epidemiologia e classificazione: le nuove forme di diabete r bonfanti centro di endocrinologia...
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Epidemiologia e Epidemiologia e Classificazione: le nuove Classificazione: le nuove
forme di diabete forme di diabete
R BonfantiR Bonfanti
Centro di Endocrinologia dell’Infanzia e Centro di Endocrinologia dell’Infanzia e dell’Adolescenza, Università Vita-Salute San dell’Adolescenza, Università Vita-Salute San
Raffaele, MilanoRaffaele, Milano
DMT1 A
Diagnosi differenziale• Sino a pochi anni or sono si pensava che
tutto il diabete in età pediatrica fosse una sola malattia : DMT1a
• Dati recenti sul diabete genetico dell’infanzia, Mody, DMT2 hanno modificato questa asserzione
• La diagnosi differenziale deve essere parte del lavoro del diabetologo pediatra
• La mancanza ad oggi di aiuto dalla diagnostica per immagini e genetica complica il quadro
DMT1A
DMT1BDMT2
MODY
Diabete Monogenico dell’infanzia
Diabete Neonatale
Diabete mitocondriale
Sindromi genetiche
Diabete Secondario
DMT1,5
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
Sovrappeso
anticorpi
C-peptide
C-peptide
Anticorpi
Tipo 2 Tipo 1Mody ? Tipo 2 Tipo 1
PosNeg
PosNeg
NoSi
ADA 2006
Mody ?
Domande
• Quanti pazienti diabetici in età 0-18 possiamo dire essere DMT1a?
• Quanti sono i pazienti che non hanno anticorpi?
• Questi pazienti che fanno insulina cosa hanno? Possiamo fare altre terapie?
HSR• 329 pazienti (età media 8 4,5 aa) ricoverati dal
01/2004 al 12/2006 per esordio di diabete.
• Definizione delle caratteristiche cliniche e metaboliche, secondo criteri ADA.
• Dosaggio di 4 autoanticorpi (ICA, GAD, IA2, IAA).
Tra i pazienti negativi per 4 anticorpi :
- dosaggio di un nuovo autoanticorpo (ZnT8) quale marker specifico beta cellulare
- analisi del DNA per eventuali mutazioni a carico di geni specifici quali KIR, SUR, INS.
RISULTATI
73%
69%
62% 62%
56%
58%
60%
62%
64%
66%
68%
70%
72%
74%
ICA GAD IA2 IAA
prevalenza autoanticorpi
ICA
GAD
IA2
IAA
296 pazienti (92,5 %) rientravano nella classificazione di diabete di tipo 1 A, documentata dalla evidenza di autoimmunità (ICA, GAD, IA2, IAA).
La prevalenza di ciascun autoanticorpo era in linea con i dati della letteratura.
RISULTATI
24
33
56
84
97
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 SU 4 1 SU 4 2 SU 4 3 SU 4 4 SU 4
0 SU 4
1 SU 4
2 SU 4
3 SU 4
4 SU 4
4 autoanticorpi testati:
33 (11%) 1 anticorpo positivo, 56 (19%) 2 anticorpi positivi, 84 (29%) 3 anticorpi positivi, 97 (33%) 4 anticorpi positivi; 24 (7,5%) nessuna evidenza di autoimmunità (0 anticorpi)
Gli anticorpi negativi aumentano?
0
1020
30
40
5060
70
8090
100
2003 2004 2005 2006 2007 2008
diagnosiab neg
Sicuramente abbiamo più attenzione, ruolo del diabete tipo 2
329 diagnosi
320 testati 4 abs
296 (92,5%) almeno 1 Abs
Type 1 A
24 (7,5%)
Negativi 4 abs
7 (2,2%) Sindromi
3 Wolfram
2 Mody 5
1 Post CMV
4 Tipo 2(1,2%)BMIC pep >1,5
4 ( 1,2%)Pos per 5° AbTot 300/320(93,7%)
7 pazienti X
2 mutati INS (30%- 0,6% tot)
5 NO INS, KIR,
2 no test
Gene INS
• individuate 10 mutazioni eterozigoti del gene umano dell’insulina in 16 probandi con diabete neonatale. • 3 famiglie, 13 pazienti de novo. • in regioni critiche della molecola della preproinsulina con impossibilità al normale avvolgimento della proinsulina. • 3 portatori diagnosticati tra i 6 mesi e un anno. •il padre portatore della stessa mutazione del probando era stato diagnosticato all’età di 30 anni come affetto da diabete tipo 2. Neonatal Diabetes International Collaborative
Group. PNAS 2007
C-peptide
• Andamento secrezione insulinica residua
• Controlli DMT1A• Media c peptide
basale prepuberi• 1 anno: 0,13 (0,06-
0,19)• Fonte: Bonfanti R Diabetologia 1999
0
0,20,4
0,60,8
11,2
1,41,6
1,82
0 1 2
MATL
Caratteristiche cliniche pazienti X
• Sono 5 casi di cui 1 ha storia famigliare (madre) gli altri no
• Età 4-15 anni all’esordio• 3M e 2F• Sono magrini, aspetto marfanoide• 1 opacità del cristallino• 1 pneumotorace spontaneo• Gene coinvolto nello sviluppo
collagene?
Già esclusi NGN3 ed IAAP in corso SUR1
• La maggior parte (94%) dei casi diabete dell’infanzia e dell’adolescenza ha una patogenesi di tipo autoimmune.
• E’ necessario l’utilizzo di numerosi markers anticorpali (ad oggi 5) per chiarire la patogenesi del diabete tipo 1 e la sua classificazione.
• Attenzione è richiesta al pediatra nella diagnosi differenziale dei soggetti con screening autoanticorpale negativo.
• Valutare: BMI, C-peptide e ricercare sindromi.
•In questa maniera è possibile diagnosticare il 98% pz
• La diagnosi di diabete monogenico e le mutazioni del gene dell’insulina possono rappresentare una causa rara (0,6%), in particolare in soggetti con età all’esordio < 6 anni e funzionalità residua persistente. Inoltre nella nostra casistica 5 soggetti (20% tra gli Ab neg) sono in attesa di ricevere diagnosi eziologica.
RIASSUMENDO
Alla fine cosa rimane…
Diabete mellito tipo 1 autoimmune 94%
Diabete mellito di tipo 2 2%
Diabete Monogenico dell’infanzia 4%
Diabete monogenico
• Esistono due cause di diabete genetico nell’infanzia
• 1) difetto dell’ azione dell’insulina
• 2) difetti di funzione beta cellulare
Diabete monogenico da difetti di funzione beta cellulare
• Mody • Diabete neonatale • Iperproinsulinemia familiare• Diabete mitocondriale
Mody
• Ereditarietà autosomica dominante• Sono necessarie tre generazioni affette• Insorgenza al di sotto dei 25 anni di età• Negatività per gli anticorpi del diabete• Magri• Bassa secrezione insulinica
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DIABETE MELLITO NEONATALEDIABETE MELLITO NEONATALE
Iperglicemia che richiede trattamento
insulinico, insorta entro il 6° mese di vita
Classificazione:• Diabete neonatale transitorio (TNDM)• Diabete neonatale permanente
(PNDM)• Ognuno con circa il 50% dei pazienti
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Esordio nelle prime sei settimane di vita, con remissione entro 18 mesi.
Andamento bifasico: diabete neonatale, remissione temporanea, diabete di tipo 2 nell’adolescenza.
70 % presenza di un difetto genetico a livello del cromosoma 6:
UPD6 paterna (50%)Duplicazione paterna del 6q24 (casi familiari)Difetto di metilazione (16%)
Sono coinvolti geni ZAC e HYMAI.
Diabete neonatale Diabete neonatale transitorio transitorio
J Med Genet 2002
Diabete neonatale Diabete neonatale transitoriotransitorio
Nel 25 % dei casi mutazioni del gene KCNJ11 che codifica per il canale del potassio Kir6.2 o per il gene ABCC8 per il recettore sulfoniluree
Caratteristiche fenotipiche: maggiore peso alla nascita, esordio più tardivo (5 vs 1 settimane) e tempo di insorgenza della remissione più lungo (76 vs 16 settimane)
Probabile presenza di un difetto beta cellulare meno grave in utero e nelle prime settimane di vita con meccanismi compensatori più lenti
Human Medical Genetic 2005
Diabete neonatale Diabete neonatale permanentepermanente
34-50%: Mutazione gene KCNJ11 codificante Kir6.2 (subunità del canale del potassio ATP-sensibile)
Mutazione del gene ABCC8 per recettore sulfoniluree
Mutazione gene FOXP3 (IPEX)
Delezione gene IPF1 (Agenesia pancreas)
Mutazione gene EIF2AK3 (Wolkott-Rallison)
Omozigosi mutazione Glucokinasi
Mutazione gene insulina
Altre sindromi senza definizione genetica
MUTAZIONE GENE INS e PNDM
Studio SIEDP 2008: studiati 37 soggetti con PNDM insorto nei primi 6 mesi di vita negativi per DMT1
• 51,3% (19 casi) mutazione KCNJ11; 1 soggetto mutazione GCK
• 24,3% (9 casi) di mutazione gene INS:- 7 mutazioni del gene INS - In 7 pazienti mutazione de novo.- Peso alla nascita normale.- C-peptide all’esordio ridotto o normale.- Clinicamente non distinguibili da diabete di tipo 1
Barbetti, JCI,2008
Differenze fenotipiche in pazienti italiani con PNDM/MDI
dovuti a mutazioni nei geni KCNJ11 ed INS
• KCNJ11• Insorgenza diabete: 1-220
giorni dalla nascita
• Peso alla nascita=basso (mediana: 2455+370 g)
• Più del 50% con ritardo dello sviluppo motorio e/o intellettivo
• INS• Insorgenza diabete: 37
g - 4 a dalla nascita (5 settimane > KCNJ11)
• Peso alla nascita:basso-normale (mediana: 3055+255 g; p<0.00021)
• Diabete isolato
Diabete “neonatale” ? No grazie
• Nel 30% dei soggetti italiani con mutazioni nel gene dell’insulina con effetto proteotossico il diabete insorge oltre il 1° anno di vita
• Pazienti con diabete con insorgenza ben oltre il periodo neonatale (inteso come 1° mese di vita) sono stati descritti in gran numero per i geni KCNJ11 (IT=15/19 >30 g, 5/19 >90 g), ABCC8, EIF2A3K
Proposto: : “Monogenic Diabetes of Infancy”, MDI *
*Colombo,…Iafusco, Barbetti. JCI, Maggio 2008
Cytoplasmic ICA kindly provided by the discoverer Franco Bottazzo
Epidemiologia
• Il diabete Tipo 1 cresce al ritmo del 5% anno nei bambini in età prescolare e del 3% nei bambini ed adolescenti
• Ogni anno vengono diagnosticati 70000 nuovi casi di diabete nel mondo in bambini sotto i 14 anni
• Al 2006 0-14 anni: 440000 bambini nel mondo
Incidenza diabete mellito tipo 1 in età evolutiva
Pediatric Diabetes 2007
Boys GirlsBoys GirlsR
ate
per
100
,000
Rat
e p
er 1
00,0
00
YearYear YearYear
1989 1990 1991 1992 1993 1994
20
10
9
8
7
6
5
4
1989 1990 1991 1992 1993 1994
20
10
9
8
7
6
5
4
Age 0-4Age 0-4
Age 5-9Age 5-9
Age 10-14 Age 10-14
Pooled incidence trends by age-group for EURODIAB registers during 1989-94
RegistriTassi di incidenza standardizzati per età
(IC 95%)
Maschi Femmine
2 Torino 11,1 (9.48 - 12.91) 10,0 (8.41 - 11.81)
3 Pavia 12,1 (8.49 - 16.79) 12,0 (8.28 - 16.71)
5 Liguria 13,5 (11.31 - 16.21) 10,5 (8.49 - 13.0)
NORD 12,0(10.78 -13.42) 10,4 (9.17 - 11.73)
6 Prato-Firenze 13,0 (10.59 - 15.97) 7,7 (5.83 - 10.18)
7 Umbria 12,4 (9.69 - 15.85) 11,1 (8.48 - 14.57)
8 Marche 10,1 (8.29 - 12.29) 9,6 (7.79 - 11.82)
9 Lazio 8,8 (7.93 - 9.78) 8,6 (7.68 - 9.55)
CENTRO 9,8 (9.06 - 10.61) 8,8 (8.12 - 9.64)
10 Campania 6,4 (5.77 - 7.04) 6,0 (5.42 - 6.68)
SUD 6,4 (5.77 - 7.04) 6,0 (5.42 - 6.68)
11 SARDEGNA 43,3
(40.11 -46.78) 30,1
(27.36 -33.17)
1
2 345
68
7
9
10
11
RIDI: studio di incidenza 1990 - 1999
(Carle et al, Diabetes Care 2004)
ANNO 2007
22 19,8
15 15,8
6 19,3
TASSO INCIDENZA
17,8 / 100.000
ANNO 2007
13 22,3
n° 58
2 7,0
F = 32M = 26
età = 1,1 - 13,4
età media = 8,1
Popolazione < a 15 anni residente
CALABRIA 2005 2006 2007
Cosenza11599
311345
111109
5
Catanzaro 61156 59681 58309
Crotone 32263 31654 31057
Vibo Valentia 29798 29124 28370
Reggio Calabria
98619 96940 95007
TOTALE33983
433285
632584
5
Lombardia
Dati al 2006:• Numero totale di diabetici: 1937• Femmine: 904• Maschi: 1033
• Tasso di prevalenza: 0.12%
Dati Regione Lombardia
Prevenzione DKA• Nonostante i miglioramenti nella cura del diabete
la DKA rimane la prima causa di ospedalizzazione e di morbidità o morte del bambino diabetico
• In USA ci sono ogni anno 150000 casi DKA. Il costo è di 11000 dollari/caso. Il costo totale rappresenta 25% della spesa totale per diabete
• Le complicanze della DKA (in particolare l’edema cerebrale) rappresentano 50% di tutte le morti in diabetici < 24 anni
• Fondamentale la PREVENZIONE primaria e secondaria
Prevenzione primaria• Un lavoro del gruppo di Parma ha
dimostrato come attraverso una capillare rete informativa della popolazione e dei medici è possibile prevenire la stragrande maggioranza dei casi di chetoacidosi diabetica
• I nuovi casi si riducono dal 78% al 12,5%• Importante che la campagna venga ripresa
periodicamente• OBBIETTIVO: non più gravi chetoacidosi
all’esordio
Il ruolo dei pediatri di famiglia è fondamentale
Ricordate bisogna pensarci: la diagnosi è banale ma può salvare una vita
Definizione di Diabete Definizione di Diabete Tipo 2 in età evolutivaTipo 2 in età evolutiva
ISPAD 2008ISPAD 2008
Il Diabete Mellito Tipo 2 è una malattia caratterizzata da resistenza all’azione dell’insulina e da un suo deficit relativo responsabile di iperglicemia cronica
La secrezione insulinica è variabile e dipende dalla durata della malattia
Si può associare ad Ipertensione iperlipidemia, acanthosis nigricans, policistosi ovarica ed epatopatia (NAFLD)
Crescita DMT2 Italia
• Esiste uno studio collaborativo della Siedp • Segnalazione dei casi di DMT2• I casi stanno nettamente aumentando• A oggi segnalati 94 casi di DMT2• Sino a 10/2006 erano 24• Età media 12 anni, obesità viscerale, lievemente
ipertesi, c peptide 3,6+/-2,1• Ipertrigliceridemici, Hdl basse, • 5 casi di DKA• Non complicanze, 5 casi steatosi epatica
HSR nuovi casi tipo 2
• Il diabete di tipo 2 è una patologia emergente
• I casi italiani sono pochi, ma in aumento
• Rappresentano la parte emersa dell’iceberg
0
1
2
3
4
5
2004 2006 2008
T2DM
Take Home message
• 1) non tutto il diabete mellito dell’infanzia è autoimmune
• 2) importante porre attenzione all’esordio del diabete e fare diagnosi precoce per ridurre gravi DKA
• 3) il diabete di tipo 2 in Italia al momento è raro ma potrebbe diventare a breve un grande problema
Ringraziamenti
• Tutti i ragazzi che lavorano ed hanno lavorato nel gruppo diabete
• Dr Barbetti• Dr Iafusco• Dr Cherubini• Vito Lampasona e Elena
Bazzigaluppi
[email protected]@hsr.it