5/5/2014

1

Scannell, et al., Nat. Rev. Drug Disc. v.  11 (2012)

Eroom’s Law: Number of new drugs per $ billions spent has declined by half every ~9 years over the last 

60 years

5/5/2014

2

…in the face of improvements everywhere

• Number of drug‐like molecules that can be synthesized by a chemist improved 800‐fold b/w 1980s and 1990s

• DNA sequencing has become 1011‐times faster since 1970• It takes three orders of magnitude fewer person‐hours to 

calculate a structure by X‐ray crystallography than it did 50 years ago

• HTS has resulted in a 100‐fold decrease in cost of testing compound libraries against protein targets than in 1990s

• Many new inventions: Computer‐aided drug design, transgenic mice, GWAS

• Better scientific understanding of disease• Improvements in management of R&D process

5/5/2014

3

Why?

• Low hanging fruit has already been discovered• Misfortune and/or malfeasance has led to a tightening of the regulatory ratchet – and the nature of a ratchet is that once it is tightened it doesn’t come loose.

• Movement away from quantitative pharmacology toward qualitative, target‐based approaches. 

• Drug discovery has become too reductionist and compartmentalized, where in vitro potency rules and the complexity of the whole organism is underappreciated.

5/5/2014

4

Drug discovery by screening: pre-1980s

Biologicaleffect

•Animals•Ibuprofen -- Boots Pure Drug Co. (1960s)

screenCompoundcollection(library)

DrugLead

Drug discovery by screening: pre-1980s

Biologicaleffect

•Tissue•Montelukast (Singulair) -- Merck-Frosst (1980s)

screenCompoundcollection(library)

DrugLead

5/5/2014

5

Drug discovery by screening: pre-1980s

Biologicaleffect

•Nerve endings•Flouoxetine (Prozac) -- Eli Lily (1972)

screenCompoundcollection(library)

DrugLead

Drug discovery by screening: post-1980s

targetGenetic/

Biochemicaldata

DrugLead

Rational design

HTS

HTS: Rational design: HIV protease inhibitors -Ritonavir

5/5/2014

6

Drug discovery by screening: post-1980s

HTS:

Rational design: HIV protease inhibitors -Ritonavir

In a recent survey by consulting firm HighTech Business Decisions, 51 HTS directors of drug companies reported a total of 74 clinical candidates that originated from leads found in HTS laboratories. Two drugs discovered through HTS methods are currently on the market.

C&E News, 2004 v. 82,pp. 23-32

DrugLead

•Identification of pharmacophore•Improve potency•Remove unwanted toxicity•Improve PK profile (ADME)

MEDICINAL CHEMISTRY

Clinicalcandidate

DRUG

From Lead to Drug

Clinical trials

5/5/2014

7

The Pharmacophore: Structure-activity relationships (SAR) of an agonist series

heterocodeinemorphine

A

B

CD

E

6x morphine

Codeine0.15x morphine

6-desoxymorphine

10x morphine

The Pharmacophore: Structure-activity relationships (SAR)

Levorphanol

5x morphinemorphine

A

B

CD

E

Excise E ring

0.1x morphine

5/5/2014

8

The Pharmacophore: Structure-activity relationships (SAR)

morphine

A

B

CD

E

The morphine rule: •Tertiary N with small alkyl substituent•Quarternary carbon•Phenyl group attached directly to quarternary carbon•2-carbon spacer b/w quarternary carbon and N

The Pharmacophore: Structure-activity relationships (SAR)

morphine

A

B

CD

E Demerol

0.13x morphineDarvon0.05x codeine

Etorphine: 3200x morphine!

Fentanyl100x morphine

5/5/2014

9

Levorphanol(lacks E ring)

Dextromethorphan -NMDA receptor antagnoist

Enantiomer shows bioactivity against different receptor

QUANTITATIVE STRUCTURE‐ACTIVITY RELATIONSHIPS (QSAR)

Activity = f(structural descriptors)

A QSAR Model:

• Regression or classification model based on activity data for a series of compounds

A QSPR Model:

Property = f(structural descriptors)

5/5/2014

10

1.  Introduction

•Aims•To relate the biological activity of a series of compounds to their physicochemical parameters in a quantitative fashion using a mathematical formula•Requirements•Quantitative measurements of biological activity and physicochemical properties. 

•Why do QSAR•To be able to use known data on a small set of compounds and make predictions on a much larger set of virtual compounds•To inform medicinal chemistry efforts, esp. in the prediction of physical properties (solubility, adbsorption, toxicity).

Form of model:

Y = a + b1X1 + b2X2 + b3X3 …

coefficientsdescriptors

Predicted

observed

5/5/2014

11

Types of descriptors – see Molecular Properties in DS help menu

• 1‐D – Element counts– MW

• 2‐D– AlogP, ClogP (atomic vs. fragment‐based)– Topological descriptors (Kappa shape indices, Kier‐Hall connectivity indices, Zagreb index)

– Molecular fingerprints

• 3‐D– Total polar surface area (TPSA)– Radius of gyration 

Molecular fingerprints and structural keys (e.g., MACCS)

A structural key is a fixed‐length bitstring in which each bit is associated with a specific molecular pattern. When a structural key is generated for a molecule, the bitstring encodes whether or not these specific molecular patterns are present or absent in the molecule. The performance of such keys depends on the choice of the fragments used for constructing the keys and the probability oftheir presence in the searched molecule databases.

5/5/2014

12

Similarity

• Tanimoto coefficient

c / (a + b + c)T =

c = count of bits on both object A and Ba = count of bits on A but not Bb = count of bits on B but not A

Range: 0 to 1 (0 = completely dissimilar; 1 = identical)

Considerations in model building

• Training set vs. test set (vs. external validation set). Model is built on a training set, and validated on a test set. Extra validation comes from entirely separate set of data (external validation set). 

• Leave one out cross validatation (LOO‐CV) is commonly used. 

• Descriptors are pruned (to minimize those that are highly correlated).

• Always a danger of overfitting (should have 5x as many observations as coefficients). 

5/5/2014

13

The anesthetic parameter is the minimum alveolar concentration (MAC) defined by the partial pressure that suppresses movement in response to noxious stimuli in 50% of mice (31). The MAC values were transformed in logarithmic scale (pMAC = ‐logMAC) for QSAR 

analysis. 

Medhipour, et al.

R2 = 0.78 R2 = 0.1

5/5/2014

14

R2 = 0.92 R2 = 0.97

MP = molecular polarizability; EPC2 = electronic partial charge on C2, MPC = most positive charge  

QSAR Modeling of αCampholenic Derivatives with Sandalwood Odor

5/5/2014

15

5/5/2014

16

Types of pharmacophore analysis

• Common Feature pharmacophore– Generates pharmacophore by overlaying conformers of a series 

of active compounds.– Can put some activity data into model as “Principal Property”

• Active: A reference molecule ensures that all of the chemical features in the molecule are considered in building pharmacophore space.

• Moderately Active: Conformations of this molecule are considered when placing pharmacophore features.

• Inactive: Attempts to place excluded volumes based on this property

– Output is series of pharmacophore hypotheses with overlay of conformers that best match a consensus pharmacophore.

Common feature pharmacophore

5/5/2014

17

Types of pharmacophore analysis

• 3D QSAR‐based pharmacophores– The primary assumption of 3D QSAR pharmacophores is that active ligands should map more features than inactive ligands. In other words, a ligand is inactive because it doesn't have an important feature, or the feature is present but cannot be oriented correctly in space. 

– It is important that you agree with the alignment and orientation of the training set ligands when explaining the range of biological activity in the pharmacophore models that you chose. .

– Activity is used to build the model quantitatively– Output is a QSAR MODEL that can be used to predict activities of a test set

5/5/2014

18

Molecular Docking

• Used in virtual screening 

• Lock and Key model

• For higher‐level (more expensive) docking protocols, protein can be flexible too. 

• Requires scoring function

• Must have conformations sampled in library

• Input library should be filtered for “drug‐likeness”

Does Docking work? 

• Studies comparing docking algorithms using standard set of X‐ray structures of bound ligands: Does docking reproduce bound poses? (see: Warren, G. L et al, . J. Med. Chem. 2006, 49, 5912‐5931) 

• Do you enhance the retrieval of the known pose from database of conformers?  

• Do you enhance the retrieval of known hits from database of compounds including “decoy compounds”? 

5/5/2014

19