erfðarannsókn á ofvirkniröskun og athyglisbresti adhd
DESCRIPTION
Erfðarannsókn á ofvirkniröskun og athyglisbresti ADHD. Ragnheiður Fossdal. Erfðaefnið er í kjarna allra fruma líkamans – eitt eintak af öllu erfðamenginu. Erfðaefninu er pakkað í litninga. Breytileikar í erfðaefninu. SNP – eins basa breytileiki. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
1
Erfðarannsókn á ofvirkniröskun og athyglisbresti ADHD
Ragnheiður Fossdal
2
Erfðaefnið er í kjarna allra fruma líkamans – eitt eintak af öllu erfðamenginu
3
Erfðaefninu er pakkað í litninga
4
Breytileikar í erfðaefninu
AGTGAAGTTCGTGGACTCCTACAATAATGCTATAAATGCATAGAAGAAAAGACACAGGAC 61 TGTGAAAGAAAGTGATGATGCGATGTCTAAAACGTTCAAGGCACCGCATCTGTGATCAAG 121 AATACATGTGCTGCTTTACCGACACATCAAAGAGCAAGGTCAGCCGTGGGGGCTAATGAA 181 TGGCTAGCATAAGTGGGACACCACGGTGGGCTTGGGCATAGCTGCGACTCATGCCAGTGG 241 CAGCCTGAGGGAGACACCAACTTCAGCTCCAAACTAGCAAAGATAAAAATGTATCTTTTC 301 ATCAGGTTAGATAGTCCTGCTTTAACTGGAACTTGTAGATTATTTATTTA TTTATTTATT 361 TGAGACAGAGTCTCACTCTGTCTCCAAGCTGGAGTGCAGTGGCGCGGTCTTGCCTCACTG 421 CAACCTCCACCTCCCAGGTCCAAGCGATTCCCCTGCCTCAGCTTCCCGAGTAGCTGGGAC 481 TACAGGTGCACGCCACCATGCCCAGCTAATTTTTTGTATTTTAATAGAGACGGCCTTTCA 541 TCATGTTGGTCAAGACGGTCTTCATCTCCTGACCTCATGATCCGCCTGCCTCGGCCTCCC 601 AAAGTGCTGGGATTACAGGCATGAGCCACCACACCTGGCTGAACTTGTAGATTATTTGGA 661 AGCCAGAAGGGACCTTATGAGCACCCCGTTCGGTTTTTCATATACCTGCTTCTGTATCAG 721 AAAGACTTGTGCAACTAACAGAAATGCAGCTCTTCTTGCCACCCCCTGCCTAGACTTGGG 781 GAATCACAATCTCCAGGGGAAGGCCCAGAAATGCTCCTGAAGCATCTTGCTGTCACCAGT 841 GCCCCTGCTGAGGCCCCAGAGGGCAGGTGACCTGGGTGAACCTCCTAACG GACAGGGGGC 901 TTCTCCGGGCCCTGGGTCCCGGGTGCCCGCTCCCACCCCCTTAGCAGAATTTTGGAGAGT 961 GTGGCTGTGTTTCCTTCGTGGTTGTTTGGACAGCGGCAGAGCTGTGTGTTTTGAAGGTAA 1021 AGTGAGGAATTGACTCTTCTCCTTCCCTGTGGTAGGTGCTGTGACTCCCAGTCCCTCTTT 1081 TTCTGGAGCTCTGTGGAGCCCGTGGGAGCCATCCCTGGAGAGACCCTCCCTGCTGTCCCC 1141 AGGCAGCCCCTGGAGGCCCAGATGAGACTATCCGCTTTGGCTGCAGGGCTTGACGGGCCT 1201 GCCTCAGATGAGCTTTGGGGAGTGAAAGTGGCTGCCTGGGACCCTGGGCGCCTGGTGTTT 1261 ACCTAGAAATTGTGCTAATCCCGCTAATTCCTGTGATTTACACAGCCTCTTGGCTCTGTG 1321 TACTATCTTCTTCTCCGGGAAGTGGTGGGAAGGCGAGGCCACGGATGCAGTGGGCACTGC 1381 CTGGAATCCCCCCGCTGCATCTGCTCCCCACAGGCGTTCACGAAACCTCAGGTGCATCTG 1441 TGTGCACATCCTCTCCCTGAGCCACAGTCTGGGAGCTGGGCATCTGAATAAATGCCCCTC 1501 CTCCCTCACTACATTCACCCTGTTTCTGGAGCGACCACGCCCTGAGGTGTCAGGAGGCAT 1561 TTTGGCTGGAGGATCTGACTGTAGGCCTGGCCCCGTGCCTTCCTGGGGAGTGGCCTTGGG 1621 CAGCTCACTCCCCATGGGGGCCTCAGCTTCCTCCCCTATAAGAACTGGTGATGACATCTG 1681 CTGTGCTGAAGTGAATAGGTGGGGTTGCCATGAGGAAGCCGCAGCTGCTGTGTTTTGGGT 1741 CCGTTCTTCACGGATGGAGCCTTCTAGTTACCAGCTTGAGCTGGGCCTGGCTGTGGGAAT 1801 GCTGTGCTGAAGAGCTCCTGGCCTGAAGAAGAAGAAGAAGAAGAAGAAGAAGAAGAAGAA 1861 ACATGATCTGACTGCTTCAGGGCTGCAATCATGGGCTAGGAGGGGAAGTGGGGCTTCCTG 1921 GAGGAGGTGACGTCTGAGTGGCATCTTGAGAGTAAGAGTTCATCAGACACAGAAAGGTGA 1981 AGGGTTTCCAGTGAGTGGCATAGCTTGGGCAGAGGCCTGGCTGTGTGCAAGGGCAGAGCC 2041 AGTTATCCCTGTTAGGAGGGTCAGGCAGCCAGGGAGCTGGTAGGGAGAGGAGGCTTTAGG 2101 TAGACATGGGAAGACTTTACCTGAAGGCCAAGGGGCTCAGCAGGGGAGGGATGGAGTGAT 2161 ATGTGGTTTCTGGGAAGATGCCTGGCTGAAGCACAGGGAATTACCTGGAGTGGACCAGAG 2221 GTGTGAAAAGTGCCAAGACCCAGAGGGGAAAGAGTGCCTGGCACAGAGCAGCCAGCGGGA
ÖRTUNGLGAA X12
SNP
SNP
SNP – eins basa breytileiki
GENTáknraðir
5
A: Tengslagreining - samanburður á erfðaefni innan fjölskyldna
Þau svæði í erfðaefninu sem eru eins hjá öllum einstaklingum með einkennið í fjölskyldunni, og erfast frá sameiginlegum forföður, gefa vísbendingu um að á því svæði séu erfðaþættir sem stjórna einkenninu. Sömu svæði þurfa að koma upp í nokkrum fjölskyldum til að ná tölfræðilegri marktækni (sterk vísbending).
Tvær tölfræðilegar aðferðir til að finna erfðaþætti sem sjórna tilteknum einkennum
6
SamanburðarhópurHópur einstaklinga með sama einkenni
B: Fylgnigreining - samanburður á erfðaefni tveggja hópa einstaklinga
Þau svæði í erfðaefninu sem eru mismunandi í þessum tveimur rannsóknarhópum gefa vísbendingu um að á því svæði séu erfðaþættir sem stjórna einkenninu
7
ADHD – erfðir og tíðni
Erfðir:
Um 60% ADHD einstaklinga eiga nána ættingja með sömu greiningu30-40% tvíeggja tvíbura með ADHD eru báðir einstaklingarnir með greiningu50-80% eineggja tvíbura með ADHD eru báðir einstaklingarnir með greininguErfðaþættir eru mikilvægir orsakavaldar fyrir svipgerð hjá 60-80% einstaklinga með ADHD
Albayrak 2008 Genetic aspects in attention-deficit hyperactivity disorder – review J Neural Transm
Tíðni:
5-10% barna og unlinga eru með ADHD greiningu1/3 þessara barna verða einnig með ADHD einkenni sem fullorðnir einstaklingar
Er aukning á tíðni?
Notkun Rítalíns fyrir íslensk börn (0-18 ára) 0,2 af hverjum 1.000 árið 1989 (0,02%) og 25,1 af hverjum 1.000 árið 2006 (2,51%)
Zoëga H, Baldursson G, Halldorsson M, Laeknabladid. 2007 Desember;93(12):825-832
8
ADHD – niðurstöður erfðarannsókna
Tengslagreining – sameiginleg svæði innan fjölskyldna:Lod > 3.6: 1p36, 11q22, 15q , 16p13 og 17p11Lod > 2.2: 2q24, 5p13, 5q, 6q12 og 9p23
Fylgnigreining – heildar erfðaefnisleit, sameiginlegir erfðaþættir hjá hópi einstaklinga Unpublished 2008
Fylgnigreining - Valin gen rannsökuð (táknraðir taugaboðefna og viðtakar þeirra):COMT chr22:18319054-18336530 (22q11) - catechol-O-methyltransferase isoform MB-COMT Thapar 2005COMT: Val158Met polymorphism is associated with Ritalin response in childrenKereszturi 2008DRD4 chr11:627305-630703 (11p15.5 ) - dopamine receptor D4Holmes 2002, Kirley 2004SLC6A3 (DAT1) chr5:1445909-1498543 (p15.33) - solute carrier family 6 (neurotransmitter)Friedel 2007
9
Genes do not ask about DSM-IV
• DSM-IV: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders • ADHD þrír undirflokkar hver með sín sérkenni
• ADHD er svipgerð með flóknar erfðir – mörg gen • Foreldrar of börn geta verið með mismunandi ADHD undirflokk
• Fjöldi erfðabreytileika?• Samsetning mismunandi erfðaþátta?• Epigenetic áhrif?
• Hafa sömu gen áhrif á tilurð ADHD hjá drengjum og stúlkum?• Hafa sömu gen áhrif á ADHD hjá börnum og þeim sem eru með ADHD einkenni
alla æfi?
• ADHD einkenni eru einnig til staðar í þekktum miðtaugakerfissjúkdómum • Áhrif umhverfisþátta
Thomas Bourgeron IMFAR 2008
10
ADHD svipgerðir
Þrír undirflokkar ADHD einkenna samkvæmt DSM-IV flokkunarkerfi
• IA an inattentive type (athyglisbrestur), with signs that include:• inability to pay attention to details or a tendency to make careless errors in schoolwork or other activities • difficulty with sustained attention in tasks or play activities • apparent listening problems • difficulty following instructions • problems with organization • avoidance or dislike of tasks that require mental effort • tendency to lose things like toys, notebooks, or homework • distractibility • forgetfulness in daily activities
• HI a hyperactive-impulsive type (ofvirkni/hvatvísi), with signs that include:• fidgeting or squirming • difficulty remaining seated • excessive running or climbing • difficulty playing quietly • always seeming to be "on the go" • excessive talking • blurting out answers before hearing the full question • difficulty waiting for a turn or in line • problems with interrupting or intruding
• COM a combined type (tvíþætt einkenni), which involves a combination of the other two types and is the most common subtype
11
Hlutföll ADHD undirflokka
12
Þátttakendur í ADHD rannsókninni
• 2632 Íslendingar hafa gefið lífsýni og/eða svarað spurningalistum• 1752 eru með ADHD klíniska greiningu og/eða uppfylla greiningarviðmið spurningalista
• 602 (34%) eiga nána ættingja með ADHD• 1243 (71%) eiga ættingja með ADHD (6m)• 509 (29%) án ættingja (>6m)
13
Erfðaefnisleit ÍE:
• 317,503 SNPs dreifð um allt erfðaefnið, greind með örflögutækni (HumanHap300 BeadChip Illumina)
• Arfgerðargreindir einstaklingar:• 800 ADHD
• 555 strákar245 stelpur
• 33.472 Íslendingar sem kontról hópur
14
Niðurstöður: Fylgnigreining - genasvæði 1
15
16
17
18
Samantekt
• Niðurstöður fylgnigreiningar leiddu ekki til tölfræðilegrar marktækni (p< 10-7) fyrir rannsókn á 800 ADHD einstaklinum
• Tvö genasvæði eru með vísbendingar um fylgni (p< 10-5) fyrir marga aðlæga SNPs. Annað svæðið sýnir einnig tengsl við ADHD. Á öðru svæðinu er tyrosine phosphatase en hinu mitochondrial enzyme, bæði tjáð í heila.
• Eitt genasvæði er með sjaldgæfa 220 kb úrfellingu í geni sem táknar fyrir tengiprótein (cell-cell contact), genið er tjáð í heila.
• Niðurstöður benda til sameiginlegra og mismunandi áhættugena eftir kyni og undirflokk ADHD
19
Næstu skref
• Staðfesta niðurstöður fylgnigreiningar og tíðni úrfellingarinnar með rannsókn á nýjum hópi ADHD, einstaklingar frá Bergen í Noregi
• Einangra virka þátt viðkomandi gena og áhrif á ADHD
• Rannsaka fleiri genasvæði m.t.t kynjamunar og undirflokka (þarf helst fleiri þátttakendur)
20
Þakkir:
• Einstaklingar með ADHD og fjölskyldur þeirra
• Vísindamenn/sérfræðingar: • Íslenskrar erfðagreiningar• Greiningar- og ráðgjafastöðvar ríkisins• Barna- og unglingageðdeildar Landspítala• Þjónustumiðstöðvar rannsóknaverkefna
• ADHD samtökin
21 The deCODE CNV team
Thank you
The deCODE CNV team
Thank you
Takk fyrir