,. ':';?ii&Ai#@dil& :&'&9n';ndi"-F-in,,o;a;'t0,'.il'r'.;-'*,,"^a*Ja" '-';;3|'4'a

RUIM E KARAKTERISTIKA LIJ EKA

1. NMIVGOTOVOG LIJEI(A

ENMIL Plus

Enazil Plus 10 mg 125 mg tableteena lapril, h idroh lortiazid

2. I(VALITATIVN I I IryANTITATIVNI SASTAVJedna tableta sadrZi 10 mg enalaprilmaleata i25 mg hidroklorotiazida-

Pomoine suPstanceJedna tableta sadrZi 138 mg laktoza hidrata.

Za cijefi popis pomodnih supstanci vidjeti poglavlje 6.1.

3. FARMACEUTSKIOBLIKTableta.gij"ii, ;frrgla, blago zaobljena tableta; s iedne strane utisnutom oznakom uEL", "10" i razdjelnom crtom,

a s druge strane bez oznaka.Tabfeta se mo2e razdiieliti na iednake polovice.

+. runlCxtPoDAcl4. 1. Terapiiske indikacije

E|,f,Tilfl't"i0 mgl2s mg trabtete su indicirane za lijedenje bolesnika kod kojih se krvni pritisak ne regulira

adekvatno samo s enalaPrilom.

4.2.Doziran$e i na6in PrimieneOva fiksna kombinaclia oir io mg enalaprilmaleata i 25 mg hidroklorotiazida se preporuduje samo. kod

onin Uorcsnika koji ",i

it"Oilirirani na pojeOinadnim aktivnim supstancama, a koje su im davane u istim

omjerima kao odvojeni lijekovi.rcai" i" to klini6ki prindono, moZe se razmotriti mogudnost direktnog prelaza s monoterapije na fiksnu

kombinaciju.U"UlC"i"ri doza iznosi jedna Enazil Plus 10 mgt25 mg tableta (10 mg enalaprilmaleata i 25 mg

hldroklorotiazida) koja se uzima iedanput dnevno.Upozoreniegipsnici kod kojih postoji deplecija soli ifili volumena (nakon povra6ania., Rrg[eya., prethodne. lerap'tj.gOlureticima;, te5ko

'sreanb^rdtaienie, te5ka ili renovaikutarna hipertenzija,..tre.baiu se kliniEki pratiti

nalmJ.ie g iati nakon prelaza s inohoterapije enalaprilom na fiksnu kombinaciju, budu6i da moZe nastati

znaeajna hipotenzivna reakcija.Oori#ni" rbo urureznog osiecenja (klirens keatinina 30-860 ml/min), te kod stariiihosoba (>65 9odna)Dozu tr6na paZtjivo prilagoditi(titriiaridoze pojedinadnih aktivnih supstanci).

Starije osobeDozu treba prilagoditi bubreZnoj funkciji.Dtecagtrduei da nije utvrdena sigurnost i udinkovitost enalapriUhidroklorotiazida kod diece, upotreba ove fiksne

kombinacije kod djece se ne preporuduje.

Enaiil plus to miltzs mg ta6tete se mogu primjenjivati u pojedinadnoj dnevnoj dozi s hranom ili bez nje.

L[ek treba uzeti ujutro s dovoljnom kolidinom teku6ine.

4.3. KONTRAINDIKACIJEr preosietljivost na enalapril ili druge ACE inhibitore, tiazide ili sulfonamide (mogude ill na neku od

pomodnih suPstanc.. Anamneza angioneurotskog edema kojije povezan s ranijim lijedeniem AGE inhibitorima.r Nasljedni ili idiopatski angioneurotski edem (vidjeti poglavlje 4:4).o Te5ko o5te6enje bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) i hemodiializa.o Klini6kizna6ajin poremedajetektrolitra (hiperkalcemija, hiponatremiia, hipokalem'lja).

o Stenoza bubre2ne arterije (bilateralna ili unilateralna u sludaju postojanja jednog bubrega).

r Stranje nakon transplantracije bubrega'r Hemodinamskiznadajna aortna ili mitralna valvularna stenoza ihipertrofidna kardiomiopatija.

\

Kod edematoznih bolesnika pri vrudem se vremenu moZe javiti dilucijska hiponatrijemija. Manjak kloridaop6enito je blag i obidno ga ne treba lijediti.Tiazid moZe smanjiti izludivanje kalcija urinom i prouzroditi intermitentni i blagi porast razine serumskogkalcija , bez znakova promjena metabolizma kalcija.lzrazita hiperkalcijemija moZe biti znak prikrivene hiperparatireoze.paratireoidne funkcije, treba prekinuti uzimanie tiazida.

Prije. izvodenja pretiaga za E:ocjenu

Pokazalo se da tiazidi pojadavaju izludivanje magnezija urinom, zbog dega mo2e nastupitihipomagnezijemija.Atleti6ad / antidopin5ka kontrolaOvaj lijek sadrZi hidroklorotiazid, koji moZe dati pozitivan nalaz pri antidopinSkoj kontroli.OstaloMoguce su reakcije preosjetljivosti kod bolesnika s alergijom ili bronhalnom astmom u anamnezi, ili beznje.Zabillelena je mogu6nost pogor5anja ili aktivacije sistemnog lupusa eritematozusa.KOMBINACIJA ENAIAPRIL / HIDROKLOROTIAZIDRizik od hipokalijemijeKombinacija ACE inhibitora i tiazida ne spredava mogu6u pojavu hipokalijemije. Kalij u plazmi trebaredovito kontrolisati.Kombinacija s litijemOvaj se lijek opdenito ne preporuduje u kombinaciji s litijem jer se time moZe pojadati toksidnost litija.NeravnoteZa elektrolitaPri lijedenju enalaprilom/l-JCTZ-om moZe nastupiti neravnoteZa elektrolita, osobito hipokalijemija i

hiponatrijemija.Stoga pri lijedenju enalaprilom/HcTZ-om treba redovito kontrolisati razine serumskih elektrolita.Primarni hiperaldosteronizamBolesnici s primarnim hiperaldosteronizmom obidno ne reagiraju na antihipertenzive diji mehanizamdjelovanja ukljuduje inhibiciju sistema renin-angiotenzin. Stoga se njima ne preporu6uje lijedenjeenafaprifomlHCTZ-om.ProteinurijaKod bolesnika s o5te6enom funkcijom bubrega, i kod onih koji su ranije uzimali razmjerno velike dozeACE inhibitora, moZe se raadti proteinurija. Enalapril/HCTZ smije se dati tek nakon paZljive procjeneomjera rizik/korist, a kod bolesnika s kliniEki znadajnom proteinurijom (> 1 g/dan) treba redovitokontrolisati kli ni6ke i la boratorijske pokazatelje.Stariji bolesniciEnafaprif/HCTZ mole kod strarijih bolesnika izazvatt ve6i pad krvnog pritsaka negoli kod onih mladih.Zbog toga je kod starijih bolesnika pri lijedenju nuZan optez. Kod bolesnika u dobi od 65 godina i starijihtreba pratiti krvni pritisak i tunkciju bubrega.Afereza LDL-a / desenzibilizaciiaPrl aferezi LDL-a (lipoproteina male gusto6e) s dekstran sutfatom kod bolesnika koji uzimajuenafapril/HOTZ, zbog prisutnosti ACE inhibitora mogude su za Zivot opasne anafilaktoidne reakcije.Kod bolesnika lijedenih lijekovima koji sadrZiju ACE inhibitor mogude su za Zivot opasne anafilaktoidnereakcije (npr. hipotenzija, dispneja, povra6anje, alergijske koZne reakcije) i tokom desenzibilizacije naotrov opnokrilaca (Hymenoptera) (npr. otrov p6ela ili osa).Ako su atereza LDL-a ili desenzibilizacija na otrov opnokrilaca nuZni, enalapril/HCTZ treba zamijenitidrugim antihipertenzivima.Angioneurotski edem (vidjeti poglavlje 4.3)Prflavljeni su rijetki slu6ajevi angioneurotskog edema lica, udova, usana, jezika, glotisa i/ili grkljana kodbolesnika kojisu primali pripravke kojisadrZiju ACE inhibitore, npr. enalapril/HGTZ. Te se reakcije mogu

Javltl bilo kada tokom lije6enja. U tim sludajevima davanje enalapril/HCTZ treba odmah prekinuti, abolesnike treba primjereno pratiti.Angfoedem iezil<a, glotisa ifiligrkljana moZe bitiZivotno ugroZavaju6i. Bolesniku treba pruZiti hitnu pomo6,uk[u6uJu6i 0,3-0,5 mg adrenalina supkutano i 0,1 mg adrenalina sporom intravenskom infuzijom(prldrlavati se upute o razrjedivanju!) uz istodobnu kontrolu EKG-a i krvnog pritisaka, te primjenu svihmfera za odrZavanje prohodnosti di5nih putova. Mogu se dati i glukokortikosteroidi sistemno, kao ianUhlstaminici i antiagonisti H2 receptora Intravenski.Uz adrenalin mo2e se dati i Cl inaktivator, ako se zna da postoji deficijencija Cl inaktivatora.Bolesnika treba staviti u leZedi pololal i pratiti tokom 12 do 24 sata, kako bi se osigurao prestanak svihdmptoma.Kod bolesnika crne rase prijavljena je ve6a pojavnost angioedema izaananih ACE inhibitorima nego kod

bolesnika drugih rasa.

pri primjeni kalc'rjevih soli istodobno s tiazidnim diureticima mogu se povisiti serumske razine kalcija, zbog

njegova smanienog izludivania.Glikozidi digitalisapove6ana j6 mogu6nost od toksidnosti digitalisa povezane s hipokalijemijom izaananom tiazidima.

Kolestiramin i kolestipolMogu usporiti ilismanjitiapsorpciju hidroklorotiazida. \Sulionamidne diuretike treUa ulimati najmanje jedan sat prije, ili 4-6 sati nakon tih lijekova.

N edepolarizi raj u6i mi5idni relaksatori (npr. tubokuranin klorid)Hidroklorotiazid moZe pojadati udinak tih supstance.Pripravci povezani s torcades de pointesZbog rizika od hipoialijemije nuZan je oprez pri primjeni hidroklorotiazida istodobno s lijekovima

pov6zanima s toisaaei d6 pointes, npr. s ndtim aniiaritmicima, nekim antipsihoticima i drugim

pripravcima za koie se zna da induciraju torsades de pointes.-lrlesteroidni

protuupalni lijekoviFririJn" Ndruo mbZJ oinniti diuretiEko, natriuretiEko i antihipertenzivno djelovanje hidroklorotiazida.

Laboratoriiski testoviHidroklorotia zid moae utjecati na rezultate bentiromid testa. Tiazidi mogu sniziti razine serumskog PBI

lpiotein hound iodine jod vezqn Lq proteine), bez znakova poreme6aja Stitnjaee.

ENRUNPRII- I H IDROKLOROTIAZIDLitiiZJ6ir;"2"n je revezibitni porast koncentracija geruls.kgg litija i toksidnost pri istodobnoj p-rimjeni litija i

ACE inhibitora. pri isioOo6noj primjeni s hidioklorotiazidoh moZe se povedati rizik od toksiEnosti lttija' !eve6 poveeani rizik oO torsiSnosti titila povezan s primjenom ACE inhibitora. Stoga se kombinacija

enarjptilr"leata i nidroriorotiazida s lit1dn ne preporueuje, a ako se ta kombinacija ipak oc'lieni nuznom,

prinjenoi primjenitreba pratiti razine serumskog litija.

4.6 TrudnoGa idoienieTrudnoda ,^Li^nriarir{ na rraha dqwrii rnknm nruon lro lanira li se trudno6a,gnafjprifmaleat I hidrokiorotiazid ne treba davati tokom prvog tromjesedjatrudno6e' Pl

r1-re 6na potvioi, treia';6];-fij" moju6e prijedi.na.tij'ederi'je drugim !leko1. Nadzirana ispitivanja AGE

lnhlbitora kod trudnica nisubr6v6oenal no dgranieeni 6rq siuea;eva izliganja lijeku u prvom tromjesedju

trudno6e nife uputio na poiavu malformacija.EnaiapriyfrfOroklorotiazib jL kontraindiciran tokom drugogi treceg.tromiese6ia {udngce.Fotruito le da produ-"n'o irt"g.nje enqlaprilu toko-m .gtu.gLg i tre6eg tromiese6ja trudno6e izazlva u

covJeka fetotoksicnoll Gr"uuJn"'funkcija'bubrega, oligo[idramnion, usporeno okoStravanje lubanje) i

neonatalnu toksidnost lrieonatilno zatajenie bubrega, hipotenzija, hiperkalijemiia)-produzeno iztagan;e hidroktorotiazidu iok6m treceb iromjgsgfi-a trudno6e moze izazvati feto-placentalnu

lshemiju, s rizikom od zaostajanja u rastu. ZabiljeZdni.su iil.ett<isludajevi hipog_tikemije itrombocitopenije u

novoroden6adi nakon izlagarija u vremenu btizu termina. Hidroklorotiazid moZe smaniiti volumen plazme'

te uteroplacentarni Protok krvi.Dode lido izlaganja

"n"f"prifumidroklorotiazidu tokom drtlgog ilitrefug tromjesedjatrudnoce, preporucltje

se uftrazvu6no praeenje 'razvqa bubrega i kranijuma._Enalapril/Hdtz ie kontraindiciran tokom 2 i 3

tromieJeqa trudno6e, 6sim ar6 se ne ocileni da je. nuZan za spa5avanje. Ziv-ota Tai\e. AcE. inhibitori

'nogifa="i*tifetatni.i neonatatni pobot i shrtnostLro se daju u-drugom ili trece_m trom,iesecju trudnode.

F-r-ifiU"ni ACE inhibitora tokom tog razdobtia trudnoee b.ila. je povezana .s.

fetalnom i neonatalnom

toksidnos6u rqa se -*itovata

hipdtenzUom, zaraienjem. bubiega, hiperkaliiglUom i/ili neonatalnom

hipoptaz.rjom rrangumJ.-Jivio se'i oligohior;mnion, na;vielqatniig zbog osla.bliene bubrezne funkc'rje

iiiirJ., iirji par m6ze dovesti do kontraktura udova, rrairibraiilalnih deformac'rja i razvoja hipoplasticnih

pluCa.podacio sigurnosti primjene enalaprila/HCT?-atokom embrionalnog raanoja (prvo tromiesecje trudnoce)

il;;;jk;"i. /" 9;,b^ s'e eini da ihtrauterino izlaganje .ACE.inhibitorima u prvom tromjesecju trudno6e

n",',,'J nlzeryenitr ueinara ni embrij i na fetus. Rutiisk6 davanje diuretika inade zdravim trudnicama se ne

fji"p"rueri,i jer se time i trudnica i nerodeno diiete izla2u.nep6trebnim rizicima, poput fetalne i neonatalne

iutice, trombocitopeniie i neZeljenih udinaka koji se javljaiu.i kod odraslih'

nL"b enalapril/Hifi oaie i.irom trudnoce, iruoiicu tieb.a_ upoznau s m-ogudim rizicima za nerodeno-oU"t u mJ6uro;nim-stuEjevima u kojima se primjena.lijeka u trudnodi ocijeni nuznom, moraju se

o6"uli"ti redovite i.ontrore udrazvukom. iazvije tiie oiigonidia.mnion, enalapril/HCTZ se mora obustiaviti,

osim ako se ne ocijeni Oa je primjena l'ljeki nuZna ia ilivot majkg. Dojendad .6ije su majke uzimale

en"i"piillucrz treii p"iliino' prititi, raro bi se uo6ila moluca poiava hipotenzije, oligudie i

niperialjemije. eniapri,-rfui p'rol.zi kroz posteljicu, uklonienle iz krvnog optoka novorodenceta

Poremecaji reproduktivnog sistema i dojkiManje 6esti: impotencijaRijetki : ginekomastijaPoremedaji diSnog sistema, prsi5ta i sredoprsjaVrlo 6esti: ka5alj \.,eesti: dispneja

-

Manje 6esti: rinoreia, grlobolja i promuklost, bronhospazam/astmaRijetki: plu6ni infiltrati, sinusitis, alergijskialveolitis/eozinofilna pneumonijaPoremedaji koZe ipotkoZnog tkivaCesti: egzantem, preosjetljivosVangioneuroski edem: prijavljen je angiorieurotski edem lica, udova, iezika,glotis i/ili edem grkljana (vidjeti poglavlje 4.4)Ma nje 6esti : d ijafore za, svrbe2, u rti ka rija, a lopecijaRijetki: erythema multiforme, Stevens-Johnsonov sindrom, eksfolijativni dermatitis, toksidna epidermalnanekrol iza, pemfi g us, eritrodermaPrijavljen je kompleks simptoma koji moZe ukljudivati svevaskulitis, mijalgiju/miozitis, artralgiju/artritis, pozitivni ANAsedimentaciju eritrocita, eozinofiliju i leukocitozu. Mogu sedermatolo5ki si mptomi.Ka rdiovaskularni poremecajiVrlo desti: omaglicaCesti: hipotenzija (ukljudujudi ortostatsku hipotenziju), sinkopa, infarkt rniokarda ili cerebrovaskulamilncident, vjerojatno kao posljedica znadajne hipotenzije kod rizidnih bolesnlka (vidjeti poglavlje 4.4)Manje desti: ortostiatska hipotenzijaRijetki: Raynaudov sindromHIDROKLOROTIMIDPoremedaji krvi i limhog sistemaRijetki: leukopenija, neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija, aplastidna anemija, depresija ko5tanesrZiSrdani poremecajiCesti: posturalna hipotenzija, palpitacijeRijetki: srdane aritmijePoremedaji uha i labidntraManje 6esti: vrtoglavicaPoremedajiokaManje 6esti: ksantopsija, prolazno zamudenje vidaPoremedaji probavnog sistemaCesti: iritacija Zeluca, proljev, zatvor, pankreatitis

9pdi poremedaiiareakcije na miestr primieneCesti: slabostManje 6esti: vrudicaPoremedajijete i2uEiManje desti: Zutica (intrahepatidna kolestatska Zutica)Infekcije i infestracijeRijetki: sialoadenitisPretrageCesti: revezibilni porast razine derivata uree (kreatinin, urea, uridna kiselina)Poreme6aji metabolizma i prehraneVrlo.de,sti: hiperglikemija, glikozurija, hiperudkemija, neravnoteZa elektrolita (ukljueuju6i hiponatrijemiju ihipokalijemiju), povi5eni kolesterol i tdgliceridiManje 6esti: anoreksija

. Nepoznati: metrabolidka alkalozaPoremedaii miSidno-ko5tanog sistema i vezivnog tkivaRijetki: miSidni spazamPoremecaii nervnog sistemaCesti: vrtoglavica, glavoboljaManje desti: gubitak apetitaRijetki: parestezijaPsihijatijski poremedaiiRijetki: nemir, depresija, poreme6aji snaPoreme6aji bubrega i mokracnog sistema

ili nesto od sljedeceg: vrucicu, serozitis,(antinuklerana antitijela) titar, povi5enu

javiti i egzantem, fotosenzitivnost i drugi

HIDROKLOROTIMIDHidroklorotiazid je derivat benzotiazida, diuretik koji djeluje inhibicijom reapsorpcije natrija u podetnimdijelovima distalnih tubula bubrega. Pospje5uje izludivanje natrija i klorida, a u manjoj mjeri i kalija i

magnezija u urin. Time se pospje5uje stvaranje mokra6e ipostiZe antihipertenzivniudinak. '

Diuretidko djelovanje podinje unutar 2 sata, najjade je nakon 4 sata, a traje 6 do 12.sati. lznad odredlenih

doza terapijski se u6inak dalje ne pove6ava, ali se pojadavaju neZeljeni efekti. Ako terapijski udinak nijeprimjeren, daljnje pove6avanje doza nema u6inka i 6esto vodi k pojadavanju neZeljenih efekata.ENAI.APRI L / H I DROKLOROTIAZIDKlinidka su ispitivanja pokazala da se pri istodobnoj primjeni enalaprila i hidroklorotiazida krvni pritisaksniZavao viSe nego pri primjeni svake od tih supstance odvojeno. Enalapril inhibira sistem renin-angiotenzin-aldosteron i ublaZava gubitak kalija izazvan hidroklorotiazidom. Kombinacijom ACE inhibitorai tiazidnog diuretika posti2e se sinergistidki udinak i smanjuje rizik od hipokalijemije, koja moZe nastupitipri monoterapiji diuretikom.

5.2. Farmakokinetitka svojstvaENALAPRILEnalapril se brzo apsorbira nakon peroralne primjene, a maksimalne razine u serumu postiZu se unutarjednog sata. Na temelju kolidina nadenih u urinu, procijenjeno je da se apsorbira oko 60 o/o enalaprila. Naapsorpciju enalaprila nakon peroralne primjene ne utjede prisutnost hrane u probavnom sistemu.Enalapril se nakon peroralne primjene brzo i opseZno hidrolizira u enalaprilat, snaZan ACE inhibitor.Maksimalne serumske koncentracije enalaprilata postiZu se otprilike detiri sata nakon peroralne dozeenalaprila. Efektivno vrijeme poluZivota enalaprila nakon vi5ekratnih doza (nakon nakupljanja) iznosi 11

sati. U osoba s urednom funkcijom bubrega ravnoteZne se koncentracije enalaprilata u serumu postiZu

detvrtog dana primjene enalaprila u dozijedanput na dan.U rasponu terapijski znadajnih doza,vezanje enalaprilata na proteine plazme u ljudi ne prelazi 60 7o.

Enalaprilmaleat se ne metabolizira u znadajnijoj mjeri, osim Sto se pretvara u enalaprilat.Enalaprilat se izluduje prvenstveno putem bubrega. Glavni sastojci u urinu su enalaprilat - koji Eini oko 40o/o doze - i intaktni enalapril (oko 20 o/o).

O5te6enje bubregaKod bolesnika s oSteienjem bubrega pove6ava se izloZenost enalaprilu i enalaprilatu. Kod bolesnika sblago do umjereno oslabljenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 40-60 ml/min) AUC enalaprilata u

stanju ravnoteZe bila je oko dvaput ve6a nego u onih s urednom funkcijom bubrega, nakon primjene 5 mgjedanput na dan. Prijako oslabljenoj funkciji bubrega (klirens kreatinina = 30 ml/min) AUC se povecala

oko 8 puta. Efektivno vrijeme poluZivota enalaprilata produZava se pri viSekratnom doziranju kod

bolesnika s tim stupnjem oSte6enja bubreZne funkcije, a produZava se i vrijeme do postizanjaravnote2nog stanja (vidjeti poglavlje 4.2).Enalapril je pred-lijek, koji se u jetri hidrolizira u djelatnu tvar enalaprilat. Apsorbira se oko 50-70 o/o

enalaprilmaleata. lstodobno uzimanje hrane ne utje6e na njegovu apsorpciju. Vr5ne koncentracijeenalaprilata u plazrni postiZu se 34 sata nakon peroralne primjene. Vezanje na proteine plazme iznosimanje od 50 o/o.

Enalaprilat se izludujepoluZivota) enalaprilataenalaprilata je 35 sati,lzludivanje enalaprilatabubreZnog o5tecenja.Enalaprilat se moZe dijalizirati. Hemodijalizom se koncentracija enalaprilata u plazmi smanjuje za oko460lo. Enalaprilat se izplazme moZe odstraniti i peritonealnom dijalizom'HIDROKLOROTIAZIDDo 80 7o hidroklorotiazida razmjerno se brzo apsorbira nakon peroralne primjene. Hrana samo maloutjede na njegovu apsorpciju. Vr5ne koncentracfe u plazmi postiZu se unutar 2 do 5 sati. Oko 50 do 60 o/o

hidroklorotiazida veZe se na albumin, a rasporeduje se osobito u eritrocite. Srednje poluvrijeme

efiminacije izplazme iznosi5 do 15 sati. Hidroklorotiazid se bzo igotovo potpuno (>95 o/o) izluduje putem

bubrega.Nakon peroralne primjene apsorbira se 60 do 80o/o hidroklorotiazida. Vr5ne se koncentracijehidrokforotiazida u plazmi postignu za 1,5 do 4 sata nakon peroralne primjene 12,5 mg, a za 2-5 satinakon peroralne primjene 25 mg hidroklorotiazida.Oko 65 7o hidroklorotiazida se veZe na proteine plazme. Relativni volumen distribucije je 0,5-1,1 Ukg.

prvenstveno putem bubrega. Vrijeme poluakumulacije 1=s6gl(;vno vrijemenakon viSekratnog doziranja enalaprilmaleata je 11 sati. Poluvrijeme eliminacije

kod bolesnika s oslabljenom funkcijom bubrega smanjuje se razmjerno stupnju

1l