ЕНДОГЕНИ БИОЛОШКИ АКТИВНИ СОЕДИНЕНИЈА ВО

ПАТОФИЗИОЛОШКИТЕ ПРОЦЕСИ

I. БИОЛОШКИ АМИНИ

Тие се производи на декарбоксилација на соодветната аминокиселина.

Биолошки се многу активни, со различни дејства.

Најважни се хистаминот и серотонинот.

ХИСТАМИНГлавна улога има во патогенезата на акутната и субакутната

воспалителна реакција.Се биосинтетизира во клетките од хистидинот со помош на

хистидин-карбоксилаза и кофактор пиридоксал фосфат. Највеќе го има во кожата, белите дробови и ГИТ, а е складиран

во мастоцитите (метахроматски клетки на сврзното ткиво кои се згуснати околу крвните садови, нервите и жлездените канали) во ткивата и базофилните гранулоцити во крвта. Во базофилите и мастоцитите е врзан за хепаринот.

Краток век на живеење има во ткивата, разложувајќи се преку оксидација од хистаминазата и преку метилација од хистамин-метилтрансфераза.

Патогенетски делува хистаминот кој се ослободува од мастоцитите и базофилите:

- дилатација на артериоли – го намалува крвниот пртитисок- зголемена пропустливост на капиларите - контракција на екстраваскуларните мазни мускули- лачење на желудочните и други егзокрини жлезди - констрикција на мозочните крвни садови и мозочните обвивки

– главоболка - ги дразни ноцицепторите – болкаНеговатa активност е особено изразена при алергиски реакции

од анафилактичен тип - антигенот се врзува со антителата IgE на површината од базофилите и мастоцитите – нагла дегранулација на базофилите и мастоцитите со ослободување на големи количини на хистамин.

Во процесите во кои се активира комплементот се ослободуваат полипептиди со активност на анафилотоксин (С4а, С3а, С5а) кои делуваат на мастоцитите и базофилите и предизивкуваат дегранулација – иста способност имаат и катјонските протеини од неутрофилите кои се ослободуваат со егзоцитоза или распаѓање на неутрофилите.

Надворешните фактори можат да предизвикаат ослободување на хистамин:

- Физичките и хемиските фактори кои воглавно ги оштетуваат клетките

- Хемиски соединенија или лекови кои ослободуваат хистамин без оштетување на клетките (полимиксин В, декстран, морфиум, кураре, аспирин, конканавилин А, соединенија на јод)

- Убод на пчела, оса, стршлен, шкорпион, змијаВо периферните ткива, хистаминот делува преку два типа на

специфични клеточни рецептори, Н1 и Н2 - со врзување за рецепторите се активира нуклеотид-циклаза и менува концетрацијата на сАМР и сGMP во клетките.

- Сите делувања на хистаминот се остваруваат преку Н1 рецепторите – при ниски или средно-високи концетрации

- Со делување на Н2 рецепторите се зголемува желудочноте лачење, кочи дегранулацијата на имуно-надразнетите базофили и мастоцити, намалува ослободувањето на содржината од зрнцата на неутрофилите, намалува создавањето на антитела и ги кочи некои од извршните фунцкии на Т лимфоцитите (преку создавање и насобирање на сАМР) – при високи концетрации.

- Тој делува и како посредник и како важен регулатор на воспалителната реакција.

СЕРОТОНИН (5-ХИДРОКСИ-ТРИПТАМИН) – 5НТ

Настанува од аминокиселината триптофан со делување на ензимите триптофан-хидроксилаза и хидрокси-триптофан-декарбоксилаза.

Серотонинот се создава и го има во:- Ентерохромафините клетки во слузницата на тенкото црево – го

отпуштаат во порталната крв- Активно се пренесува во тромбоцитите каде во густите зрнца се

врзува за АТР - Во ЦНС, во мозочното стебло, хипоталамусот, лимбичкиот

систем и рбетниот мозокПосле ослободувањето од невроните и тромбоцитите, еден дел

се разградува од моноаминооксидазата (МАО) во 5-хидрокси-индол-оцетна киселина а друг дел се враќа во клетката.

Серотонинот има значајни улоги во:- ЦНС – физиологија на спиење, однесување и терморегулација- Периферните ткива – регулација на цревната моторика

(олеснување на преносот на импулсите помеѓу сензорните и моторните неврони во рефлексниот перисталтички лак) и одржување на васкуларната хомеостаза (вазоконстрикција или вазодилатација зависно од затекнатиот невроген тонус, васкуларниот регион и количината – генерално, ги стеснува артериите и вените, а проширува артериолите и капиларите)

Карциноиден тумор – граден од ентерохромафини клетки кои синтетизираат и лачат прекумерна количина на серотонин и биолошки активни амини (хистамин, брадикинин, простагландини, супстанца Р) – карциноиден синдром – болните лачат зголемена количина на 5-хидрокси-индол-оцетна киселина во урината – симптоми: честа воденеста столица, налети на црвенила на кожата, колеблив крвен притисок, бронхоспазам и фиброза на залистокот на десното срце).

Серотонинот е главен посредник во вазомоторичката мигрена – нагло намалување на концетрациите на серотонинот во крвта предизвикува релаксирање на мозочните артерии што има за последица карактеристична главоболка.

II. ПЛАЗМАКИНИНСКИ СОСТАВ И КОМПЛЕМЕНТ Учествува во одбранбените реакции на организмот при што

неговата патогенетска активност доаѓа до израз.Се активира Hageman-овиот фактор (XII) со оштетување на

еднотелот при што се активираат:- Плазмакинините – прекаликреин преминува во каликреин кој го

катализира преминувањето на кининогенот во кинин- Комплементот- Внатрешниот фактор на коагулација- Преминување на плазминогенот во плазмин - со што се

разложува коагулумот - хомеостатски регулатор на коагулацијата.

Антитромбин III

инактиватор С1Фактор

XIIXIIa

XI

XIa

Внатрешен пат на

коагулација

XIIf

VIIC1

плазминоген

прекаликреин

плазмин

каликреин

VM кининоген

брадиикинин

кинази

инактиватор С1α2-

макроглобулин aнтитромбин III

VM кининоген

α2-макроглобулинα2-антиплазминaнтиромбин III

HAGEMAN – ОВ ФАКТОР (ФАКТОР XII)Со активирање на неактивниот Hageman-ов фактор, се создаваат две

активни соединенија: активен Hageman-ов фактор (фактор XIIa) и активен дел на Hageman-ов фактор (фактор XIIf) – серин-протеаза која ги активира: прекаликреинот во каликреин, факторот VII, плазминогенот и С1 на комплементот.

Можни се два начина на активирање на факторот XII:- Контактна активација – на негативно набиени површини – можна е само

во присуство на прекаликреин и VM кининоген- Ензимска активација – во течностНајважни биолшки активатори на факторот XII се: хондроитин-сулфат на

зглобната рсаквица, соединенија во сврзното ткиво во зидот на крвните садови (колаген, еластин, базална мембрана) и протеолитичките ензими на плазмата (каликреин и плазмин).

Активираниот фактор XIIf делува на прекаликреинот и го активира во каликреин – каликреинот предизвикува енизмска активација на факторот XII и се создава нова количина на фактор XIIа и фактор XIIf – каликреинот ослободува кинини кои акитивираат нови молекули на факторот XII (главен механизам на создавање на кинини во организмот).

Активираниот фактор XIIf (со помош на прекаликреинот и VM кининоген) делува на плазминогенот и го активира во плазмин (фибинолитички ензим) – плазминот го активира факторот XII и на тој начин посредно го активира прекаликреинот и ослободува кинин – плазминот и директно делува на кининогенот и се одделува кинин.

Активирањето на факторот XII зависи од видот и јачината на примарниот активатор, а механизмите на оваа регулација делуваат преку регулациски протеини во плазмата: инхибитор С1-естераза, α2-макроглобулин, антиромбин III, α2-антиплазмин, α1-антирипсин.

КИНИНСКИ СОСТАВ

1. Прекаликреин – каликреин - протеолотички ензими кои од кининигенот ослободуваат кинини – преминувањето на каликреинот во каликреин го катализира XIIf.

Се разликуваат две врсти на каликреин:- Жлезден каликреин – се наоѓа во панкреасот, пнакреасниот

сок, плунковните жлезди и плунката – сличен е и бубрежниот каликреин кој се наоѓа во урината.

- Каликреин на плазмата – серин протеаза која има три делувања:

а) од VM кининогенот ослободува брадикининб) заедно со VM кининогенот како кофактор го активира

факторот XII – позитивна повратна врска која го амплифицира случувањето и траењето на ослободување на брадикининот

в) делува хемотаксички на неутрофилните гранулоцити и поттикнува ослободување на нивните протеази

Кининогенази – протеинази кои имаат способност за ослободување на полипептиди со активност на кинини – кининогенази на полиморфонуклеарните леукоцити (еластази, колагенази, неутрални протеази) кои се ослободуваат после внесување на имунокомплекси – базофилите лачат ВК-А (базофилен каликреин на анафилакса) после имунолошка реакција кој од кининигенот ослободува брадикини.

2. Кининогени – глобулини на фракцијата α2-плазматски протеини

Врз основа на осетливоста на различните каликреини и кининот кој се ослободува со нивно кинење, се делат на:

- NM кининоген – слаб супстрат на плазминиот каликреин – други каликреини од него ослободуваат лизил-брадикинин (во крвта се претвора во брадикини под дејство на амино-пептидаза.

- VM кининогенот - специфичен супстрат на плазминиот каликреин – како кофактор со каликреинот учествува во активација на факторот XII – ја зголемува протеолитичката активност на факторот XIIf – вроден недостаток на VM кининогенот во плазмата (Williams, Fitzerald, Fleujeac синдром) при што е продолжено времето на коагулација на крвта, пореметен внатрешниот механизам на активирање на фибринолитичниот систем и ослободувањето на брадикининот.

3. Кинини – биолошки многу активни полипептиди составени од 9-11 аминокиселини.

- Брадикинин и лизил брадикинин – настанува со делување на каликреинот на кининогенот

- Метионил-лизил-брадикинин – настанува со делување на пепсинот и уропепсинот на кининогенот

Ефекти: дилатација на артериолите (низок крвен притисок), зголемена пропустливост на капиларите (едем), контракција на екстраваскуларните масни мускули и дразнење на нервните завршетоци (за болка).

Делуваат на ослободување и менување на делувањето на други вазоактивни соединенија: простагландини, биогени амини и антидиуретичен хормон.

Кинините се најактивни посредници на воспалителната реакција. Биолошката активност на кинините брзо се поништува со

карбоксипептидазите (кининази) кои се наоѓаат во сите телесни течности и ткивата.

КОМПЛЕМЕНТТоа е состав кој се состои од најмалку 20 различни протеини на

плазмата кои се синтетизираат во хепатоцитите. Активираните макрофаги може да произведуваат некои од молекулите на комплементот.

Физиолошка регулација на комплементниот состав се одвива преку специфични молекули на кочење и клеточни рецептори за поединечни подединици.

Протеини на акутна фаза – С2, С3, С4, С5, С9, фактор В, S1NH, C4BP – многу кратно зголемување на нивната синтеза и плазматска концетрација во состав на акутно- фазниот одговор на хепарот.

Комплементните белковини се синтетизираат и лачат во неактивен облик (зимогени), а својата активација ја постигнуваат со здружување со други молекули во биолошки активни состави или со протеолитичко откинување на критичниот дел на молекулата.

Функцијата на комплементиот состав се остварува каскадно, низ три фази:

1.Иницијација – активацијата се остварува со класичен (специфичниот имунолошки одговор) или алтернативен пат (воспалителната реакција).

2. Засилување (амплификација) – преку ензимската активност на С3-конвертаза и С5-конвертаза.

3. Извршна фаза – цитолитички и микробициден крак – мембранолитички состави кои со својата амфифилност го нарушуваат интегритетот на целните клетки, односно микроорганизмите – се создаваат трансмембрански канали (пори) со дијаметар од 8-12 nm –слободна дифузија на мали молекули – бубрење на оштетените целни клетки или микроорганизми.

Активирањето и кочењето на комплементиот состав се наоѓа во метастабилна рамнотежа – минимални промени во активноста на подединицте може да предизвикаат скоковити промени во однесувањето на целиот состав.

- Активатори – енизмските реакции во комплементната каскада.- Кочничари – молекули на кочење, клеточни рецептори (врзуваат

одредени субединици и спречуваат дуфузија и интеракција со другите подединици на комплементот), спонтано гаснење на својата активност (опсонини C3b и C4b), инхибитори на протеазите кои се лачат во акутната фаза на одговор на хепарот – се намалува веројатноста на оштетување на здравите структури во соседното ткиво.

Имунолошки реакции (класичен пат на активирање на комплементот) – специфичниот имунолошки одговор има задача само во препознавање на страните агенси, а елиминацискиот дел му го остава на комплементниот состав и цитотоксичноста на гранулираните лимфоцити – го активираат коплементот по класичен пат – коплементниот сoстав ја засилува имунолошката реакција со засилена опсонизација (C3b, C4b), создавање на мембранолитички комплекс, зголемување на растворливост на имунокомплексот и директно придвижување на воспалителната реакцција.

Воспалителни реакции (алтернативен пат ан активирање на комплексот) – комплементниот состав се активира со директна ензимска активација преку С-реактивниот протеин (не преку алтернативниот пат на специфичниот имунолошки одговор) – засилување на воспалителната реакција преку хемотаксија (С3а,С5а), анафилактичен тип на реагирање (зголемена пропустливост на капиларите, дегранулација на мастоцитите и контракција на мазната мускулатура) и активација на неутрофилите – засилувачките механизми се одвиваат на ниво на клетки поради многуте рецептори за подединиците на коплементот.

Значајни пореметувања на комплементниот состав се сретнуваат кај: - (не постои потполна акомплементемија)

1. Наследни заболувања – за сите подединици пореметувањата се наследуваа рецесивно, освен за С1-инхибитор (доминантно) – ангиоедем во респираторната и дигестивната слузница со напади на гушење до асфиксија и илеус.

2. Стекнати заболувања (хипокомплементемија):- преголема активација на имунокомплексите (серумска болест),

активни автоимуни заболувања (серопозитивен реуматоиден артрит), сепси (менингококни и прнеумококни) – нерамнотежа помеѓу производството и трошењето на комплементот – хиперкатаболизам на комплементот.

- Намалена синтеза на комплементот – цироза на хепар, акутна хепарна инсуфициенција.

- Бубрежни заболувања – воспалителен и имунолошки механизам – хиперкатаболичка хипокомплементемија.

- Синдром на пароксизмална ноќна хемоглобинурија – отсуство на СD59 (регулаторна молекула која го кочи создавањето на мембранолитичниот состав) – хемолиза поради изостанување на кочење на литичкиот комплекс на еритроцитите.

III. ДЕРИВАТИ НА ФОСФОЛИПИДИ

Со делување на ензимот фосфолипаза А2 од клеточните фосфолипиди се ослободуваат важни посредници на многу клеточни функции:

- Фактор на активација на тромбоцитите (PAF)- Еикозаниди – метаболити на арахидонската киселина –

простагландини и леукотриениУчествуваат во воспалителниот одговор.

ФАКТОР НА АКТИВАЦИЈА НА ТРОМБОЦИТИТЕ (PAF)

de novo синтеза од алкилацерилглицер

ол Фосфолипиди слични на PAF кои се врзуваат на рецепторите за PAF – се

резултат на оксидативен стрес

PAF се инактивира од

ацетилхидролаза

Делува локално, јукстакрино, паракрино и ендокрино

Фосфолипаза А2

Активирана клетка

(неутрофил, моноцит,

макрофаг, базофил,

ендотелни клетка) со

воспалителна реакција

Фосфолипиди

јадро

кл.мембрана

лизо-PAF

Алкил-глицерол-3-фосфохолин

PAF

ацетилација

Делува преку своите трансмембрански

рецептори врзани за G-белковината

Како сигнална молекула учествува во функциите на

ендокриниот и гастроинтестиналниот состав

Учествува во процесот на помнење во ЦНС и

диференцијација на неврони

Најпотентен посредник на воспалителната

реакција

ги активира тромбоцитите,

полиморфонуклеарите, адхезија на леукоцитите и нивна дегранулација

Прва хемотаксична иницијација на ендотелните

клетки

Учествуваат во патогенезата на

исхемично-реперфузиската

повреда, атеросклероза,

артритис

PAF е брнхоконстриктор (патогенеза на астма при

пореметување на ацетилхидроксилаза)

Недостаток на ацетилхидроксилаза кај

деца и новородени доведува до нектротизирачки

ентероколит

ПРОСТАГЛАНДИНИ И ЛЕУКОТРИЕНИ (ЕИКОЗАНИДИ)

Фосфолипаза А2

Активирана клетка

(неутрофил, моноцит,

макрофаг, базофил,

ендотелни клетка) со

воспалителна реакција

Фосфолипиди

јадро

кл.мембрана

лизо-PAF

Алкил-глицерол-3-фосфохолин

PAF

ацетилација

Арахидонска киселина5-

липооксигеназа

леукотриени

циклооксигеназа

ПростагландиниТромбоксан А2

Простациклин

Локални хормони кои делуваат на местото каде се создаваат (освен ертироцитите) со огромно биолошко

значење

Ацетил-салицилна к-на ја блокира оксигеназата

иреверзибилно Нестероидните антиреуматици ја

блокираат оксигеназата реверзибилно

Гликокортикоидите индуцираат синтеза на липокортин-го блокира

делувањето на тромбоксан А2 и ослободувањето на арахидонска к-

на

Делување:- Регулаторна функција во иимунолошкиот состав – PgE2 го

инхибира лачењето на цитокините и пролиферацијата на Т лимфоцитите – LTB4 го поттикнува производството на IFN-γ и IL-2 во Т лимфоцитите и IL-1 во моноцитите.

- Вазоконсрикциски и вазодилатициски ефекти, регулирајќи го протокот низ поединечни орган - PgE2, PgD2 и простацилкинот предизивкуваат вазодилатација, а ТХА2 и PgF2 -α

вазоконстрикција - PgE2, PgD2 и простацилкинот предизивкуваат зголемување на реналниот проток и редистрибуција на крвотокот од кортикалните према јукстагломеруларните нефрони - ТХА2 со своето вазоконструкциско делување на аферентната артериола го зголемува лачењето на ренинот и зголемува крвниот притосок.

- Агрегација на тромбоцитите – прозиводството на простацилкините во еднотелните клетки на крвните садови ја спречува агрегацијата на тромбоцитите на нормалниот ендотел - ТХА2 кој се создава во тромбоцитите ја зголемува нивната агрегација – во процесот на атеросклероза, е нарушена рамнотежата помежу простациклините и ТХА2 , така да оштетениот еднотел создава помалку простациклини а од друга страна се активираат тромобоцитите и настанува тромб.

- Репродукција – стероидите на јајникот го регулираат ослободувањето и синтезата на простагландините кои учествуваат во овулацијата, настанувањето на трудовите, циркулацијата на постелката, мотилитетот на спермиумот - PgE2 учествува во механизмот на породувањето преку созревање на цервиксот - PgF2 заедно со PgE2 има утеротонично дејство.

- Овторен ductus arteriosus во интраутериниот живот - одржуван од простагландините – по раѓањето се затвора ductus arteriosus поради намалување на количината на PgE2

(инфузија со простагландини за одржување на протокот на крвта низ белите дробови при срцеви грешки кај неонатусот).

ПАТОФИЗИОЛОШКИ ЕФЕКТИ НА ЛЕУКОТРИЕНИТЕ И ПРОСТАГЛАНДИНИТЕ

LTB4

Леукотактично

делување

дегранулација Екстравазација

на полиморфонулеа

рите

Ексудација на плазма

LTС4

миотропно делување

бронхоконстрикцијакардиодепреси

вно

Вазомоторен тонус

Леукотриените учествуваат во воспалителната

реакција, а потекнуваат од

базофилите, еозинофилите,

монцитите и мастоцитите

Простагландините го зголемуваат едемот,

вазодилатација, пропустлиовста на

капиларите и дразбата на рецепторите за болка

LTС4, LTD4, LTE4 – материи на бавно реагирање на анафилакса – бронхијална астма – контракција на мазните мускули

на лобарните и сегментните бронхи (спазам), зголемена пропустлиовст на капиларите (едем) и секреција на слуз

(опструкција).

IV. СОСТАВ РЕНИН - АНГИОТЕНЗИН

Состав кој делува локално и системски во:- Одржување на кардиоваскуларната хомеостаза- Регулирање на волуменот и составот нa телесните

течностиСе состои во многубројни ензимски и хормонски фактори

кои се испреплетуваат меѓу себе и со другите биолошки состави.

РЕНИН

Ренин Ангиотензин I

Ангиотензин II

Ангиотензин III

Инактивни делови

Ренин –ангиотензински

состав

Ензим на конверзија

ангиотензинази

Каликреин-кинински состав

ангиотензиноген

кининогени

Кинин(брадикинин)

Инактивни делови

каликреин

проренин

Биосинтезата и складирањето на

ренинот е во ЈГС на нефронот

Активниот и неактивниот ренин се

ослободува во аферентната артериола и

интерстициумот на бубрежниот паренхимβ- адренергичниот состав делува

во почетокот на биосинтезата, а простагландините во почетниот и

завршниот дел

Хиперактивност на ЈГС – храна без сол, адреналектомија, стеснати бубрежни

артерии, реноваскуларна хипертензија, крварења, опструкција на уретер, актуно

стеснување на аорта над бубрежни артерии, декомпензирано срце (тумори

на ЈГС, Bartter-ов синдром)

Хипоактивност на ЈГС – оптоварување со сол,

примарен алдостеронизам,

големи дози на DOCA

Регулација на лачење на ренин1. Интрабубрежна регулација- Интрабубрежни васкуларни рецептори (барорецептори

на артериолите) – обратнопропорционално лачење на ренин од ЈГС во однос на степенот на растегнатост на барорецепторите.

- Натриорецептори на maculae densa – ги регистрираат промените на концетрацијата на Na+ во гломеруларниот филтрат на дисталните тубули – обратно пропорционален пренос на Na+ низ дисталните тубули во однос на концетрацијата на Na+ во клетките на maculae densa – исто важи и за Cl- .

- Просталгандините, а посебно PGI2 , се потеницјални гласници во регулацијата на лачењето на ренин преку интрабубрежните рецептори. Клеточни втори гласници се цикличните нуклеотиди.

2. Екстрабубрежна регулација- Вегетативен нервен систем - симпатички нервни валкна

во ЈГС, мазните мускулни клетки на аферентите и еферентните артериоли и во неспоредна близина на maculae densa.

- Хормонска регулација

РЕГУЛАЦИЈА НА ЛАЧЕЊЕ НА РЕНИНОТ СО ВЕГЕТАТИВНИОТ НЕРВЕН СИСТЕМ

Симпатички нерви во бубрегот

Норадреналин

α-адренергички рецептори

Констрикција на

аферентни артериоли

Ренални васкуларни рецептори

Лачење на ренин

Срж на надбубрежна

жлезда

Адреналин

β-адренергички рецептори

Намалување на

гломеруларната

филтрација

Зголемена реапсорпција на

Na+ во проксималните

канали Намалено оптоварување на

macula densa со Na+

ХОРМОНСКА РЕГУЛАЦИЈА НА ЛАЧЕЊЕ НА РЕНИНОТ

Хипоталамус-хипофзиа

ADH ACTH

Реапсорпција на Na+ и Н2О во дисталните и

собирните каналчиња

Кора на надбубрежна жлезда

минералокортикоиди

гликокортикоиди

хепар

ангиотензиноген

aнгиотензин I

aнгиотензин II

естрогени

Волумен на ЕТ

Гломеруларна

филтрација

Maculae densa

Јукстагломеруларни клетки

ГлукагонАндрогени стероиди

Лачење на ренин

Ренински супстрат- Ангиотензиноген – гликопротеин кој се синтетизира во

хепарот од каде се ослободува во крвотокот.- Под дејство на ренин, од ангиотензиноген настанува

ангиотензин I. - Зголемена биосинтеза на ангиотензиноген – под дејство

на глукокортикоиди и ангиотензин I - естрогени при бременост – хипоксија – нефректомија и подврзување на уретерот.

-Намалена концетрација на ангиотензиноген – хепаторенален синдром – хипофунцкија на надбубрежната жлезда и хипофизата – хепатотектомија.

Ензим на конверзија- Од ангиотензин I откинува дипептид и создава

октапептид ангиотензин II. - Највеќе го има во мембраните на ендотелните клетки на

белодробните крвни садови каде и најмногу се создава ангиотензин II.

- Неговата активност ја поттикнува зголемена концентрација на Cl- .

- Го катализира ослободувањето на дипептидни соединенија од брадикининот – ги поврзува ренин-ангиотензинскиот и каликреин-кининскиот состав.

АНГИОТЕНЗИНПостојат три облици на ангиотензин (ангиотензин I, II, III).Ангиотензин II преминува во ангиотензин III под дејство на

ангиотензинази (аминопептидази, еднопептидази и карбоксипептидази).

Зголемена е активноста на аминопептидазите во тек на хеморагичен шок, ендотоксичен шок и хипонатриемија.

Под дејство на карбоксипептидазите и ендопептидазите ангиотензин III преминува во неделотворни делови.

ET простагландин

ангиотензин

Са+

+

ангиотензин

фосфолипиди

Аденил-циклазаАTР

3,5,-сАМР

ИT

Фосфолипаза А2

Арахидонска к-на

просталгандини

Арахидонска к-на

Калмодулин Са++

Са+

+

Фосфолипаза СФосфатидил-

инозитол1,2-диацилглицерол

Клеточна мембрана

гванил-циклаза

GTР

3,5,-сАМР

АНГИОТЕНЗИН IВо физиолошки услови е неделотворен.Во зголемени концетрации делува на сите ткива на кои

делува и ангиотензин II со слични ефекти.Делува директно на ЦНС, зголемувајќи ги крвниот

притисок и осетот на жед – го поттикнува ослободувањето на адреналинот од периферните симпатички нервни клетки – во бубрезите го контролира протокот на крвта.АНГИОТЕНЗИН II

ЈГС

Симпатичен нервен систем

Волуменот на ЕТ

КААРДИОВАСКУЛАРНИ ФУНКЦИИ

хепар

ангиотензиноген

Ангиотензин I

Ангиотензин II

Надбубрежна

жлезда

ренин

Минутен

волумен на срце

Артериски

притисок

Вкупен периферен отпор

алдостерон

Бубрежни функции - делува и циркулирачкиот и локално создадениот ангиотензин II – посредно делува на контролата на протекување на крвта низ внатрешниот дел на кората и бубрежната медула – изразито ја стеснува аферентната артериола и умерено еферентната артериола – директно ја подобрува реапсорпцијата на Na+ во проксималните тубули со што се зголемува волуменот на ЕТ и настанува хипертензија.

- Болести на бубрежен паренхим - стеснување на интрабубрежните крвни садови поради што настанува хипертензија – намален доток на крв во бубрезите – намалена гломеруларна филтрација – создавање на ренин во исхемичното бубрежно ткиво – создавање на ангиотензин II – немање можност на создавање на хуморални вазодилатациски соединенија (простагландини или брадикини) поради исхемија кои во физиолошки услови се спротиставуваат на делувањето на ангиотензин II.

Лачење на алдостерон – зголемување на ослободување на алдостеронот (забрзување на биосинтезата на алдостеронот) – зголемување на волуменот на ЕТ – зголемување на минутниот срцев волумен – зголемување на артерискиот притисок.

– секундарен алдостеронизам - резултат на стеснување на бубрежните артериоли кои го намалуваат протокот и се создава ренин и ангиотензин – во едематозни состојби (цироза на хепар, нефротички синдром) се резултат на преголемо лачење на ренин предизвикано од хиповолемијата (хипотензијата).

Хепар – поттикнува глуконеогенеза – поттикнува гликогенолиза со активирање на гликоген-фосфорилаза.

Централен нервен систем (учестуваат и циркулирачкиот и мозочниот ангиотензин II) – го зголемува артерискиот притисок – зголемување на вкупниот периферен отпор, осетот за жед, ослободување на ADH и ACTH – врзување на ангиотензин II за мембранските рецептори во клетките на деловите на ЦНС кои се достапни за ангиотензин II (area postrema, субфорникален регион, eminencia mediana и хипофиза) –анатомска поврзаност на trractus solitarius и дорзалното моторното јадро на вагусот со area postrema (регулација на барорецепторскиот рефлекс).

Вегетативниот нервен систем – го потпомага адренергичниот нервен пренос со поттикнување на синтезата на тирозин-хироксилаза – зголемена синтеза и ослободување на норадреналин од пресинаптичките нервни завршетоци – го кочи повторното внесување на норадреналинот во синаптичките пукнатини во нервните завршетоци.АНГИОТЕНЗИН III

Ја забрзува биосинтезата на катехоламините со активирање на тирозин-хидроксилаза во надбубрежните жлезди (особено осетлива zona glomeruloza).

Краткотрајно делување поради брзо распаѓање.

V. ЦИТОКИНИТоа се гликозирани белковини, кои се врзуваат на специфични

рецептори на површината на клетките, а во многу мали концетрации го конролираат растот, делбата и созревањето на клетките.

Од класичните хормони се разликуваат по тоа што:1. Најчесто делуваат локално, а не како хормоните, во сите

делови од организмот.2. Ги произведуваат различни врсти на клетки кои делуваат на

различни целни ткива и клетки, за разлика од хормоните кои ги произведуваат специјализирани клетки (жлезди).

Цитокинското делување може да биде:- Автокрино – цитокините делуваат на истиот тип на клетки кои и

ги произведуваат. -Паракрино – цикоткините делуваат на различни клетки од

оните кои што ги лачат. - Јустакрино – во својот трансмембрански облик остануваат на

клеточната мембрана и делуваат при клеточни контакти.Цитокините може да делуваат како:- фактори на компетенција – фактори кои делуваат на

активација на клетките (преминување од клеточната фаза Go

во G1 ) - PGDF-A, PGDF-B, TGF-β, TGF-α, IL-1α, IL 1β, IL-4, IL-6, IL-8, IFN-α, β, γ.

- Фактори на прогресија – делуваат на пролиферација на клетките (преминување од клеточната фаза G1 во S) – EGF, NGF, FGF, TGF-β, IGF-1, IL-2, IL-3, G-CSF, M-CSF, GM-CSF, еритропоетин).

Клеточното размножување и функции не се под контрола само на еден или неколку одредени цитокини, туку се резултат на складно делување на различни фактори на раст на различните стадиуми на клеточниот раст и развој, кои имаат помеѓу себе антагонистички, синергистички и преклопувачки ефекти.ЗДРУЖЕНОТО ДЕЛУВАЊЕ НА ЦИТОКИНИТЕ ЌЕ ЈА ОДРЕДАТ

АКТИВНОСТА НА ЕДНОТЕЛНИТЕ КЛЕТКИ ВО ПРАВЕЦ ПРЕМА ИМУНОЛОШКА, ВОСПАЛИТЕЛНА РЕАКЦИЈА ИЛИ

СОЗДАВАЊЕ НА НОВИ КАПИЛАРИ

ИМУНОСТ ВОСПАЛЕНИЕ

АНГИОГЕНЕЗА

IFN-γ IL-10IL-13IL-4

IL-6THF-αIL-1

IL-3GM-CSFVEGF

EPOG-CSFХемокиниFGF

Цитокините ги добиваат своите имиња според ткивата или клетките кај кои се прво откриени или према биолошкиот ефект кој го предизвикуваат:

- Лимфокини – цитокини од лимфните клетки- Монокини – цитокини од моноцитите- Хемокини – фактори на промет на леукоцитите- Фактори на стимулација на колонија (CSF) – хематопоетски

фактори- Класични фактори на растВо соогласност со градбата, цитокините се делат на:- Цитокини со α- калем (интерлеукини 2-7, фактори на стимулација

на колонии-G-CSF, M-CSF, GM-CSF и интерферон)- Цитокини со β – плоча (IL-1α, β, TNF-α, β, FGF)- Цитокини со α-калем и β – плоча (хемокини)Според сличноста во аминокиселинската градба, функциските

особини или заедничките сигнални патишта, цитокините се групираат во суперфамилии и фамилии – LIF, G-CSF, IL-6, онкостатин М и цилијарниот невротропен фактор (CNTF) се заедничка цитокинска фамилија.

Цитокини кои влегуваат во системската циркулација: CSF 1, фактор на матични клетки и TGF-β.

Членовите на суперфамилиијата на трансформирачкиот фактор на раст не се само автотокрино-паракрини регулатори на созревањето на половите клетки и лачењето на половите хормони, туку ендокирно делуваат на лачењето на FSH во клетките на хипофизата.

TNF-α, IL-1, IL-6 – делуваат локално, но и во тек на одговор на акутната фаза

ПАТОЛОШКИ СЛУЧУВАЊЕ ВО КОИ УЧЕСТВУВААТ ЦИТОКИНИ

Секоја неравнотежа во производството и делувањето на цитокините и нивните рецептори може да ја поремети хомеостазата и да доведе до патолошки случувања - цитокините поволно делуваат на организмот кога нивното производство и ефект се регулирани, а од друга страна, се опасни кога производството и дејствувањето им се пореметени.

Цитокинската неравнотежа влијае на развојот на: акутното и хроничното воспаление, болести поврзани со ангиогенеза, прекумерното производство на FGF, фиброплазија, патогенеза на автоимуни болести и настанувањето и развојот на малигните тумори.

Одредени патофизиолошки појави не зависат само од еден цитокин.ИНТЕРАКЦИИ ПОМЕЃУ TNF-α И ДРУГИТЕ ЦИТОКИНИ

Цитокини кои се лачат под влијание на TNF-αIL-1, 8, 6,

IFN-γGM-CSFNGFTNF-βPDGF

Цитокини кои ја потиснуваат активноста на TNF-αTGF-βIL-10TNF-

ΑbpCTNF

Цитокини кои ја поттикнуваат активноста на TNF-α IL-1IFN-γLIF

ДЕЛУВАЊЕ НА ЦИТОКИНИТЕ ВО ОДГОВОРОТ НА АКУТНА ФАЗА НА ВОСПАЛЕНИЕ

Помошен лимфоцит

Т

Дразба-LPS, IFN-γ

ендотелни клетки

Адхезиски

молекули

макрофаг

фибробласт

хепатоцит

IL-1α/β

IL-2

IL-2A

TNF-α, LT, IL-2, IFN-γ

Привелкува

ње

активација

Белковини на одговорoт на

акутната фаза

IL-6

TNF-α. IL-1α/β

TGF-β

хипоталамус

температура

матрикс

CSFsМатични клетки леукоцити Коскена

срж

Крвни леукоцити

хемокини

IL-1α/βIL-6

Привлекувањево

воспалителниот регион

ИНТЕРАКЦИЈА ПОМЕЃУ РАЗЛИЧНИ ВИДОВИ НА КЛЕТКИ И ЦИТОКИНИ КОИ ОНИ ГИ ЛАЧАТ ПРИ

ВОСПАЛЕНИЕ, ЗАЗДРАВУВАЊЕ И РЕГЕНЕРАЦИЈА

Воспалителна дразба

Коагулација на крвта

тромбоцити

Лимфоцит Т

Цитокини од тромбоцитит

е

фибробласти

Еднотелни клетки

Полиморфонуклеарни леукоцити

Цитокини од

помошните Т

лимфоцити

Цитокини од фибробласти

те

Макрофаг/моноцит

Цитокини од макрофагите и моноцитите

Цитокини од ендотелните

клетки

Цитокини од полиморфонуклеарните леукоцити

НАСТАНУВАЊЕ, РАСТ И МЕТАСТАЗИРАЊЕ НА ТУМОРИТЕКлетките на малигните тумори се разликуваат од нормалните

клетки по тоа што можат да се делат без помош на цитокините на околното ткиво.

Прото-онкогените може да бидат:- Гени за цитокини (онкоген cis)- Гени за рецептори за цитокините (erbB, fms)- Гени за внатрешните преносители на цитокинските сигнали

(src, ras)- Гени за транскрипциските фактори кои сигналот го

пренесуваат на ДНК (jun, fos)Пореметувања на изразувањето или делувањето на цитокините

непосредно учествуваат во настанувањето на туморите - изразувањето на поединечни онкогени го одредува синтетизирањето и лачењето на сопствени фактори на раст во малигно променетата клетка – зголемено изразување на онкогенот ras или mos ја поттикнуваат синтезата и лачењето на TGF-α и β и PDGF.

Денес, многу поголемо значење се дава на делувањето на цитокините на околината на туморот и на имунолошката реакција на туморот отколку на аутокрината активација на сопствените рецептори на туморските клетки.

Солидниот тумор се сосоти од: туморски клетки и клетки на строма (фибробласти, ендотелни клетки и воспалителни леукоцити) – ауторкини и паракрини инетракции помеѓу овие клетки го одредуваат развојот на туморот – фиброплазија и ангиогенеза – и ендотелните клетки и фибробластите лачат нови цитокини, кои заедно со туморските цитокини поттикнуваат создавање на крвни садови (TGF-α и β, PDGF, RGF, IGF-1, FGF).

TGF-β кои го лачат туморските клетки во големи количини можа да има:

- Антитуморско и антиметастатско делување- Пролиферација на крвни садови - Производство на повеќе екстраклеточен матрикс од страна

фибробластите и самите туморски клетки, кој пак матрикс поттикнува адхезија на туморските клетки и нивно умножување

- Локален имуносупресивен ефект, инхибирајќи го создавањето на цитотоксичните лимфоцити Т и NK клетките, така да поволно влијае на туморскиот раст

Пореметувањето на автокирната регулација на туморскиот раст е поврзано со промени во лачењето и активноста на TGF-β – естрогенот ги одредува ефектите на TGF-α, а антиестрогенските ефекти TGF-β – антитуморскиот ефект на антиестрогенските лекови (тумор на дојка) се должи на зголеменото лачење од страна на туморските клетки на локално активниот TGF-β, инхибирајќи ја синтезата на колагеназа, одговорна за разградба на базалната мембрана и метастазирање на туморот.

Разорувањето на коските од примарен тумор или метастази е последица на зголемениот број и активност на остеокластите поттикнати од различни цитокини.

IL-6, TNF-α и CSFs – можат да влезат во системската циркулација и да дадат системски ефекти ( за разлика од другите кои делуваат само авторкино и паракрино) – тумори на лимфоцитите В.

Зголемена концетрација на некои цитокини во серумот или плазмата се поврзани со зголемен ризик од заболување со карцином - зголемена концетрација на IGF-1 и намалена концетрација на нeјзината белковина за врзување (IGFBP-3) се поврзани со зголемен ризик од појава на рак на дојка, карцином на простата, карцином на бели дробови и колоректален карцином.

VI. АТРИСКИ НЕТРИУРЕТИЧКИ ПЕПТИД (ANP)Полипептид, кој го лачат претежно миоцитите на десниот атриум

како резултат на нивно растегнување - полувек во плазмата е 3 минути.

Се врзува за рецепторите на мембраните на целните клетки: бубрег, крвни садови и надбубрежна жлезда (има рецептори и во овариумот, цревата, панкреасот, окото, нервниот систем и плунковите жлезди) – ја активира гванил циклазата и се создава вториот гласник, cGMP – cGMP ја активира протеин киназата која фосфорилира многу интраклеточни белковини.

ДЕЛУВАЊЕ НА ANP ВО РЕГУЛАЦИЈА НА ХОМЕОСТАЗАТА НА ЕТ

Волумен на ЕТ

Растегнување на атриумот

Лачење на ANPбубре

гДиуреза (натриуреза)Лачење на ренин

Надбубрежна жлезда

Синтеза на алдостерон

Капилари.крвни садови

вазодилатација

Венски прилив

Волумен на ЕТРастегнување на

атриумотЛачење на ANP

ВЛИЈАНИЕ НА ANP НА ДРУГИ ХОРМОНИ

ANP

Зона гломерулоза на надбубрежната

жлезда

Клетки кои лачат AD

Тонус на мазните мускули на

крвните садови

алдостерон Ангиотензи

н II

бубрези

Излачување на Na и

Н2 О

Состојби кои доведуваат до

зголемено лачење на ANP: зголемен притисок

во десен атриум, промена на положбата

на телото, зголемен внес на соли,

декомпензација на срце, бубрежна

инсуфициенција,, примарен

алдостеронизам

ANP делува спортивно од ренин-ангиотензин-

алдостерон составот: го намалува лачењето на ренин,

ги релаксира крвните садови, го кочи создавањето на алдостерон и зголемува

натриурезатаЕднотелинот го поттикнува лачењето на ANP (со контрарегулациско делување) – негативна повратна врска помеѓу ANP и

ендотелин

VII. ЕНДОТЕЛИНИ И АЗОТЕН МОНОКСИД

Ендотелните клетки на крвните садови лачат ендотелини (полипептиди), со силно вазокнстрикторно дејство, и азотен моноксид (NO) со силно вазодилататорно декство.

Поврзани се со повратна врска и учествуваат во одржување на тонусот на крвните садови.

ЕНДОТЕЛИНИТоа се енодгени пептиди кои ги лачат ендотелните клетки на

крвните садови, се со долготрајно вазоконстрикторно делување и го регулираат бубрежниот и системскиот крвоток.

Има три врсти на ендотелин: еднотелин 1 (ЕТ1) – најсилен познат вазоконстриктор – кога говориме за ЕТ мислиме на ЕТ1, ендотелин 2 (ЕТ2) – не е откирен во човечка плазма, ендотлеин 3 (ЕТ3) – може да биде од нервно или ендокрино потекло - Сарафотоксин S6b – сличен на ЕТ – предизвикува коронарна вазоконструкција и смрт поради исхемија и инфаркт на миокардот.

СОЗДАВАЊЕ И ЛАЧЕЊЕ НА ЕНДОТЕЛИН

Пре-про-ЕТ-ген

ПРЕПРОЕТ

ПРЕ

ПРОЕТ

ендопептидаза

ЕТ

ендотелин конвертирачки ензим

(ЕКЕ)рецептор

Клеточна мембрана

хормони

Фактори на раст

триење

хипоксија

вазоконстрикција

ДЕЈСТВУВАЊЕ НА ЕНДОТЕЛИНОТ

ПРОЕТ ЕТ

ЕКЕ

ПРОЕТ

ЕКЕ

mRNK

ЕТ

ETA рецепторG-протеин

фосфолипаза

протеинкиназаМазна

мускулна клетка

Са++

контракција

ETВ рецепт

ор

ЕТ

ЕТ

NO PGI

PGIрецепт

ор

релаксација

Ендотелни клетки

ПРОЕТ

ЕТ има и митоген, односно атероген ефект, што може да биде важен фактор во патогенезата на некои пореметувања – ја поттикнува пролиферацијата на мазните мускулни влакна, мезанглиските клетки и кардиомиоцитите – учествува во развојот на атеросклеротични плаки и хипертрофија на срцето.

ЕТ учествува во патогенензата на вазоспастични состојби, бубрежна инсуфициенција и бронхијална астма.

АЗОТЕН МОНОКСИД (NO)NO е слободен радикал во гасовита состојба – нерастворлив во

вода и лесно дифундира низ мембраните – полувек од 6-30 секунди – бидејќи има неспарен електрон, брзо реагира со кислород, супероксиден анјон и некои метали (Fe, Cu, Mn) – со кислородот преминува во нитритен јон кој понатаму преминува во нитратен јон.

СОЗДАВАЊЕ И ДЕЛУВАЊЕ НА NO ВО ЗИДОТ НА КРВНИТЕ САДОВИ

Ендотелна клетка

калмодулин

Са+

+ NOS

аргинин

цитрулин

NO

NO GC

GTP

cGМP

Са+

+

релаксација

вазодилатација

Ацетилхолинбрадикинин

други вазодилататори

Мазна муск. кл.

Нитроглицерин, нитропрусид и други лекови ослободуваат

NO

NO може да ја зголеми концетрацијата на GMP во

тромбоцитите и ја намалува нивната способност за

адхеренција и агрегација

NO учествува бо бактерицидниот и

тумороцидниот ефект на активираните макрофаги

НЕДОСТАТОК НА ПРОИЗВОДСТВО НА NO И ДИСФУНКЦИЈА НА ЕНДОТЕЛОТ

Еднотелни

клетки

Ацетилхолин

NO

Мазни мускулни

клетки

вазодилатација

оштетени

Еднотелни

клетки

Мазни мускулни

клетки

Парадоксалнавазоконстрик

ција

тромбоцити

Енотелниклетки

Мазни мускулни

клетки

ADP

TX, S

NO NO

ADP

TX, S

NO ја спречува понатамошната агрегација на

тромбоцитите и тромбоцитните

вазоконтстриктори

Изгубена е заштитната улога на NO

поради оштетените ендотелни

клетки

Голема е улогата на NO во патогенезата на спетичкиот шок

(i-NOS во макрофагите)

VIII. КИСЛОРОДНИ И ДРУГИ СЛОБОДНИ РАДИКАЛИСлободни радикали се молекули или делови на молекули кои содржат

неспарен електрон во надворешната електронска обвивка - слободниот електрон е со голема хемиска реактивност, со ниска специфичност за реактанти.

Имаат краток полувек (делови од секунда) и реагираат со различни соединенија, кои пак новосоздадени соединенија добиваат својства на слободни радикал – посебна важност имаат молекулите на радикалите со мала молекуларна маса кои имаат голема дифузиска моќ и им се достапни повеќето клеточни структури.

По хемиска градба се:- Кислородни радикали – супероксиден анјон, перхидроксилен радикал и

хидроксилен радикал.- Азотен моноксид (NO)- Меѓупроизводи на поединечни метаболички патишта- Протониран аминорадикал (H3 N+ )

- Хипохлоритен анјон (OCl- )- Активизирани електронСлободните радикали настануваат на четири начини:1. Непотполна редукција на кислород 2. Реакција на катализирани ензими или ковини – реакција на ксантин-

оксидаза, Fenton -ова реакција3. Радиолиза на мали молекули – вода, кислород и други4. Меѓупроизвод на метаболизам на егзогени молекули (ССl4 , адримицин,

паракват, алоксан) и ендогени молекули (простагландинска синтеза, активност на витокин Р-450) и активација на тромбоцитите.

Кислородни радикали - суперокисден анјон (О2 - ), водороден пероксид

(Н2 О2 ) хирдоксилен радикал (ОН) – 2-4% од сите редуцирани молекули при оксидативната фосфорилација во митохондриите – оксидативна експлозија, зголемена продукција на слободни радикали од страна на неутрофилите при средба со микроорганизмите, имунокомплексите и други фактори (леукотриен В4 , леткини, С5а), а со помош на мембранската NADPH-оксидаза – донор на Н+ е NADP кој се регенира ов фосфоглуконатниот пат – неутрофилите трошата кислород и гликоза.

- Haber-Weiss-ова релација – создавање на OCl- со помош на Н2 О2 (во присуство на ензим миелопероксидаза) - трошење на О2

- со Н2 О2 со што се саздава ОН - бавна рекација која се забрзува со Fe3+ (Fenton-ова реакција) – наследен недостаток на миелопероксидаза (дисфункција на неутрофилниот одговор на инфекција со микироорганизми).

- OCl- и ОН – микробицидни и моќни посредници на воспалителната реакција - OCl- во реакција со амонијакот и амините создава хлорамини со микробицидно делување.

- Хипоксија – зголемување на концетрацијата на Са++ во ИТ ( преку пермеабилитетна транзиција на митохондриите, метаболизам на арахидонската к-на и преминување на ксантин-дехидрогеназата во ксантин-оксидаза) поттикнува создавање на слободни радиклаи на кислородот – при повторен достап на кислород, ксантин-оксидазата масовно го претвора во радикали – основа на постисхемичното оштетување на ткивата.

Радикали создадени со со радиолиза, при јонизирачко зрачење на клетките, се значително ретки и биолошки помалку важна појава (концетрацијата на тие молекули во телесните течности е неколку стотина пати помала од густината на водата).

Заштита на клетките од можните оштетувања со физиолошки количини на радикали се со:

а) лигандни реакции со мали молекули – антиоксиданси – витамини (А,С,Е,К), коензим Q, тиолни молекули (цитеин, цистамин, метиоонин, глутатион), убиквинон, глукоза и катаболички пептиди

б) ензимски реакции – спероксид-дисмутаза, каталаза

SOD е металоензим (во митохондриите содржи Mn, во цитоплазмата Zn,Cu) – го претвара О2

- во помалку токсичен Н2 О2 .

Каталаза – го претвара Н2 О2 в вода и една молекула на кислород.

Во физиолошки концетрации, слободните радикали на кислород посредуваат како гласнички молекули во многу клеточни функции – активација на NF-κB.

Оштетувањата во ткивата настануваат поради преголемо производство на радикали или ослабена заштитен механизам (оксидативен стрес).МОЛЕКУЛАРНИ И КЛЕТОЧНИ ПОСЛЕДИЦИ ОД РЕАКЦИИТЕ ПОМЕЃУ

ФЗИОЛОШКИТЕ МОЛЕКУЛИ И СЛОБОДНИТЕ РАДИКАЛИ

ВИД НА МОЛЕКУЛА

МОЛЕКУЛАРНИ ПРОМЕНИ

КЛЕТОЧНИ ПОСЛЕДИЦИ

ЛИПИДИ Липидна пероксидација

- Перфорација на мембраната со зголемена пропустливост- смрт на клетката- насобирање на пероксидирани липиди во процесот на стареење (липофусцин)

ПРОТЕИНИ Карбонилацијавкрстено врзување на

аминокиселини

-Забрзан катболизам на протеините и скратен полувек на молекулите во клетката- намалување на ензимската активност- промена на антигеноста на молекулите

ДНК мутации -Промена на генското изразување- губење на хетерозиготноста

Слободните радикали учествуваат во патогенезата на атеросклерозата преку оскидација на LDL честичките со што добиваат атерогени својства.

Слободните радикали учествуваат во процесот на стареење - 10% од протеините кај новородени се карбонилирани, а 60-70% кај луѓе од 70 години.