試験の品質と効率化を考えるグローバル開発に向けた臨床 · （cdisc, hl-7,...

日本製薬工業協会統計・DM 部会

シンポジウム

グローバル開発に向けた臨床

試験の品質と効率化を考える ━ 新たな臨床試験システムと標準化 ━

2007 年 5 月 15 日（火）

笹川記念館 2 階国際会議場

日本製薬工業協会統計・DM 部会シンポジウム

グローバル開発に向けた臨床試験の品質と効率化を考える

━ 新たな臨床試験システムと標準化 ━

日時：2007 年 5 月 15 日（火）13:00~17:00 場所：笹川記念会館 2 階国際会議場

司会：統計 DM 部会副部会長酒井弘憲

13:00-13:10 開会挨拶医薬品評価委員会委員長中島和彦

13:10-13:30 時代認識と日本の臨床試験関連業務の統計・DM 部会副部会長小宮山靖問題点

13:30-13:50 製薬協統計・DM 部会アンケートの結果大塚製薬(株) 福岡益美

13:50-14:15 今こそ EDC 導入のときエーザイ(株) 小川利明

14:15-14:40 オーバークオリティへの処方箋三菱ウェルファーマ(株) 東浩（SDV を中心に）

14:40-15:00--------------------------------------------- 休憩 ---------------------------------------------------------

15:00-15:25 効率化と品質向上に役立つデータ標準第一三共薄井勲

特別講演

15:25-16:20 CDISC－Past, Present, and Future

Founder & President of CDISC Rebecca Kush _______________________________________________________________________________ 16:20-16:50 まとめと質疑応答統計・DM 部会副部会長小宮山靖

16:50-17:00 閉会挨拶統計・DM 部会部会長東宮秀夫

グローバル開発に向けた臨床試験の品質と効率化を考える ━ 新たな臨床試験システムと標準化

2007年5月15日

笹川記念会館

日本製薬工業協会医薬品評価委員会統計・DM部会シンポジウム

本シンポジウムのねらい

臨床試験データの入口から出口までの流れ（データ・プロセッシング）を見直し，もっと効率的で科学的にも妥当な方法を模索する

入口：データの生成（CRF記入）～出口：総括報告書／CTDなどの図表

2006年10月の統計・DM部会米国調査団で得た情報も参照

(e)CRF直接入力CRFへの転記

検査値などの電子データePRO, (eSource)

データベースへの入力データベースへの電子データ転送

コード化クエリー生成

クエリー解決

SDV? SDV? SDV?

データベース固定

盲検下レビュー

図表作成

総括報告書作成

解析Dataset

EDC?

データ標準？

品質の確保？

臨床試験データの入口から出口までの流れ（データ・プロセッシング）

統計・DM部会米国調査団2006

2006年10月，約2週間

米国におけるデータ･プロセッシングの現状を調査し，「日本にいる我々が今，取り組むべき問題」についてヒントを得ることが目的– EDC，データ標準，安全性データの取り扱いに特段の興味を

持って臨んだ

訪問先：– FDA，PhRMA-BDMTG，CDISC，

Pfizer，Eli Lilly，Covance，臨床試験専門の医療機関

本シンポジウムでは，米国調査団で見聞した情報を参照しながら，日本のデータ・プロセッシングについて，さまざまな角度から検討したい

米国調査団のねらい

データ・プロセッシング（収集から報告まで）の標準化，EDC（Electronic Data Capture）の米国における現状調査

標準化とEDCによって臨床試験のデータ・プロセッシングの何が変わるのか

その先にあるものは？

これらを踏まえ我々日本の向かうべき方向を考える

個々の試験レベルで考えていてはダメ

コンピュータ化の進展

世界規模でのデータ相互利用の進展

データ標準の促進

臨床試験データの品質管理モデル見直し

企業の成長確保

インド，アジア諸国の台頭

安全性データの取り扱い方

原データの電子化eSOURCE

EDC

FDA Critical Path

Over-Quality??中間解析の利用機会拡大

規制当局の動き

Global Standardの動き（CDISC, HL-7, ISO etc）他社の動向

グローバル企業の動向

生産性

eClinical Trials

データの利用機会を広げる

市販後医療情報のデータベース化

電子カルテ

シンポジウムの流れ

はじめに– 時代認識の共有

– 日本のデータ・プロセッシングにおける問題点

製薬協アンケート集計結果– 日本と欧米との相違を浮き彫りにする

個々の問題について今こそEDC導入のとき

オーバークオリティへの処方箋（SDVを中心に）

効率化と品質向上に役立つデータ標準

CDISCのFounder（創設者）＆President（会長）Rebecca Kush氏による講演

まとめ

時代認識

企業の成長確保!?

2010年問題：ブロックバスター戦略の綻び

市場規模の頭打ち；その奪い合い．

モノが出にくくなっている；Attrition ↓

FDA Critical Path Opportunity List– Streamlining Clinical Trials

Advancing Innovative Trial Design

Improving Measurement of Patient Responses

Streamlining the Clinical Trial Process

– Development of Data Standards

– Consensus of Standards of CRF

企業規模拡大路線 or 特殊領域への参入– 世界規模での業界再編の波（合併の加速）

– 【日本】本年5月の三角合併解禁

開発も，ますますビジネス色が強くなってきている

CDISC

Adaptive Trial Design, Enrichment DesignNon-frequntist Methods,Multiple endpointsNon-inferiority

世界的なデータ相互利用の進展

【日本】「Drug-lag」の解消

【欧米】これまでunfamiliar regionだった地域のデータ受け入れ– 【規制当局，社会にとっては】多様な患者集団での同時比較

– 【企業にとっては】独占的に販売できる期間をより長く，地域をより広く

欧米Given successの日本だけ手堅い戦略→世界同時開発– 日本も欧米と一緒に開発失敗のリスクを背負う

– たくさんのモノを流して，潰していく．潰したときの対応の仕方

ICH E5-Question11– 多地域共同試験Multi-regional Trials

– Hierarchy of persuasiveness

– E5の軸足を置きながらも，従来の国際共同試験への大きな一歩

– 日本独自のガイドライン：「国際共同治験に関する基本的考え方(素案)」へとつながっていく

共通のデータ標準，共通のプロセス– これらを実現する「哲学」の共有

Local言語に拘っている猶予はない

アジア諸国やインド等の台頭

臨床試験データ・Processingの拠点として

企業のOutsourcing（off-shoring）戦略– 地球的規模のCentralization，work-sharing

– Core/Non-core competency の区分け

統計のCoreとは何なのか！DMのCoreとは何なのか！MWのCoreとは何なのか！…おそらく時間の関数

– 今，Coreと思っている仕事をこなす能力を彼らが備えるのは時間の問題

試験を回す実務家（個々の試験に関わるDM，解析，MW業務）という「くくり」の認知度を上げることが急務– その補集合は何か？Guess！

Computerizationの進展

Electronic Data Capture（EDC)へのシフト– Discrepancy managementはデータの上流へ

Patient levelまでのData Cleaning（”Data Validation”）は「作りこみ」へ

– Data cleaningに要するリソースの削減

– クエリー解決に要する時間の大幅な縮小

– EDCの先にあるもの

eClinical Trials (eSourceまで含めたデータの電子化)

Data Warehouse－データの利用機会を増やす

より短期の試験への中間解析のチャンスを広げる

– データ標準はEDC技術の基盤

Clinical Trial Simulation, より高度なModelingなどComputer intensive approachの利用を促す

生産性

品質を落とすことなく，生産性を研ぎ澄ましていく逼迫した必要性

価値（中身のよさ）を付加することを忘れない

にっぽんのOver-Qualityを見つめなおす

標準化を推し進める– 仕事の重複，ゼロからやり直しの排除

– DefaultとOptionの区分け

– 標準化を押しつけ「考えなくなる風土」を作ってはいけない．「みんなで考えて全体をよくしていく風土」を醸成

– 開発組織全体の啓蒙

– 共通のツール，共通のトレーニング，共通の考え方

– リソース・アロケーションを容易に

– 一つの仕事の経験が，次の仕事の経験に生かせる

実務を知っていて，期限どおりに高品質の成果物（deliverable）を生み出せるSpecialistを育てる

駄目な薬を早く，安く止める．検証段階で試験は滅多に失敗しない，これに続くRe-work（試験のやり直し）を抑える

開発リスク

開発失敗リスクの最小化

– 中間解析の利用促進一足飛びにAdaptive Designに行くより，中間解析の利用が広がり，企業側も当局側も「学習」する必要性

数理的側面のみならず，日本の業界全体をDoableに！

EDCは必須の基盤（短期，小規模の試験へ利用機会を広げる）

– 用量選択問題（最初に検討する用量範囲，Learningphaseでの検定至上主義からの脱却）

– 利用可能な情報をもっと有効に使う中間解析，Clinical Trial Simulation，より高度なModeling，Bayesianアプローチ

会社に蓄積されたKnowledge，Team stability

データ標準の整備

90年代前半から標準化を進めたメガ･ファーマに，日本は15年遅れをとった

データ標準の価値

– データ・プロセッシングの効率化

– 共通のツール，共通のトレーニング

– 一貫した科学的な考え方に基づく収集・報告

– 世界規模のデータ交換を容易に

– 試験をまわす実務者，規制当局の担当者のコミュニケーションが容易に

– 一つの経験が次の仕事に生かせる

– リソース配分最適化

データ標準は，「使用経験」のFeedbackによって成長させる

– メンテナンスが重要

変更提案，変更必要性の検討（科学，ビジネス・インパクト），変更提案採用の意思決定，変更をさまざまなシステムやプロセスに反映させる作業，変更の文書化とその管理，導入教育

製薬協統計・DM部会アンケートの結果

大塚製薬㈱福岡益実

アンケート調査対象、時期と目的

2006年9月に調査を実施

1.統計・DM部会参加67社中64社から回答を得た

回答率：95.5% 内資：45社，外資：19社

2. 質問項目はデータ･プロセッシングに関するもの

標準化，EDC，品質確認の方法など

アンケートの目的1.米国調査団（同年10月）の訪問先での議論材料

2.日本と欧米の相違点を明らかにすること

内資・外資は自己申告

アンケート調査項目

Q (1) : データ標準の整備状況

Q (2) : 国内におけるEDCの使用経験

Q (3) : EDCを経験した試験の種類（複数回答可）

Q (4) : 紙CRFの様式について

Q (5) : Data Quality Review の方法

Q (6) : SDVの方法

52%

79%

42%

84%

24%

①プロトコールの標準化②CRFの標準化

③DataBaseの標準化

④総括報告書の図表


①プロトコールの標準化

内資と外資で差はあるが、全体として約５割が

標準化されている

52%

79%

40%

42%

84%

24%

内資 N=45

外資 N=19

全体 N=64

はいいいえ検討中

52%

79%

40% 22%

11%

11%

38%

30%19%


②CRFの標準化

全体としては約４割が標準化されているが、

内資と外資でみるとかなり違う

52%

79%

40%

42%

84%

24%

内資 N=45

外資 N=19

全体 N=64


24%

84%

42%

16% 60%

11%

14% 43%

5%


③DataBaseの標準化

79%

40%

42%内資 N=45

外資 N=19

全体 N=64


24%

79%

41%

11% 64%

11% 11%

11% 48%


④総括報告書の図表

52%

79%

40%

42%

84%

内資 N=45

外資 N=19

全体 N=64


18% 22% 60%

68%

33% 19%

11% 21%

48%


まとめ

プロトコールの標準化は他に比べて若干進んでいる

データ・プロセッシングの標準化を意味するCRFから図表までの

標準化は，特に内資系企業での整備が遅れている．

CRF，Database，図表のそれぞれで整備されている会社は

約20％あるが，すべて整備していると回答したのは2社のみ

内資でみると、 2/3の会社が検討中であり，現在、データ標準の「生みの苦しみ」を味わっている会社が多いことが示唆される．

52%

79%

40%

19%

22%

11%

11%

38%

30% 42%

84%

24%

14%

16%

5%

11%

60%

43% 41%

79%

24%

11%

11%

64%

48%

11%

11%

33%

68%

18%

19%

11%

60%

48%

22%

21%

内資 N=45

外資 N=19

全体 N=64

プロトコール CRF Database 総括報告書の図表

はいいいえ検討中はいいいえ検討中はいいいえ検討中はいいいえ検討中

52%

79%

40%

19%

22%

11%

11%

38%

30% 42%

84%

24%

14%

16%

11%

60%

43%

5%

41%

79%

24%

11%

11%

64%

48%

11%

11%

33%

68%

18%

19%

11%

60%

48%

22%

21%

Q (2) : 国内におけるEDCの使用経験

全体として、EDC の普及は始まったばかり. EDC未経験会社の約半数（30社）は「当面予定なし」と回答．

日本では、まだまだ、紙のCRFが優勢．

内資 N=45

外資 N=19

全体 N=64 33%

58%

22%

はいいいえ

78%

42% ４３社

予定なし: 30社

計画中 : 13社

33%

58%

22% 78%

42%

67%

phase I

phase IIphase III

Post-marketingClinical Trial

PMS

Q (3) : EDCを経験した試験の種類（複数回答可）

ピボタルな臨床試験での使用経験は限られている

Q (4) :紙CRFの様式について

内資と外資で大きな違い．

内資では未だBook型CRFが主流

内資 N=45

外資 N=19

全体 N=64

Visit型 Book型

紙CRFを使用していない: 1社

33% 66%

74% 21%

15% 85%

Q(5): Data Quality Review の方法CRFデータと入力データの照合

Data Quality Reviewについては，サンプリングの利用が広がってきている．しかし，内資の2/3、外資の1/3が、100%読み合わせを行っている.ただし，会社の規模，扱う試験の規模にも依存すると思われるので一概に否定すべきでない．

内資 N=45

外資 N=19

全体 N=64 42%

63%

33% 67%

32%

56%

全データ項目で100% 読み合せ

サンプリング（抜き取り）による読合せ．ただし，SAEなど重要なデータ項目については100%読み合わせ

全データ項目でサンプリングによる読合せ：1社

Q (6) : SDVの方法

サンプリングによるSDVはあまり広まっていない．

これは内資，外資を問わない全体の傾向．

内資 N=45

外資 N=19

全体 N=64

100% SDV!

91%

90%

91%

サンプリングＳＤＶ： 6社

END

1

今こそEDC導入のとき

エーザイ(株) 小川利明

2

今日お話しする内容

EDCがもたらすもの～比較的短期的な展望– EDCが中間解析の利用機会を広げる

– Benefit of EDC at Lilly

– eClinical Trials とは？

– eClinical Trialsは一部ですでに始まっている

– EDCはどこまで普及しているか？

– 「今なら追いつける！」

– EDC導入を躊躇する理由

– EDC導入の際の危惧

– 「医療機関側はEDCより紙を好む」というMyth

EDCとデータ標準

EDCがもたらすもの～中長期的な展望

3

EDCがもたらすもの～比較的短期的な展望

品質の作りこみ Built-in Quality

データクリーニングに必要なリソースの削減

データ固定までの時間の短縮

中間解析の利用機会を「短期，小中規模の試験」へと広げる

CompoundレベルStudyレベルPatientレベルVisitレベルDataレベル

DataReview

DataValidation EDCが威力を発揮する部分

領域毎の専門性を必要とする部分

4

EDCが中間解析の利用可能性を短期間の治験にも広げる

各症例の治験期間が6週間、各症例の紙CRFデータ・クリーニングに6週間、全症例のEnrollmentに約半年を要したとする

時間

各症例の時間を積み上げたもの

Enr

ollm

ent曲

線

全症例の約半数のデータ収集が終了

EDCの場合紙CRFの場合

EDCを用い、

中間解析の結果、Futility（無益性）の

判断が下り試験を中止したときに必要がなくなる作業

デー

タ収

集デ

ータ

・クリ

ーニ

ング

5

• 67% reduction in manual queries

• 90% reduction in number of days from visit to data ready for validation

• Reduction in data management staff required for EDC studies

Benefit of EDC at Lilly

【米国調査団でEli Lilly社から提供された資料を一部改変】

0.73

0.24

Paper Trials EDC Trials

36

4

7

Paper Trials EDC Trials

Data Entry TimeVisit to Receipt

Number of Manual Queries per Visit

6

Duplicate effort for investigator staff

Delayed data availability

Labor intensive & time-consuming query management process

Data can be edited at time of entry, reducing time and effort

Time to data avail-ability reduced, but dependent upon site staff entering data

Requires manual entry by site staff

No transcription; reduced effort, reduced errors

Immediate data availability

No Source Data Verification (SDV) required

Next wave of automation – EHR and EDC Convergence

Historical Mostly paper-based

DB

Patient Visit

Documented in medical record (paper or electronic)

CRF

Investigator staff transcribes data to case report form (CRF)

Verification

CRA performs SDV and returns CRF to sponsor

Data Entry

Double Data Entry into CDM

Edit Checks

Edit checks run

Clarification

Queries are sent back to site

Future Full Direct Data Capture

DB

Visit & Capture

Data captured directly from electronic sources

DB

Emerging Electronic Data Capture

Data Entry

Entered in EDC system by site staff. Queries raised & resolved during entry

Verification

CRA performs SDV and handles discrepancies

Source document

Patient Visit

Documented in medical record (paper or electronic)

紙ベースのプロセス

EDCを用いたプロセス

eClinical Trials

【米国調査団でEli Lilly社から提供された資料を一部改変】

7

eClinical Trials とは？

Clinical Trials in which primarily electronic processes are used to plan, collect, access, exchange, archive data required for the conduct, management, analysis and reporting of the trials.

試験の実施，管理，解析・報告に必要な，計画，データ収集，データ閲覧，データ交換，データ保存において，電子的なプロセスを用いる臨床試験

【CDISCによる定義】

No transcription; reduced effort, reduced errors

Immediate data availability

No Source Data Verification (SDV) required

Future Full Direct Data Capture

DB

Visit & Capture

Data captured directly from electronic sources

eClinical Trials

8

eClinical Trialsは一部ですでに始まっている

Pfizer Phase I Unit の紹介（1）

Pfizer Clinical Research Unit (PCRU) ：

9



Pfizer Clinical Research Unit (PCRU) ：

– 4ヶ所のPhizer clinicsで構成され、全て同じ標準を使用

– データベース、CRFデザイン、プロセス、プログラミング・レポーティングを徹底して標準化

– 年間100以上のPhaseⅠ試験をベルトコンベアー式に回す“データプロセッシング工場”

– “Run Data Management more like manufacturing than drug development”とのポリシー

10



Phase I Management System（PIMS）：– 4つのクリニックで実施されるPhaseⅠ試験を電子的に管

理するシステム

– 単なるEDCツールではない（PIMS = No. of Modules＊）＊：被験者募集、試験のセットアップ、サンプルラベル、被験者の写真・ID、

サンプル管理、図表管理、報告書・リスティング作成、被験者への支払い、利用者と役割、処方など

– Source Dataのみならず管理情報含め完全ペーパレス

– バーコード管理（手入力を削減）

24 hour challenge：– 徹底した標準化とEDCの利用により、データ取得後24時間以

内に図表類が完成し、全世界のスタッフが閲覧可能

洗練されたシステム・ＩＴインフラや標準化の究極の姿

11

EDCはどこまで普及しているか？

日本（2006年製薬協アンケートより）

米国（米国調査団で得た情報）

「１つでもEDCを使用した試験を

行なった経験がある」という会社の割合 33%

「PhaseⅡ，Ⅲで１つでもEDCを使用した試験を

行なった経験がある」という会社の割合 25%

「当面，EDC利用の予定なし」

という会社の割合46%

【CDISC調査2004】全臨床試験の30%【Covance】全臨床試験の20%

CROにスポンサーが話を持ちかけるのが遅く，EDCの準備が間に合わないことが多々あり，EDCの利用率が若干低い

【Pfizer】2005年；70%→2006年；82%【Eli Lilly】2006年；30%

Phase Iを中心に，20カ国以上の国，４００ヶ所以上の医療機関で105試験(注)EDCを用いた試験数に関する情報は

集めていない

12

「今なら追いつける！」

「EDCについては，日本では先行した会社ばかり目立つが，業界全体で見れば，まだそれほど遅れをとっていない」

– 「今からなら追いつける」と励まされた

– Vendor製EDCシステムも成熟してきたUSではシステムが未成熟だった時期をみんな経験してきた．今ならそれほど苦労しないで済む

自前のEDCシステムを使っていた会社もVendor製にシフトし始めている：バイエル，ノバルティス，ファイザー

EDCはeClinical Trialsの１つの構成要素にすぎない．もっと先を見据えて導入を考えるべき– eClinical Trialsによる業務効率の大幅改善

– Data Warehouseの利用

– Adaptive Design

米国調査団；PhRMA-BDMTGからの助言

13

EDC導入を躊躇する理由

International survey results by CDISC– Top 5 reasons

Required level of investment (69%)投資額が高い

Lack of perceived return on investment (ROI) (65%)ROIがどれほどか見えない

Inertia and concern with changing current process (46%)今のプロセスを変えたくない，変えることへの危惧

Lack of interoperability with other system (43%)他のシステムとの相互接続性

Resistance from investigative sites (40%)医療機関側の抵抗

「いずこも同じ．．．」

出典：Kush RD. The future for electronic data capture. Drug Dev 2006:46-47

14

EDC導入の際の危惧

EDCシステムの値段，導入後にかかるコスト– 費用対効果は，試験数が多いほど短期間で得られやすい

業務プロセス，担当業務者のRole & Responsibility，場合によっては社内標準の改訂など大きな変更が必要

「医療機関側はEDCより紙を好む」というMyth

長期利用に耐えるか？– Vendor業界でのリーダーの不在（群雄割拠状態？）

– 「Vendorのlifecycleは第Ⅲ相の試験期間より短い」とまで言われた90年代後期よりは改善された

15

接続に手間がかかる

中断が難しい

入力操作が煩雑

現場でのデータ入力順序にあっていない画面のものもある

ヘルプデスクにつながらない

臨床検査値など時系列で見る機能を持っていない

医師が入力する項目が少ないので、医師が操作を覚えられ

ない

英語のEDCでは、CRCが英語に不慣れ

紙の場合は「付箋紙のところを記載しておいてください」と届け

ておけば翌日には記載したものが返却される。


16


≪Physicians Research Groupの事例≫

受託の比率は紙CRFが30％、電子CRFが70％だが、試験の複雑さが同じなら電子CRFを選択。理由は以下。– システムの進歩による使い易さの向上

– 入力はシステムがガイドしてくれるし、容易に入力できる。

– クエリー受領のタイミング（48時間以内）とクエリー数の減少

– 低コスト（試験中のCRF保管場所、試験後のCRF外部保管費用）

– スポンサーからの支払い完了の早期化（医師への支払いも前倒しへ）

– 現段階では、EDCのトレーニングの必要性はほとんど無い。

– EDCのプロセスに変更になって、基本的には良いことばかりで悪いことはほとんどない。

17

EDCとデータ標準

データ標準をもつことは，EDCを効率よく利用していくための重要な基盤となる

データ標準（社内標準）の整備については，日本は欧米各社に１０年以上の遅れを取っている

各社ばらばらにデータ標準を整備してきた欧米の企業も，CDISCを軸に次第に１つの方向に収束しつつある．その動向を注意深くWatchしながら，国内企業もデータ標準を整備していくのが得策だろう

18


データ・クリーニングに要する時間，リソースの削減

短期・中小規模の試験にも中間解析やAdaptive Designの利用機会を拡大する

「行き当たりばったりの対応」から「問題を見越して問題が起き難いプロセスの作りこみ」へ

19


より大幅な効率改善をもたらすeClinical Trialへの，重要な第一歩

eClinical Trialsへ向かうときの関門：eSourceの標準化– CRFデータ以外の管理上必要なデータなども含めた臨床試験

全体の電子化 (eClinical Trials)

– 医療機関における「同じ情報を別のシステムに入力する」仕事の重複をなくす：SDVの必要性↓

– 医療情報全体の標準化が実現すれば，医療情報データベース（e.g., General Practice Research Database）が現実味を帯びてくる

CDISCのBRIDG MODELに期待

80種類以上のフォーマットが存在する日本の電子カルテを共通のフォーマットに導く国家的なInitiativeが必要

1

オーバークオリティへの処方箋

三菱ウェルファーマ東浩

SDVを中心に，データベース・レビュー，監査への統計的品質管理導入

2

自己紹介を兼ねて・・・

研究所（動物薬の開発）・・・９年※最初の仕事は養豚場で駆除したハエを数えることでした

モニター（医薬部門に拾われ）・・・８年– １５００例の長期大規模試験（観察期間は最長３.５年）

– 分冊型のCRFが約８０００冊（DM提出前の最終確認を担当）

– 入院カルテ（看護記録）は見たくない・・・あれもこれも有害事象？（他のモニターやCROモニターに同行し日本全国へ）

– 有害事象６,８９２件、SAE ５７５件

– １件１枚のクエリー（問合せ票）が約２万枚！

– 書類に追い回される日々・・・やってられないぞ！

– もっと効率的な方法はないの？

– 自問自答の日々でした・・・

データマネジャー・・・１年７ヶ月（まだそんなもんです）※連休中の朝、富士山麓で携帯が鳴り部長から異動の通知が

3

にっぽんのOver-Quality

Over-qualityを考える前に…

ProtocolやCRFの確定

Database作成，論理チェック，Data Review,Data cleaningの手順，Data Quality Review

収集するデータ項目の決定などがされた後の，実務の段階

品質を担保するための仕事に過剰なリソースをかけていないか？

収集するデータ項目の決定データ間の関連性の特定を行う段階

問題の根っこはここにある！

余計なデータを集めすぎていないか？クエリーが発生しにくくなるような「作りこみ」の方策は講じられているか？

データ標準の整備が重要

計画段階実施段階

4

にっぽんのOver-Quality

日本のオーバー・クオリティについて，定量的に行われた調査はないが，臨床試験データの品質を担保するために行われている仕事（100%SDV，クエリー対応，100%読み合わせなど）に多大なリソースが費やされている実態がその背後にある

日本特有の問題になりつつある– 日本vs.欧米ではない！今や，日本vs.他のすべての国々

無駄なデータを集めすぎている（All-inclusiveな努力）– 余計なデータを収集しない勇気を個々の担当者に持たせることがで

きるのは『会社のコミットメント』であり，業界全体のコンセンサスがあれば後ろ盾となる．そのために必要なことは，収集されるべきデータ項目やデータ構造を定めたデータ標準の整備

100%SDV，100% Data Quality Review，100%Audit– 統計的品質管理の方法論を導入し，統計的サンプリング（抜き取り試

験など）を浸透させるとともに，受け入れ試験から脱却し，プロセス管理へ移行させる

– 100%xxxxxに要しているリソースを品質の作りこみにシフトさせる

5

外資系企業の品質管理の考え方

Pfizer社のOperating Model

– Focus on Operational Excellence作業の卓越性に焦点を当てる

– Run Data Management more like manufacturing than drug development薬剤開発というよりも生産工程のようにデータ管理を行う

– Strong focus on cost, quality, speed and utilizationコスト、品質、スピード、稼動性に焦点を集中させる

– Principles of Lean and Six Sigma used for continuous improvement継続的に改良していくためにリーンやシックス・シグマの理念を応用する

6


Eli Lilly社の事例（無駄の排除）

– プロトコルの簡素化の検討開発戦略と合致していない内容が含まれていないか、他のプロトコルを引用したため不必要な項目が含まれないか

さらに発展させ

– 新しいStudy Development Processを導入各調査項目や手順の必要性を検討するプロセスを追加し、モニタリングにかかるコスト・手順を効率化

7


品質の作り込みの一例（Pｆizer社）– プロトコル毎のカラーリング（被験者へのTシャツ配布）

– バーコード管理による手入力回避

– 時計のサーバ管理

– Investigatorが入力するコメントのリスト化

– CROに対して自社の所有技術（プロセス、システム）の

使用を許諾

– EDC活用による試験セットアップの完全自動化、チェック

結果の早期発出、解析プログラムによる早期データ確認

8

訪れたのは6：30（真っ暗！）

でも被験者さんが来てました．

Pfizer PhaseⅠunit

9

とにかくキレイでした。芝生が広くゴルフができそう・・・

Eli Lilly

10

臨床試験データの品質管理モデルを変える

検査検査

検査重視主義？

検査

検査

プロセス管理

何らかの指標（メトリクス）でモニターして，問題が見つかったときには，プロセスに戻り，問題解決・プロセス改善

「品質」の旧来の定義Quality means fitness for use 品質は利用への適合度を意味する

「品質」のよりModernな定義Quality is inversely proportional to variability 品質とはバラツキに反比例するものである

Error rate，各プロセスに要する時間，クエリーの数，Plan vs.Actual

Error zero の発想

基準を満たせば良い

バラツキが少ない＝安定

11


メトリクス評価の一例

Lilly社のメトリクス（②を重視）・・・異常を捕らえるため

① プロトコル承認からFPI（First Patient In）の期間

② プロトコル承認から75％の症例が登録される期間（75％visit）

Pfizeｒ社のメトリクス・・・異常の原因を探るため図表が修正された場合、データに起因することなのか、作表に起因することなのかを以下のメトリクスを用いて評価

① LSLV（Last Subject Last Visit）からデータ固定までの期間

② データ固定から作表までの期間

12

品質管理の2つの機能

日常の管理

日常の管理

日常の管理

日常の管理

作業の改善

作業の改善

作業の改善

作業の改善

日常の管理• 作業標準を守ること• 異常を捕らえて，

安定に戻すこと

作業の改善• 作業標準を書き換えること

お互いに助け合うものでどちらも同じくらい重要

西堀栄三郎「品質管理実施法」より

13

サンプリングによる検査vs.100%検査

Err

or

rate 事前に決めた

AQL (Acceptable Quality Limit)

100% 点検の結果として求めたエラー率

Samplingされた一部のデータの点検によって推定されたエラー率の点推定値

合格

Database全体の真のエラー率がAQLより小さいかどうかを判断するには

統計的な推測が必要

14

100%検査も完璧ではない！

100%検査をしてエラーを修正すればエラーゼロのデータが出来上がる？

目視がエラーの15%を見逃すという報告もあります– たとえば10000個中100個のエラーが含まれている場合、

人の目で検査するとそのうち15個を見逃すという意味

– Anderson P, Wortman B, IN Quality Council in Indiana (1997)

エラーが多ければ多いほど、このような見逃しも増えます

また、試験の規模が大きくなるほど、SDVが必要なデータ数が多いほど、このような見逃しは増える可能性があります

15

サンプリングによる検査の考え方

原データ，Databaseなど検査対象となるデータ

の集まり

Sample

Random samplingRandom sampling

エラー率と上側(1-α)%信頼限界

を計算

AQL

合格

不合格

0

1

SDVDatabaseの品質確認何れにも共通した考え方

監査など

16

抜取検査の設計

AQL（エラー率の許容限界）をどのくらいに設定するか– 米国のSociety for Clinical Data Managementが作成した

Good Clinical Data Management Practice ver.4では

データ全体としてAQLを設定する場合：50 errors per 10,000 fields overall (0.5%)

Criticalな変数，Non-criticalな変数で異なった基準を用意する場合：【 Criticalな変数】0 - 10 errors per 10,000 fields (0－0.1%)【 Non-Criticalな変数】 20 - 100 errors per 10,000 fields (0.2－1%)

SAEなどをCriticalなデータ項目とする

エラー率の何％信頼区間を計算するか？

2種類の誤った判断を下す可能性を，満足のいくレベルでバランスさせる必要がある

データ品質がよい場合に，検査の結果，不合格になる確率（生産者リスク）データ品質が悪い場合に，検査の結果，合格になる確率（消費者リスク）

17

サンプリングの単位

サンプリングの単位として，何を考えるかは設計段階で考えなければなりません– 試験全体（全データを１つのまとまりとして見る）

– Critical Field/Non-critical field

– CRFのModule毎

– 施設毎

– CRA毎

– その他のOperationの単位毎

問題が見つかった後の，プロセス改善や再教育の対象の「くくり」を考えて，サンプリングの“Block”を設定する

品質があまりよくない会社は，問題が起きやすい部分を浮き彫りにできるようにサンプリングの単位を考える必要があるかもしれません十分高い品質を保つプロセスができあがった会社は，サンプリング単位を考える必要もないかもしれません

18

とにかく広く，Taxiの運転

手が標識を見つけてから到着まで迷うこと20分・・・

FDA

19

抜取検査の世界標準

ISO2859-1（British Standard 6001-1）「抜取検査手順」Sampling procedure for inspection by attributesPart 1: Sampling schemes indexed by acceptance quality limit (AQL) for lot-by-lot inspection

購入先：http://www.webstore.jsa.or.jp/webstore/ISO2859-1のScope

• end items• components and raw material• operations• materials in process• supplies in storage• maintenance operations• data or records• administrative procedures

Sampling schemes designated in this part of ISO2859 are applicable,But not limited, to inspection of

臨床試験データにも適用可能

いくつかのグローバル・カンパニーがISO2859-1に基づき，抜取検査を

作りこんでいる

20

サンプルサイズと許容されるエラー数の関係

ISO2859-1（BS6001と等価）によるサンプリングの例：AQL＝１％（並み検査）

データの数

抜取検査のデータ数許容される

エラー数

許容できないエラー数

21

抜取検査の枠組み

並み検査基準並み検査

プロセスに戻りプロセス改善再教育etc

ゆるい検査基準を満たす

（品質非常によい）

基準を満たさない（品質に疑義）

きつい検査

より厳しい基準

ゆるい基準

並み検査

ゆるい検査

ゆるい基準

RandomSampling

Random sampling（検査するデータ項目の特定）や

基準との比較を行なうためのソフトウェアがあれば便利

基準に「傾斜」を作ることにより，品質を高めるモチベーションにつながる

22

SDV by Statistical Samplingのイメージ図

データベースEDC

医療機関スポンサーCROEDCベンダー

どのデータ項目を見ればよいかの指示（ランダムサンプリングの結果）

検査後の合否判定

どのデータ項目が検査済みかの履歴も確認できる

SDVCRA

必要なプログラムは作りこまれているCRAは，指示通りにSDVを行なうのみ

23

ISO 2859-1 抜取試験

どのくらいのSDVリソースが減るか？

施設あたり3 症例

各症例、3 来院日

来院日あたり、150 CRF データ

SDV：1350 データ

CRAがSDVに要する時間：約3.5時間

施設あたり40 症例

各症例、10来院日

来院日あたり、300 CRFデータ

SDV：120000 データ

CRAがSDVに要する時間：約315時間

小さい試験大きな試験

SDV:125データSDVに要する時間0.5時間

SDV:500データSDVに要する時間1.5時間

24

サンプリングでSDVが楽になる???

「サンプリングによるSDV」が単に仕事を間引く方法であるという理解は間違っています

「サンプリングによるSDV」は，許容できるエラー率以下であることの保証のみを目的としているのではありません

品質が優良な場合にはより「ゆるい検査」に，悪い場合にはより「きつい検査」に移行するとともにプロセスの見直し，関係者の再教育などを行うというように「リアルタイムのプロセス改善」を強く意図したものです。つまり、SDVの検査やその準備に費やしていたリソースを、プロセス・デザインやプロセス改善にシフトさせようというものです

仕事を間引くのではなく、プロセス改善にかかわるリソースアロケーションにメリハリをつけ、多くの施設の品質が向上すればリソースが減らせるという長期的な視点で費用対効果を考えるべきです

25

では、すぐにでも始めましょうか???

SDV時のエラーが多い（品質が悪い）施設が多い状況で、ISO2859-1のような調整型抜取検査を導入してもうまくいきません– ほとんど「きつい検査」に移行してしまい、まとめて最後にSDV

やった方が楽だったなどということになりかねません

– 抜取検査をかいくぐってしまった深刻なエラーのリスクも大きくなるでしょう

まずは、原データ→紙CRF（EDC）の段階のエラーを少なくする工夫、エラーを生み出しにくいプロセスを作ることが極めて重要です

26

全社的取り組みが大事

品質の高いプロセスを作りこんでいく仕事は、個々のCRAに依存していては不十分で、全社的な取り組みが必要です。

欧米は、他の多くの産業分野（医療、サービスを含む）で大成功を収めた、Lean、SixSigma、TQM(Total Quality Management; 全社的品質経営)等の理念やノウハウを臨床試験データのプロセッシング（収集から報告まで）に応用しようという議論が盛んになってきています。

我々の分野への応用では、まだGolden Standardはありません。今こそ、欧米と議論ができるときです。「品質の国にっぽん」なのですから！

27

品質管理はいつからでもはじめられるものである

「品質管理以前のこともまだやれていないので，とても品質管理どころではない」と考えるのは間違っている．

いやしくも今日まで曲がりなりにも生産が続行されている以上，成文化された作業標準や仕様書がなかったとしても，一応の不文律的なものがあるにちがいない．

品質管理はそのような基礎の上にも実施しはじめることができるし，より適切な作業標準や仕様書を書く基礎を与えるものである．

したがって，まず品質管理を実施していって，次第により合理的な態勢にもっていくというほうが実際的である．すなわち，品質管理はいつからでもはじめられるものである．

西堀栄三郎「品質管理実施法」

28

昼食後，この辺でタバコを吸ってました（建屋から20m離れれば良いそうです）．

この後，守衛のジイサンに頑として再入館させてもらえない羽目になろうとは・・・

FDA

Thank you for your attention！

1

効率化と品質向上に役立つデータ標準

第一三共株式会社薄井勲

2

データ標準Data Standards とは？

データの収集，交換（転送），申請，保存を共通の形で行なうための仕様等の取り決め

Terminology（辞書）も含む

紙CRFを用いたプロセスにも利用可能であるが，電子化されたデータの取り扱いを強く意識したもの

EDCの先にあるeClinical Trialをも念頭に入れて開発されている

データ標準（収集，交換，申請，保存，辞書の仕様）CDISCがカバーする部分

Logical check，集計プログラム，図表類の仕様など

各社で作りこむ部分

運用，トレーニングなど

社内標準

3

データ標準が全てのプロセスの根幹になる

総括報告書・CTDの

図表類の仕様

辞書類

Data cleaning

図表類作成のプログラム（アルゴリズム）

•メタデータ（変数名，属性）•試験デザインをどのように

DB上に表現するか

CDMS

紙のCRF

EDC

検査値データePRO

CRF モジュール（部品）

メタデータ，データ転送の形式

Logical Check(アルゴリズム)

Logical Check(アルゴリズム)

解析データセット

Integrated DB/Data Warehouse

メタデータ

プロトコール

4

社内標準のモジュール化

社内標準は，人口統計学的データ，既往歴データ，有害事象データ，臨床検査データなどのようにデータを意味のあるまとまり（モジュール，Data Class Definition）に分け，まとまり毎に作成，運用，管理するのが効率的であることが経験的に知られている

Protocol CRF Completionguideline DB Logical

checkData handling Tables&FigDemographics

Medical history

Adverse events

Labo data


checkData handling Tables&Fig





… …

5

米国調査団訪問先からのメッセージ

できあがった社内標準は，実際に用いられてから，改良していく必要がある

– 与えられたものとして「考えなくなる風土」を作ってはいけない！

– １つのものを「みんなで考えて良くしていく風土」を醸成すべき

表面的な変更，個人的な好みは排除すべきであるが，十分検討し，それでも強いビジネス上の根拠がある変更は受け入れる

– 標準に対する変更は、全ての薬剤プロジェクトに影響することを忘れない

– 業務のやり方や規制当局の環境の変化を見越す

– 社内標準の導入、変更の管理を連動させる

「いつ誰がどんな変更を提案し，それがどう扱われたか（採用・不採用・検討中），それはなぜか」を誰でも閲覧できる仕組みが必要

– 全ての社内標準に関わる決定は文書化

– ファイザー社では約15年間に30,000件を超える提案があったが実際の変更は非常に少ない・・・（変更管理専門部署に担当者80名以上）

– Eli Lilly社でも変更管理の専門部署が設置されている

6

今から自前でデータ標準を作る？

製薬協アンケートでは，多くの会社が「生みの苦しみ」を味わっている現状が見てとれた

「完成度の高くないデータ標準」を作り，運用してしまったら，その後のメンテナンスは大変なことになる！– たびたびの変更がもたらす，システム変更，教育の変更，変

更前との互換性・整合性，現場の混乱，これらに要するリソースの増大etc.

いままで各社でやってきたことを積み上げてデータ標準を作るのではなく，– 将来も見越して，大きな変更の可能性をなるべく抑える

– 世界的なデータ標準の動向を見逃さない

– 業界全体で取り組み，大きな力に変える

7

なぜCDISCか

昨年，米国調査団でCDISCコアメンバー，FDA，PhRMAなどを訪問し，日本の業界全体でCDISC導入を促進することが，– 「完成度の低いオリジナルのデータ標準を書き下ろすより，

CDISCの波に乗ってしまった方が効率的」

⇒個々のプロセスの標準化、データ受入側（規制当局等）の効率化による日本の開発業務のスピーディーな発展

に大きく寄与すると強く感じた

今年度の製薬協統計・ＤＭ部会事業計画に色濃く反映されている

8

CDISCとFDA

CDISC＝Clinical Data Interchange Standards Consortium

http://www.cdisc.org/index.html

– 臨床試験周りのData Standardから始まった

FDAの強力なSupport– Critical Path Opportunity List #44

http://www.fda.gov/oc/initiatives/criticalpath/

– SDTM (Study Data Tabulation Model) による申請を奨励

しかし目指しているのは，あらゆる医療情報まで含めた壮大な標準化（2010年をめど）– eSourceはもちろんのこと，HL-7など他の標準とのIntegration

ISO化をめざし，ISO Technical Committee 215で検討中

9

SDTM ver3.1

http://www.cdisc.org/models/sds/v3.1/index.html

10

Streamlining Clinical Trials

FDA Critical Path Opportunity List━ Streamlining the Clinical Trial Process

– #44. Development of Data Standards データ標準の開発

データフォーマットやデータ変換の形式が標準化されていないことにより、非能率を生むばかりか、エラーを生じる可能性も倍増させる

CDISC は、Study Data Tabulation Model（SDTM）を開発し，臨床試験で得られた情報を共通の形で記述する道を切り開いている．このモデルは、将来的に、他の種類の臨床試験での利用にも広げられていく

Health Level ７とCDISCは、医療情報の交換、管理、統合に使用できる標準を作るために共同作業を行っている。

スポンサーとFDA はハードウェアとソフトウェアの再編成という重労働に着手しなければならない。この再編成には、データを収集する研究者のトレーニングとこのフォーマットでデータを求めるFDA 審査官のトレーニングも含まれる

データ保存の標準化によって、データを共通の保管場所に収めることができるし，メタアナリシス，データマイニング，臨床試験デザインと解析を改善するためのモデル化を行いやすい環境が整備される

臨床試験プロセスの合理化

11

Streamlining Clinical Trials

FDA Critical Path Opportunity List━ Streamlining the Clinical Trial Process

– #45. Consensus on Standards for Case Report 標準化CRFの合意

臨床試験データの収集や解析，申請業務は，時として非効率であり，不必要なほどお金がかかる．

臨床試験の情報を収集するために，さまざまな記入様式やフォーマットが用いられ，大部分のデータが書面でFDA に提出されている．スポンサー毎に，臨床試験毎にCRFが異なると，混乱やエラーの機会が増える．症例報告用紙の外観や各データ項目の意味を標準化すれば、このような非効率は少なくなり、また、EDCや（FDAへの）データ提出が急速に進む

CDISCはこの問題にも取り組んでおり，CDASH版Annotated CRF（DB上の変数名などが紐付けされたCRFの部品群）が今年中にも公表される予定

臨床試験プロセスの合理化

12

SDTMによるFDAへのSubmission

ＳＤＴＭ＝Study Data Tabulation Model

– http://www.cdisc.org/standards/index.html

現在までにSDTMによるSubmissionが７つ（申請準備中が６つ）

データが提出された後，FDAのStatisticianは– 70-80％の時間をデータ構造などのLearningに

– 残りの20-30%の時間で，実際の解析作業をしていた

企業側への「飴」– When submitting in SDTM, the following are not required

CRF ListingPatient Profile

SDTMのためのツール群を用意（Trainingも展開中）

この時間配分を逆転させたい

13

FDAが準備しているSDTM対応のツール群

Patient Profile Viewerhttp://www.ppdi.com/products/product_development/css_informatics/home.htms

iReview http://www.ireview.com

WebSDM http://www.lincolntechnologies.com•Provides audit trail of transformation/reports made by Reviewers•Automatically joins data with other domains (DM, SUPPQUAL)•Flips data for Findings into horizontal views (e.g., by visit or by test); easier to review

14

横断的な解析を可能にするFDAのJANUS構想

15

日本において標準化を進めることの意義

FDAは申請時にデータ提出を義務付けている世界で唯一の規制当局（そしてSDTMによる提出の推奨を強めると言っている）

FDAおよびFDAへの申請を行なう会社へのメリットは理解できる

FDAへの申請を考えない会社にとって，CDISCを導入し標準化を進めるメリットはあるのか？

企業にとっては…効率化と品質向上をもたらす業界全体で取り組み「大きな力」「大きな流れ」を作る

日本の規制当局にとっては…レビューの効率化審査担当官の目線あわせ比較（他剤との比較，海外との比較etc.）を容易に

多くの日本の会社も，SDTMでのデータ提出が”Ready”の状態に

なれば，その利用を視野に入れることもできるのでは？

16

標準化とEDCと品質

標準化

EDCデータ品質

これらは，密接に関連しているeClinical Trials

統計的品質管理の導入（業界全体の啓蒙）

CDISC（データ標準）

社内標準の整備

17

社内標準の価値

社内標準は臨床開発における業務の効率を高め、データの品質を向上させる

全フェーズを通して世界中の臨床データがいつでも利用可能となる

安全かつ有効な治療薬が上市するまでの時間を短縮する(有効性・安全性の早期見極め、コスト削減)

グローバル・リソースの利用を可能にする

社内標準が業界標準であれば

研究者（治験に参加する医師、協力者）、スポンサー、規制当局、申請者のコミュニケーションを容易にする

JPMA SymposiumMay 2007

Rebecca Daniels Kush, PhDFounder and President

2

The mission of CDISC is to develop and support global,

platform-independent data standards that enable information system

interoperability

to improve medical research and related areas of healthcare.

3

Clinical Data Interchange Standards Consortium (CDISC)

• Global, open, multidisciplinary, non-profit organization initiated in 1997 as a volunteer group

• Incorporated in 2000; now > 170 member corporations – Including academic research centers, global

biopharmaceutical companies, technology and service providers….

• Active Coordinating Committees– European CDISC Coordinating Committee (E3C);

country-specific User Networks beginning to form– Japan CDISC Coordinating Committee (J3C) and Japan

CDISC Group (JCG)

4

• Through an open, consensus-based approach (COP-001), CDISC has established worldwide industry standards to support the electronic acquisition, exchange, submission and archiving of clinical research data and metadata to improve data quality and streamline medical and biopharmaceutical product development and research processes.

• Standards are freely available on the CDISC website (www.cdisc.org); these are made possible by our generous members and dedicated participants.

5

Data Flow Using CDISC

SDTM Data, Analysis Data,

Metadata CRF, Analysis Data

Reporting and/orRegulatory

Submissions

(e)SourceDocument

Operational & Analysis

Databases

Patient Info

Clinical (CRF or eCRF)

Trial Data(defined by

SDTM)

ODMXML

ODM XMLDefine.xml

ODMXML

Administrative,Tracking, Lab Acquisition Info

IntegratedReports

Trial Design(SDTM)

Analysis Plan

Clinical Trial Protocol

ProtocolRepresentation

= SDTM and Analysis Data (content)

= ODM (transport)

= Protocol information (content)

= Source data(other than SDTM/CRF data)

6

2005*Case Report Tabulation Data Definition Specification (CRTDDS)

Define.xml

2006 (Pkg1)

Pkg 2 in progress

Developing standard terminology to support all CDISC standards

Terminology

Codelists

In progressClinical data acquisition (CRF) standardsCDASH

Collaborative effort to develop machine-readable standard protocol with data layer

General Considerations document; analysis dataset examples; IG in preparation

Content standard – available for transfer of clinical lab data to sponsors

CDISC Transport Standard for acquisition, exchange, submission (define.xml), archive

Content standards; ready for regulatory submission of CRT; >9,000 downloads

Description

In progressProtocol

Representation

2004ADaM

2002LAB

2001*ODM

2004*SDTM, SEND

Implementation Version Release Date

Standard

* From Specification referenced in FDA Final Guidance

7

CDISC Business Case Project: Opening Remarks

• This project took place in four stages; Stage IV was conducted in 2006 with Gartner leadership and PhRMAsponsorship

• Rigorous set of interviews with a sampling of stakeholders in the biopharmaceutical industry

• Gathered subjective and objective information on experiences implementing CDISC standards

• Estimates for time and cost savings were then based upon metrics gathered, along with industry benchmark data from CMR, Tufts Center for Drug Development Research, and the PAREXEL Source book.

• There is still a need to gather additional metrics.

• Company-specific and study-specific calculations will be the most relevant to any individual company.

8

• Per the CDISC Business Case, standards can improve processes in a single clinical study.

• For a “benchmark” study, with standards implemented from the beginning, the potential savings have been calculated to be approximately:– 8 month cycle time reduction

(~60% of non-subject participation time)– US$ 9 million cost savings

($37,000 per day)

• Approximately half of the value of standards is reaped when the standards are implemented in the study start-up stage.

Summary of Business Case Findings

9

Quantifying the Value of CDISCStandards Implementation(Cycle Time Savings)

0

15

30

BenchMark CDISC Standards Impact

Cy

cle

Tim

e in

Mo

nth

s

Analysis/Reporting

Study Conduct

Study Start-Up

Note: Figures are benchmarks based on aggregate data; study-specific cycle times and cost metrics will vary.

Study Conduct does not include patient participation time.

10

• CDISC standards have additional impact on clinical research to: – Increase data quality

– Enable data integration, enhancing re-usability in ‘knowledge’ warehouses

• improving science, marketing and safety surveillance

– Facilitate data interchange among partners

– Improve communication among project teams

– Facilitate review of regulatory submissions

Summary of Business Case Findings (2)

11

Study Start-up Study Conduct Analysis/Reporting Submission

Implementation Tradeoffs

Cost:•Time to design new CRF•Time to create a new protocol, regenerating many sections during development andfor a report at the end •Expense of training site personnel using varied protocol structures and CRF requirements

Value:•Faster study setup•Auto-generation of CRFs•Better communication among teammates•Fewer redundant data entries•Efficiency and accuracy of protocol and analysis plans and faster reviews•Higher quality •Less time to train staff

Cost: •More tedious data collection at site•Higher number of errors due to re-entry of data; higher cost for query resolution•Expense of reformatting datafor transfer to/from partners•Time and expense of converting proprietary data to standard format•More tedious monitoring•Training of team members•Data governance issues

Value:•Automated audit trail•Efficiency and accuracy of •data entry and monitoring; •Faster and less costly error resolution•Clinical data stored the wayit will be submitted•Simplified info exchange among partners

Value:•Internal efficiencies related toacquisition, aggregation, analysis and report preparation•No need to convert data to•prepare the submission

Cost:•Time and expense of converting proprietary data to standard format•Time and expense ofIntegrating disparate dataformats

Cost:•Time to convert data into standard for submission•Expense of reformatting data for submission

Value:•Efficiency and accuracy of regulatory review

12

Do You Need Standards?

1. Do you do protocol-based clinical research?2. Do you do annotate, acquire, aggregate, analyze, archive?3. Do you want high quality data?4. Do you want to save time?5. Do you have limited resources?6. Do you have limited time to complete your clinical programs?7. Do you ever have to go back and look at old data for knowledge extraction?8. Do you need patients and investigators?9. Do you want to get information from EHRs?10. Do you track and report safety data? 11. Do you submit to FDA?12. Do you intend or have you acquired another company?13. Do you need to be transparent and compliant?14. Do you use partners (CROs, tech vendors, development partners, labs)?

If you responded ‘yes’ to any of 1-7, you need standards. If you responded ‘yes’ to any of 8-14, you need industry standards.

13

• The complete set of PhRMA-Gartner-CDISC Business Case slides, including implementation scenarios and recommendations, is posted on the CDISC website in the CDISC Members Area.

14

Vision – Medical Innovation

CRO or Partner

EDC

LAB

ECG

X-RAY

Sponsor

Regulatory Authority

“Ro

lling

”W

areho

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g, R

epo

rting

and

Su

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nce

fo

r M

ult

iple

Pu

rpo

ses

Payer

EHR

Public Registriesand IRBs

Data Sources

CDISC StandardsReal-time Integration

15

The Future for CDISC (1)• Maintain and enhance existing standards

– Therapeutic area specific domains for SDTM

– Device domain for SDTM

– LAB standard extension for pharmacogenomics

• Finish standards in progress– Terminology for SDTM and other CDISC standards

– Clinical Data Acquisition Standards Harmonization (CDASH) – minimum (basic) datasets for standard case report forms (CRF), based on SDTM

– Protocol Representation – Implementation methodology

16

Controlled Terminology

FDA & Academia

Vocabulary Developers

Global Pharma & CROs

International SDOs

EVS = NCI Enterprise Vocabulary Services HL7 = Health Level Seven

•Harmonized•Globally Open

17

CDASH History and Progress

• Project initiated by Association of Clinical Research Organizations (ACRO) - 2005

• CDISC requested by FDA and ACRO to lead project as neutral Standards Development Organization with established process - Jan 2006

• Collaborative Group (now 16 organizations) formed; partial funding obtained; leader identified

• Launched by CDISC in September 2006; following CDISC Standards Development Process

CDASHInitiative

18

• Mission: To develop a set of ‘content standards’(element name, definition, metadata) for a basic (minimal) set of global data collection fields that will support clinical research studies.

• Scope: The initial scope will be the ‘safety data/domains’ to support clinical trials (to define content, not CRF layout)

• Project Leader: Rhonda Facile ([email protected])• Collaborative Group (16 organizations) to provide

strategic direction and ensure organized, global strategy and resources.

• Note: This project leverages ODM and SDTM, and the Terminology between SDTM and CDASH will match.

CDASH

Initiative

Clinical Data Acquisition Standards Harmonization

19

Protocol Representation StandardElement Definition, BRIDG Modeling XML Schema Development (2007-08)

Jan 2006

Machine-readable Protocol Development and Testing

Clinical Trial Registry (CTR); Trial Tracking

Trial Design Part 1

Eligibility Criteria

Statistical Analysis Plan Elements

Trial Design (all parts)

Remaining Protocol –Study Report Sections

Time and Events Table Elements (TD Pt 2)

See PR Group Spreadsheet V 2.0CDISC Website - Standards

20

The Future for CDISC Standards (2)

• Demonstrate standards usage through pilots with actual data – SDTM-ADaM Pilot for FDA Submission (2006)– Integrated Safety Pilot (in progress – 2007-2008)

21

SDTM-ADaM Pilot Project (Pilot #1) Timelines Were Met!

25 Jan 06Planning meeting

w/ Board reps.17 Feb 06

Redacted study docs delivered

28 Feb 06Team kick-off

f2f meeting

10 Apr 06Presubmission

Encounter w/FDA

30 June 06Submission

to FDA

26 Sep 06Results at

Interchange18 Nov 051st team

teleconference

19 Apr 06Received data

End of Aug 06FDA Feedback

22

And the verdict?

• We DID produce an electronic submission thatmet the reviewers’ needs.

• The overall tone of the reviewers’ feedback was very positive. – noted easier learning curve

• The FDA review was very thorough and they provided constructive criticism.

• Issues encountered both by team and in FDA feedback are already beginning to be addressed by CDISC teams.

• Results are to be posted on CDISC website in the near future.

23

CDISC Integrated Safety Pilot (Pilot Iteration #2)• Currently in the planning stages

• CDISC Pilot Team will produce a safety data submission– Integrated safety database (pediatric hypertension)

– Key safety statistical analyses

– Follow CDISC Standard (i.e., CDISC Roadmap)

– Test new models, including Protocol Trial Design

– Assess applicability of the CDISC Standard to integrated data (multiple studies, compounds, and sponsors)

24

The Future for CDISC Standards (3)

• Initiatives towards the mission– eSource Data Interchange Initiative

– Integrating the Healthcare Enterprise (IHE) Demo

– Health Level Seven (HL7) and Biomedical Research Integrated Domain Group (BRIDG) Model

25

eSource Data Interchange (eSDI) Initiative

• Purpose of eSDI Initiative– to facilitate the use of electronic technology in the context of

existing regulations for the collection of eSource data in clinical trials for regulatory submission by leveraging the power of the CDISC standards, in particular the Operational Data Model (ODM).

• Product – Version 1.0 eSDI Document– extensive review and analysis of the relevant global regulations

– Twelve requirements for conducting regulated clinical research using eSource data collection in the context of existing regulations

– Five potential eSDI-based scenarios

– Appendix on responsibilities of different parties

– Template for evaluating an eSource data collection process

– A Good Practices Checklist for Investigators

• See CDISC Website – Publications or Standards-ODM

26

Patient CarePatient CareWorldWorld

Clinical ResearchClinical ResearchWorldWorld

CDISC Initiative:Healthcare Link

Development and Demonstration of an Integration Profile called Retrieve Form for Data Capture (RFD)

Co-sponsored by Integrating the Healthcare Enterprise (IHE), the New Directions Life Sciences Interoperability demonstrations employ the RFD to enable data integration between systems.

20 Organizations demonstrated 5 use cases.

Project Leader: Landen Bain, [email protected]

27

Clinical Trial:

Visit Workflow

Sponsored by

Clinical Trial:

Lab & Image Data

Sponsored by

Disease Registry

Sponsored by

Drug Safety

Sponsored by

Bio-Surveillance

Sponsored by

Five RFD Use Cases

Powered by

AllscriptsRelsysSentrxSAS

Powered by

SiemensSAS

Powered by

CernerPhaseForward IBM

Powered by

OutcomeAllscriptsDigital

InfuzionSASAssero

Powered by

AllscriptsCernerIBMSASUniv of Washington

SEC provided regulatory oversight.

28

Clinical Site Before and After RFD

EHREHR

Disease RegistryClinical Trial

Sponsor

Safety Org.

Public Health Org.

Adverse EventData

Case Report FormEntry Form

Outbreak Report

•The site staff engage with just one system: the EHR •The EHR takes over as the pivotal data broker•Primary and secondary uses of data align

•Site staff must engage with multiple systems.•Primary and secondary uses do not align.

Source: L. Bain, CDISC Liaison to Healthcare

29

• Purpose: To harmonize standards towards interoperability between healthcare and clinical research information systems

• Working Relationships

– Regulated Clinical Research Information Management (RCRIM) Technical Committee

– Formal Associate Charter Agreement between CDISC and HL7 (initially in 2001 and renewed in 2004)

– Organizational Memberships and Collaborations– Outreach Committee for Clinical Research (OCCR)

– Commitment to harmonize the HL7 and CDISC standards– All CDISC and HL7 RCRIM standards will be harmonized in

the BRIDG Model

30

A clinical research domain analysis model (UML)initiated by CDISC, BRIDGing

•Organizations (CDISC, HL7, FDA, NCI)•Standards •Research and Healthcare

*Biomedical Research Integrated Domain Group (BRIDG) Model

The BRIDG Model*

31

BRIDG • A collaborative effort among

• Posted on an open source website (www.bridgproject.org)

• ‘Governed’ through a collaborative BRIDG Advisory Board with representatives from

32

CDISC Initiatives Towards the Mission

• Overarching goals: – to make it easier for physicians to conduct clinical

research,

– collecting data only once in an industry standard format for multiple downstream uses, and thereby

– to improve data quality and patient safety

33

MedicalRecords

Today’s Situation

34

Vision: Medical ResearchInformsHealthcare

InteroperabilityThroughHarmonizedStandards

35

Knowing is not enough;

we must apply.

Willing is not enough;

we must do.- Goethe-

To the gracious supporters who ‘apply’ and ‘do’….

THANK YOU!

JPMA SymposiumMay 2007

Rebecca Daniels Kush, PhDFounder and President

日本語訳日本語訳

2

CDISCのミッションは、世界中で利用可能なプラットフォーム非依存のデータ標準を作り、支援することである。そのようなデータ標準は

情報システムの相互運用を可能にし、医学研究やヘルスケア関連領域を

改善する。

3

Clinical Data Interchange Standards Consortium (CDISC)

• 世界的な、学際的非営利組織であり、1997年にボラ

ンティア団体としてその活動を開始した

• 2000年に法人化; 現在 170以上の会員会社

– academic research centers, global biopharmaceutical companies, technology and service providersなどを含む

• 活動中の Coordinating Committees– European CDISC Coordinating Committee (E3C);

国ごとのユーザー･ネットワークが作られ始めている

– Japan CDISC Coordinating Committee (J3C) 及び Japan CDISC Group (JCG)

4

• オープンな合意形成に基づくアプローチ（COP-001）により、CDISCは臨床研究データ（およびメ

タデータ）の電子的な獲得、交換、申請、保存を支援する世界的な業界標準を構築してきた。その目的は、データ品質の改善、医薬品開発と研究プロセスを効率化することである。

• CDISCが構築した各種標準はウェブ・サイト（www.cdisc.org）から誰でも無料で入手可能である；これは、気前のよいメンバーと専任者たちの

おかげ

5

CDISC標準を用いたデータの流れ

SDTM データ,解析データ,メタデータCRF, 解析

データ

報告、規制当局への申請（電子的な）原資料

管理及び解析のためのデータベース

被験者情報

臨床試験データ(CRF、電子CRF)

(SDTMによる定義)

ODMXML

ODM XMLDefine.xml

ODMXML

管理情報,トラッキング, 臨検値関連情報

統合されたレポート

試験デザイン(SDTM)解析計画

臨床試験プロトコール

ProtocolRepresentation

= SDTM、解析データ (コンテンツ)

= ODM (トランスポート)

= プロトコールの情報 (コンテンツ)

= ソースデータ(SDTM/CRF data以外)

6

2005*Case Report Tabulation Data Definition Specification (CRTDDS)

Define.xml

2006 (Pkg1)

Pkg 2 が進行中

全てのCDISC標準をサポートする用語集の開発Terminology

Codelists

進行中Clinical Data Acquisition (CRF) Standards Harmonization

CDASH

複数の団体の協力によるデータ・レイヤーを伴う、機械が判読可能な標準プロトコールを作成訳者注：様々な試験デザインをDB上でいかに表現するか

一般的な考え方を述べた文書; 解析データセットの例; Implementation Guide は準備中

データ項目（コンテンツ）の標準 – 臨床検査値データ

のスポンサーへの転送に利用可能

CDISC Transport Standard for 獲得、交換、申請（define.xml）、保存のためのデータ転送標準

データ項目（コンテンツ）の標準; CRT (Case Report Tabulation)を用いた規制当局への申請の準備が整った; 9,000 超えるダウンロード

説明

進行中Protocol

Representation

2004ADaMAnalysis Dataset Model

2002LABClinical Laboratory Model

2001*ODMOperational Data Model

2004*SDTM, SENDStudy Data Tabulation Model,Standard for Exchange of Non-clinical Data

実装バージョンの公開時期

各種標準

* From Specification referenced in FDA Final Guidance

7

CDISC Business Case Project: Opening Remarks

• 本プロジェクトは4つの段階からなる；4段階目（Stage VI）は、Gartner社のリーダーシップ、PhRMAのスポンサーシップの下、2006年に実施された

• 医薬品業界の利害関係者に対する徹底的なインタビュー• CDISCを実装した経験についての主観的、客観的な情報の収集

• 時間やコストの削減に対する見積もりは、収集されたメトリクスを基に算定。CMR（Centre for Medicines Research International）、Tufts Center for Drug Development Researchによる業界ベンチマークデータやPAREXELのSource Bookも参照。

• 別のメトリクスを追加で収集する必要がある

• 会社特有、あるいは試験特有の算出の方が、各社にとっては有益だろう

【訳者注】Gartner（ガートナー）：

米国に本拠地を置く業界最大規模のICTアドバイザリ企業

8

• CDISC Business Caseにより, 標準が個々の試験のプロ

セスを改善できることが明らかとなった

• “ベンチマーク” 調査の結果、標準が試験の計画段階から実装されると、潜在的な削減はおおよそ以下に及ぶ:– 8 ヶ月のサイクル・タイム削減

(被験者が参加している時間以外の時間を最大60%)

– 9億円を超えるコスト削減

(1日あたり400万円以上)

• 標準を実装したことによる恩恵の約半分が試験の準備段階で得られる

Business Case で見つかったことの要約

9

Study Conductには、

被験者が参加している時期を含んでいない

CDISC標準を実装することの価値を定量化(サイクル・タイムの削減)

0

15

30

BenchMark CDISC Standards Impact

Cy

cle

Tim

e in

Mo

nth

s

Analysis/Reporting

Study Conduct

Study Start-Up

Note: 図は集められたデータに基づくベンチマーク；試験特有のサイクル・タイムやコストはもっとばらつく

試験の準備段階

試験の実施段階

解析・報告書作成段階

10

• CDISC標準は臨床研究にさらなるインパクトを与える：

– データ品質を高める

– データの統合を可能にする。蓄積された「知識」の再利用可能性を高める。

• 科学とマーケティングと安全性調査を改善する

– パートナー同士のデータ交換を容易にする

– プロジェクト・チーム内のコミュニケーションを改善する

– 規制当局の審査をやりやすくする

Business Case で見つかったことの要約 (2)

11

試験の計画段階試験実施段階解析・報告書作成申請

実装のトレード・オフ

Cost:•新しいCRFをデザインする時間

•新しいプロトコールを作成する時間（多くの節の書き直し、報告段階にも影響する）•プロトコールの構成やCRFが要

求するものが多岐にわたることによる施設側のトレーニングにかかわる費用

Value:•試験の準備をより速く•CRFの自動作成

•チームメンバー間のより良好なコミュニケーション•余計なデータがより少なく•プロトコールや解析計画の作成の効率が上がり、正確さも増す。レビューも速くなる。•高品質

•スタッフのトレーニングの時間を短縮

Cost: •つまらない（必要性の乏しい）データ収集が多い•データ再入力（転記）により、エラーの数が多い; クエリー解決に

はコストがかかる•データを転送するためのデータ（フォーマット）作成に費用がかさむ•独自仕様のデータを標準フォーマットに変換するための時間や費用•つまらないモニタリングが多くなる•チーム･メンバーの訓練•データ管理上の問題

Value:•自動化された監査証跡•データ入力やモニタリングの効率化と正確性の向上

•エラーの解決に要する時間の短縮、コスト削減•申請に用いる形でのデータ保存•パートナー同士の情報交換の容易さ

Value:•データの獲得、統合、解析、報告書作成にかかわる社内の効率化•申請のために新たにデータを準備する必要がない

Cost:•独自仕様のデータを標準フォーマットに変換するための時間や費用•ばらばらのデータ・フォーマットを統合するための時間や費用

Cost:•独自仕様のデータを標準フォーマットに変換するための時間

Value:•規制当局による審査の効率化、正確さの向上

12

あなたは標準を必要としていますか?

1. プロトコールに基づく臨床研究を行ないますか?2. データを注釈付で獲得、統合、解析、保存しますか?3. 高品質のデータを必要としていますか?4. 時間を短縮したいですか?5. リソースは限られていますか?6. 臨床試験プログラムを終わらせる時期に制約はありますか?7. 知見をひねり出すために古いデータに戻ったり精査したりという経験はありますか?8. 患者と医師が必要ですか?9. HERから情報を得たいですか?10. 安全性データをトラッキングしたり報告したりしますか?11. FDAに申請しますか?12. 他の会社を買収しようとしていますか？買収したことがありますか?13. 透明性と規制の遵守を必要としていますか?14. パートナーを使いますか (CROs, tech vendors, development partners, labs)?

上の1-7のどれかに対する答えが「はい」なら、標準が必要でしょう上の8-14のどれかに対する答えが「はい」なら、業界標準が必要でしょう

13

• PhRMA-Gartner-CDISC Business Case のスライドは実装のシナリオや推奨を含んでおり、CDISCのウェ

ブサイトのメンバーズ・エリアに掲載してあります

14

ビジョン – 医学の革新

CRO or Partner

EDC

LAB

ECG

X-RAY

Sponsor

Regulatory Authority

“Ro

lling

”W

areho

usin

g, R

epo

rting

and

Su

bm

ission

s被験

者データ－

複数

の目

的に使

えるデータを

1度だけ入力

Payer

EHR

Public Registriesand IRBs

Data Sources

CDISC StandardsReal-time Integration

15

CDISCの将来 (1)• すでに公開した標準のメンテナンスと強化

– SDTMの疾患領域特有のドメイン

– SDTMの医療機器ドメイン

– LAB標準の pharmacogenomics への拡張

• 進行中の標準を完成させる– SDTMや他のCDISC標準のための用語集

– Clinical Data Acquisition Standards Harmonization (CDASH) – SDTMに基づく、CRF上の最小の（基本的

な）データセットを規定

– Protocol Representation – 実装の方法論

16

管理された用語集

FDA & Academia

Vocabulary Developers

Global Pharma & CROs

International SDOs

EVS = NCI Enterprise Vocabulary Services HL7 = Health Level Seven

•Harmonized•Globally Open

17

CDASH の歴史と進展

• Association of Clinical Research Organizations (ACRO)により 2005年に開始

• 2006年1月に、CDISCはFDAとACROから中立的な

標準作成機関として本プロジェクトをリードしてほしい旨、要請を受ける

• 現在16団体による共同体が結成；一部の資金が調達

でき、リーダーも決まった

• 2006年9月にCDISCが正式参入；CDISCStandards Development Processに従う

CDASHInitiative

18

• Mission: 臨床試験をサポートするように、世界中で収集さ

れるデータ項目の最小セットのための「コンテント標準」（データ項目の名称、定義、メタデータ）を作成すること

• Scope: 最初のスコープは、臨床試験をサポートする「安全性データ/ドメイン」（CRFのレイアウトではなく、コンテンツを

定義する）

• Project Leader: Rhonda Facile ([email protected])

• 16団体による共同体は戦略的方向性を与え、有機的な結

びついた世界戦略とリソースを確実なものにする

• Note: このプロジェクトはODMとSDTMを活用し、SDTMとCDASH間で用語に齟齬が生じないようにする

CDASH

Initiative

Clinical Data Acquisition Standards Harmonization

19

Protocol Representation StandardElement Definition, BRIDG Modeling XML Schema Development (2007-08)

Jan 2006

Machine-readable Protocol Development and Testing

Clinical Trial Registry (CTR); Trial Tracking

Trial Design Part 1

Eligibility Criteria

Statistical Analysis Plan Elements

Trial Design (all parts)

Remaining Protocol –Study Report Sections

Time and Events Table Elements (TD Pt 2)

See PR Group Spreadsheet V 2.0CDISC Website - Standards

20

CDISC標準の将来 (2)

• 実データを用いたパイロットを通じて、標準を利用した例を示していく– FDA申請のためのSDTM-ADaM パイロット (2006)– 統合された安全性情報パイロット (in progress – 2007-

2008)

21

SDTM-ADaM Pilot Project (Pilot #1) Timelines Were Met!

25 Jan 06ボード・メンバーとの

計画会議

17 Feb 06編集済みの研究文書が

配布される

28 Feb 06チーム kick-off

F2F会議

10 Apr 06事前申請

FDAとの会合

30 June 06FDAに申請

26 Sep 06Interchangeでの結果公表

18 Nov 05第1回目の

チーム電話会議

19 Apr 06データ受け取り

End of Aug 06FDA からフィードバック

22

さて、その評価は?

• 審査官のニーズに合った電子申請を実際にやった

• 審査官からのフィードバックは概ねとてもポジティブだった.– データの理解が容易になり、学習に要する時間が短縮した

• FDAによるレビューは徹底的で、建設的な批判を与えてく

れた

• 電子申請にたずさわったチームやFDAが直面した問題は、CDISCによって対応の検討が始まっているものだった

• 結果は、CDISCのウェブサイト上で近い将来、公開予定

23

CDISC の統合された安全性情報パイロット(Pilot Iteration #2)• 現在、計画段階

• CDISCパイロット・チームが安全性データの申請資料を作成する– 統合された安全性データベース (小児の高血圧症)

– 重要な安全性の統計解析

– CDISC標準に従う (i.e., CDISC Roadmap)

– Protocol Trial Designを含め、新しいモデルをテストする

– CDISC標準を統合データ（複数の試験、化合物、スポンサー）への応

用可能性を探る

24

CDISC標準の将来 (3)

• ミッションに向かってイニシアチブを進める– eSource Data Interchange イニシアチブ

– Integrating the Healthcare Enterprise (IHE) のデモ

– Health Level Seven (HL7) と Biomedical Research Integrated Domain Group (BRIDG) Model

25

eSource Data Interchange (eSDI) Initiative

• eSDI Initiativeの目的– CDISC標準（特にODM；Operational Data Model）の力をてこにして、

規制当局への申請に用いる臨床試験の電子的ソースデータの収集に関する現存する規制を満たしながら、電子化技術の利用を促進する

• Product – Version 1.0 eSDI Document– 世界中の考慮すべき規制の詳細なレビューと分析

– 現存する規制を満たしながら、規制の下で行なわれる電子的ソースデータの収集を用いた臨床研究に対する12項目の要求事項

– eSDIに基づく5つのシナリオがありうる

– 個々の団体の責任についてのAppendix

– 電子的ソースデータ収集プロセスを評価するためのテンプレート

– 医師のための Good Practices Checklist

• CDISC Websiteの「Publications or Standards」-「ODM」

をご覧ください

26

患者ケアの世界患者ケアの世界臨床研究の世界臨床研究の世界CDISC Initiative:Healthcare Link

Retrieve Form for Data Capture (RFD；データ取得のための情報取り出しフォーム)と呼ばれるIntegration Profileを開

発、デモ

Integrating the Healthcare Enterprise (IHE)との共同スポンサーにより、New Directions Life Sciences Interoperabilityのデモでは、システム間のデータ統合を可能にするためRFDを利用

20 機関が５種類の利用領域に参加

Project Leader: Landen Bain, [email protected]

27

Clinical Trial:

Visit Workflow

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Clinical Trial:

Lab & Image Data

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Disease Registry

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Drug Safety

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Bio-Surveillance

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５つの RFD 利用領域

Powered by

AllscriptsRelsysSentrxSAS

Powered by

SiemensSAS

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CernerPhaseForward IBM

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OutcomeAllscriptsDigital

InfuzionSASAssero

Powered by

AllscriptsCernerIBMSASUniv of Washington

SEC provided regulatory oversight.

28

RFDの前と後の医療機関

EHREHR

Disease RegistryClinical Trial

Sponsor

Safety Org.

Public Health Org.

Adverse EventData

Case Report FormEntry Form

Outbreak Report

•医療機関のスタッフが入力するシステムは1つだけ： EHR•EHRがデータ仲介の重

要な役割を担う•データの1次利用と2次利

用は連携している

•医療機関のスタッフは複数のシステムを扱わなければならない•1次利用、2次利用は連

携していない

Source: L. Bain, CDISC Liaison to Healthcare

29

• 目的: ヘルスケアと医学研究の情報システム間の相互運用に向けて標準をハーモナイズする

• 現在まさに進行中の協力関係

– Regulated Clinical Research Information Management (RCRIM) 技術委員会

– CDISCとHL7との正式な Associate Charter Agreement (2001年に調印、2004年に改訂)

– 組織的なメンバーシップと協力– Outreach Committee for Clinical Research (OCCR)

– HL7とCDISCの標準をハーモナイズすることへのコミットメント– 全てのCDISC標準、HL7 RCRIM 標準はBRIDGモデルにおいて

ハーモナイズされる

30

CDISCが始めた clinical research domain analysis model (UML)が,

•複数の組織 (CDISC, HL7, FDA, NCI)•複数の標準•研究とヘルスケア

*Biomedical Research Integrated Domain Group (BRIDG) Model

The BRIDG Model*

の橋渡しをする（BRIDGing）

31

BRIDG • ４つの組織間の協力的な取り組み

• オープン・ソースのウェブサイト(www.bridgproject.org)

で公開

• 4つの組織からの代表で構成されるBRIDGAdvisory Board によって、「統治」されている

32

ミッションに向けてのCDISCのイニシアチブ

• 包括的なゴール:

– 医師が臨床研究をもっと簡単に行なえるように

– データは業界標準のフォーマットで1回だけ収集され、その下流にある複数の利用目的に使われる、その結果として

– データ品質は改善し、患者の安全性も確保される

33

MedicalRecords

現在の状況

34

ビジョン:Medical ResearchInformsHealthcare

ハーモナイズされた標準による相互接続性

35

『知識だけでは十分ではない。それを使わなければならない。

意思だけでは十分ではない。行動に移さなければならない。』

ヨハーン・ヴォルフガングゲーテ（1749～1832）

「CDISCを使い」、「行動に移し」て

いただけるサポーターのみなさん、どうもありがとう！

まとめと補足Summary and Supplemental Remarks

統計・DM部会副部会長

米国調査団団長

小宮山靖Vice-chair of Statistics & Data Management Subcommittee

Lead of US Delegation Team

Osamu Komiyama

2

日本の臨床試験関連業務を見直すとき

• DM業務が日本に始めて紹介されたのは1988年– 紙の症例報告書（CRF; Case Report Form）全盛の時代であり、またICH-E5

施行前の、基本的に日本国内の試験だけを見ていればよい時代であった。そのような時代にあって、日本のデータ･プロセッシングは、欧米との密接な情報交換も乏しいままに、独自のスタイルが形成されていき、その状態が、世界同時開発が声高に言われる時代となった現在においても尾を引いていると言ってよいかもしれない

The term & concept of “Data Management” was firstintroduced into Japan in 1988 by Prof Ohashi

The years of paper CRFs and before ICH-E5. At that time, for Japanese trialists, it was good enoughto look at Japanese domestic data. During such times,Japan had developed their own style of data processing,without sufficient communication with the Westerntrialists. That has a lasting effect at the present day, where global simultaneous development is proclaimed.

It’s time to reconstruct Japanese data processing

3

知識は蓄積し、環境も整いつつある

• ベンダー製EDCシステムは成熟期に入り、日本でもEDCの利用が広がり始めている

• ICH-E5以後、規制当局もスポンサーも欧米のデータ･プロセッシングを知る機会が増えた

• 日本の規制当局も世界同時開発を後押ししている

•• CDISCCDISCの進展の進展– データ標準のグローバル・スタンダードが利用可能

– EHRも視野に入れた、すべての医療情報の標準化

Vendor-made EDC systems entered their maturity, their use in Japan has been spread

ICH-E5 has increased the chance of realized how the Western data processing goes

Japanese regulatory authority is facilitating global simultaneous development

CDISC has been making significant progress- Data standards as a global standard available- Toward the standardization of all medical records (EHR)

4

日本におけるCDISCの実装

• 製薬協統計・DM部会は今年度事業計画の中で、CDISC実装のサポートを盛り込んだ

• CDISCを導入する際に、各社が作りこまなければならない部分、業界としてコンセンサスを得ておく必要がある部分に焦点を当てたタスクフォースが活動を開始している

JPMA Stat-DM subcommittee incorporated CDISC implementation in Japaninto its business plan for 2007-2008

Very important taskforces has begun, where they focus on, when sponsorstry to implement CDISC data standards, what sponsors should build in andwhat is needed to build consensus among Japan pharmaceutical industry

Toward CDISC implementation in Japan

5

JPMA Stat-DM Taskforces 2007-08

• TF1: Safety Standards– Reconstruct safety data assessment

– Produce J-laboratory abnormality criteria

– Consensus of collection, handling, and reporting of safety data

• TF2: Streamlining reporting works– Assuming implementation of SDTM

– Streamlining CSR reporting and programming works

– Applying Lean/SixSigma?• Run programming & reporting works more like manufacturing

than drug development

• TF3: Reconsidering data quality in clinical trials– Provide theoretical basis of sampling procedures for inspection by

attributes (SDV, Database Quality Review, Audit)

– Introduce statistical quality control

Assuming CDISC implementation among Japanese Assuming CDISC implementation among Japanese pharmapharma industry,industry,we will go ahead with these taskforceswe will go ahead with these taskforces

6

たとえば

• 臨床検査値異常変動– SDTMには異常変動のチェックボックスに対応する

変数は用意されていない！

– この問題は根が深い• みんなが参照できる基準値や変化に対する基準が必要

• 安全性評価の中での臨床検査値の位置づけや取り扱いについて、業界全体＋規制当局でコンセンサスを得る必要性

For example

Laboratory abnormality

There is no variable in SDTM correspond to the check-boxes on CRF for investigator’s judgment of abnormal change from baseline

This issue has DEEP roots

Criteria for reference ranges and change from baseline, which every company can refer, is necessary, INDEED.

It is necessary to get a consensus among Japanese industry and regulatory authority in terms of a positioning and handlings oflaboratory test data among all safety information

7

日本の標準化の現状

• 臨床試験データの標準化について、日本は欧米に15年遅れをとった

• 約2/3の国内（内資）企業が社内標準の「生みの苦しみ」を味わっている

• 一方、外資系企業は本社が策定したGlobal standardを導入するのみ

• 標準化について、日本の当局は何も言わない

Standardization: Current status in Japan

In terms of data standards (internal standards),Japan is running behind the West by 15 years

About 2/3 of J-domestic companies is suffering from “birth pain”in writing their own internal standards

While foreign companies just implement global standards,which the head-quarter had created （much easier)

MHLW/PMDA does not say NO words on standardization

8

CDISC Implementation Strategy

Strategy 1Data Collection

Strategy 2Reporting

Strategy 3Submission

CRF Database 解析データセット申請用データ

データの収集から報告までかなりの標準化が進んでいる会社

「標準化はこれから」という会社

収集段階（DBまで）の

標準化が進んでいる会社

Reference: R.Ichihara, M.Lenzen, CDISC Interchange Japan 2006

9

標準化：どこから手をつけるか？

• 非有効性データからはじめよう

– 標準化を進めたグローバル・カンパニーの経験則

– Rule of thumb of global companies

– CDISC/CDASHも有効性データは、次の課題

– Efficacy data is the next step of CDISC/CDASH

• しかし、特定の治療領域に特化した会社は、有効性データの標準化を同時に進める手はある– But a company who specialize some therapeutic area may

standardize the specific efficacy data as well as non-efficacy data

Standardization：What is the first thing you begin on

Let’s begin with non-efficacy data

10

「大きな流れ」を作る

• 個々の会社が社内の力だけを使って「変わっていく」のは難しいことだと思います– 成功（失敗）体験から得た考え方の変更を迫るかもしれない

• 業界全体で取り組んで、「大きな力」「大きな流れ」を作って行くことが非常に重要だと考えています

Create a “Big Stream”

It may be so difficult for individual company to changeonly by using its own internal personnel

- Because it may goad them to change their mindset that has been obtainedthrough their experiences of success or failure

JPMA Stat-DM subcomm. thinks that it is quite important to create a “Big Stream” or a “Big Force” by making collective efforts amongJapanese industry

11

今こそEDC導入のとき• 「EDCについては，日本では先行した会社ばかり目立つが，業界全体で見れ

ば，まだそれほど遅れをとっていない」– 「今からなら追いつける」と励まされた– Vendor製EDCシステムも成熟してきた

• EDCはeClinical Trialsの１つの構成要素にすぎない．もっと先を見据えて導入を考えるべき

• Data validationは作りこめる時代に• 電子データに関する製薬協の自主ガイダンスも近く公表

• 中間解析の利用機会を広げる

•• 欧米にとっては非常に近い将来欧米にとっては非常に近い将来, EDC, EDCははBusiness as usualBusiness as usualになるだろうになるだろう–– 国際共同試験への参加の必要条件にもなりうる国際共同試験への参加の必要条件にもなりうる–– 今こそ追いつけるチャンス！今こそ追いつけるチャンス！

EDC, it’s the time to introduce it

PhRMA-BDMTG said, “Only advanced companies may be jumping into the eyes, but it is still not too late.Japan can catch up with the West. Vendor’s EDC system entered into their maturity.”

EDC is just a component of eClinical Trials. Japan should consider introduction of EDCwith an eye to the future

Data validation can be built-in by EDC

EDC could enlarge opportunities of interim analysis, that has been unfamiliar in Japan

In the West, EDC would be “Business as usual” in the very near future.- EDC would be a prerequisite to join a global study- It’s time to catch up with the West!!!

JPMA’s voluntary guidance on electronic data

12

Over-Quality問題

• 規制上の問題

• 施設側の問題

• スポンサー側の問題– 計画段階：標準化、All-inclusive efforts

– 実施段階：たくさんのハンド･オーバー、100%レビュー神話

Gaps between ICH-GCP and J-GCP

Issues in individual medical sites

Issues in sponsors

Planning stage: Lack of standards, All-inclusive efforts

Conducting stage: Many “handovers”, Myth of 100% review

Over-Quality issues

13

臨床試験データの品質管理モデル見直し

検査検査

検査重視主義？

検査

検査

プロセス管理

何らかの指標（メトリクス）でモニターして，問題が見つかったときには，プロセスに戻り，問題解決・プロセス改善

Error rateError rate，各プロセスに要する時間，各プロセスに要する時間，費用，費用，，クエリークエリーの数，の数，PlanPlanvs.Actualvs.Actual

Small variation＝Stable

Reconsider the Quality Control Model

品質管理の究極の目標は無検査！Ultimate destination of quality control is NO tests

Philosophy of stressing inspectionInspectionInspection Inspection

Process Control

Present model

Future model

Built-in Qualityby data standards

LeanSixSigma, etc.

まずは品質を高めて、安定的な状態に！

14

何で品質をモニターするか？

•• 時間時間：製薬企業にとって最も重要な尺度

– 各ステップごとに要した時間

• EDCを用いて、データ入力、修正などの時間が自動的に記録されていれば、わざわざモニターするために取りにいく必要がない

•• お金お金：時は金なり– お金は企業の中の共通言語。各ステップに要した費用も尺度

になりうる

•• エラー率エラー率: おなじみの尺度、しかしサンプリングで

Time: The most important commodity for pharmaceutical companies

Relative time spent for each operational step

Not bother getting time-data, just to monitor, if the data are recordedautomatically in EDC system and CDMS

Money: Time is money

Money is a common language in a company. Money spent for eachoperational step may be a good measure of quality

Error rate：Very familiar measure, but by statistical sampling

15

「日常の管理」のための管理図法

上方管理限界線

下方管理限界線

時間

品質を測る何らかのMeasure（特性値）

管理限界を超えたときにプロセスを元の安定状態に戻すアクションを取る

中心線

一般的には，工程の状態の結果として，総合的に表れる性質を測定するもので経済的に重要なもの経済的に重要なものを特性値にする

QC chart for daily monitoring of quality

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全ての会社が同じ品質管理モデルを採用する必要はない

• 会社の規模、試験の規模にも依存する

– 大量生産型 e.g., ファミレス、大衆車

– 家内制手工業型 e.g., 高級寿司店、超高級車

• しかし、– 特定の個人に依存しない社内の仕組みを作ること

– プロセスに潜むムダをそぎ落とすこと

• は、どんな会社でも価値は高いはず

「品質管理はいつからでもはじめられるものである」西堀栄三郎

Depends on the scale of the company and the study to process

“Mass production” type e.g., KFC, McDonald, popular cars

“Home manufacturing” type e.g., expensive sushi-restaurant, Lexas, AMG

To build internal process and system, not dependent on particular personnel, and

To remove “a waste” from the processes

should be valuable for any development organizations.

All companies does not need to adopt a common Quality Control model

“One can start Quality Control any time” E. Nishibori

However,

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検査偏重からの脱却

（１）エラーを生み出しにくいプロセスを作ること（標準化，品質の作りこみ）

（２）プロセスを監視しながらリアルタイムにプロセスを改善していくこと

（３）試験終了後にプロセスを振り返り，リアルタイムにはできなかったプロセスの改善（プロセスの大幅な変更，SOPの改訂など）を行うこと

会社，医療機関は（１）（２）（３）に努力をし，当局は（１）（２）がきちんと機能していたことを確認するとともに，（３）に関する建設的な指導・提言を行うことができるようになれば，日本の臨床試験データの「品質保証」はより成熟した「品質管理」のレベルに高められる

(1) To build processes where errors are rarely generated

(2) To improve the process in real time, through monitoring processes

(3) After study completion, to look back the processes and to do the process improvement which could not be done in real time

In near future, if companies make effort of (1)(2)(3), and if regulators ensure(1)(2) properly done AND offer constructive opinions, Japan would move towardthe more matured “Quality Control”.

Breakaway from disproportionateemphasis on inspection

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Which is your field of view?

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Pinpoint Solutionじゃダメ

• 多くの製薬企業では、仕事の細分化が進んできており、そのことがしばしばひずみをもたらしている。情報の全体の流れの中の極一部を任された担当者は、与えられた職責の中で自分の仕事の価値を最大化しようとする傾向があるからである

• In most companies, there is a compartmentalization of efforts that often produces distortions in the final product, because personnel who are in charge of one small part of the overall flow of information tend to maximize the value of their work

• 米国調査団で会った人々は違った People whom we met in US were different

– 「君たちpinpoint solutionをツギハギにしても根本的な解決にはならないんだよ。もっと大きな視点から、全体を考えて、グランド・デザインを考え直さないとダメだよ！」と言われ続けたような2週間だった。

– During two weeks in US, it was as if we were advised day after day, “Boys, clamping up the pinpoint solutions may not lead to fundamental solutions. You should consider a grand design by looking at everything!”

米国調査団報告書よりFrom US delegation report

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R.I.P. or Brave New World

• 「自分の家の屋根がはっきりとわかるような視野」で「今を守るか」、それとも...

– To stick to NOW, from eye sight which you can see the roof of your house.... Or

• 勇気を振り絞り、新しい世界でどう振舞っていくかを「前向きに考えるか」

– To brave new world (EDC, Data Standards, global development, newquality control model, etc.)

•• 欧米の後塵を拝するばかりではなく、彼らが今考えている将来欧米の後塵を拝するばかりではなく、彼らが今考えている将来も理解した上で、彼らと将来を対等に議論していけたらと切にも理解した上で、彼らと将来を対等に議論していけたらと切に願う願う

– Not being left in the dust of the West, but understanding what theyare looking at in the future, may we discuss the future as equals

米国調査団報告書よりFrom US delegation report

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標準化とEDCと品質

• 益々厳しさを増すビジネス環境の中で、開発業務の生産性を飛躍的に向上させるため、これらをセットで考えて行くことが非常に重要だということが、本シンポジウムのキー･メッセージです。In order to improve spectacularly the productivity of development operation in the increasingly difficult business environment, it is very important to consider these mutually related things all together. That is the key message from this symposium.

Standardization, EDC, and Data Quality

試験の品質と効率化を考える グローバル開発に向けた臨床 · （cdisc, hl-7,...

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