改正薬事法（医薬品医療機器等法／薬機法）のポイント改正薬事法（医薬品医療機器等法／薬機法）のポイント...

Pharmaceuticals and Medical Devices Agency 11

改正薬事法（医薬品医療機器等法／薬機法）のポイント

6 February 2015

独立行政法人医薬品医療機器総合機構再生医療等製品審査部長佐藤大作

Daisaku Sato, Ph.D.Director, Office of Cellular and Tissue‐based Products, Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, Japan

Disclaimer: 本発表は演者の個人的見解を示すものであり、所属する組織の公式な見解ではないことをご留意ください。The contents of this presentation represent the view of this presenter only, and do not represent the views and/or policies of the PMDA

Pharmaceuticals and Medical Devices Agency

【医療】【創薬】

筋肉

目

骨

• iPS細胞（人工多能性幹細胞）

受精卵 ES細胞

iPS細胞

• ES細胞（胚性幹細胞）

赤血球

白血球

血小板

造血幹細胞等

• 体性幹細胞

筋肉

目

骨

皮膚細胞

遺伝子を導入

受精卵から作製された細胞。倫理面の課題あり。

体の細胞に特定の遺伝子を導入し作製された細胞。がん化等の課題あり。

生物が元々持つ細胞。限定された種類の細胞にしか分化しない。

• 体性幹細胞以外の体細胞生物が元々持つ細胞。特定の種類の細胞に分化したものであり、

それ以外の細胞にならない。

・ヒトiPS細胞等から目的とするヒトの細胞を作製し、薬物の安全性等を確認。

ヒトiPS細胞

安全性確認有効性確認薬物毒性確認

実用化

肝細胞

目的細胞

医薬品

気道粘膜細胞 B細胞

再生医療

○ 再生医療とは、病気やけがで機能不全になった組織、臓器を再生させる医療であり、創薬のための再生医療技術の応用にも期待されている。

再生医療とは

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ジェイス自家培養表皮ジェイス自家培養表皮

ジャック自家培養軟骨ジャック自家培養軟骨

承認年月日2007年10月29日（2004年10月06日申請）2004年10月6日治験終了届提出（2002年10月11日治験届提出）

一般的名称ヒト自家移植組織

販売名ジェイス

製造販売業者株式会社ジャパン・ティッシュ・エンジニアリング

形状、構造及び原理

本品は、患者自身の皮膚組織を採取し、分離した表皮細胞を培養し、シート状に形成して患者自身に使用する「自家培養表皮」である。

本品は再構築された真皮に移植され、生着し上皮化することにより創を閉鎖する。

使用目的、効能又は効果

自家植皮のための恵皮面積が確保できない重篤な広範囲熱傷で、かつ、受傷面積として深達性Ⅱ度熱傷創及びⅢ度熱傷創の合計面積が体表面積の30%以上の熱傷を適応対象とする。本品はⅢ度熱傷創において、再構築され

た真皮に適用し、創を閉鎖することを目的とする。真皮の再構築は原則として同種皮膚移植による。深達性Ⅱ度熱傷創への使用は、Ⅲ度熱傷と深達性Ⅱ度熱傷が混在し、分けて治療することが困難な場合に限る。

承認年月日2012年7月27日（2009年8月24日承認申請）2007年03月9日治験終了届提出 (2004年4月12日治験届提出）

一般的名称ヒト自家移植組織

販売名ジャック

製造販売業者株式会社ジャパン・ティッシュ・エンジニアリング

形状、構造及び原理

本品は、患者から採取した健常な軟骨組織より分離した軟骨細胞

を、アテロコラーゲンゲルに包埋して培養し、患者自身に適用する自家培養軟骨である。

軟骨細胞を含むアテロコラーゲンゲルを欠損部に移植することにより、臨床症状を緩和する。

使用目的、効能又は効果

膝関節における外傷性軟骨欠損症又は離断性骨軟骨炎（変形性

膝関節症を除く）の臨床症状の緩和。ただし、他に治療法がなく、かつ軟骨欠損面積が4 cm2以上の軟骨欠損部位に適用する場合に

限る。

日本国内で薬事承認された再生医療等製品

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Regenerative medicine & cell therapy in Japan

Clinical Research using human stem cells

(under the Guideline for Human Stem Cell Clinical Research - since 2006)

Medical care

Medical Care Act (MCA) Pharmaceuticals and Medical Devices Act (PMD Act)

Cellular/Tissue based Products

108 protocols approved (as of November 2014)

2 marketed products• JACE (autologous

cultured epidermis)• JACC (autologous

cultured cartilage)

18 clinical trials initiated

(including 5 gene therapy products)

(〜January 2015)

Academic Research Purpose Product Marketing Authorization

Purpose

Covered by MHLW and PMDA

Covered by MHLW

Cancer immunotherapy

Six types of therapy are currently provided in approved university hospitals as “advanced care”

* Partially covered by national health insurance

Pharmaceuticals and Medical Devices AgencyPharmaceuticals and Medical Devices Agency

★ 戦略市場創造プラン〜国⺠の「健康寿命」の延伸〜2030年には、予防サービスの充実等により、国⺠の医療・介護需要の増⼤をできる限り抑えつ

つ、より質の⾼い医療・介護を提供することにより、『国⺠の健康寿命が延伸する社会』を⽬指すべきである。このため、「健康・医療戦略」(平成25年６⽉14⽇関係⼤⾂申合せ)も踏まえ、次の３つの社会像の実現を⽬指す。① 効果的な予防サービスや健康管理の充実により、健やかに⽣活し、⽼いることができる社会② 医療関連産業の活性化により、必要な世界最先端の医療等が受けられる社会③ 病気やけがをしても、良質な医療・介護へのアクセスにより、早く社会に復帰できる社会

(2) 個別の社会像と実現に向けた取組Ⅰ) 社会像と現状の問題点がん、難病・希少疾病、感染症、認知症等の克服に必要な

我が国発の優れた⾰新的医療技術の核となる医薬品･医療機器･再⽣医療製品等を世界に先駆けて開発し、素早い承認を経て導⼊し、同時に世界に輸出することで、⽇本の⾰新的医療技術の更なる発展につながる好循環が形成されている社会を⽬指す。

Ⅱ) 解決の⽅向性と戦略分野(市場･産業)及び当⾯の主要施策こうした現状を打開すべく、優れた医療技術の核となる医

薬品・医療機器・再⽣医療製品等について、⽇本の強みとなる、ものづくり技術も活かしながら、その実⽤化を推進し、世界で拡⼤するマーケットを獲得できる世界最先端の⾰新的製品を創出する。このため、国家の課題としての、疾病克服のための研究を俯瞰する司令塔機能を創設する。

○医療分野の研究開発の司令塔機能

○先進医療の⼤幅拡⼤○医薬品・医療機器開発、再⽣医療研究を加速させる規制・制度改⾰

○⾰新的な研究開発の推進○独⽴⾏政法⼈医薬品医療機器総合機構（ＰＭＤＡ）の強化

○難病患者等の全国規模のデーターベースの構築

○医療の国際展開

⽇本再興戦略 -JAPAN is BACK- （抄）

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※議員立法平成２５年５月１０日公布

１．基本理念（第２条）

再生医療を国民が迅速かつ安全に受けられるようにするために、その研究開発及び提供並びに普及の促進に関する施策に関する基本事項を定める。

２．国等の責務（第３条～第５条）

【国】施策の総合的な策定・実施、国民に対する啓発、関係省庁の協力体制の確立

【医師等及び研究者】国が実施する施策への協力

【事業者】国が実施する施策への協力

３．基本方針（第６条）

国は、再生医療の迅速かつ安全な研究開発及び提供並びに普及の促進に関する基本方針を定め、公表し、少なくとも３年ごとに検討する。

４．基本的施策（第７条～第１３条）

① 法制上の措置等 ② 先進的な再生医療の研究開発の促進 ③ 再生医療を行う環境の整備

④ 臨床研究環境の整備等 ⑤ 再生医療製品の審査に関する体制の整備等

⑥ 再生医療に関する事業の促進 ⑦ 人材の確保等

５．安全面及び倫理面の配慮等（第１４条）

国は、再生医療の施策の策定及び実施に当たっては、安全性を確保し、生命倫理に対する配慮を行う。あわせて、収集した情報を用いて適切な対応を図る。

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再生医療を国民が迅速かつ安全に受けられるようにするための施策の総合的な推進に関する法律（平成25年法律第13号）（概要）


医療機器法案

医療機器の研究開発及び普及の促進に関

する施策を総合的かつ計画的に推進

○基本計画の策定

○基本的施策（規制の見直し等）

○法制上・財政上・税制上の措置等

○関係者の連携協力に関する措置等

議員立法

再生医療推進法

再生医療の研究開発から実用化までの施策を総合的に推進

○基本方針の策定

○基本的施策（法制上の措置、環境の整備等）

○安全面及び倫理面の配慮等

具体的な施策

○医薬品、医療機器等に係る安全対策の強化

○医療機器の特性を踏まえた規制の構築

○再生医療等製品の特性を踏まえた規制の構築

薬事法改正

医療として提供される再生医療について、採取等の

手続き、医療機関の基準、細胞を培養・加工する施設

の基準等を策定

再生医療等安全性確保法

二つの議員立法を踏まえ、具体

的な施策を検討基本的な枠組み

※平成25年５月10日公布

※平成25年５月23日衆議院提出

閣法

※平成25年11月27日公布

※平成25年11月27日公布

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薬事法等の一部を改正する法律の概要（平成25年法律第84号）

医薬品、医療機器等の安全かつ迅速な提供の確保を図るため、添付文書の届出義務の創設、医療機器の登録認証機関による認証範囲の拡大、再生医療等製品の条件及び期限付承認制度の創設等の所要の措置を講ずる。

１医薬品、医療機器等に係る安全対策の強化

(1) 薬事法の目的に、保健衛生上の危害の発生・拡大防止のため必要な規制を行うことを明示する。(2) 医薬品等の品質、有効性及び安全性の確保等に係る責務を関係者に課す。(3) 医薬品等の製造販売業者は、最新の知見に基づき添付文書を作成し、厚生労働大臣に届け出るものとする。

２医療機器の特性を踏まえた規制の構築(1) 医療機器の製造販売業・製造業について、医薬品等と章を区分して規定する。(2) 医療機器の民間の第三者機関による認証制度を、基準を定めて高度管理医療機器にも拡大する。(3) 診断等に用いる単体プログラムについて、医療機器として製造販売の承認・認証等の対象とする。(4) 医療機器の製造業について、許可制から登録制に簡素化する。(5) 医療機器の製造・品質管理方法の基準適合性調査について、合理化を図る。

３再生医療等製品の特性を踏まえた規制の構築

(1) 「再生医療等製品」を新たに定義するとともに、その特性を踏まえた安全対策等の規制を設ける。(2) 均質でない再生医療等製品について、有効性が推定され、安全性が認められれば、特別に早期に、

条件及び期限を付して製造販売承認を与えることを可能とする。

４その他

薬事法の題名を「医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律」に改めるほか、

所要の改正を行う。

公布の日から１年を超えない範囲内において政令で定める日（公布日：平成25年11月27日）

Ⅰ 法律の概要

Ⅱ 施行期日

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平成26年11⽉25⽇（公布⽇：平成25年11⽉27⽇）

再⽣医療等の安全性の確保等に関する法律の概要

再⽣医療等の迅速かつ安全な提供等を図るため、再⽣医療等を提供しようとする者が講ずべき措置を明らかにするとともに、特定細胞加⼯物の製造の許可等の制度等を定める。

趣旨

施⾏期⽇

１．再⽣医療等の分類再⽣医療等について、⼈の⽣命及び健康に与える影響の程度に応じ、「第１種再⽣医療等」「第２種再⽣医療等」「第３

種再⽣医療等」に３分類して、それぞれ必要な⼿続を定める。※ 分類は、細胞や投与⽅法等を総合的に勘案し、厚⽣科学審議会の意⾒を聴いて厚⽣労働省令で定めるが、以下の例を想定。第１種：iPS細胞等、第2

種：体性幹細胞等、第3種：体細胞等。

２．再⽣医療等の提供に係る⼿続○ 第１種再⽣医療等提供計画について、特定認定再⽣医療等委員会の意⾒を聴いた上で、厚⽣労働⼤⾂に提出して実施。

⼀定期間の実施制限期間を設け、その期間内に、厚⽣労働⼤⾂が厚⽣科学審議会の意⾒を聴いて安全性等について確認。安全性等の基準に適合していないときは、計画の変更を命令。

○ 第２種再⽣医療等提供計画について、特定認定再⽣医療等委員会の意⾒を聴いた上で、厚⽣労働⼤⾂に提出して実施。○ 第３種再⽣医療等提供計画について、認定再⽣医療等委員会の意⾒を聴いた上で、厚⽣労働⼤⾂に提出して実施。

※ 特定認定再⽣医療等委員会は、特に⾼度な審査能⼒と第三者性を有するもの。※ 第１種再⽣医療等、第２種再⽣医療等を提供する医療機関については、⼀定の施設・⼈員要件を課す。

３．適正な提供のための措置等○ インフォームド・コンセント、個⼈情報保護のための措置等について定める。○ 疾病等の発⽣は、厚⽣労働⼤⾂へ報告。厚⽣労働⼤⾂は、厚⽣科学審議会の意⾒を聴いて、必要な措置をとる。○ 安全性確保等のため必要なときは、改善命令を実施。改善命令違反の場合は再⽣医療等の提供を制限。保健衛⽣上の危

害の発⽣拡⼤防⽌のため必要なときは、再⽣医療等の提供の⼀時停⽌など応急措置を命令。○ 厚⽣労働⼤⾂は、定期的に再⽣医療等の実施状況について把握し、その概要について公表する。

４．特定細胞加⼯物の製造の許可等○ 特定細胞加⼯物の製造を許可制（医療機関等の場合には届出）とし、医療機関が特定細胞加⼯物の製造を委託する場合

には、許可等を受けた者⼜は届出をした者に委託しなければならないこととする。

内容

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医療機関

細胞培養加⼯施設厚⽣労働⼤⾂

再⽣医療等の提供

細胞の培養・加⼯認定

再⽣医療等提供計画の提出を義務付け

認定再⽣医療等委員会

届出（医療機関内等）or 許可の申請（企業等）

細胞培養・加⼯の外部委託が可能に

※医療機関で⾏われる再⽣医療等（臨床研究・⾃由診療）が法律の対象

細胞培養加⼯施設の届出、許可を義務付け

再⽣医療等安全性確保法の⼿続き等のイメージ

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細胞の培養行為についてのまとめ

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医療機関内医療機関外

医師自ら培養指示委託購入

企業（培養業）

-医師の指示により

培養医師の責任の下で培養

企業が独自の培養技術を用い

て製品を医療機関に提供

改正前

改正後

再生医療製品のための早期承認の仕組みを導入

薬事法の治験、承認要（承認審査）薬事法規制外

薬事法規制外薬機法の

治験、承認要（承認審査）

「再生医療等の安全性の確保等に関する法律」による業許可、提供計画が必要。※ 欧米諸外国では薬事法の治験の手続きに組み込まれている。治験外の臨床研究という仕組みが存在しない。

選択可


改正の背景

再生医療等製品の特性を踏まえた規制の構築①

○ iPS細胞等による再生医療は、革新的な医療として実用化に向けた国民の期待

が高い。一方で、安全面などの課題が存在。

○ このため、再生医療等製品については、安全性を確保しつつ、迅速な実用化

が図られるよう、その特性を踏まえた制度等を設けることが必要。

※ 再生医療等製品の主な特性

人の細胞等を用いることから個人差などを反映し、品質が不均一となること

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さらに、再生医療等製品の治験の場合、○ 移植等の手術を伴う場合に比較試験が倫理的に難しい場合がある。

○ 現状は、既存治療が充実していないアンメットな領域で開発されているため、患者数の確保が困難な場合が多い。


改正の内容①

再生医療等製品の特性を踏まえた規制の構築②

(1) 医薬品や医療機器とは別に「再生医療等製品」を新たに定義し、再生医療等製品

の「章」を設ける。

＜再生医療等製品の範囲＞

① 人の細胞に培養等の加工を施したものであって、

イ身体の構造・機能の再建・修復・形成や、

ロ疾病の治療・予防を目的として使用するもの、又は

② 遺伝子治療を目的として、人の細胞に導入して使用するもの

※ これらはいずれも人の細胞等を用いることから、品質が不均一であり、有効性の

予測が困難な場合があるという特性を有している。具体的には、政令で範囲を定め

る予定。

【医薬品・医療機器と別個の定義付け】

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「加工」の定義

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H26.８.12付薬食機参発0812 第５号 H20年２指針、H24年５指針

「加工」とは、疾患の治療や組織の修復又は再建を目的として、細胞・組織の人為的な増殖・分化、細胞の株化、細胞の活性化等を目的とした薬剤処理、生物学的特性改変、非細胞成分との組み合わせ又は遺伝子工学的改変等を施すことをいう。なお、組織の分離、組織の細切、細胞の分離、特定細胞の単離（薬剤等による生物学的・化学的な処理により分離するものを除く。）、抗生物質による処理、洗浄、ガンマ線等による滅菌、冷凍、解凍等は「加工」とみなさない（ただし、本来の細胞と異なる構造・機能を発揮することを目的として細胞を使用するものについてはこの限りでない。）。

「細胞・組織の加工」とは、疾患の治療や組織の修復又は再建を目的として、細胞・組織の人為的な増殖、細胞の株化、細胞・組織の活性化等を目的とした薬剤処理、生物学的特性改変、非細胞・組織成分との組み合わせ又は遺伝子工学的改変等を施すことをいう。組織の分離、組織の細切、細胞の分離、特定細胞の単離、抗生物質による処理、洗浄、ガンマ線等による滅菌、冷凍、解凍等は加工とみなさない。


改正の内容②

再生医療等製品の特性を踏まえた規制の構築③

(2) 均質でない再生医療等製品については、有効性が推定され、安全性が確認されれ

ば、条件及び期限付きで特別に早期に承認できる仕組みを導入する。

その場合、承認後に有効性・安全性を改めて検証する。

※ 条件及び期限については、販売先を専門的な医師や設備を有する医療機関等

に限定する条件や、原則として７年を超えない範囲内の期限を想定。

また、承認を受けた者は、期限内に使用成績に関する資料等を添付して、再

度承認申請を行うことが必要。

【条件及び期限付承認制度の導入】

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• 条件及び期限付承認制度の活用について


How to expedite R&D and review for cellular and tissue based product

• Designed for unmet needs under the present treatment: limited number of patients available for CT

• Difficult to conduct controlled study to demonstrate “true end point” of clinical benefit

• Heterogeneity of Quality affected by source materials

Would it take long time for CTs and review if a regulator pursues the conventional drug pathway too much?


再生医療等製品の実用化に対応した承認制度（条件・期限付承認）

治験（有効性、安全性の確認）

承認臨床研究

【従来の承認までの道筋】

【再生医療等製品の早期の実用化に対応した承認制度】 ※患者のアクセスをより早く！

患者にリスクを説明し同意を得、市販後の安全対策を講じる。

市販

市販後に有効性、さらなる安全性を検証

条件・期限を付して承認

臨床研究承認又は

条件・期限付承認の失

効

市販

引き続き市販

治験（有効性の推定、安全性の確認）

期限内に再度

承認申請

＜再生医療等製品に従来の承認制度を適用する場合の問題点＞

人の細胞を用いることから、個人差を反映して品質が不均一となるため、有効性を確認するためのデータの収集・評価に長時間を要する。

・有効性については、一定数の限られた症例から、従来より短期間で有効性を推定。・安全性については、急性期の副作用等は短期間で評価を行うことが可能。 18リスクには、有効性が得ら

れない場合も当然含まれる

Pharmaceuticals and Medical Devices AgencyScience 306, 1568-1571 (2004)

ヒト間葉系幹細胞の移植後のガン化


US Accelerated Approval

Phase IIIPhase IIIPhase IIPhase IIPhase I

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ReviewReview

Accelerated approval

ConfirmedEffectiveness

Phase IV

Withdrawal

• To approve products based on the limited data, such as surrogate endpoints in exploratory study.

• Similarity to accelerated approval of USFDA * The product has an effect on a surrogate endpoint that is reasonably likely to predict clinical benefit

• It applies to certain new drug products in treating serious or life‐threatening illnesses and that provide meaningful therapeutic benefit to patients over existing treatments.

• Approval based on a surrogate endpoint or on an effect on a clinical endpoint other than survival or irreversible morbidity.

• The drug product has an effect on a surrogate endpoint that is reasonably likely to predict clinical benefit or on the basis of an effect on a clinical endpoint other than survival or irreversible morbidity..

• Approval will be subject to the requirement that the applicant study the drug further, to verify and describe its clinical benefit (such as OS).

• Postmarketing studies would usually be studies already underway. • FDA may withdraw approval, if a postmarketing clinical study fails to verify clinical benefit; ………….


再生医療等製品の条件及び期限付承認と従来の承認の関係

21H26.10.8 中医協資料


再生医療等製品の条件及び期限付承認と通常の承認における有効性のイメージ

通常の承認

条件･

期限

付承認

有効性のエビデンス確保の容易性

治験

承認

通常の承認

【医薬品・医療機器】【再生医療等製品】

オーファンでは許容されることがある水準

例えば、次のような有効性の事例が想定される〇臨床的に意義がある有効性を示す実患者の例〇試験集団で有効性の傾向が示されること（厳密な統計的な確からし

さの確認ではない。）〇サロゲート・エンドポイントのみでの探索的な有効性が示されること

（がん効能のような事例）

（他に有効な治療法がない疾患を想定した場合）

有効な既存治療法がある疾患では、最終的には既存治療との位置づけが比較可能なデータが必要になるだろう。

Pharmaceuticals and Medical Devices Agency 23

再⽣医療等製品の保険上の取扱いに関する今後の検討について平成26年11⽉５⽇中医協総会資料

１．保険適⽤に係る今後の対応について（案）○ 再⽣医療等製品の保険適⽤に関する当⾯の間の対応

・薬事法改正後に承認（条件・期限付承認を含む。）された再⽣医療等製品については、保険適⽤の希望のあった個別の製品の特性を踏まえ、医薬品の例により対応するか、医療機器の例により対応するかを、薬事承認の結果を踏まえて判断

・薬価算定組織⼜は保険医療材料専⾨組織で償還価格について検討・上記検討の結果を踏まえ、中医協総会で薬価基準⼜は材料価格基準に収載するかを審

議○ 再⽣医療等製品に関する知⾒が蓄積した後の対応

・再⽣医療等製品の保険上の取扱いに関し、独⾃の体系を作るかどうかなどについて、引き続き中医協総会で検討

２．評価療養における対応について（案）保険外併⽤療養費制度における評価療養についても、再⽣医療等製品の治験に係る診療等

を、医薬品及び医療機器と同様に対象とする。（総－２－２のとおり）３．当⾯のスケジュール（案）

○ 平成26年11⽉5⽇（本⽇）・評価療養に係る告⽰等の改正内容について議論・告⽰改正案について諮問

○ 平成26年11⽉25⽇改正薬事法（医薬品医療機器等法）施⾏


自家培養軟骨ジャック実施された治験の概要

• 多施設共同非盲検非対照試験

33例登録

• 移植を行った被験者

32例

• 20例：外傷性軟骨欠損症

• 6例：離断性骨軟骨炎（うち肘 2例）

• 6例：変形性膝関節症

• 有効性判定基準

主要評価項目

• 「膝（肘）機能評価改善度判定基準」と「関節鏡評価判定基準」のマトリックス指標

副次的評価項目

• Lysholm Knee Score

• 関節鏡評価

• MRIによる画像評価等

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（参考）軟骨欠損に対する既存治療

原疾患標準的な既存治療

外傷性軟骨欠損症• 1cm2未満であれば、骨穿孔法が第一選択

- 長期予後を考慮すると、2cm2が上限

• 2cm2程度であれば、自家骨軟骨柱移植術の適応

- 上限は4cm2程度

• 4cm2以上は、保存療法による経過観察、骨切り術による関節への荷重調整等

離断性骨軟骨炎

変形性膝関節症 • 人工膝関節置換術等の根治療法

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• 臨床症状（Lysholm Knee Scoreの合計ポイント）

• 本品の移植12カ月後に評価が可能であった23例全例において上昇していた。

• 各項目のランクの正常化又は2ランク以上の改善例が多く認められた。

• 特に、「疼痛」、「跛行」及び「膝の不安定性」とそれに関連した臨床症状の項目にランクの改善が多く認められた。

• ただし、臨床症状の改善に関しては、通常の医療行為として行われるリハビリテーションによる筋力及び支持組織の補強が運動機能に与える効果が寄与している可能性は否定できない。

• MRI画像所見

• 移植の前後で軟骨欠損部の高さや炎症所見の軽快傾向が認められた。

• 関節鏡評価

• 骨膜パッチ上からの評価ではあるものの、軟骨欠損部の修復傾向が認められた。• しかし、機構及び専門協議における検討の結果、MRI画像による評価の限界はあるものの、本品移植12カ月後にお

いて、本品が正常軟骨様組織に置き換わる画像や硝子軟骨の特徴を示す所見は得られていないと評価した。

ジャック有効性評価結果に対する審査

外傷性軟骨欠損症、離断性骨軟骨炎の24例について、個別被験者毎に有効性評価を行った結果

本品移植12カ月後の時点において、少なくとも症例毎の有効性評価対象とした被験者において臨床的意味のある臨床症状スコアの改善傾向が認められた。

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ジャックの審査結果（有効性）

有効性については、他に治療法のない患者に対して新たな治療機会

を提供する観点から、標準的な外科的治療法がない軟骨欠損面積が

4cm2以上の外傷性軟骨欠損症又は離断性骨軟骨炎に限って本品の

臨床的意義はある。

個々の被験者における本品の有効性について、臨床的観点から

個別に評価した結果、本品の寄与の程度は不明確な部分がある

ものの、移植後12カ月時点においては外傷性軟骨欠損症又は離

断性骨軟骨炎の臨床症状が改善する傾向は認められた。

標準的に受け入れられている外科的治療法の適応となる患者に

対して本品を適用するためのエビデンスは現時点では得られてお

らず、他に治療法の選択肢がある患者に本品を適用すべきではな

い。

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「有効性の推定」については議論がつきないところですが…

承認において大事なことはリスクとベネフィットのバランス。そのバランスは品目ごとに個別評価。

ベネフィット：有効性や性能リスク：安全性

対象疾患の重篤性なお残る未知のリスク

開発している製品が、疾患のどの臨床的位置付けに対し、どの程度の有効性／性能を示せばリスクが忍容でき、再生医療等製品として成立するか、基本に立って考えましょう

（「有効性の推定」の解釈に関する通知等ですが、再生医療等製品には経験や蓄積がないので今後の課題です。）

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開発製品の治療上の位置づけ（First Line/Last Line）

対照をおく必要がある場合でも、適切な対照群の選択

侵襲を伴うためのブラインド対照試験の実施困難さ

単群試験での適切な期待値、閾値の設定（限られた類似事例、ヒストリカル、外部データの入手困難さ）

有効性評価指標と評価時期の適切性（臨床評価の経験の少ない領域、サロゲートマーカーの妥当性等）

類似製品・技術における成績の参照可能性

介入をしなかった場合の個別被験者の転帰予測とその確実性

併用する薬剤単独の効果でないことの説明方法

被験者数の面からの試験規模の限界、試験施設数

１施設あたりの被験者数と外科的手技を伴う場合のラーニングカーブ

国際共同試験の実施の可否、探索試験等での自国被験者の組み入れの必要性

再生医療等製品に特徴的な治験デザインの論点のまとめ


再生医療等安全性確保法による細胞培養加工の外部委託（医薬品医療機器等法と再生医療等安全性確保法）イメージ図

加工・保存加工・保存

医療機関※届出した施設

企業の工場等※許可を受けた施設

再生医療等安全性確保法

医療として提供される再生医療等について、採取等の実施手続き、再生医療等を提供する医療機関の基準、細胞を培養・加工する施設の基準等を規定し、安全性等を確保。

臨床研究・自由診療

委

託

採取

実施（移植）

加工・保存

承認された製品の購入

企業の工場等※許可を受けた施設

細胞の入手

再生医療法

医薬品医療機器等法

対象範囲

医薬品医療機器等法

再生医療等製品の製造所の基準等を規定し、再生医療製品の有効性、安全性を確保。

※ 再生医療等安全性確保法に基づき医師の責任の下で実施される細胞の培養・加工の委託については、医薬品医療機器等法の適用外。

再生医療等製品

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GCTP


品質リスクマネジメント／知識管理品質リスクマネジメント／知識管理

文書管理のシステム（製品標準書、基準書、手順書、記録）文書管理のシステム（製品標準書、基準書、手順書、記録）

管理監督のシステム（出荷管理、逸脱管理、変更管理、自己点検、教育訓練、

品質情報の管理、回収処置）

管理監督のシステム（出荷管理、逸脱管理、変更管理、自己点検、教育訓練、

品質情報の管理、回収処置）

品質管理のシステム（試験室管理）

品質管理のシステム（試験室管理）

原材料管理のシステム原材料管理のシステム製造管理のシステム

（製造プロセスの稼働性能、無菌保証、製品品質のモニタリング）

製造管理のシステム（製造プロセスの稼働性能、無菌保証、

製品品質のモニタリング）

構造設備のシステム（適格性確認、校正、メンテナンス）

構造設備のシステム（適格性確認、校正、メンテナンス）

バリデーション／ベリフィケーション

製品品質の照査製品品質の照査

承認書における規定を反映したもの

GCTP省令の運用においては、実効性をもっ

た堅牢な仕組みを構築することが重要。条文の要件が達成できるようGCTPの活動をプロセスとして管理する手法が効果的。

GCTP省令の運用イメージ


GCTP省令のポイント①

品質リスクマネジメントとは、製品の初期開発から製造販売が終了するまでの全期間にわたり製品の品質リスクについて適切な⼿続に従い評価、管理等を⾏い、製品の製造⼿順等及び品質の継続的改善を促進する主体的な取組みをいう。

（１）GCTP省令における品質リスクマネジメントの規定は、その活⽤を考慮することを規定したものであること。品質リスクマネジメントは、製品の適正な製造管理及び品質管理を構成する要素として品質に対するリスクの特定、分析、評価、低減等において主体的に活⽤するものであること。

（２）品質システムにおいて、製造⼿順等に係る各⼯程すべてを⾒渡した上で、そのうちリスクマネジメントの対象とすべきもの及びその結果を適⽤すべきものについて検討すべきものであること。

ポイント

構造設備（ハード）、品質システム（ソフト）の両面から、個々の製品の品質に対するどのようなリスクがあるか、そのリスクは管理可能か、受入れ可能かという視点から達成レベルを設定し、継続的に管理し、改善していくことが求められる。

そのための文書化等の品質システムを個々に構築し相補に運用することがＧＣＴＰの根本にある思想。

特に無菌性の確保について


GCTP省令のポイント②

バリデーション⼜はベリフィケーション製造所の構造設備並びに⼿順、⼯程その他の製造管理及び品質管理の⽅法が

期待される結果を与えることを検証（バリデーション）し、⼜は与えたことを確認（ベリフィケーション）し、これを⽂書とすることによって、⽬的とする品質に適合する製品を恒常的に製造できるようにすることを⽬的とするものである。

⇒ バリデーションでは、通常、変動因子を特定された後に、製造管理及び品質管理の方法が期待される結果を与えるか3ロットで検証する。（事前の検証）

○ベリフィケーション例えばヒト（自己）細胞加工製品に係る製品のように、倫理上の理由による検体

の量的制限、技術的限界等のため、プロセスバリデーションの実施が困難な製造工程（試験的検体の利用等により適切にプロセスバリデーションを実施しうる製造工程を除く。）に関し、実生産において、あらかじめ特定した製品の品質に影響を及ぼす変動要因が許容条件の範囲内にある等、製造手順等が期待される結果を与えたことを各ロット番号又は製造番号の製品ごとに確認し、文書化することをいう。


ＧＣＴＰ臨床研究→治験→製品化

• 通常の医薬品では治験中に相当する時期に条件付き承認が付与され

る場合の製造管理・品質管理上の課題への対応

• 再生医療安全確保法の細胞培養施設での医薬品医療機器等法と同

等の製造管理・品質管理の運用（医薬品でいうところの治験薬レベル

の製造）

• 医薬品でいうところの実生産スケールはどの開発ステージからか。自家製品と他家製品でスケールの考え方も異なりうる。

• 少ない製造経験からの規格設定の課題。ライフサイクルでのＣＭＣの管理。

• 治験レベルで、バリデーション・ベリフィケーションデータといった製造管理・品質管理情報が適切に収集できるか。継続的なベリフィケーションなど、承認後のナレッジの集積に期待できるか。

• 臨床研究から連続する実用化促進の観点から、ナレッジの蓄積と移行が円滑に行われるように留意してほしい。


日本発の革新的な医薬品・医療機器の創出に向け、

有望なシーズを持つ大学・研究機関、ベンチャー企

業を主な対象として、開発初期から必要な品質・

非臨床試験及び治験に関する指導・助言を実施

初期段階での評価項目の決定や必要な被験者数に関する

相談

再生医療等に用いる細胞・組織やバイオ医薬品に関する

品質・毒性試験法に関する相談

非臨床試験

治験

品質試験

以降は、従来の

治験相談で対応

早期探索的

試験まで

薬事戦略相談

相談項目の例

基礎研究

日本発の

創薬・機器

シーズ

実用化

革新的医薬品・

医療機器

対面助言相談では、得られている

データをもとに、今後の治験の実

施、承認申請に向けての課題の整

理や、具体的な指導・助言を実施

細胞・組織加工製品の品質／安全性

に関する対面助言相談は随時受付

相談範囲の整理等、一般的なアド

バイス等に関しては事前面談を実

施

本事業や手続き等の理解を深めて

いただくための個別面談を実施

薬事戦略相談の実施

35


審査チーム

ＰＭＤＡ再生医療製品等審査部再生医療・遺伝子治療製品チーム

チーム数： 1審査員数：28人（うちPh.D 23人、M.D. 7人）（H26.9現在、人材交流を含む。）

薬事戦略相談の実績（H23.7.1～H26.9.30）

ＰＭＤＡにおける再生医療等製品の審査状況ＰＭＤＡにおける再生医療等製品の審査状況

①薬事戦略相談の開始（H23.7～）→再生医療製品の開発促進

③人材交流の活性化・大学等から研究者受入れ（H23.10～）・大学、研究機関等への職員派遣

→人材の育成審査の質的向上・迅速化

④科学委員会の設置（H24～）→先端技術応用製品への対応

審査の質的向上・迅速化

など

最近の主な取り組み

相談者医薬品

（再生医療除く）医療機器

（再生医療除く）再生医療関係計

大学 76 27 21(30) 124(133)（55％(52%)）

企業・ベンチャー

13 16 26(40) 55(69)（23％(26%)）

研究機関 32 5 11(19) 48(56)（21％(22%)）

計121

（53％）48

（21％）58(89)

（26％(34%)）227(258)（100％）

②審査員の増員、研修の拡充・平成30年度末に1.065人

→審査の質的向上・迅速化


薬事戦略相談での主な議題

• 品質の確保• 原材料管理

• 期待する製品を製造するための原材料• 感染症伝播の防止対策等安全性の確保

• 製造方法の確立• 期待する製品を製造するための頑健な製造方法• 産業化を見据えた製造方法（培養方法等）• 中間・最終製品の品質管理• 安定性（貯法、有効期限等と合わせ輸送方法も検討）

• 安全性の確保• 製品の特性や臨床試験を想定して十分に検討した

非臨床試験• 周辺情報を踏まえた治験実施時の安全性確保と緊急時の対応

• 有効性の評価• 製品の特性を踏まえた効力を裏付ける試験• 臨床試験の試験項目の選定


再生医療等製品手続相談

再生医療等製品開発前相談

再生医療等製品非臨床相談効力

安全性

再生医療等製品品質相談

再生医療等製品探索的試験開始前相談

再生医療等製品探索的試験終了後相談

再生医療等製品事前評価相談安全性・品質・効力探索的治験検証的治験

再生医療等製品申請前相談

再生医療等製品条件及び期限付承認後臨床試験等計画相談

再生医療等製品条件及び期限付承認後臨床試験等終了時相談

再生医療等製品製造販売後臨床試験等計画相談

再生医療等製品製造販売後臨床試験等終了時相談

再生医療等製品追加相談信頼性基準適合性相談（GCTP含む）

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新設する相談メニューをぜひご活用ください

事前／事後面談に対し、簡易な議事録をつける有料オプションも！（再生医療等製品のみ）


Thank you for your attention!

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運用上の課題解決に薬事戦略相談、治験相談を是非ご活用ください

改正薬事法（医薬品医療機器等法／薬機法）のポイント改正薬事法（医薬品医療機器等法／薬機法）のポイント...

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