用させていただきたく、ご協力をお願いします。 この検体保存への協力の同意はあなたの自由意思で決めてください。強制いたしません。また、この検体保存への協力に同意されなくても、あなたのこれからの治療に差し支えることは全くありません。今まで通りに何ら不利益を受けることなく診療が行われます。また、本研究の参加のみに同意され、検体保存に対しては同意をしないことも可能です。

【保管場所】 JALSG検体保存センター

埼玉医科大学国際医療センター造血器腫瘍科内に設置

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【保管・管理責任者】 埼玉医科大学国際医療センター造血器腫瘍科 麻生範雄

【保管方法】 検体保存センターでは、下記のようなシステムで個人情報の漏洩、混交、盗難、紛失等が起こらないように適切かつ整然と残余検体を保管・管理しています。 ⑤ DNA、RNAは連結可能匿名化されて検体保存センターに送付されます。 ⑥ 施錠された専用のフリーザーにてDNA、RNAを保存しています ⑦ 検体保存センターには遺伝子番号のみが通知され、個人情報との連結を行うことができません。個人との対応表を有しているのは検体提出機関のみです。

⑧ ネットワークから切り離され、パスワードロックを設定した専用のコンピューターを用いて保存検体の管理を行っています。

⑨ 検体の受け入れ、保管・管理、他機関への移送、廃棄など検体保存に関する全ての業務は保管・管理責任者の監督のもとに行っています。

【保管期間】

検体の保管期間は定めず、検体を使い切るまで保存させていただきます。

【付随研究の実施について】

付随研究としての遺伝子解析は、JALSG 検体保存・付随研究委員会および運営委員会での審査・承認と、臨床研究に関する倫理指針（平成 20 年厚生労働省告示第 415号）に従い、遺伝子解析実施機関の倫理委員会での承認と検体提出機関での病院長への報告を行った上で実施されます。 付随研究としての遺伝子解析実施機関に JALSG検体保存センターよりDNAあるいは RNA が送付されますが、その際にも遺伝子解析実施機関には遺伝子検査番号のみが通知され、個人情報との連結はできません。 付随研究の実施に際して、臨床情報が必要な場合は、JALSG データセンターより付随研究実施機関に今回の研究で収集された臨床情報が送付されます。 JALSG データセンターでは、遺伝子検査番号と臨床情報との連結は可能ですが、それが誰の遺伝子検査番号と臨床情報であるのかはわからないため、個

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人情報は保護されます。 付随研究の実施承認後 JALSG ホームページ（http://www.jalsg.jp/）上で、「JALSG AML209-GS 付随研究が実施されていること」、「付随研究の概要」、「付随研究への参加施設」、「付随研究への検体および臨床情報の使用に関する同意を撤回できることと、その方法」を公開いたします。

【検体保存に関する同意の撤回について】 一旦同意した場合でも、あなたが不利益を受けることなく、いつでも同意を取り消すことができ、その場合は保存してある DNA と RNA は廃棄されます。ただし、同意を取り消した時すでに研究結果が論文などで公表されていた場合などのように、遺伝子を調べた結果などを廃棄することができない場合があります。 検体保存の同意を取り消される場合には、あなたの主治医あるいはこの研究への参加同意書を提出された施設の担当者に申し出てください。施設責任者から、あなたの検体につけられている遺伝子検査番号が検体保存センター保管・管理責任者に連絡され、保存してあるDNAと RNAは廃棄されます。 JALSG 事務局、研究事務局、データセンター、検体保存センターに直接ご連絡いただいても、どの保存検体があなたからいただいた検体であるかを結びつけることができませんのでご注意下さい。

（９）遺伝子解析の費用について

この研究において行われる遺伝子解析の費用は JALSGによって負担されますので、あなたが支払う必要はありません。 ただし、通常のあなたの診療に関わる費用についての補助はありません。 なお、検体の提供に対しての報酬は支払われません。

（１０）問い合わせ・苦情の受付先

本研究で行われる遺伝子解析は、あなたの病気の診断、治療上行われるものではありません。しかし、あなたが病気のことや、遺伝子解析研究に関して、不安に思うことがあったり、相談したいことがある場合に備えて遺伝カウンセリ

ングを行っています。当院では、 室が担当いたしますので、あなた の主治医や本研究の説明担当者に申し出て下さい。説明担当者よりご説明いた

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します。連絡先は以下のとおりです。

問い合わせ先

診療担当医師氏名：

（電話： 、ファックス： ）

苦情の受付先

（電話： )

説明者の氏名及び職名：

説明者の署名又は記名・押印：

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同 意 書

研究責任者: 殿

研究課題名：染色体・遺伝子変異が成人急性骨髄性白血病の予後に及ぼす影響に関する観察研究

《説明を受け理解した項目》（□の中にご自分でレ印を入れて下さい） □遺伝子の働きについて

□研究協力を自らの意思で行うことと撤回の自由があること □研究計画の概要 □実施計画の内容を見ることができること

□研究に参加した場合に考えられる利益及び不利益 □ 個人情報の保護 □ 造血幹細胞移植に関する診療情報が日本造血細胞移植学会登録データから提供されること

□結果の伝え方 □結果の公表

□研究から生ずる知的財産権について □検体の保管と廃棄 □残余検体の JALSG検体保存センターでの中央保存への協力について

□遺伝子検査の費用 □問い合わせ・苦情の受付先

《遺伝子解析研究に協力することの同意》（「はい」または「いいえ」に○を付けて下さい）

この遺伝子解析研究に協力することに同意しますか？

はい いいえ

《検体を将来の医学研究のために保管することの同意》（「はい」又は「いいえ」

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に○を付けて下さい）

あなたの検体が JALSG 検体保存センターに保管され、将来の医学研究（遺伝子解析研究を含む）に使用されることに同意しますか？

はい いいえ

《遺伝子解析の結果の伝え方についての選択》（１・２・３のいずれかに○を付けて下さい。

１． 遺伝子解析の結果を知りたい。 ２． 遺伝子解析の結果を今は知りたくないが、私が後日希望したときは教え

てほしい。

３． 遺伝子解析の結果を知りたくない。

本人氏名：

住所：

電話：

平成 年 月 日

本人署名又は記名・押印：

代諾者氏名：

代諾者と本人との関係：

平成 年 月 日

代諾者署名又は記名・押印：

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JALSG AML209-GS 施設登録票

浜松医科大学附属病院化学療法部内 JALSG 事務局 行 FAX: 053-433-4993

□ このプロトコールに参加する JALSG AML209-GS 研究の実施につき、当施設の倫理委員会（該当審査機関）での審査・承

認を受けましたので、審査結果のコピーを添えて施設登録を行います。施設登録後は、該当症

例を連続的に登録するとともに、プロトコールを遵守し、登録症例の CRF 記入を遅滞なく行い

ます。

残余検体の JALSG 検体保存センターでの中央保存について

（審査結果をお選び下さい）

□ 承認 □ 非承認 □ このプロトコールに参加しない 参加しない理由

□ 別プロトコールを施行中

□ 移植施設との連携ができない

□ プロトコールに以下の理由で賛同できない

（ ）

□ 以下の理由で倫理委員会（該当審査期間）の承認が得られなかった

（ ）

□ その他

（ ）

FAX 送信日

施設名 責任医師名

住所

TEL FAX

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JALSG AML209-GS 検体保存同意撤回通知書

埼玉医科大学国際医療センター造血器腫瘍科 内 JALSG 検体保存センター 麻生範雄行

FAX: 042-984-4567

残余検体の保存に関する同意の撤回がありましたので連絡いたします。 該当検体の廃棄をお願いいたします。

登録番号： 遺伝子解析番号：

FAX 送信日

施設名 責任医師名 TEL FAX

連絡事項

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JALSG AML209-GS 付随研究同意撤回通知書

埼玉医科大学国際医療センター造血器腫瘍科 内 JALSG 検体保存センター 麻生範雄行

FAX: 042-984-4567

下記付随研究に対する残余検体の使用に関する同意の撤回がありましたので連絡

いたします。

付随研究名：

登録番号： 遺伝子解析番号：

FAX 送信日

施設名 責任医師名

TEL FAX

連絡事項

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E-mailの添付文書にて研究事務局に送付して下さい。

JALSG AML209-GS 倫理委員会審査内容連絡用紙

名古屋大学大学院医学系研究科 血液･腫瘍内科学 内 JALSG AML209-GS 研究事務局 清井 仁行

E-mail: kiyoi@med.nagoya-u.ac.jp JALSG AML209-GS研究の実施につき、当施設の倫理委員会（該当審査機関）

で下記事項について指摘されましたので、連絡いたします。 倫理委員会での指摘事項

（対応策が提示された場合には併せてご記入下さい）

施設名 責任医師名 住所

TEL E-mail

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JALSG AML201 プロトコールレジメン概要

JALSG AML201 試験で行われた治療レジメンの概要を示す。

詳細は、試験計画書を参照のこと。

【寛解導入療法】

IDR & AraC による 3 & 7（A 群）と DNR & AraC による 5 & 7（B 群）の無作為比較試験が実施

された。

A 群 (IDR-AraC 療法)

Ara-C（100 mg/m2）持続点滴静注 7 日間と IDR（12 mg/m2）点滴静注 3 日間の投与を行う。

Day 1 2 3 4 5 6 7

Ara-C 100 mg/m2 cont. IV ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓

IDR 12 mg/m2 30 min DIV ↓ ↓ ↓

B 群 (DNR-AraC 療法)

Ara-C（100 mg/m2）持続点滴静注 7 日間と DNR（50 mg/m2）点滴静注 5 日間の投与を行う。

Day 1 2 3 4 5 6 7

Ara-C 100 mg/m2 cont. IV ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓

DNR 50 mg/m2 30 min DIV ↓ ↓ ↓ ↓ ↓

【地固め療法】

寛解例に対し、シタラビン大量療法 3 コースによる地固め療法（C 群）と従来の JALSG 試験で

用いられた標準量の AraC と他剤を組み合わせた 4 コースからなる地固め療法（D 群）の無作為

比較試験が実施された。

C 群（シタラビン大量療法）

Ara-C（2,000 mg/m2）3 時間点滴静注を 12 時間毎に 10 回行う。

この治療を３回繰り返す。

60 歳以上の場合は、Ara-C 1 回投与量を 1,500 mg/m2 への減量を考慮する。

有害事象に応じた減量規定が定められている。詳細は、AML201 試験計画書を確認のこと。

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Day 1 2 3 4 5

Ara-C 2,000 mg/m2 3 時間 DIV ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓

D 群

D-1. 地固め第一コース（MA）

Ara-C（200 mg/m2）持続点滴静注 5 日間と MIT（7 mg/m2）点滴静注 3 日間の投与を行う。

Day 1 2 3 4 5

Ara-C 200 mg/m2 cont. IV ↓ ↓ ↓ ↓ ↓

MIT 7 mg/m2 30 min DIV ↓ ↓ ↓

D-2. 地固め第二コース（DA）

Ara-C（200 mg/m2）持続点滴静注 5 日間と DNR（50 mg/m2）点滴静注 3 日間の投与を行う。

Day 1 2 3 4 5

Ara-C 200 mg/m2 cont. DIV ↓ ↓ ↓ ↓ ↓

DNR 50 mg/m2 30 min DIV ↓ ↓ ↓

IT. 髄注

地固め第二コース終了後、血小板数が 10 万/μl に回復しだい、Ara-C（40mg/body）+MTX

（15mg/body）+PSL(10mg/body) の髄腔内注入を行う。

Day 1

Ara-C 40 mg/body 髄注 ↓

MTX 15 mg/body 髄注 ↓

PSL 10 mg/body 髄注 ↓

Ara-C、MTX、PSL は混合して投与する。

D-3. 地固め第三コース（AA）

Ara-C（200 mg/m2）持続点滴静注 5 日間と ACR（20 mg/m2）点滴静注 5 日間の投与を行う。

Day 1 2 3 4 5

Ara-C 200 mg/m2 cont. DIV ↓ ↓ ↓ ↓ ↓

ACR 20 mg/m2 30 min DIV ↓ ↓ ↓ ↓ ↓

D-4. 地固め第四コース（A triple V）

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Ara-C（200 mg/m2）持続点滴静注 5 日間、ETP（100 mg/m2）点滴静注 5 日間、VCR(0.8

mg/m2)静注または点滴静注、VDS(2 mg/m2)静注または点滴静注の投与を行う。

Day 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Ara-C 200 mg/m2 cont. DIV ↓ ↓ ↓ ↓ ↓

ETP 100 mg/m2 1 hr DIV ↓ ↓ ↓ ↓ ↓

VCR 0.8 mg/m2 IV or DIV ↓

VDS 2 mg/m2 IV or DIV ↓

注：VCR は最大 2 mg/body