一般化加法モデル(gam)によるイベントヒストリー解析 ·...

一般化加法モデル(GAM)によるイベントヒストリー解析

○田中祐輔* 辻谷将明***イーピーエス株式会社臨床情報本部データサイエンスセンター

統計解析2部**大阪電気通信大学情報通信工学部

Event History Analysis Using GAM

Yusuke Tanaka* Masaaki Tsujitani**

* Clinical Information Division Data Science Center Statistics

Analysis Department 2, EPS Corporation

** Department of Engineering Informatics, Osaka Electro-

Communication University

要旨：骨髄移植データについて、一般化加法モデル(GAM)を援用した非線形解析を試み、移植後の回復過程の可視化及びイベントが発生した時点での１年後の条件付き生存率を予測する

キーワード：Multi-stateモデル、一般化加法モデル、平滑化スプ

ライン、クロス・バリデーション、適合度検定、影響分析、生存率予測

2

はじめに

Multi-stateモデル― 骨髄移植データ

一般化加法モデル（GAM）

PROC GAM

生存率予測

まとめ

目次

3

イベントヒストリー解析共変量の値がイベント（state）ごとに変動する時間依存型データ

はじめに

4

【ベンチマークデータ】骨髄移植データ（136例）― Klein, J.P. and Moeschberger, M.L.(2003).

Survival Analysis, 2nd ed.,Springer.

GAMを援用した非線形解析より１年後の条件付き生存率を予測

骨髄移植データランダムに発生する種々のイベント（multi-state）を経て、最終の目標事象（生存又は死亡）へ至る

Multi-stateモデル

5

移植

血小板回復

急性GVHD

急性GVHD

死亡慢性GVHD

再発

共変量Time: 発生日数(時間依存型)Delta3=1: 再発(時間依存型)Za=1: 急性GVHD発症(時間依存型)Zc=1: 慢性GVHD発症(時間依存型)Zp=1: 血小板回復(時間依存型)Z1: 患者年齢Z2: ドナー年齢Z3: 患者の性別(1-男性,0-女性)Z4: ドナーの性別(1-男性,0-女性)Z5: 患者のサイトメガロウイルス(CMV)の免疫状態

(1-陽性,0-陰性)

骨髄移植データ（1/2）

6

共変量Z6: ドナーのCMV(1-陽性,0-陰性)Z7: 移植までの待時間Z8: French-American-British(FAB)基準の分類

(1-FAB分類で4か5でAML症状, 0それ以外の症状)Z9: 病院(1-OSU, 2-AH, 3-SVH, 4-HU)Z10: GVHD防止薬としてMTX(メトトレキサート)の使用

(0-使用しなかった, 1-使用)g: 病状グループ

(1-急性リンパ芽球性白血病(ALL), 2-急性骨髄性白血病(AML)低リスク, 3-AML高リスク)

骨髄移植データ（2/2）

7

応答変数に指数分布族を仮定

平滑化関数の加法モデル

一般化加法モデル（1/2）(Generalized Addtive Models: GAM)

8

s x

0 1ln1

I

ps x s x

p

ロジット変換

平滑化スプライン

: 2値応答1,0Y

Pr( 1)Y p : 確率

GAMプロシージャ平滑化関数

―局所回帰（LOESS）―平滑化スプライン（SPLINE）―薄板平滑化スプライン（SPLINE2）

GCV（Generalized Cross Validation：一般化クロス

バリデーション）規準に基づく最適な平滑化パラメータの自動選択

一般化加法モデル（2/2）

9

2

ˆ,y

Hg

nDevV

n tr

GCV :

PROC GAM （1/2）

10

PROC GAM DATA=DATA1;CLASS Delta3 Zc Zp Z8 g;MODEL Cens(EVENT='死亡') =

PARAM(Delta3 Zc Zp Z1 Z2 Z8 gZp*g Z1*Z2 Zp*Z1 Zp*Z2)

SPLINE(Time)/ LINK=LOGIT DIST=BINOMIAL METHOD=GCV;

OUTPUT OUT=OUT_PRED_FIN PRED;RUN;

①

②

① MODELの左辺は目的変数，右辺はモデル式② 線形項： PARAM( VAR1, VAR2, ・・・, VARn)平滑化スプライン： SPLINE( VAR, DF=NUM )

PROC GAM （2/2）

11

③

③ METHOD=GCVを指定するとGCV規準に基づいて，Back Fitting algorithmによる最適な平滑化パラメータの選択

PROC GAM DATA=DATA1;CLASS Delta3 Zc Zp Z8 g;MODEL Cens(EVENT='死亡') =


SPLINE(Time)/ LINK=LOGIT DIST=BINOMIAL METHOD=GCV;

OUTPUT OUT=OUT_PRED_FIN PRED;RUN;

LOOCV（Leaving-one-out CV）とGCVGCVはLOOCVの近似解1人の患者が複数の観測値をもつ場合

変形ν-重 CV法（1/2）

12

Subj Cens Time Delta3 Za Zc Zp

112 0 17 0 0 0 1

112 0 21 0 1 0 1

112 0 100 0 1 1 1

112 0 268 1 1 1 1

112 1 341 1 1 1 1

135 0 59 0 0 0 1

135 0 113 1 0 0 1

135 1 153 1 0 0 1

#112観測値:5つ

#135観測値:3つ

変形ν-重 CV法（2/2）

13

PROC GAM DATA=DATA1(WHERE=(WEIG^=0));BY MODEL_ID;CLASS Delta3 Zc Zp Z8 g;MODEL Cens(EVENT='死亡') =


SPLINE(Time, DF=&I.)/ LINK=LOGIT DIST=BINOMIAL;SCORE DATA=DATA1 (WHERE=(WEIG=0)) OUT=_RESULT0_;

RUN;

PROC GAMではWEIGHTステートメントが使用できないが、BY-SCOREステートメントで代用可能

スプライン関数 SPLINE(Time) 変形ν-重CV規準

平滑化スプライン（影響分析前）

14

非線形効果の尤度比検定

死亡率

高い

低い

DF=6.8CV値= 303.269逸脱度= 250.634

DIFDEV影響分析（1/3）

15

0d d

Dev DevDev

検定の方法

::

dd

DevDev

すべての個体を用いたときの逸脱度番目の個体を取り除いたときの逸脱度

dならば、番目の個体を除去

2 0.05dfdDev

Re Red

df s s ただし、

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

0 20 40 60 80 100 120 140

影響観測値影響分析（2/3）

16症例番号#36(0.00642)

#69(0.0163)

#108(0.00640)

#80(0.0389)

P-V

alu

e

影響観測値（概要）影響分析（3/3）

17

Subj Cens Time Delta3 Za Zc Zp

36 1 107 0 0 0 0

69 0 12 0 0 0 1

69 1 2204 0 0 0 1

80 0 14 0 0 0 1

80 1 48 0 0 0 1

108 1 2 0 0 0 0

血小板回復以降、他のイベントが発生せずに、2204日目に死亡

スプライン関数 SPLINE(Time) #36,69,80,108除去

平滑化スプライン（影響分析後）

18

非線形効果の尤度比検定

死亡率

高い

低い

DF=6.8CV値=258.506逸脱度=217.387

ブートストラップ標本（400組）の逸脱度適合度検定

19

0

10

20

30

40

50

60

70

80

140 150 160 170 180 190 200 210 220 230 240 250 260 270 280 290 300

逸脱度

140 160 180 200 220 240 260 280

236.753

DF=6.8CV値=258.506逸脱度=217.387

1年後条件付き生存率生存率予測（1/4）

20

State(発生日数) GAMの予測値P 生存率計算式

移植手術時点 - 1.0000 -

血小板回復(17) 0.0162 0.9838 1.0000×(1-0.0162)

急性GVHD(21) 0.0186 0.9655 0.9838×(1-0.0186)

慢性GVHD(100) 0.0745 0.8936 0.9655×(1-0.0745)

再発(268) 0.4547 0.4872 0.8936×(1-0.4547)

再発・1年後(268+365)

0.6138 0.1882 0.4872×(1-0.6138)

再発時点の1年後条件付き生存率

0.1882 / 0.4872 = 0.3863

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

13 67 121 2081

1年後条件付き生存率

発生日数

GAM

GLM

1年後条件付き生存率（#1: 患者26歳,ﾄﾞﾅｰ33歳）生存率予測（2/4）

21

血小板回復

急性G

VH

D

生存（打切り）

慢性G

VH

D

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

20 28 104 156


発生日数

GAM

GLM


22

血小板回復

急性G

VH

D 再発

死亡

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

18 100 288


発生日数

GAM

GLM


23

急性G

VH

D

死亡

慢性G

VH

D

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

死亡打ち切り死亡打ち切り死亡打ち切り

病状グループ, イベント有無別血小板回復時期に関する解析（1/2）

24


ALL AML 低リスク AML 高リスク

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

ALL AML 低リスク AML 高リスク ALL AML 低リスク AML 高リスク

血小板数回復までの期間, 病状グループ別

25


3週以下 3週超

血小板回復時期に関する解析（2/2）

GAMを援用した非線形解析

骨髄移植手術後の回復過程の可視化

各患者の1年後条件付き生存率の予測

変形ν-重 CV法の適用

まとめ

26

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30

補足資料

32

2 2

=1

n

i i

i

y s x s x dx

最小にするスプライン関数

s x の曲率

小さいほどモデルの当てはまりは良い

小さいほど滑らかな曲線(曲げ弾性エネルギー)

平滑化スプライン

0

3

1

1

1

12d

n

d

d

y s x x x xc c

平滑化パラメータ

ペナルティ付き残差平方和

33

平滑化パラメータの決定

ハット行列

y H yy応答の予測値：

モデルの自由度

実効自由度(=有効パラメータ数)

Hdf = tr

df自由度の決定

平滑化パラメータと自由度

34

で構築したモデルの，の予測値yd

Xd

1例消去(leaving-one-out)CV法

1 2 1 1, , , , , ,X X X X X X

d d n

d

1 2, , ,X X X X

n初期標本：

d番目を除去： 1 , ;Xd d d

I

dx x y

最小にする平滑化パラメータが最適

1

ˆ ˆ2 ln 1 ln 1n

d d d d

d dd

CV y p y p

クロスバリデーション(CV)

35

2

1

1

1

y H yni i

i ii

CVn h

•1つの個体を除いて推定したモデルで、除いた

個体の当てはまりを評価することを全データに行う

/I Hntr n

置き換える

クロスバリデーション(CV)

36


2

2

y H y

H

nGCV

n tr

y

有効パラメータ数

残差平方和

(当てはまりの悪さ)

一般化クロスバリデーション(GCV)

37


有効パラメータ数

2

ˆ,y p

Hg

nDevV

n tr

逸脱度

(当てはまりの悪さ)

GCV逸脱度:

2値応答(0 or 1) 予測値(確率)

一般化クロスバリデーション(GCV)

38

ブートストラップ法

* * *, , , , ,* 1 <2>* d D

b b b b b < > < > < >X X X X X

, , , , ,1 2 d D 初期標本　X X X X X:

の生成( 1,...,400)b

手順2逸脱度の計算

* ˆ2ln ; , 1, 2,...,Dev b L b b B X θ

手順3適合度検定*Dev Dev ﾓﾃﾞﾙは妥当でない

*

ˆ2ln ;

1

Dev L

Dev Dev b j

- j B 1

を小さい順に並べたとき、の第番目の値

X θ

手順1 ブートストラップ標本

手順0

共変量の回帰係数とP値共変量の有意性検定（1/2）

39

共変量回帰係数 P値

再発の有無(Delta3) 0.508 0.167

慢性GVHD(Zc) -1.069 0.003

血小板回復(Zp) -8.793 0.001

患者年齢(Z1) -0.803 <0.001

ドナー年齢(Z2) 0.453 0.002

FAB基準(Z8) -0.623 0.168

病状グループ(g) ALL -1.796 0.254

病状グループ(g) AML 高リスク -4.969 0.003

共変量の回帰係数とP値（交互作用）共変量の有意性検定（2/2）

40

共変量回帰係数 P値

血小板回復(Zp)×病状グループ(g) ALL

2.731 0.103

血小板回復(Zp)×病状グループ(g) AML 高リスク

5.747 0.001

患者年齢(Z1)×ドナー年齢(Z2) 0.004 0.009

血小板回復(Zp)×患者年齢(Z1) 0.728 <0.001

血小板回復(Zp)×ドナー年齢(Z2) -0.583 <0.001

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