előprogramozott génekreal.mtak.hu/66297/1/650.2017.30837.pdf · cells feel good and carry on...

2017 ■ 158. évfolyam, 34. szám ■ 1323–1330.1323

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY

Előprogramozott gének

Szabad János dr.

Szegedi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar, Orvosi Biológiai Intézet, Szeged

Sejtjeink akkor érzik jól magukat, látják el tökéletesen funkcióikat, ha bennük a rájuk jellemző fehérjeféleségekből éppen annyi van, amennyi szükséges. Nyilván léteznek olyan mechanizmusok, amelyek biztosítják, hogy mely sejttí-pusban mely génjeink és milyen intenzitással fejeződjenek ki: képződjenek a DNS-ben kódolt genetikai információ alapján funkcióképes fehérjék. A gének kifejeződése szabályozható a kromatin tömörségének, lényegében a gének hozzáférhetőségének változtatásával. A kromoszómák ugyanis nemcsak a genetikai információ (a bázispárok sorrend-je a DNS-ben), hanem a genetika melletti, úgynevezett epigenetikai információk tárházai is. Olyan mechanizmusokéi, amelyek a DNS módosítása és/vagy a kromatin tömörségének változtatásával érik el, hogy a megfelelő gének a meg-felelő sejttípusban a megfelelő intenzitással fejeződjenek ki. A jelen összefoglaló az epigenezis lényegét mutatja be az érdeklődő olvasónak. Azt, hogy miként ismertük meg az epigenezis jelenségét, mi annak értelme, milyen „megoldá-sai” vannak, és azok miként befolyásolják az élőlények életét. És persze azt is, hogy megismerve az epigenezis jelen-ségét, miként jobbíthatjuk életünket.Orv Hetil. 2017; 158(34): 1323–1330. Kulcsszavak: nem-mendeli genetika, reciprok keresztezés, genetikai bevésődés, monoallélikus öröklődés, környezeti hatások

Pre-programmed genesCells feel good and carry on perfect functions when they contain the right types of proteins in the right concentra-tion, at the right time and sites. There are mechanisms that ensure the right level of gene expression in the different cell types: the formation of protein molecules based on the DNA-encoded genetic information. Gene expression can also be regulated through the compactness of chromatin, i.e. the accessibility of the genes. The chromosomes are repositories of the genetic information – the sequence of base pairs – and also of the so-called epigenetic mechanisms that control gene expression through the regulation of chromatin compactness. The epigenetic mechanisms operate through DNA methylation and/or the regulation of chromatin compactness. The present overview takes a look into the phenomenon of epigenesis. It summarizes how genetic crosses reveal the involvement of epigenesis, explains its meaning and impact on life of the organisms. An understanding of epigenesis provides guidance to improve our life. Keywords: non-mendalian genetics, reciprocal cross, genetic imprinting, monoallelic inheritance, environmental effects

Szabad J. [Pre-programmed genes]. Orv Hetil. 2017; 158(34): 1323–1330.

(Beérkezett: 2017. június 29.; elfogadva: 2017. július 28.)

Az Orvosi Hetilap alapításának 160. évében, a Szerkesztőség felkérésére készített tanulmány.

DOI: 10.1556/650.2017.30837


Mendeli tulajdonságok és öröklődésük

Mindenki ismeri Mendel klasszikus kísérleteinek egyikét, a borsó sárga és zöld színének öröklődését. Sárga és zöld borsószülőket keresztezve az első generációban minden borsóutód sárga (1. ábra). A megfigyelés nyomán fogal-

mazta meg Mendel egyik szabályát 1865-ben: ha homo-zigóta szülőket keresztezünk, az utódok mindegyikének azonos a geno- és a fenotípusa. Az első generáció tagjai-nak keresztezése nyomán képződő második generáció-ban kihasadnak a nagyszülők tulajdonságai (1. ábra). A 3:1-es hasadási arányból Mendel arra következtetett,

2017 ■ 158. évfolyam, 34. szám ORVOSI HETILAP1324


Reciprok keresztezések

Normális méretű utódok

=

Igf2null/Igf2null +/+x

Törpe utódok

Igf2null/Igf2null

x+/+

hogy az utódok mindegyike egy faktort kap az egyik és egyet a másik szülejétől. (A faktorokat ma géneknek ne-vezzük.) Az utódok tulajdonságát az allélok viszonya ha-tározza meg. (Allélok a gének változatai. Példánkban a sárga domináns, a zöld recesszív.) Bár a zöld allél hatása az első generáció tagjaiban nem látszik, biztos, hogy funkcionál, hisz’ szerepe a szülők egyikében, valamint az unokák negyedében is megnyilvánul.

Mendel olyan, úgynevezett reciprok keresztezéseket is végzett, amelyekben felcserélte a szülők nemét (1. ábra). A reciprok keresztezések eredményei azonosak voltak, vagyis mindegy volt, hogy a nővirág sárga vagy zöld, a pollen pedig zöld vagy sárga eredetű. A XX. század kez-detétől sok faj sok tulajdonságának öröklődését tanulmá-nyozva derült arra fény, hogy az öröklődés törvényszerű-ségei univerzálisak, és hogy a legtöbb faj legtöbb tulajdonságának öröklődése követi a Mendel-szabályo-kat. Az ilyen tulajdonságokat szokás mendeli tulajdonsá-goknak nevezni. Olyan gének kódolják őket, amelyek a sejtmagban vannak, a kromoszómák, a DNS részei.

Különleges öröklődésmenetek

Nagy meglepetést keltett az olyan tulajdonságok öröklő-dése, amelyek esetében a reciprok keresztezések eredmé-nyei különböztek. A különleges öröklődésmenetek olyan érdekes jelenségekre hívták fel a figyelmet, mint a nem-hez kapcsolt öröklődés, az anyai hatás, az anyai öröklő-dés, valamint a genetikai bevésődés. Az utóbbira szép példa az egerek törpeségének öröklődése [1]. Az olyan keresztezésből, amelyekben az Igf2null mutációra homo-zigóta nőstény egereket vadtípusú (+/+) hímekkel ke-reszteznek, csupa normális méretű utód származik (2. ábra). Nyilvánvaló, hogy az apai eredetű ép (+) allél funkcionál és biztosítja az utódok normális fejlődését.

(Igf2null az inzulinszerű növekedési faktor 2 gén funkcióját vesztett alléljának jele. Az ép Igf2 gén terméke a májban képződő hormon, amelynek a magzati életkorban a növekedés szabályozásában van szerepe.) A reciprok keresztezésből, amelyben vadtípusú nőstény egereket Igf2null homozigóta hímekkel kereszteznek, csupa törpe egér fejlődik (2. ábra). Ők az apjuktól nem kaphatnak funkcióképes Igf2 gént, és úgy tűnik, mintha az anyjuk-tól sem kapnának. A DNS-szintű vizsgálatok alapján ki-derült, hogy bár a törpe egerek az anyjuktól megkapták az ép Igf2 gént, ám az ki van kapcsolva, nem funkcionál. Az ép Igf2 gén ugyanis a petesejt képződése során inak-tiválódik, úgy programozódik előre, hogy az utódokban a benne kódolt genetikai információ nem bontható ki. Az Igf2 gén az úgynevezett monoallélikus génkifejező-dés jellegzetes példája. Azt mutatja, hogy léteznek olyan gének, amelyekből bár mindkét szülőtől örökölnek egyet-egyet az utódok, ám vagy csak az anyai, vagy csak az apai eredetű funkcionál. (Kérdés az olvasóhoz: Mi le-het az értelme a monoallélikus génkifejeződésnek?)

:3 1

x

SS Ss Ss

Ss Ss

ss:3 1

x

SS Ss Ss

Ss Ss

ss

Szülők xReciprok keresztezésekx

Első generáció

Második generáció

≡

SS ss ss SS

1. ábra A mendeli tulajdonságok öröklődése követi a Mendel-szabályo-kat. A reciprok keresztezések eredményei azonosak. A sárga (S) allél domináns, a zöld (s) recesszív

2. ábra Az egerek törpeségének öröklődése. (Igf2null a funkcióját vesztett allél jele.) Magyarázat a szövegben

1325ORVOSI HETILAP 2017 ■ 158. évfolyam, 34. szám


A genetikai bevésődés

Az Igf2 gén esete az úgynevezett genetikai bevésődés (genomic, genetic imprinting) jellegzetes példája, a gombák, a növények és az állatok világában egyaránt lé-tező jelenség. Emberben talán a legismertebb példa a Prader–Willi-, valamint az Angelman-szindróma kialaku-lása [2, 3]. Az olyan párkapcsolatból, amelyben a nő mindkét 15. kromoszómájának minden génje ép, ám a férfi egyik 15. kromoszómájából egy négymilliónyi bá-zispárból álló szakasz hiányzik, olyan gyermek származ-hat, aki a Prader–Willi-szindróma jellegzetes tüneteit mutatja (3. ábra). (Kis születési súly, izomgyengeség, lassú súlygyarapodás, majd – 1–6 éves koruktól – fékez-hetetlen étvágy, falánkság, kóros elhízás. Alacsonyak, ar-cuk kerekded, szemeik mandulavágásúak, nemi szerveik fejletlenek, szellemi fejlődésük visszamaradott, magatar-tási problémákkal küszködnek. Magyarországon születé-si gyakoriságuk körülbelül 1/18 000.) A Prader–Willi-szindrómás emberekből az apai eredetű SNRPN (small nuclear ribonucleoprotein-associated protein N) gén a de-ficientia miatt eleve hiányzik, és bár az anyai eredetű ép allél jelen van, ám a petesejtek képződése során úgy lett előprogramozva, genetikailag bevésődve, hogy nem funkcionál. A Prader–Willi-szindrómás emberekben lé-nyegében nincs funkcióképes SNRPN gén. Vagyis a nor-

mális fejlődéshez csak az apai eredetű SNRPN gén funk-ciójára van szükség. A gén terméke a pre-mRNS-moleku-lák szövetspecifikus érésében játszik fontos szerepet. Funkciójának hiányában a Prader–Willi-szindrómára jel-lemző tünetegyüttes alakul ki.

A reciprok keresztezés – amelyben a fent említett defi-cientia anyai, a 15. kromoszóma ép génjei apai erede-tűek – „eredménye” olyan gyermek születése, aki az Angelman-szindróma tüneteit mutatja (3. ábra). (Fejlő-désben visszamaradott, beszéd- és egyensúlyzavarai van-nak, testtartása merev, boldogságban úszik, gyakran mo-solyog, nevet, koncentrálóképessége csekély. Születési gyakoriságuk nagyjából 1/20 000.) Az Angelman-szind-rómás emberekből hiányzik az UBE3A (ubiquitin pro-tein ligase E3A) gén. Az anyai eredetű kópia a deficientia miatt eleve hiányzik, az apai eredetű pedig bár jelen van, nem funkcionál. Azért nem, mert a spermatogenezis fo-lyamán lejátszódó genetikai bevésődés következtében inaktiválódik. Vagyis a normális fejlődéshez csak az anyai eredetű UBE3A gén funkciójára van szükség. Az UBE3A gén terméke egy olyan enzim, amelynek a fehérjék le-bontásában van fontos szerepe, különösen az agy egyes területein. Ott, ahol csak az anyai eredetű UBE3A gén aktív. A génfunkció hiányában alakul ki az Angelman-szindrómás embertársainkra jellemző tünetegyüttes.

3. ábra A Prader–Willi- és az Angelman-szindróma kialakulásának genetikai alapjai. Juan Carreño de Miranda „La Monstrua Desnuda” című festményén (1860; Museo del Prado, Madrid) bemutatott Eugenia Martínez Vallejo minden bizonnyal Prader–Willi-szindrómás volt. Gian Francesco Caroto (1480–1555) „Gyermek portréja rajzzal” című festményén (Castelvecchio Museum, Verona) ábrázolt gyermek alighanem az Angelman-szindróma tüneteit mutatta (A + jel az ép gének jele)

Az UBE3A gén ép,ám inaktivált

Hiányzó gének

Angelman-szindróma

x

Hiányzó gének

Prader–Willi-szindróma

Az SNRPN gén ép, ám inaktivált

=

Reciprok keresztezések

+x

+



DNS-metiláció és a hisztonok módosítása

A genetikai bevésődés alapja a DNS metilációja és/vagy a hisztonmolekulák módosítása. A DNS-metiláció azt je-lenti, hogy a DNS kitüntetett helyein – többnyire a gé-nek kifejeződését szabályozó szakaszokban – a citozi-nokra enzimek metilcsoportot visznek (4. ábra). Természetesen a DNS metilálódása során annak geneti-kai információtartalma, a bázispárok sorrendje nem vál-tozik. A DNS metilálódása akadályozza a gének kifejező-dését, a bennük tárolt genetikai információ kibontását. Egyrészt úgy, hogy a metilált DNS-hez csak nehezen vagy egyáltalán nem férnek hozzá azok a fehérjék, ame-lyek a géneket aktiválhatnák. Másrészt a metilált DNS-hez olyan fehérjeféleségek kapcsolódnak, amelyek tömö-rítik a kromatint. Sokuk úgy, hogy módosítja azokat a hisztonmolekulákat, amelyek labdacsokat alkotnak, ame-lyekre a DNS-fonalak feltekeredve nukleoszómákat al-kotnak (5. ábra).

A hisztonok nukleoszómákból kiálló végeiben gyako-riak a pozitív töltésű lizinaminosavak (5. ábra). A lizinek pozitív töltése a DNS foszfátcsoportjainak negatív tölté-sével kapcsolódva nemcsak biztosítja a nukleoszómák stabilitását, hanem lehetőséget teremt a kromatin tö-mörségének, a gének aktivitásának szabályozására. A lizi-nekre a metiltranszferáz enzimek metilcsoportokat (egyet, kettőt vagy hármat) vihetnek, amiket a demetilá-zok eltávolíthatnak. A metilált lizinekhez olyan fehérje-molekulaféleségek kapcsolódhatnak, amelyek szabályoz-zák a kromatin tömörségét. A lizinek acetilációjuk során elvesztik pozitív töltésüket, ami nyomán lazul a kromatin tömörsége, hozzáférhetővé válnak a gének. A DNS-me-tiláció, a hisztonok módosítása – egyéb mechanizmusok-kal egyetemben – azt biztosítja, hogy a különféle sejttí-pusokban azokról a génekről és annyi géntermék képződik, amelyek biztosítják a sejtek tökéletes funkció-ját. A folyamat felborulásának nincs jó vége. Például a metilált citozinhoz kapcsolódó MeCP2 (methyl-CpG-binding protein 2) fehérje hiányában Rett-szindróma alakul ki. (Az X-kromoszómához kapcsoltan öröklődő, MeCP2-kódoló gén funkciójának hiányában egy–másfél éves kortól lelassul az agy fejlődése, mozgás-, légző- és emésztőszervi rendellenességek, autisztikus tünetek ala-kulnak ki, visszafejlődik a mozgás- és a kommuniká-

ciós készség. A betegség jószerivel csak a lányokat érinti. A Rett-szindrómára „ítélt” fiúmagzatok legtöbbje a mé-hen belül elhal.)

Genetikailag bevéshető gének, epigenezis

A modern molekuláris biológiai technikák (mint például a DNS szekvenálásával kombinált kromatin-immunpre-cipitáció – ChIP-Seq – vagy a metilált citozinok detektá-lása) és a genetikai adatok kombinálása alapján az derült ki, hogy az ember 20 412 fehérjét kódoló génje között 91 olyan van, amelyek genetikai bevésődése bizonyított (köztük az SNRPN és az UBE3A), valamint 108 olyan, amelyek bevésődése – a molekuláris biológiai adatok alapján – valószínű (1. táblázat) [4–6].

1. táblázat Az ember genetikailag bevésődő génjei

Genetikai bevésődés A bevésődés eredete Gén Összesen

Bizonyított Anyai 30 91

Apai 59

Véletlenszerű 2

Valószínű Anyai 66 108

Apai 42

Lényegében tehát génjeinknek mintegy egy százaléka lehet előprogramozva az ivarsejtek képződése során, vé-sődhet be genetikailag. Nyilvánvaló, hogy a kromoszó-mák nemcsak a genetikai információ tárházai, hanem olyan, úgynevezett epigenetikai – a genetikai melletti – mechanizmusoknak is, amelyek szabályozzák a gének működését. Az epigenetika tárgykörét az olyan mecha-nizmusok alkotják, amelyek a kromatin, a kromoszómák szerkezete révén szabályozzák a gének működését, és úgy öröklődnek sejtről sejtre, generációról generációra, hogy közben nem változik a DNS genetikai információ-tartalma.

Génműködés az egyedfejlődés folyamán

A DNS-metilációnak és a kromatin állapotának nemcsak a gének előprogramozásában van fontos szerepe, hanem a génműködés szabályozásában is az egyedfejlődés folya-mán. Miközben az úgynevezett háztartási gének funkci-ójára minden sejtnek szüksége van, nagyon sok olyan gént ismerünk, amelyek csak egyetlen vagy csak néhány sejttípusban funkcionálnak, miközben a többiben örökre bezárulnak. (A májsejtjeinkben például a géneknek csak az 59%-a fejeződik ki – meglehetősen különböző inten-zitással –, a többi zárva van [7].)

A gének örökre kikapcsolásának talán legismertebb példája az X-kromoszóma-inaktiváció az emlősök nősté-nyeiben. Az erszényesek embrióiban, csakúgy, mint a méhlepényesek úgynevezett extraembrionális szövetei-

4. ábra A két bázispár. A genetikai információt a bázispárok sorrendje jelenti a DNS-ben. A citozin a megjelölt helyen metilálható. A DNS erősen metilált helyei tömörödnek, miáltal bezárul a bennük tárolt genetikai információ



ben (méhlepény, amnion és korion) mindig az apai ere-detű X-kromoszóma inaktiválódik: oly’ mértékben tö-mörödik, hogy a benne levő gének hozzáférhetetlenekké válnak. (Részben a DNS-metiláció, részben pedig a hisz-tonok módosítása következményeként.) Az apai eredetű X-kromoszóma a spermatogenezis folyamán úgy vésődik be, hogy az embrió sejtjei felismerik és fenntartják a be-vésődés állapotát. Jól ismertek azok az enzimek, amelyek a DNS megkettőződése során képződő új DNS-szálakat a mintaszálak metiláltsága alapján metilálják, fenntartva a DNS metiláltságát, zárva tartva a géneket. A méhlepé-nyesek embrióiban viszont vagy az apai, vagy az anyai eredetű X-kromoszóma inaktiválódik (nem teljes egészé-ben), és marad inaktív a DNS-metiláció és a hisztonok módosítása nyomán az egyedfejlődés hátralevő részében. A jelenségre két példát említünk.

A macskák bundájának színét maghatározó gén alléljai (szürke, vörös, fekete) az X-kromoszómához kapcsoltan öröklődnek. Az egy fekete (Xf) és egy vörös (Xv) allélt hordozó cicaembrióban két lehetőség van. Azokból a sejtekből, amelyekben az Xf kromoszóma inaktiválódik (és képez Barr-testet), az Xv marad aktív, a bunda egy-egy vörös foltja képződik (6. ábra). Azokból viszont, amelyekben az Xv inaktiválódik és az Xf marad aktív, egy-egy fekete folt származik. Ahány tarka macska, a foltok eloszlása annyi féle, jelezve, hogy véletlenszerű, melyik X-kromoszóma inaktiválódik (6. ábra; [8]). Csak kevés, ám nagy folt képződik, ami azt jelenti, hogy az X-kro-moszóma-inaktiváció az embriógenezis korai szakaszá-ban történik. Akkor, amikor az embrió még csak néhány

6. ábra Vörös/fekete/fehér tarka macskák. Az ábrán bemutatott cicák mindegyikének két X-kromoszómája van. Az egyik a bunda fekete, a másik a bunda vörös színét kódolja. Annak a sejtnek a leszármazottai, amelyben a fekete színt kódoló X-kromoszóma inaktiválódik, egy vörös foltot képeznek. Abból pedig fekete folt ered, amelyben a vörös színt kódoló X-kromoszóma inaktiválódik (A fehér foltok az X-kromoszóma-inaktivációtól független esemény nyomán képződnek)

5. ábra Nukleoszómák, hisztonok és lizinek. A DNS 164 bázispárnyi szakasza a nyolc hisztonfehérjéből álló labdacsra tekeredve egy nukleoszómát alkot. A hisztonmolekulák végei (itt a H3 és a H4 jelűek) kiállnak a nukleoszómákból. A hisztonok végeiben gya-koriak a lizin (K) aminosavak. (N és C a fehérjék két végét jelzi, a számok pedig azt, hogy az illető aminosav hányadik a fehérjét alkotó aminosavak sorrendjében.) A lizinek oldallánca metilál-ható (Me), acetilálható (Ac), a szerinek (S) foszforilálhatóak (P). A lizin oldalláncának végén levő pozitív töltésű nitrogén (N+) kapcsolódik a DNS negatív töltésű foszfátcsoportjainak valame-lyikével. A lizin nitrogénjéhez metil- (egy, kettő vagy akár há-rom) vagy acetilcsoport kapcsolódhat. Az acetilált lizin nitro-génje elveszti töltését

Nukleoszóma, benne nyolc hisztonmolekula

Hiszton 1

DNS

Lizin

NH3+

Lizin

NH2+

CH3

Metilált

Lizin

NH

CH3

CO

Acetilált



sejtből áll, és egy-egy sejtből sok utódsejt származhat. A nagy foltokon belül nincsenek apróbbak, ami azt mu-tatja, hogy az X-kromoszóma-inaktiváció irreverzibilis,

vissza nem fordítható esemény, az inaktiválódott gének örökre bezáródnak. A foltok határai élesen rajzolódnak ki, amiből arra következtethetünk, hogy az X-kromoszó-ma-inaktiváció sejtautonóm jelenség: a sejt saját döntése, a szomszédos sejtek nem befolyásolják. Az X-kromoszó-ma-inaktiváció az ember lányembriókban is megtörté-nik. Tankönyvi példa az olyan lányok esete, akik testéről foltokban hiányoznak a verejtékmirigyek (7. ábra).

Generációról generációra

A fentiek azt mutatják, hogy a genetikai információ (a bázispárok sorrendje) nem minden. Fontos, hogy a génekben kódolt üzenetek hozzáférhetők, kibonthatók vagy sem. A gének hozzáférhetősége, a DNS metiláltsá-gától és a kromatin állapotától is függ. A DNS meti-láltságának fontosságát szépen mutatja a gyujtoványfű (Linaria vulgaris) tortamutánsa [9]. A gyujtoványfű vad típusú virágai kétoldali szimmetrikusak: az Lcyc gén funkciójának eredményeként a virágok alkotói oldalsó és dorsalis fejlődési programot valósítanak meg, miáltal ki-alakulnak a jellegzetes virágok (8. ábra). És bár az úgy-nevezett „tortamutáns” változatban ugyan jelen van az ép Lcyc gén, annak metiláltsága miatt a Lcyc gén nem funkcionál, ami miatt a virág minden alkotója a ventralis programot valósítja meg (8. ábra). Fontos megjegyezni, hogy bár a két génben a bázispárok sorrendje azonos, a metilált allél nem funkcionál. A „mutáns” jelleg, mint egy recesszív mutáció, generációról generációra öröklő-dik. (Az Lcyc gén a tátika cycloidea génjének homológja. A cycloidea gén a tátika virágaiban a dorsalis sziromleve-

xx

●

Or

Képződjenekverejtékmirigyek

Ne képződjenekverejtékmirigyek

EDA gén→

Hipohidrotikusectodermalis

dysplasiamozaikok

●

←

EDA gén→

←

*

*

7. ábra Verejtékmirigy-hiányos mozaikok. Az ábrán bemutatott egypetéjű iker lányok egyik X-kromoszómájának EDA (ectodysplasin A) génje ép és a verej-tékmirigyek képződését kódolja. A másik X-kromoszómája az EDA gén funkcióját vesztett allélját (*←) hordozza, és nem kódolja verejtékmirigyek képződését. Ha az ép EDA gént hordozó X-kromoszóma inaktiválódik, a mutáns változatot hordozó marad aktív, olyan foltok képződnek, amelyek területén nincsenek verejtékmirigyek (rózsaszínnel jelölve). Fordított esetben viszont képződnek verejtékmirigyek a mozaik foltok területén

8. ábra Vadtípusú és tortaszimmetrikus „mutáns” virágok. Amíg a vad-típusú gyujtoványfű (Linaria vulgaris) virágai kétoldali szim-metrikusak, addig a tortamutáns változat virágai, mint a torták, sugarasan szimmetrikusak. A Lcyc gén funkciójának hiányában a megszokott egy ventralis sziromlevél () helyett virágonként öt képződik

Dorsalis

Oldalsó

Ventralis

Szár

Csészelevél

Sziromlevél

Porzó

Termőlevél

Murvalevél

Vadtípusú „Mutáns”



lek és porzók kialakulását szabályozza. Funkciójának hi-ányában az egyébként dorsalis virágalkotók is a ventralis programot hajtják végre.)

Környezeti hatások és epigenetikus öröklődés

Említettük, hogy vannak olyan génjeink, amelyek úgy érkeznek a zigótába, hogy az ivarsejtek képződése folya-mán elő vannak programozva. Úgy, hogy az embrióge-nezis során – legalábbis egy ideig – ne működjenek. Sok génünk a testi sejtek differenciálódása során epigenetiku-san örökre bezárul. Érdekes kérdés, hogy környezeti ha-tásokkal befolyásolható a genetikai bevésődés vagy sem? Lehet, hogy a különféle környezeti tényezők bár nem befolyásolják a DNS genetikai információtartalmát (a bá-zispárok sorrendjét), ám hatással lehetnek annak meg-nyilvánulására? Úgy, hogy megváltoztatják a DNS meti-lálódását és/vagy a kromatin szerkezetét. A lenti példák a környezet fontosságát példázzak a génműködés epige-netikus szabályozásában.

Tény, hogy a DNS metiláltsága jelentősen különbözik a dohányzók és a sohasem dohányzott emberek vérmin-táiban [10, 11]. Több mint kétezer olyan génünk van, amelyek metiláltsága jelentősen különbözik a kétféle em-ber között. A különbség nemcsak a DNS metiláltságában érhető tetten, hanem a gének kifejeződésmintázatában is. Ami érthető, hisz’ a gének között sok olyan van, ame-lyek terméke más gének kifejeződését is befolyásolja. Az említett gének között vannak olyanok, amelyek metilált-sága a dohányzás abbahagyása után fokozatosan visszaáll a normális szintre, ám bőven vannak olyanok is, amelyek metiláltsága 22 évvel a dohányzásról leszokás után is el-tér a normálistól [10]. Az sem meglepő, hogy a váran-dósságuk alatt dohányzó nők gyermekeinek vérmintái-ban is kimutatható a különbség a DNS metiláltságában a nemdohányzók gyermekeihez képest. Sőt, a különbség nemcsak újszülöttek vérmintáiban, hanem még nyolc-éves gyerekekében is nyilvánvaló. 2016-ban megjelent tudományos közlemények azt valószínűsítik, hogy a kü-lönbség – egyebek mellett – a gyerekek olyan nyomorú-ságainak is oka lehet, mint a nyúlszáj kialakulása vagy az asztma [11]. Bizonyosra vehető, hogy sok, a dohányzás-sal kapcsolatos daganatféleség epigenetikai változás nyo-mán képződik [12, 13].

Íme néhány további példa. Miközben ketrecükbe cse-resznyevirág illatát fújtak, áramütésekkel sokkoltak ege-reket. A két hatás összekapcsolódott és kialakult az úgy-nevezett pavlovi reflex: a cseresznyevirág illata az egerekben pánikreakciót váltott ki. Különös, hogy cse-resznyevirág-illat hatására a kezelt egerek utódai is pánik-ba estek, bár őket sohasem elektrosokkolták [14]. A je-lenséget a kutatók az M71 jelű gén epigenetikai bevésődésével magyarázzák. Az M71 gén terméke a cse-resznyevirág illatának specifikus receptora. Kanadai kuta-tók írták le 2004-ben, hogy a patkányok alaptermészetét erősen befolyásolja, hogy életük első hetében mennyit

nyalogatja őket anyjuk [15, 16]. Minél nagyobb az anyai gondoskodás mértéke, annál sikeresebbek az utódok. Az anyai gondoskodás az utódok DNS-metiláltságában is kimutatható. Talán meglepő, de emberek génjeiben is látszanak az epigenetikai hatások. 2014-ben jelent meg az a dolgozat, amely öngyilkosok génjeinek metiláltságát vizsgálta [17]. Kiderült, hogy a DNS metilációs mintáza-ta egészen más volt azokban az emberekben, akiket gye-rekkorukban bántalmaztak, mint a kontrollcsoportban. Mondogatják is a szakemberek, hogy gyermekeink életé-nek első éveiben semmi sem fontosabb, mint a szerető, elfogadó és bátorító családi környezet. Az elmondottak-kal összecsengenek azoknak a vizsgálatoknak az eredmé-nyei is, amelyek azt írták le, hogy a holokausztot túlélők gyermekeinek génjeiben kimutathatóak a szülőket ért traumák [18]. Úgy tűnik, hogy fiatalon a dohányzás rab-jainak gyermekei 5–10 kilóval nehezebbek, mint a soha-sem dohányzott szülők gyermekei [19]. (Noha szüleik nem voltak elhízottak.)

Vannak, akik úgy gondolják, hogy az emberek eseté-ben is vannak generációkon átnyúló epigenetikus hatá-sok. Lars Olov Bygren svéd professzor [20] úgy véleke-dik, hogy az éhező férfiak fiúunokái között sokkal ritkábbak a cukorbetegek és a keringési rendellenesség-ben szenvedők, mint a jól táplálkozó nagyapák unokái között. Bygren professzornak igaza lehet. 2016-ban je-lent meg az a közlemény, amely azt írja le, hogy az elhí-zott hím egerek unokái cukor- és zsíranyagcsere-beteg-ségre hajlamosak [21]. Még akkor is, ha édesapjuk (nagyapjuk fia) nem volt elhízott. A különös tulajdonsá-got a spermiumokkal „utazó” nem kódoló RNS-mole-kulák örökítik generációról generációra. A környezet és az epigenetikus öröklődés a tudomány intenzíven kuta-tott területe. Alighanem még sok érdekes és meglepő felfedezésre számíthatunk.

Anyagi támogatás: A közlemény megírása anyagi támo-gatásban nem részesült.

A cikk végleges változatát a szerző elolvasta és jóvá-hagyta.

Érdekeltségek: A szerzőnek nincsenek érdekeltségei.

Irodalom[1] DeChiara TM, Robertson EJ, Efstratiadis A. Parental imprinting

of the mouse insulin-like growth factor II gene. Cell 1991; 64: 849–859.

[2] https://en.wikipedia.org/wiki/Prader%E2%80%93Willi_syn-drome

[3] https://en.wikipedia.org/wiki/Angelman_syndrome[4] http://www.geneimprint.com/site/genes-by-species [5] https://en.wikipedia.org/wiki/Human_genome[6] http://www.geneimprint.com/site/genes-by-species[7] http://www.proteinatlas.org/humanproteome/liver[8] http://www.nature.com/scitable/topicpage/x-chromosome-

x-inactivation-323



[9] Cubas P, Vincent C, Coen E. An epigenetic mutation responsible for natural variation in floral symmetry. Nature 1999; 401: 157–161.

[10] Ambatipudi S, Cuenin C, Hernandez-Vargas H, et al. Tobacco smoking-associated genome-wide DNA methylation changes in the EPIC study. Epigenomics 2016; 8: 599–618.

[11] Joubert BR, Felix JF, Yousefi P, et al. DNA methylation in new-borns and maternal smoking in pregnancy: Genome-wide Con-sortium Meta-analysis. Am J Hum Genet. 2016; 98: 680–696.

[12] Jirtle RL. Genomic imprinting and cancer. Exp Cell Res. 1999; 248: 18–24.

[13] Oligny LL. Cancer and epigenesis: a developmental perspective. Adv Pediatr. 2003; 50: 59–80.

[14] Dias BG, Ressler KJ. Parental olfactory experience influences be-havior and neural structure in subsequent generations. Nat Neu-rosci. 2014; 17: 89–96.

[15] Meaney MJ. Maternal care, gene expression, and the transmis-sion of individual differences in stress reactivity across genera-tions. Ann Rev Neurosci. 2001; 24: 1161–1192.

[16] Weaver IC, Cervoni N, Champagne FA, et al. Epigenetic pro-gramming by maternal behavior. Nat Neurosci. 2004; 7: 847–854.

[17] Haghighi F, Xin Y, Chanrion B, et al. Increased DNA methyla-tion in the suicide brain. Dialogues Clin Neurosci. 2014; 16: 430–438.

[18] Yehuda R, Daskalakis NP, Bierer LM, et al. Holocaust exposure induced intergenerational effects on FKBP5 methylation. Biol Psychiatry 2016; 80: 372–380.

[19] Davis CL, Tingen MS, Jia J, et al. Passive smoke exposure and its effects on cognition, sleep, and health outcomes in overweight and obese children. Child Obes. 2016; 12: 119–125.

[20] http://www.radiolab.org/story/251885-you-are-what-your-grandpa-eats/

[21] Cropley JE, Eaton SA, Aiken A, et al. Male-lineage transmission of an acquired metabolic phenotype induced by grand-paternal obesity. Mol Metab. 2016; 5: 699–708.

(Szabad János dr.,

Szeged, Somogyi u. 4., 6720e-mail: [email protected])

Új fejlesztés az egészségügyben dolgozók, tanulók részére!A magyar nyelvű szakirodalmi keresőszolgáltatás

Mi a NOTA?

Mit tud a NOTA portál?

Miben kereshet a NOTA-val?

Az Akadémiai Kiadó folyóirataiban: Orvosi Hetilap, Magyar Sebészet, Mentálhigiéné és Pszichoszomatika.

Más kiadók magyar nyelvű szakfolyóirataiban: pl. Lege Artis Medicinae, Hypertonia és Nephrologia, Ideggyógyászati Szemle.

A hatályos szakmai irányelvekben.

Magyar nyelvű kérdésekre adott angol nyelvű találatokban, a PubMeden.

Amennyiben további információra lenne szüksége, keressen minket elérhetőségeinken: [email protected] / [email protected]

Akadémiai KiadóA Wolters Kluwer Csoport tagja1117 Budapest, Prielle Kornélia u. 21-35. / Telefon: (1) 464-8246www.akademiai.hu / www.akademiai.com

Megkönnyíti a magyar nyelvű szakirodalmi források keresését.

Eszköztől függetlenül, akár okostelefonról, a betegágy mellett állva is használható.

Napivizit Orvosi Tudástár Alkalmazás

előprogramozott génekreal.mtak.hu/66297/1/650.2017.30837.pdf · cells feel good and carry on...

Documents