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INVESTIGACIÓNdeMANUAL

SERVICIO DE ANESTESIOLOGÍA, REANIMACIÓNY TRATAMIENTO DEL DOLOR

DRA. MARINA SORO

JEFE DE SECCIÓNSERVICIO DE ANESTESIOLOGÍA, REANIMACIÓN Y TRATAMIENTO DEL DOLOR.

HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA.

Manual de Investigación

5

Mi agradecimiento a todos los miembros del

servicio que habéis colaborado en este

manual con vuestras correcciones y

sugerencias.


7

ÍNDICE

INTRODUCCIÓN 11

OBJETIVOS DEL MANUAL 13

Parte 1. ESTRUCTURA Y FUNCIONAMIENTO DEL GRUPO DE INVESTIGACIÓN

1. MISIÓN, VISIÓN y VALORES DEL GRUPO DE INVESTIGACIÓN 17

1.1 MISIÓN 17

1.2 VISIÓN 17

1.3 VALORES 18

2. LINEAS PRINCIPALES DE INVESTIGACIÓN Y OBJETIVOS ESTRATÉGICOS 18

2.1 LINEAS PRINCIPALES DE INVESTIGACIÓN 18

2.2 OBJETIVOS ESTRATÉGICOS 19

3. SITUACIÓN ACTUAL DEL GRUPO DE INVESTIGACIÓN. ANÁLISIS DAFO 19

4. ORGANIGRAMA Y FUNCIONAMIENTO DEL GRUPO DE INVESTIGACIÓN 22

4.1 ORGANIGRAMA 22

4.2 COMPOSICIÓN DEL GRUPO 23

4.3 FUNCIONAMIENTO DEL GRUPO 24

4.3.1 FUNCIONES ESPECÍFICAS DE LOS MIEMBROS 24

4.3.2 FUNCIONAMIENTO GENERAL DEL GRUPO 27

Parte 2. METODOLOGÍA DE INVESTIGACIÓN

5. PLANIFICACIÓN Y REALIZACIÓN DE UN PROYECTO DE INVESTIGACIÓN 31

5.1 ETAPAS EN EL DESARROLLO DE UN PROYECTO DE INVESTIGACIÓN 31

5.1.1 PRESENTACIÓN DEL PROBLEMA DE INVESTIGACIÓN 33

5.1.2 DEFINICIÓN DE LA HIPÓTESIS Y OBJETIVOS DEL ESTUDIO 35

5.1.3 DISEÑO DEL ESTUDIO. 36

5.1.4 RECURSOS HUMANOS Y MATERIALES 47

5.1.5 CONSIDERACIONES ÉTICAS Y LEGALES 48

5.2. SERVICIOS DE APOYO AL INVESTIGADOR DEL INCLIVA 50


8

6. TIPOS DE ESTUDIOS EN ANESTESIOLOGÍA, REANIMACIÓN Y DOLOR 51

6.1 ESTUDIOS DESCRIPTIVOS 52

6.2 ESTUDIOS ANALITICOS 53

6.3 OTROS ESTUDIOS: REVISIONES 63

6.4 ESTRATEGIA GENERAL DE ELECCIÓN DE UN DISEÑO 65

7. PUBLICACIÓN DE LOS RESULTADOS DE LA INVESTIGACIÓN 69

Parte 3. ASPECTOS ÉTICOS Y LEGALES DE LA INVESTIGACIÓN

8. ASPECTOS ÉTICOS DE LA INVESTIGACIÓN 83

8.1 DERECHO A LA INFORMACIÓN. EL CONSENTIMIENTO INFORMADO 83

8.2 LA CONFIDENCIALIDAD 88

8.3 RESPONSABILIDAD DE LOS INVESTIGADORES EN LA UTILIZACIÓN Y

PUBLICACIÓN DE SUS RESULTADOS 88

8.4 ASPECTOS ÉTICOS DE LA INVESTIGACIÓN EXPERIMENTAL CON ANIMALES 93

8.5 GESTIÓN PARA LA PRESENTACIÓN DE UN PROYECTO DE INVESTIGACIÓN

AL COMITÉ DE ÉTICA 94

9. REQUISITOS ADMINISTRATIVOS Y LEGALES 96

9.1 INVESTIGACIÓN CLÍNICA CON MEDICAMENTOS 96

9.2 ESTUDIOS CON PRODUCTOS SANITARIOS 98

9.3 ESTUDIOS CON OTROS PRODUCTOS 99

Parte 4. FINANCIACIÓN DE LA INVESTIGACIÓN

10. FINANCIACIÓN DE LA INVESTIGACIÓN 102

10.1 RECURSOS ECONÓMICOS DEL SERVICIO 102

10.2 SOLICITUD DE AYUDAS PARA LA INVESTIGACIÓN 102

10.2.1 FUENTES DE FINANCIACIÓN 102

10.2.2 PREPARACIÓN DE UNA SOLICITUD DE AYUDA PARA LA FINANCIACIÓN 104

10.3 SOLICITUD DE AYUDAS A NIVEL EUROPEO 108

11. BIBLIOGRAFÍA 111


9

ANEXOS

ANEXO 1. Composición actual del grupo de investigación.

ANEXO 2. Recursos informáticos para el investigador.

ANEXO 3. Modelo de los Formularios de solicitud de servicios al INCLIVA.

ANEXO 4. Ejemplos de Proyectos de investigación.

ANEXO 5. Ejemplo de Hoja de Información al paciente y Consentimiento informado.

ANEXO 6. Documentación necesaria para la presentación del proyecto al CEIC.

ANEXO 7. Requisitos administrativos en la Comunidad Valenciana.

ANEXO 8. Ejemplo de solicitud de ayuda al Instituto Carlos III (FIS).

ANEXO 9. Glosario de términos de la investigación.


11

INTRODUCCIÓN

El Manual de Investigación del Servicio de Anestesiología, Reanimación y Tratamiento del

dolor (SARTD) del Hospital Clínico Universitario de Valencia, contiene información en torno a 5

puntos principales: 1) Información general, que incluye la misión, visión y los objetivos

estratégicos de la investigación en el Servicio; 2) Información estructural y organizativa del

grupo de investigación; 3) Un apartado específico dedicado a la metodología para la

elaboración y ejecución de los proyectos de investigación con la revisión de los aspectos éticos

y legales; 4) Información sobre los requisitos administrativos necesarios antes de iniciar una

investigación; 5) Puntos básicos para la redacción y publicación de los resultados; y 5)

Información sobre la obtención de medios económicos para financiar la investigación.

Este documento pretende ser una guía que reúna toda la información que los

investigadores del Servicio pueden requerir en el desarrollo de su actividad científica y, de este

modo, contribuir a agilizar y fomentar el progreso de la investigación.


13

OBJETIVOS DEL MANUAL

Son objetivos específicos del manual:

1. Disponer de un texto que reúna la estructura organizacional y las funciones y

responsabilidades de cada uno de sus miembros, para que tengan información exacta y clara

de sus atribuciones y de las actividades que deben realizar.

2. Favorecer la coordinación del grupo evitando las posibles duplicaciones de trabajo.

3. Proporcionar a los investigadores un instrumento técnico que utilicen como guía en la

elaboración, presentación y ejecución de sus proyectos (adecuado a los recursos humanos,

materiales y económicos disponibles).

4. Sentar las bases para la evaluación de los objetivos alcanzados por el Servicio en su conjunto

y por cada grupo de investigación en concreto.

15

1. MISIÓN, VISIÓN Y VALORES DEL GRUPO DE INVESTIGACIÓN

2. LINEAS PRINCIPALES DE INVESTIGACIÓN Y OBJETIVOS ESTRATÉGICOS

3. SITUACIÓN ACTUAL DEL GRUPO DE INVESTIGACIÓN. ANÁLISIS DAFO

4. ORGANIGRAMA Y FUNCIONAMIENTO DEL GRUPO DE INVESTIGACIÓN

ESTRUCTURA Y FUNCIONAMIENTO DEL GRUPO DE INVESTIGACIÓN

Parte 1.


17

1. MISIÓN, VISIÓN Y VALORES DEL GRUPO DE INVESTIGACIÓN

1.1 MISIÓN

Somos un Servicio con un equipo humano comprometido, que contribuye en la

investigación básica y clínica en el área de la Anestesiología, los Cuidados Críticos y el

Tratamiento del dolor para mejorar los procesos anestésicos y los cuidados intensivos

postoperatorios y el tratamiento del dolor con el fin de reducir la morbilidad de los pacientes y

mejorar su calidad de vida posterior. Es también nuestra misión formar a las próximas

generaciones de especialistas en materia de investigación.

Es misión específica:

- En anestesia, determinar los anestésicos más fisiológicos y el modo óptimo de

administración obteniendo el mayor efecto de protección de los órganos y los

menores efectos secundarios postoperatorios a la vez que se simplifica el proceso

anestésico.

- En cuidados críticos, determinar el manejo ventilatorio más adecuado para reducir la

mortalidad de los pacientes con Lesión pulmonar aguda y Síndrome de Distrés

Respiratorio Agudo, reducir los tiempos de ventilación mecánica y de estancia en la

Unidad de Críticos.

- En el tratamiento del dolor, colaborar en el desarrollo de nuevas técnicas y fármacos

para un mejor control del dolor agudo postoperatorio y del dolor crónico.

1.2 VISIÓN

Es nuestra visión ser un grupo de investigación:

- Integrado en el servicio clínico que trabaja con el objetivo de aumentar los

conocimientos de la especialidad, mejorar los resultados, y contribuir al desarrollo de

la especialidad.

- Que fomenta la investigación.

- Con peso específico dentro de la investigación del hospital.

- Que se integra en áreas de interés común con otras especialidades y grupos de

investigación clínica y básica dentro de la estructura de investigación del INCLIVA

(Fundación para la Investigación del Hospital Clínico de la Comunidad Valenciana).

- Que fomenta los principios éticos de la investigación.


18

1.3 VALORES

- Compromiso

- Iniciativa y mejora continua

- Responsabilidad

- Respeto hacia los pacientes y entre los profesionales

- Honestidad y ética en la investigación

- Trabajo en equipo

- Liderazgo

- Gestión del conocimiento mediante la búsqueda de nuevas ideas, estimulando la

formación de profesionales y favoreciendo la investigación.

2. LINEAS PRINCIPALES DE INVESTIGACIÓN Y OBJETIVOS ESTRATÉGICOS

2.1 LINEAS PRINCIPALES DE INVESTIGACIÓN

Las líneas principales de investigación del Servicio se detallan a continuación:

Gases utilizados en anestesia: agentes halogenados, Xenón y Oxígeno (hiperoxia).

Efectos de los anestésicos sobre la isquemia reperfusión: estrés oxidativo y protección

de órganos.

Diagnóstico y epidemiología del Sindrome de Distrés Respiratorio Agudo

Estudio de la expresión de Aquaporinas 1 y 5 en un modelo experimental de daño

pulmonar agudo por ventilación mecánica en ratas.

Manejo ventilatorio de los pacientes: incluye la ventilación mecánica (proteccion

pulmonar y tratamiento coadyuvante) modos ventilatorios especiales (destete, PAV+,

NAVA ) fármacos con efectos inmunomoduladores, etc.

Modo de administración de los agentes anestésicos (para anestesia en quirófano y

para sedación en cuidados críticos) donde se investiga en nuevos dispositivos

desechables alternativos a los vaporizadores (AnaConDa).

Desarrollo de la monitorización hemodinámica menos invasiva, y su aplicación en el

campo de los pacientes en el perioperatorio o ingresados en las unidades de cuidados

críticos.

Estudio de dispositivos y fármacos para cuantificar o intervenir en la hemostasia: en

prevención de complicaciones trombóticas y hemorragicas en el periodo

perioperatorio.


19

Estudio y desarrollo de métodos de detección de infecciones, especialmente fúngicas y

virológicas, así como la forma de prevenirlas.

Desarrollo de monitorización neurológica y nuevas terapéuticas en pacientes

neurocríticos.

Desarrollo de nuevas estrategias y fármacos para el tratamiento del dolor.

2.2. OBJETIVOS ESTRATÉGICOS

Los principales objetivos estratégicos del grupo para los próximos cinco años son los

siguientes:

Aumentar la participación en estudios multicéntricos europeos y mundiales.

Mejorar nuestros resultados en investigación aumentando la calidad de nuestras

publicaciones y el factor impacto global del grupo.

Fomentar la cooperación con otros grupos de investigación intrahospitalaria y con

grupos de investigación básica.

Conseguir la participación del mayor número posible de investigadores del Servicio en

nuestros estudios.

Fomentar y aumentar la participación de los investigadores del grupo en Comisiones y

Comités relacionados con la investigación.

3. ANÁLISIS DAFO DE LA SITUACIÓN ACTUAL DEL GRUPO

Para analizar la situación actual de la investigación en el SARTD del HCV y planificar una

estrategia de futuro se ha utilizado el Análisis DAFO analizando sus características internas

(Debilidades y Fortalezas) y su situación externa (Amenazas y Oportunidades).

La tabla 1 muestra los resultados del análisis realizado, considerando :

- Las oportunidades: aquellas situaciones o factores externos y ajenos a la voluntad del

grupo, que influyen y afectan positivamente al grupo.

- Las amenazas: lo opuesto a las oportunidades, son aquellos factores externos que

afectan al grupo perjudicando o limitando su desarrollo.

- Las fortalezas: aquellos aspectos internos y positivos del grupo que hacen que éste

pueda obtener alguna ventaja competitiva frente a otros grupos de investigación

similares.

- Las debilidades: lo opuesto a las fortalezas, son aquellos factores internos que puedan

comprometer el desarrollo del grupo, o la consecución de sus objetivos.

http://es.wikipedia.org/wiki/Entorno_empresarial


20

Tabla 1. Análisis DAFO de la situación actual del grupo

Características internas: Fortalezas y Debilidades

Fortalezas

El grupo es joven y de gran entusiasmo.

La experiencia en las líneas actuales y la gran disponibilidad de población de pacientes y

patologías para llevar a cabo los estudios.

El apoyo recibido de la Dirección del Hospital al Servicio es notable.

Se dispone de instalaciones adecuadas para investigación experimental con personal

cualificado.

El Laboratorio es adecuado y sus profesionales se involucran en los proyectos.

El grupo está muy reconocido en España por la organización de cursos de referencia, la

publicación de libros de referencia y artículos de investigación.

Se colabora con diversos grupos de investigación de reconocido prestigio a nivel mundial.

Hay una muy buena relación con la industria farmacéutica y los fabricantes de aparatos de

ventilación, de modo que el grupo sirve de referencia para el ensayo de nuevos productos,

técnicas y aparatos.

Se dispone de un despacho específico de investigación en la nueva sede del INCLIVA para

poder realizar el reclutamiento y seguimiento de nuestros pacientes, así como la

conservación de archivos de los distintos EC y estudios.

Debilidades

El tiempo disponible para la investigación es muy escaso y los incentivos son mínimos por

lo que hay escasez de profesionales dispuestos a dedicar su tiempo a la investigación.

No se dispone de fondos para poder visitar centros afines en otros países.

Falta de reconocimiento del investigador.

Insuficiente aprovechamiento de los recursos comunes.


21

Tabla 1. Análisis DAFO de la situación actual del grupo

Situación externa: Amenazas y Oportunidades

Amenazas

La principal amenaza es la dedicación asistencial exigida actualmente por el sistema

sanitario. Un anestesiólogo está obligado a una labor asistencial tan inmediata y

prolongada que la dedicación a la investigación tiene que hacerse SIEMPRE fuera del

horario laboral.

Incomprensiblemente, la mejora de los resultados de los procesos de anestesia, más

frecuentes que cualquier enfermedad, no constituye línea prioritaria de financiación a

proyectos.

La anestesiología es una especialidad con muy escasa historia de investigación respecto a

otras especialidades y todavía no hay una cultura generalizada de aprecio a la

investigación ni entre los propios colegas y mucho menos en un Hospital.

La anestesiología es una especialidad muy demandada en el sector público y privado, con

grandes oportunidades económicas, siendo difícil atraer profesionales que dediquen

tiempo a investigar en vez de dedicarse a labores asistenciales incomparablemente mejor

remuneradas.

Los Cuidados Críticos son parte de los Servicios de Anestesia en todo el mundo, mientras

que en España, de modo arbitrario, se creó una especialidad directa de Cuidados

Intensivos. En la actualidad la investigación en esta área es de escasa colaboración entre

ambas especialidades, primando la pugna a todos los niveles.

Oportunidades

Demanda social de mejora de los procesos de anestesia. El ciudadano exige la anestesia

para cualquier procedimiento y esta debe realizarse con el mayor confort y la mínima

repercusión.

La industria farmacéutica está interesada en el desarrollo de nuevos anestésicos (xenon) y

de nuevas indicaciones de anestésicos consolidados (agentes halogenados), y de fármacos

analgésicos.

Las empresas fabricantes de aparatos de anestesia y ventilación mecánica incorporan con

facilidad todos los avances científicos demostrados.

Los resultados afectan la calidad de los procesos asistenciales, y directamente a la calidad

de vida de nuestros pacientes.

La investigación favorece un ambiente positivo de cooperación dentro del Servicio .

http://es.wikipedia.org/wiki/Entorno_empresarial


22

4. ESTRUCTURA Y FUNCIONAMIENTO DEL GRUPO DE INVESTIGACIÓN

4.1 ORGANIGRAMA

La figura 1 representa el organigrama actual del grupo de investigación.

Figura 1. Organigrama del grupo de investigación.

Se trata de un organigrama basado en Grupos de investigación según el área de la

especialidad donde se realice la actividad investigadora. Cada grupo cuenta con un

Investigador coordinador específico del Grupo.

El responsable máximo del equipo de investigación es el Director de investigación. Existe

además la figura de Coordinador de Investigación, con tareas de coordinación y supervisión de

todos los grupos.

Los grupos tienen las siguientes características:

Cada grupo cuenta con un investigador responsable que es el Investigador coordinador de

grupo, y con un grupo de investigadores principales y colaboradores cuyas funciones se

detallan más adelante.

Cada grupo para tener entidad como tal debe estar compuesto por al menos 3 - 5

Investigadores Principales (IP).

Puede haber más de 1 grupo dedicado a un tema similar (C Cardiaca I, II. Respiratorio I, II)

Un Investigador Coordinador de Grupo no puede pertenecer a más de 2 grupos.

Un IP y un I colaborador pueden pertenecer a diversos grupos.


23

4.2 COMPOSICIÓN DEL GRUPO

Actualmente están en funcionamiento los siguientes grupos de investigación:

- Grupo Xenon.

- Grupo Monitorización Hemodinámica .

- Grupo Respiratorio.

- Grupo Infecciosas.

- Grupo Isquemia / Reperfusión.

- Grupo Cirugía cardiaca.

- Grupo Neurociencias.

- Grupo Hemostasia.

- Grupo Dolor y ALR.

- Grupo AnaConDa.

La composición actual del grupo: director y coordinador de investigación, coordinadores de

grupo y equipo investigador aparece detallada en el Anexo 1.

4.3 FUNCIONES DEL GRUPO

4.3.1 FUNCIONES ESPECÍFICAS DE LOS MIEMBROS

Director de investigación.

- Aumentar el potencial, la motivación y autoestima de los miembros del grupo de

investigación actuando como líder del grupo.

- Participar en actividades científicas nacionales e internacionales de la especialidad, con

el fin de dar a conocer el grupo de investigación, y favorecer alianzas externas con

otros grupos.

- Captación de recursos económicos externos y de participación en proyectos de

investigación multicéntricos nacionales e internacionales.

- Asesoramiento científico en la elaboración y puesta en marcha de los proyectos, y en

la elaboración final de las publicaciones.

- Supervisión y gestión de de los recursos económicos del Servicio.

- Favorecer la infraestructura necesaria para poder desarrollar la investigación en el

Servicio

- Favorecer que los investigadores con proyecto activos desarrollen su actividad

asistencial en las áreas de trabajo relacionadas con su actividad investigadora.


24

- Favorecer la disponibilidad de tiempo libre a los investigadores para la elaboración de

proyectos, becas, artículos, tesis doctorales, etc

Coordinador de investigación.

- Proporcionar apoyo a los grupos de investigación a todos los niveles:

Asesoramiento científico en la elaboración y puesta en marcha de los proyectos, y en

la elaboración final de las publicaciones

Tramitación para la presentación de los proyectos al CEIC y CEAA

Tramitación de clasificación de los estudios, y solicitud de autorizaciones a la Agencia

Española de Medicamento y productos sanitarios (AEMPS)

Solicitud, financiación y prórroga de los seguros de responsabilidad civil

Actuar como punto de referencia para conseguir infraestructura: laboratorio,

monitores, lugar para reuniones, etc

Información de las convocatorias de premios y becas

Ayuda en la elaboración y presentación de documentos a las entidades convocantes de

becas

Actuar de mediador entre los investigadores y el INCLIVA

- Promover, convocar y coordinar las reuniones de investigación con todos los grupos

- Realizar una evaluación anual del funcionamiento de la estructura y de los resultados

obtenidos según los trabajos asignados;

- Elaboración y actualización del archivo de Investigación de Servicio

- Elaboración de la memoria anual del Servicio y de la evaluación semestral del Plan

estratégico del grupo

- Elaboración de un archivo de investigación del servicio

Coordinador de grupo.

- Definición los objetivos del grupo.

- Concepción de Proyectos de Investigación

- Reclutamiento, selección y motivación de los investigadores colaboradores según el

tema y complejidad de la investigación propuesta. Esta actividad la realizará en

coordinación con el IP de cada proyecto.

- Promover la obtención de proyectos de investigación financiados por la Industria

- Promover la solicitud de ayudas: becas de investigación, premios, aportaciones de la

empresa privada.


25

- Orientar y a ayudar a la publicación y presentación de los resultados de la investigación

en forma de comunicaciones a congresos, ponencias, tesis doctorales y publicaciones

en revistas científicas.

- Elaboración del documento de objetivos anuales concretos evaluables cada año, y del

documento final de objetivos alcanzados, en colaboración con los IP del grupo.

- Colaboración con el coordinador de investigación en la elaboración y actualización del

archivo de investigación del servicio

- Actuar de portavoz del grupo en las reuniones.

- Coordinar la asistencia anual de los investigadores del grupo a las reuniones y

congresos.

Los investigadores principales

- Generación, elaboración y puesta en marcha de proyectos de investigación bien de

forma completa por la complejidad del proyecto, o idealmente en colaboración con el

investigador colaborador o residente, y siempre asesorando y supervisando el trabajo.

- Publicación y presentación de los resultados de la investigación en forma de

comunicaciones a congresos, ponencias, tesis doctorales y publicaciones en revistas

científicas.

- Puesta en marcha de los Ensayos Clínicos promovidos por la Industria

- Supervisión principalmente y colaboración en el reclutamiento de los pacientes,

recogida de datos, y procesamiento de los resultados.

- Colaboración de forma activa en la elaboración del documento con los objetivos del

grupo y en las reuniones y evaluaciones de actividad.

Los investigadores colaboradores

- Colaboración activa en la realización de los protocolos de investigación generados en

el grupo: Participando en la revisión bibliográfica, elaboración del protocolo,

reclutamiento de los pacientes, recogida de datos y elaboración de bases de datos y/o

procesamiento de resultados.

- Colaboración activa en el reclutamiento de pacientes y recogida de datos de los

ensayos clínicos financiados por la industria en los que el grupo esté colaborando.


26

Los médicos residentes

La participación de los médicos residentes del servicio debe ser activa como parte

fundamental de su FORMACIÓN. Esta participación debe ser realizada sin que se vea afectada

su actividad asistencial y sus responsabilidades en otras áreas del Servicio.

Actividad formativa:

- Asistencia a clases/seminarios de formación

- Participación en toda clase de reuniones y actividades científicas del Servicio

Actividad científica:

- Asistencia a las reuniones de investigación mensuales del grupo con el que colabora y

a las tres sesiones anuales generales.

- Colaboración en proyectos de investigación para recogida de datos, etc.

A partir de R3 elaboración de al menos un protocolo de investigación como

investigador principal supervisado por el coordinador del grupo o por un investigador

sénior con experiencia en el tema.

- Asistencia y participación en reuniones científicas para residentes y en congresos

nacionales.

A partir de R2 los residentes deben presentar comunicaciones en, al menos, un

congreso-año tanto autonómicos, como nacionales

A partir de R3 los residentes deben colaborar en la elaboración y presentación de al

menos dos comunicaciones en congresos internacionales.

- Participación en las publicaciones del Servicio.

En orden progresivo de complejidad de R2 a R4;

Comunicaciones a la SEDAR

1 caso clínico/carta al director (trabajo sencillo o un caso clínico de algo raro )

Comunicaciones a la ESA, ESICM, IARS, CRITICAL CARE (Publicación de Abstracts)

Comunicaciones a ASA, ATLS (Publicación de Abstracts)

1 caso clínico/carta al director al EJA

2 artículos en la revista española

1 capitulo de libro (no peer review)

Este debería ser el CV OBJETIVO de un residente cuando acaba (en 4 años)


27

4.3.2 FUNCIONAMIENTO GENERAL DE CADA GRUPO

Para que un grupo se genere como tal y se mantenga 4 años, debe funcionar para conseguir

anualmente los siguientes objetivos:

- Solicitar al menos una BECA de Investigación (o cualquier otra fuente externa de

financiación) AL AÑO.

- Tener 2 protocolos activos con:

Aprobación Comité de Ética de Investigación

Consentimiento Informado

(vs Autorización recogida de datos)

- Presentar UN MÍNMO de 2 comunicaciones a Congresos (anual)

- Escribir y publicar AL MENOS 1 artículo (anual)

El grupo elaborará un Plan Estratégico cada 4 años y un plan específico anual que se

presentará al comienzo de cada año en la reunión general del mes de enero. El plan específico

estará orientado a alcanzar los objetivos concretos anuales que se evaluarán a medio plazo en

reunión general del mes de junio, y finalmente en reunión del mes de diciembre. Los objetivos

estratégicos se evaluarán cada 4 años.

El coordinador de cada grupo será el encargado de recoger los objetivos anuales en el

documento específico, y de remitirlo al coordinador de investigación para su archivo y

posterior consulta y evaluación.

Como parte fundamental en el funcionamiento de la estructura, se celebrarán las siguientes

Reuniones de Investigación:

Reunión bimestral de Investigación:

Reuniones de 30 minutos en día y horario fijo con orden del día específico elaborado por el

Coordinador de investigación, para seguimiento de los proyectos en elaboración o en activo, y

la exposición de necesidades y problemas.

A estas reuniones acudirán los responsables de los grupos, los IP y los investigadores

colaboradores con proyectos activos. Estarán abiertas al resto de investigadores y miembros

del servicio

Reunión semestral conjunta de todos los Grupos de Investigación:

Consensuar y revisar los objetivos del grupo.


28

Reunión del mes de enero:

Exposición por grupo de los objetivos anuales alcanzados y pendientes

Exposición por grupo de los objetivos anuales con calendario de realización

Resumen de proyectos en elaboración o en activo

Desactivación-Promoción del grupo

Ampliación-reducción de investigadores

Esta información la proporcionará el Coordinador del grupo

Reunión del mes de Junio:

Análisis por grupo del estado de los objetivos propuestos

Resumen de proyectos en elaboración o en activo

Becas solicitadas o adjudicadas

Resumen de las publicaciones (en elaboración o terminadas)

Comunicaciones presentadas en los Congresos

Esta información la proporcionará el Coordinador del grupo

“PRIVILEGIOS” DE LOS GRUPOS DE INVESTIGACIÓN

- Contar con la ayuda de los Fondos de Investigación del servicio para cubrir los gastos

de sus proyectos, en el caso de no conseguir financiación propia.

- Traducción y edición de artículos

- Asistencia de 3 personas por grupo/año:

1 Congreso Nacional

1 Congreso Internacional

- Días libres para escribir los protocolos de investigación, las solicitudes de las becas, las

memorias finales y los artículos de investigación

29

5. PLANIFICACIÓN Y REALIZACIÓN DE UN PROYECTO DE INVESTIGACIÓN

6. TIPOS DE ESTUDIOS EN ANESTESIOLOGÍA, REANIMACIÓN Y DOLOR

7. PUBLICACIÓN DE LOS RESULTADOS DE LA INVESTIGACIÓN

METODOLOGÍA DE INVESTIGACIÓN

Parte 2.


31

5. PLANIFICACIÓN Y REALIZACIÓN DE UN PROYECTO DE INVESTIGACIÓN.

5.1 ETAPAS EN EL DESARROLLO DE UN PROYECTO DE INVESTIGACIÓN

Con independencia del tema elegido para investigar y el tipo de investigación que se utilice,

hay aspectos de organización y ejecución que son comunes a todos los estudios. El diseño de

un estudio de investigación se desarrolla en cinco etapas, que corresponden a los cinco

apartados siguientes: 1) Presentación del problema de investigación; 2) Definición de la

hipótesis y objetivos del estudio; 3) Diseño del estudio; 4) Recursos humanos y materiales; y 5)

Consideraciones éticas y legales

A nivel práctico, estas etapas se plasman en el documento denominado Protocolo de

Investigación. La elaboración de este protocolo es un punto clave ya que ayuda al investigador

a definir claramente el problema de investigación (poner por escrito las ideas ayuda a

depurarlas), a diseñar un estudio que sea factible de realizar, y por último ayuda a organizar las

actividades de forma eficiente (Tabla 2). Por otra parte su finalidad es que el organismo que

debe autorizar o financiar la investigación pueda hacerse una idea rápida de lo que se desea

investigar, y de la pertinencia y viabilidad del proyecto (6).

Tabla 2. ¿Por qué es necesario escribir un protocolo de investigación?

Para obtener financiación.

Facilita la planificación y la organización de la investigación de una forma lógica yeficiente.

Para aumentar las probabilidades de encontrar una solución correcta.

Facilita la obtención de una revisión previa al inicio del estudio.

Asegura que el paso del tiempo o los cambios en el personal no modificaran o limitaranlos objetivos especificados.

El esquema general de un protocolo de investigación aparece en la Tabla 3. Este esquema

es tan solo una propuesta, ya que algunas organizaciones financieras pueden solicitar menos

información o en un formato diferente, y el investigador debe organizar la propuesta según las

directrices de la entidad que la va a recibir.


32

Tabla 3. Esquema general de un protocolo de investigación.

1. TítuloDebe ser descriptivo y conciso.

2. Introducción

Finalidad del estudio: problema que intenta resolver y preguntas que se formulan.

Antecedentes del tema: revisión crítica de los estudios que han tratado de contestara las preguntas que se quiere responder con especificación de sus problemas ylimitaciones.

Pertinencia del presente estudio: razones por las que la investigación propuesta esimportante.

3. Objetivos del estudio

4. Aplicabilidad y utilidad de los resultados

5. Diseño y metodología

Tipo de diseño

Población de estudio- Criterios de inclusión y exclusión- Descripción de la muestra- Cálculo del tamaño muestral

Recogida de datos- Definición de las variables- Medición de las variables- Registro de los valores de las variables (formularios)- Descripción y definición de la intervención (si la hay)

Descripción del seguimiento de los pacientes si lo hay

Análisis de los datos- Entrada y gestión informática de los datos- Estrategia de análisis estadístico

6. Recursos humanos y materiales

Número de investigadores y reparto de tareas

Instalaciones, y material necesario

Cronograma de las actividades

7. Limitaciones y posibles sesgos del estudio

8. Consideraciones éticas y legales

9. Presupuesto

10. Bibliografía


33

A continuación se exponen de forma resumida las etapas en el diseño de la investigación. Para

profundizar en este tema se pueden consultar textos específicos que desarrollan el método de

investigación clínico y experimental (7, 8, 9, 10).

En el Anexo 2 se pueden consultar algunos de los recursos informáticos existentes en la

web útiles para el investigador.

5.1.1 Presentación del problema de investigación.

Todo proyecto de investigación se genera a partir de una idea de investigación. Esta idea

puede provenir de varias fuentes, desde la experiencia personal por ejemplo con la

observación de diferentes efectos con la administración de un fármaco anestésico o una

técnica de ventilación, hasta el reconocimiento por ejemplo de discrepancias existentes entre

los resultados de diferentes autores al revisar la literatura científica.

Una vez identificado el problema que se desea resolver, los pasos a seguir son:

1. Plantear la pregunta de interés en una breve introducción. A medida que se desarrolla

el proyecto, la pregunta se formula cada vez con más precisión y se debe reescribir

tantas veces como se considere necesario. Los criterios FINER definen como debe ser

una pregunta de investigación (Tabla 4).

2. Realizar una búsqueda bibliográfica que incluya los estudios previos que han tratado

de resolver el problema. Para realizar adecuadamente la búsqueda se identifican las

palabras clave más relacionadas con la pregunta. Revisar estudios previos sobre el tema

evita la duplicación de trabajos de investigación, y nos familiariza con los diferentes

tipos de diseño y metodología que podrían ser utilizados en nuestro proyecto de

investigación. Las utilidades de la revisión bibliográfica se detallan en la tabla 5.

3. Resumir la situación actual del conocimiento sobre el tema de estudio.

4. Formular la necesidad de la realización de nuestra investigación. Un marco teórico

correctamente desarrollado debe integrar los conocimientos ya existentes con las

anomalías observadas, y debe conducir en forma lógica a la justificación de la necesidad

de un proyecto adicional, y al establecimiento de los objetivos y la hipótesis.

5. Valorar la pertinencia y factibilidad de la investigación.

Justificar la realización del estudio (tabla 6).

Tabla 4. Cómo debe ser la pregunta de investigación.

Criterios FINER: • Factible• Interesante• Novedosa• Ética• Relevante


34

Tabla 5. Utilidades de la revisión bibliográfica en una investigación

Fuente de ideas susceptibles de investigación

Valoración de los conocimientos actuales sobre el tema

Valoración de la pertinencia y viabilidad del proyecto

Provisión del marco conceptual para la investigación

Ayuda en la delimitación del objetivo específico

Información sobre aspectos concretos del diseño: - Estrategias - Procedimientos - Pautas de seguimiento - Criterios de selección - Determinación del tamaño de la muestra - Definiciones de variables - Instrumentos de medición - Prevención de problemas - Análisis estadístico

Comparación de los propios resultados con estudios similares

Contribución a la valoración de la validez externa

Tabla 6. Aspectos a valorar en la justificación de un proyecto de investigación

Pertinencia

La pregunta planteada no ha sido contestada, lo ha sido de forma contradictoria, o se requiere adecuarla a la propia práctica.

Importancia del problema: - Frecuencia, gravedad, interés social, etc… - Beneficios que pueden derivarse del estudio - Aplicaciones prácticas que pueden derivarse de los resultados - Importancia por su valor teórico

La pregunta y el diseño del estudio se ajustan a los principios éticos de investigación

Los resultados esperables compensan los recursos utilizados

Viabilidad

Variables que sea factible medir

Tiempo hasta la aparición del resultado

Oportunidad

Disponibilidad de sujetos (tanto en número como en el tiempo necesario para su inclusión)

Colaboración con otros profesionales, servicios, o centros.

Instalaciones y equipamiento

Recursos económicos (financiación)

Experiencia del equipo investigador

Consideraciones éticas

Interés del propio equipo investigador


35

5.1.2. Hipótesis y objetivos del estudio.

Formulación de la hipótesis

Una hipótesis es una predicción de la relación entre uno o más factores y el problema de

estudio, la cual puede ser probada. Las hipótesis deben redactarse en términos claros y

sencillos y en forma predictiva. Esto implica que deben plantearse como predicción la relación

entre dos o más variables.

Deben ser específicas, lo que significa que el enunciado debe ser concreto en la relación de

las variables. Deben redactarse como aseveraciones, para evitar expresiones de valor o juicio.

En la hipótesis de trabajo se debe hacer una descripción concisa de la naturaleza del problema

(la discrepancia entre lo que es y lo que debería ser, distribución y gravedad), un análisis de los

factores que pueden influir en el problema, una breve descripción de otros proyectos

relacionados con el mismo problema, como se han trabajado y porque es necesaria esta

investigación. También se debe incluir una descripción del tipo de información que se espera

obtener como resultado del proyecto y como se utilizará para solucionar el problema.

Definición de los objetivos del estudio

La definición de los objetivos es el eje en torno al cual se construye la estructura del estudio

y se desarrolla su metodología. Deben estar claramente escritos en términos operacionales.

El objetivo específico (o principal) es la pregunta principal que se quiere contestar. El

estudio suele estar diseñado para contestar a una única pregunta. Si existe más de una la

principal debe ser aquella que el investigador esté más interesado en responder y que pueda

ser bien contestada. El resto puede considerarse como preguntas secundarias (objetivos

secundarios).

Una vez definido el objetivo principal será posible tomar las decisiones sobre el tipo de

estudio más apropiado, la selección de la muestra, el tamaño muestral, las variables a medir y

el análisis estadístico a realizar.

En general, os objetivos deben resumir lo que se desea lograr con el estudio. Deben estar

estrechamente relacionados con el planteamiento del problema. Para su redacción es

conveniente usar verbos activos (en infinitivo), suficientemente específicos para ser evaluados

(Ej: determinar, comparar, verificar, calcular, describir, establecer).

La tabla 7 resume las características de los objetivos del estudio.


36

Tabla 7 : Objetivos del estudio

Los objetivos deben reunir la siguientes características:

Brevedad

Claridad

Concisión (cada uno debe expresar una idea)

Tienen que ser coherentes con todos los otros apartados del proyecto

Por consenso y por tradición deben escribirse en infinitivo

Deben expresar QUÉ es lo que se va a hacer

Como el resto del protocolo, no deberían ser modificados una vez iniciado el estudio, ya que son el eje que guía todo el proceso

Los objetivos siempre deben incluir:

En estudios descriptivos: - Factor de estudio. - Medida de frecuencia (prevalencia, incidencia). - Población a estudio. - Marco temporal. - Ejemplo: Describir la supervivencia de los pacientes con obesidad mórbida que reciben

oxigenoterapia durante todo el periodo postoperatorio.

En Estudios analiticos: - La exposición (factor de riesgo, intervención). - Variable respuesta. - Población a estudio. - Ejemplo: Determinar el efecto de un circuito circular con gran compliancia interna

sobre las variaciones de volumen corriente (VT) y ventilación alveolar (VA) durante la fase de neumoperitoneo en pacientes sometidas a CL ginecológica. En general puede ser interesante el esquema PICO: • Pacientes • Intervención • Comparación • Resultados (Outcomes)

5.1.3. Diseño del estudio y metodología.

Una vez justificada la necesidad de un nuevo estudio y definidos los objetivos, comienzan

los aspectos propios del diseño.

En el Anexo 4 se presentan a modo de ejemplo varios protocolos de investigación

desarrollados en nuestro servicio. Estos protocolos sirven de ejemplo para los diferentes

apartados de un protocolo de investigación, y en concreto para ver el desarrollo de la

metodología.


37

Diseño del estudio

Debemos entender por diseño de investigación al conjunto de procedimientos mediante los

cuales el investigador selecciona a los pacientes, recoge la información de interés, analiza los

datos e interpreta los resultados, para sacar conclusiones. En definitiva, nos especifica los

pasos a seguir para realizar un estudio.

La selección del diseño o tipo de estudio va a depender directamente de los objetivos que

se pretenden alcanzar. Dada su importancia se le ha dedicado un apartado específico en el

manual (Punto 6. Tipos de estudios en Anestesiología).

El periodo de estudio se considera como el tiempo durante el que se va a obtener

información de la población a estudio. No se incluye dentro de él el tiempo empleado en la

informatización de los datos, su análisis, elaboración de resultados, etc.

Metodología del estudio

Selección de la población de estudio.

El siguiente aspecto metodológico a considerar es la fuente u origen de los pacientes y el

tamaño de la muestra.

Existen cuatro niveles de población: primero tenemos la población diana o de referencia

que es aquella a la que se le pretende generalizar los resultados. De estos se derivan la

población fuente o de estudio la cual es determinada por consideraciones prácticas, como

accesibilidad al estar ingresados en nuestra Unidad de Reanimación, por ejemplo. Pero no

todos los sujetos de la población de estudio son candidatos a formar parte de la investigación;

los sujetos que se consideran idóneos para llevar a cabo el estudio se definen con los criterios

de elegibilidad o inclusión y los criterios de exclusión, y esto define la población elegible.

Finalmente, de esta población se deriva la población participante o de estudio que son todos

aquellos que entraron al estudio y que aportaron información para el mismo.

La figura 2 representa los diferentes niveles de población en un estudio.


38

Figura 2. Niveles de población en un estudio de investigación.

Criterios de inclusión y de exclusión

Se deben establecer criterios de inclusión y de exclusión explícitos para seleccionar la

población a estudio.

Los criterios de inclusión definen los pacientes que se pueden beneficiar de la intervención.

Cuando por ejemplo lo que se pretende es conocer la eficacia de una medida terapeútica, se

debe tratar de evitar todas las posibles fuentes de error, y para esto es necesario aplicar

criterios de inclusión restrictivos con el objeto de obtener una muestra de participantes lo más

homogénea posible. Cuando el tipo de estudio lo permite y se utilizan criterios de inclusión

más amplios, el efecto valorado reflejará más probablemente la realidad diaria de un

tratamiento médico y por tanto las conclusiones del estudio serán aplicables a una población

de referencia mucho más amplia.

Los criterios de exclusión también condicionan la homogeneidad de la muestra de

población estudiada. Generalmente estos criterios se aplican con la finalidad de proteger a

posibles participantes que pudieran tener un riesgo elevado o contraindicación para los

tratamientos probados. Al igual que con los criterios de inclusión, la aplicación de unos

criterios de exclusión amplios puede restringir el estudio de fármacos o de la aplicación de

ciertas técnicas a determinados grupos poblacionales, a los que se les puede privar de verse


39

beneficiados de su efecto. En todo caso siempre hay que excluir a aquellos pacientes en los

que la intervención esté contraindicada, o que no cumplirán con las indicaciones del protocolo.

Tamaño de la muestra

Cuando se plantea un diseño de investigación se debe estimar el número de sujetos

requeridos para conseguir los objetivos. Esto implica un cálculo aproximado del tamaño de la

muestra. El no realizar dicho proceso, puede llevarnos a dos situaciones diferentes: primera

que realicemos el estudio sin el número adecuado de pacientes, con lo cual no podremos ser

precisos al estimar los parámetros y además no encontraremos diferencias significativas

cuando en la realidad sí existen. La segunda situación es que podríamos estudiar un número

innecesario de pacientes, lo cual lleva implícito no solo la pérdida de tiempo e incremento de

recursos innecesarios sino que además la calidad del estudio, dado dicho incremento, puede

verse afectada en sentido negativo. Existen diversas fórmulas y tablas que pueden consultarse

en textos generales de metodología de la investigación (8, 9, 10).

Fundamentalmente se pueden cometer dos tipos de errores: error de tipo I o alfa, es la

probabilidad de que ante dos fármacos o sustancias que produzcan el mismo efecto, el estudio

concluya de que son distintos. En la mayoría de los ensayos clínicos se fija una probabilidad de

error alfa igual a 0,05. El error de tipo 2 o beta es la probabilidad de que se concluya que no

existe ninguna diferencia relacionada con el tratamiento cuando en realidad existe. Para este

tipo de error se acepta un nivel de exigencia menor ya que es lógico que se considere que es

menos grave que se “escape” un fármaco eficaz que dar por bueno uno que no lo es. Por ello

se aceptan valores de beta entre 0,10 y 0,20.

Para calcular el tamaño de la muestra debe conocerse:

• La variabilidad del parámetro que se desea estimar. Si no se conoce puede obtenerse

una aproximación a partir de datos propios o de otras investigaciones, o un estudio

piloto. En el caso de las variables cuantitativas se mide por la varianza, y en el caso de las

cualitativas, por el producto P. (1-P).

• La precisión con que se desea obtener La estimación, es decir, la amplitud del intervalo

de confianza (IC). Cuanto más precisa se desee, más estrecho deberá ser este intervalo,

y más sujetos deberán ser estudiados.

• El nivel de confianza deseado, que habitualmente en el 95% correspondiente a un valor

alfa de 0,05. Indica el grado de confianza que se tiene de que el verdadero valor del

parámetro en la población se sitúa en el intervalo obtenido. Cuanta más confianza se

desee, menor será el valor de alfa, y más elevado el número de pacientes necesarios.


40

En los estudios iniciales de fármacos (Fases I y II) la predeterminación del tamaño de la

muestra podría hacerse por estimación, para asegurar que el intervalo de confianza de la

eficacia o toxicidad no excede de un límite prefijado. En estudios más avanzados (fases III y IV)

es necesario introducir el cálculo de posibles errores al extrapolar los resultados de la muestra

a la población general.

Ejemplo. Un estudio propone como objetivo primario es comparar la seguridad del uso de

sevoflurano versus midazolam en términos de mantenimiento de la función renal, en pacientes

en ventilación mecánica ingresados en la Unidad de Cuidados Críticos que requieren sedación

prolongada.

El tamaño de la muestra se calculó para detectar diferencias en las concentraciones de

creatinina plasmática como variable principal del estudio. El valor normal de creatinina

tomado para el estudio es de 0,875 ± 0,245 mg/dL. Se toma una diferencia máxima de 0,184

mg/dL para establecer la equivalencia en los efectos renales para ambos agentes durante el

periodo de sedación (al menos 48 horas). De este modo, para un nivel de significación del 5% y

un poder estadístico de 80% y un 10% de pérdidas resulta en 25 pacientes por grupo (tamaño

muestral: 50 pacientes).

Por último, destacar que las estimaciones del tamaño de la muestra ayudan a planificar el

estudio en el tiempo. Así, por ejemplo, queremos realizar un estudio sobre pacientes

diagnosticados de TCE grave en nuestra Unidad de Reanimación; si se producen 50 casos al

año y se ha estimado que se necesitarán 200 para alcanzar un resultado estadísticamente

significativo al 5% con una potencia estadística adecuada (al menos del 80%), harán falta

cuatro años para concluir el estudio. La tabla 8 muestra las estrategias para disminuir el

número de sujetos necesarios en un estudio.


41

Tabla 8. En relación al cálculo del tamaño muestral.

Cálculo del tamaño muestral necesario:

Normalmente estimación de un parámetro o comprobación de una hipótesis.

Estimación de parámetro: Cuanto más frecuente menor muestra necesaria. Se pide: estimación del posible valor, máximo error admisible (precisión) y el nivel de confianza (95%).

Contraste de hipótesis: Tipo de contraste (uni o bilateral), nivel de confianza (95%), potencia estadística (80-95%), la magnitud de la diferencia entre los parámetros a comparar y la diferencia que se considera relevante.

Estrategias para disminuir el número de sujetos necesarios en un estudio.

1. Al seleccionar la variable de respuesta, usar:- Variables cuantitativas que aumentan la potencia de las pruebas estadíticas - Variables preciasa - Variables de presentación frecuente.

2. Al medir las variables usar:- Técnicas de medición precisas - Criterios y técnicas estandarizadas - Promedios de medidas repetidas

3. Seleccionar la población de estudio:- Homogénea (criterios de selección restrictivos) - Poblaciones de alto riesgo, en las que es más frecuente observar la respuesta.

4. Al diseñar el estudio, valorar si es posible:- Asignar aleatoriamente los sujetos a los grupos - Usar como medidad de la respuesta las diferencias individuales entre el inicio y

el final del estudio - Estratificar por factores pronósticos.

Recogida de información.

Variables del estudio

En todo estudio de investigación, los datos que se recogen corresponden a todas las

variables consideradas de interés para lograr los objetivos del estudio. Se requiere una

definición clara de las variables, de la fuente de datos, del instrumento de medida y de la

codificación utilizada. Existen distintos tipos de variables cuyo análisis se escapa al objetivo del

presente manual. La tabla 9 expone las características de una buena variable y una

clasificación básica.


42

Cualquier estudio epidemiológico debe garantizar la calidad de sus mediciones, no sólo

porque condicionará en gran medida la validez de sus conclusiones, sino por la importancia de

las decisiones clínicas que se apoyen en esa investigación. La calidad de una medida depende

tanto de su validez como de su fiabilidad. Mientras que la validez expresa el grado en el que

realmente se mide el fenómeno de interés, la fiabilidad indica hasta qué punto se obtienen los

mismos valores al efectuar la medición en más de una ocasión, bajo condiciones similares. El

que una medida sea muy precisa no implica, sin embargo, que sea necesariamente válida. Así,

si se realizan dos mediciones consecutivas de la presión arterial de un paciente con un aparato

mal calibrado los valores obtenidos seguramente serán parecidos, aunque totalmente

inexactos.

Tabla 9. Variables del estudio.

Características de una buena variable respuesta (o principal)

Estar definida con precisión y antes de iniciar el estudio

Ser apropiada a la pregunta que se desea responder

Medir lo que se quiere medir

Ser suficientemente sensible para detectar el efecto de interés

Poderse medir tan detallada como sea posible

Poderse medir con un método fiable, preciso y reproducible

Poderse medir en todos los sujetos y de la misma manera

Ser única en la mediad de lo posible. Si hay varias es preferible utilizar la más relevante yfiable.

Tipos de variables (escalas de medida)

Variables cualitativas (categóricas).- Los individuos solo pueden pertenecer a una categoría. - Escala nominal. No hay órden - Escala ordinal. Existe un órden

Variables cuantitativas (numéricas).- Discretas. Sólo ciertos valores - Continuas: Son posibles todos los valores

Tipos de variables (papel en el análisis)

Variables independientes.- Explicativas - Habitualmente se refiere a la exposición de interés.

Variables dependientes.- Respuesta - Habitualmente se refiere al desenlace de interés.

Variable de control.- Covariables

- Habitualmente son terceras variables que pueden alterar la relación a estudio y hay que tener en cuenta en el análisis


43

Mientras que algunas variables son relativamente sencillas de medir (como el peso o la

tensión arterial) otras comportan cierto grado de subjetividad que hace especialmente difícil

su medición, como la intensidad de dolor o el concepto de calidad de vida. En cualquier caso,

el proceso de medición conlleva siempre algún grado de error. Existen factores asociados a los

individuos, al observador o al instrumento de medida que pueden influir en la variación de las

mediciones. En la medida de la temperatura corporal, por ejemplo, pueden aparecer errores

en el registro debidos tanto al estado del paciente, como a defectos en el termómetro

utilizado o a la objetividad del observador.

Debe diseñarse un documento que facilite la recogida de datos, su codificación y su

posterior procesamiento.

Preparación de los datos para el análisis. Hoja de recogida de datos.

El siguiente paso es la elaboración de un documento diseñado para recoger los datos del

estudio, de manera que toda la información relevante quede registrada y disponible. La forma

más práctica y útil de elaborar esta hoja es plasmar en ella todas y cada una de las variables

que vamos a medir. Es conveniente encabezar la hoja con el título del proyecto y registrar la

fecha en que se recolectan los datos. Enseguida se deben anotar los datos que identifiquen a

los sujetos de estudio; esto es, con las variables universales. A continuación, los criterios de

selección que comprenden los criterios de inclusión y los de exclusión. Continuamos con el

registro del factor de estudio y el criterio de evaluación y por último, cualquier otra variable

que se considere útil.

Prueba piloto.

Ya en la práctica puede ser que algún aspecto del proyecto no funcione como estaba

planeado, por lo que es conveniente descubrir los problemas en un ensayo previo y realizar

las modificaciones adecuadas antes de que el estudio se inicie. Este ensayo previo se conoce

como prueba piloto y se lleva a cabo en número reducido de pacientes. Su principal utilidad es

la valoración de las técnicas de medición de variables y de recogida de datos. Puede servir

también para evaluar diferentes técnicas alternativas, la aceptabilidad de determinadas

exploraciones o preguntas, la precisión y exactitud de los diferentes instrumentos de medida,

la homogeneidad de los criterios e incluso, las deficiencias de los sistemas de recogida y

procesamiento de los datos.


44

Calidad de los datos.

La calidad de los datos recogidos depende mucho de la persona que los recoge, de su

experiencia, conocimiento del protocolo y motivación por el estudio. Es conveniente utilizar el

manual de procedimientos en sesiones de entrenamiento para todas las personas que

participarán en la recogida de la información, para promover su homogeneidad. Los

instrumentos de medida deben calibrarse y validarse. Un buen diseño de los impresos

disminuye los errores. Por último, es recomendable realizar una revisión de toda la

información obtenida para evaluar la consistencia interna de los datos en busca de datos

anormales o ausentes.

Sesgos.

Los sesgos se definen como errores sistemáticos que se introducen en un estudio y que

dan como resultado una estimación incorrecta (sesgada) del parámetro o efecto de interés.

Por lo tanto, la ausencia de errores sistemáticos, o sesgos, confiere validez interna a un

estudio.

A grandes rasgos, los sesgos se pueden deber a la forma en que se seleccionan los sujetos

de estudio (sesgos de selección) o a la manera en que se recoge la información (sesgos de

información).

Una vez que aparece un sesgo no puede eliminarse en el análisis, a diferencia de lo que

ocurre con los factores de confusión. Por esta razón, es fundamental prevenir su aparición en

la fase de diseño. Sin embargo, en la fase de interpretación es bueno volverse a formular las

mismas preguntas que se hicieron en los inicios del estudio, cuando se escogió la población y

las variables que iban a ser medidas, lo que ayudará a detectar posibles errores que hayan

pasado desapercibidos mientras el estudio se lleva a cabo y que pueden ser útiles para discutir

los resultados . La tabla 10 muestra a modo de resumen, las preguntas que se han de formular

para evaluar la presencia de un sesgo.


45

Tabla 10. Preguntas que se han de formular para evaluar la presencia de un sesgo.

Pregunta Tipo de sesgo si la respuesta es negativa

Observaciones

¿Todos los participantes

tienen la misma probabilidad

de haber recibido la

intervención o haber estado

expuestos al factor de

estudio?

Sesgo de selección En los ensayos clínicos se

previene con la asignación al

azar.

En los estudios

observacionales se previene

siguiendo unos criterios de

selección y exclusión muy

estrictos

¿Los individuos que se

pierden tienen la misma

probabilidad de desarrollar la

respuesta que los que

finalizan el estudio?

Sesgo de selección que limita

la comparabilidad final del

estudio

Hay que conocer los motivos

y estudiar una muestra de los

que se pierden para poder

contestar a la pregunta y

poder interpretar los

resultados.

¿La detección de la respuesta

se ha hecho con las mismas

pruebas y con la misma

intensidad en todos los

pacientes?

Sesgo de información Emplear técnicas de

enmascaramiento.

Dar resultados falsos

negativos (atenúa la

asociación)

¿La medición de la variable

de respuesta es sensible y

específica?

Sesgo de información En algunas ocasiones puede

estimarse su magnitud o

corregirse una vez finalizado

el estudio

Análisis de los datos.

En el protocolo se debe indicar cómo se va a realizar la organización de los datos para su

almacenamiento en el ordenador. Se debe utilizar una base de datos que permita la

transferencia de los mismos para poder ser leídos en otros programas. Los datos hay que

depurarlos porque al introducirlos, siempre se cometen errores. Asumir una frecuencia del

error del 2% no es excesivo.

Por último hay que detallar los procedimientos de análisis estadísticos que se utilizarán

para cada uno de los objetivos. Si se plantean análisis multivariables hay que anticipar qué


46

variables intervendrán en el modelo, y precisar sus condiciones de inclusión y eliminación del

modelo.

El análisis de los datos obtenidos en el estudio debe estar supeditado al diseño del mismo y

hay que tener en cuenta siempre que las técnicas analíticas no pueden compensar las

deficiencias del mismo o del proceso de recogida de la información. La aplicación de las

pruebas estadísticas específicas para cada estudio se sale de los límites de este capítulo y se

pueden consultar en textos especializados. Aquí se expone únicamente la estrategia a seguir

según el tipo de estudio realizado (tabla 11), y en qué circunstancias determinados datos

deben ser excluidos del análisis (tabla 12).

Tabla 11. Estrategia de análisis de los datos según el tipo de estudio realizado.

Estrategia de análisis de un estudio descriptivo.

En un estudio descriptivo por lo general, el objetivo es estimar un parámetro en la población y

para este tipo de estudios la estrategia de análisis puede incluir:

• Revisión de los datos previo al análisis

• Describir los sujetos estudiados

• Evaluar la representatividad de la muestra

• Estimar el parámetro de interés

• Calcular el intervalo de confianza del parámetro

Estrategia de análisis de un estudio analítico

El objetivo de estos estudios es estimar la magnitud del efecto o asociación entre un factor de

estudio y una variable de respuesta. Las fases de la estrategia de análisis para estos estudios

son:

• Revisar los datos

• Describir los sujetos estudiados

• Evaluar la comparabilidad inicial de los grupos

• Estimar la existencia y magnitud del efecto o asociación

• Evaluar la modificación del efecto

• Ajustar por potenciales factores de confusión

• Análisis de subgrupos

• Responder las preguntas secundarias


47

Tabla 12. Situaciones que pueden plantear la posible exclusión de determinados sujetos del

análisis de un ensayo clínico aleatorio.

Violaciones de los criterios de inclusión y exclusión

Diagnóstico incorrecto

Asignación incorrecta

Falta de cooperación o voluntad de continuar en el ensayo

Pérdida de contacto durante el seguimiento

Enfermedades intercurrentes

Insuficiente cumplimiento con la intervención asignada

Administración de una intervención diferente de la asignada

Uso de medicación concomitante prohibida

Fallecimiento por causas no relacionadas con la enfermedad en estudio

Ausencia de datos

No finalización del estudio por acontecimientos adversos

No finalización del estudio por falta de eficacia

5.1.4 Recursos humanos y materiales.

Antes de iniciar la investigación, hay que establecer los recursos humanos y materiales

necesarios para llevarla a término, el coste económico y la organización temporal del proyecto

(tabla 13).

Tabla 13. Recursos y organización de la investigación.

Recursos- Descripción de las instalaciones, instrumentos y técnicas disponibles para la

realización del proyecto - Relación de otros medios necesarios y no disponibles

Presupuesto- Previsión detallada de los gastos previstos: contratación de personal y servicios,

material inventariable y fungible, gastos de publicación, viajes, dietas.

Cronograma- Fases en las que se va a realizar el proyecto - Tiempo estimado de realización - Quién se va a encargar de cada fase


48

El número de investigadores debe estar acorde con la envergadura de la investigación. Si el

proyecto es multicéntrico, con recogida activa de información en cada uno de los centros

participantes, es conveniente que haya una representación suficiente en cada uno de ellos. El

reparto de tareas es fundamental y se debe indicar qué es lo que va a realizar cada

investigador y que las actividades a desempeñar por cada uno de ellos sean acordes con la

formación previa del investigador.

El cronograma de actividades es el esquema del futuro desarrollo de cada una de las

etapas. Debe ser realista, ajustarse a los métodos propuestos y al marco temporal propuesto.

El uso de diagramas puede facilitar su exposición.

Los posibles problemas de logística durante la ejecución del estudio deben anticiparse.

Ejemplos de ellos son las dificultades en conseguir la participación de los paciente sedados en

ventilación mecánica cuyo consentimiento debe firmarlo un familiar o representante legal, y

los problemas en la obtención de muestras biológicas, especialmente si su extracción se sale

de la práctica clínica habitual.

5.1.5. Consideraciones éticas y legales.

Las consideraciones éticas y legales son fundamentales en algunos diseños como sucede en

los estudios de intervención. En general en este apartado se debe hacer alusión al

consentimiento informado, las normas de buena práctica clínica, la declaración de Helsinki, y la

aprobación escrita por el Comité de Ética en los estudios que por su diseño lo requieran.


49

Características metodológicas generales asociadas a un mayor rigor científico.

Finalmente, tras el desarrollo de cada uno de los apartados, en la tabla 14 se resumen las

características metodológicas generales asociadas a un mayor rigor científico en los proyectos

de investigación.

Tabla 14. Características metodológicas generales asociadas a un mayor rigor científico.

Definición clara y precisa del objetivo:

- Factor de estudio y de comparación adecuados

- Variable principal adecuada y de relevancia clínica

- Población adecuada

Adecuación del diseño a la pregunta de investigación.

Muestra adecuada y representativa:

- Criterios de selección adecuados

- Procedimiento de selección adecuado

- Tamaño suficiente

Comparabilidad de la línea basal o de inicio en relación con los factores pronósticos (en

ensayos clínicos, asignación aleatoria)

Comparabilidad a lo largo del estudio:

- Seguimiento de los sujetos:

Duración suficiente

Completo (reducida proporción de pérdidas)

Igual en todos los grupos

- Medición de las variables:

Mediciones de suficiente calidad

Igual en todos los grupos

Enmascaramiento

Análisis de datos adecuado:

- Ajuste por factores de confusión

- Tratamiento adecuado de las pérdidas y exclusiones

- Evaluación de un gradiente del tipo dosis-respuesta.


50

5.2 SERVICIOS DE APOYO AL INVESTIGADOR DEL INCLIVA

Uno de los objetivos de la Fundación para la Investigación del Hospital Clínico Universitario

de Valencia - Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA es proporcionar soporte y apoyo a la

investigación realizada por los investigadores del Hospital Clínico, del Departamento de Salud y

de los grupos de investigación adscritos de la Universidad de Valencia y el Instituto

Universitario IVI.

En este sentido, la Fundación se han establecido contactos con el Departamento de

Estadística de la Facultad de Matemáticas de la Universidad de Valencia para su colaboración

en el asesoramiento del diseño de proyectos de investigación y apoyo en el análisis de los

resultados obtenidos como consecuencia del desarrollo de los proyectos. Adicionalmente, se

encuentra a disposición de los investigadores un servicio de corrección lingüística (traducción

al inglés) de los artículos científicos previa a su remisión para publicación.

En caso de requerir alguno de los citados servicios se debe proceder a cumplimentar los

formularios adjuntos correspondientes y remitirlos como una solicitud formal a la Secretaría

de la Fundación a su dirección de correo electrónico: [email protected]

para su estudio y aprobación previa.

El acceso a los formularios es a través de intranet (Servicios: Fundación) o a través de la

página web de la Fundación: www.incliva.es.

Una vez en la página, seleccionar: Fundación > Formularios > Servicios al investigador>

- Formulario de Solicitud de Apoyo Metodológico

- Formulario de Solicitud de Apoyo Estadístico

- Formulario de Solicitud de Traducción de Artículos Científicos

Los modelos de los formularios de solicitud de ayuda se encuentran en el Anexo 3.

mailto:[email protected]



http://www.incliva.es/


51

6. TIPOS DE ESTUDIOS EN ANESTESIOLOGÍA

La anestesiología es una especialidad privilegiada en el contexto clínico ya que brinda múltiples

posibilidades de investigación. En nuestro ámbito de trabajo los estudios farmacológicos se ven

facilitados al disponer en los quirófanos de monitorizaciones cada vez más especializadas, y de los

accesos necesarios para obtener muestras orgánicas. Los estudios epidemiológicos son factibles

tanto en las consultas externas (preanestesia y clínicas de dolor) como en los quirófanos y en la

Reanimación. La selección del tipo de estudio depende fundamentalmente del objetivo

principal del investigador, y de otras variables como son los recursos disponibles, la factibilidad

y las cuestiones éticas que se valoren.

En el anexo 3 se pueden consultar diversos protocolos de investigación con diferente

diseño desarrollados en el Servicio.

Básicamente hay dos grandes grupos de estudios: descriptivos (cuando no busca evaluar

una presunta relación causa-efecto, sino que sus datos son utilizados con finalidades

puramente descriptivas) y analíticos (cuando su finalidad es evaluar una presunta relación

causal entre un factor y un efecto) (Tabla 15). Atendiendo al inicio del estudio en relación con

la cronología de los hechos, en este texto se consideran prospectivos aquellos estudios cuyo

inicio es anterior a los hechos estudiados, de forma que los datos se recogen a medida que van

sucediendo), y retrospectivos los estudios cuyo diseño es posterior a los hechos estudiados, de

forma que los datos se obtienen de archivos o registros, o de los que los sujetos o los médicos

refiere (Figura 3).

Figura 3. Representación de la dirección temporal de los estudios.


52

Tabla 15: Clasificación de los tipos de diseño

Estudios descriptivos transversales- Estudios de prevalencia- Series de casos transversales- Evaluación de pruebas diagnósticas- Otros estudios transversales descriptivos

Estudios descriptivos longitudinales- Estudios de incidencia- Descripción de los efectos de una intervención no deliberada- Descripción de la historia natural

Estudios analíticos observacionales- Dirección causa efecto: estudios de cohortes:

• Prospectivos• Retrospectivos• Ambispectivos

- Dirección efecto-causa: estudios de casos y controles - Estudios híbridos

Estudios analíticos experimentales- Estudios controlados

• Ensayos clínicos en paralelo• Ensayos clínicos cruzados• Ensayos comunitarios

- Ensayos no controlados • Ensayos sin grupo control• Ensayos con control externo

6.1 ESTUDIOS DESCRIPTIVOS

Un estudio se considera descriptivo cuando no busca evaluar una presunta relación causa-

efecto, sino que sus datos son utilizados con finalidades puramente descriptivas; suele ser útil

para generar hipótesis etiológicas (hipótesis de trabajo) que deberán contrastarse

posteriormente con estudios analíticos.

En este grupo se encuentran la comunicación de un caso clínico aislado, series de casos, y

estudios de prevalencia o transversales. El término transversal se refiere al estudio que no

tiene seguimiento, es decir, el proceso que se estudia (una enfermedad, un determinante de

salud) sólo se mide en un momento dado (11).

Para realizarlos se pueden utilizar fuentes de datos como historias clínicas, cuestionarios

auto-administrados o bases de datos de medicamentos u otros productos, etc.


53

Un ejemplo de estudio de prevalencia o transversal en Anestesiología es el publicado en

marzo del año 2008 en la Revista Española de Anestesiología y Reanimación, en el que se

muestra la actividad anestésica en Cataluña, en el año 2003 y las características específicas de

las técnicas anestésicas, la distribución de las mismas y el perfil de los pacientes; en el estudio

se utilizó un cuestionario anónimo que recogía todas las técnicas anestésicas realizadas

durante 14 días aleatorizados (12). El estudio concluyó que casi 1 de cada 10 ciudadanos son

anestesiados cada año en Cataluña y la mayoría de ellos con alguna técnica de anestesia

locorregional o sedación. Estos datos ayudan a estimar la realidad y prever las necesidades

anestesiológicas futuras.

6.2 ESTUDIOS ANALÍTICOS

Un estudio se considera analítico cuando su finalidad es evaluar una presunta relación

causal entre un factor (p. ej., un tratamiento que puede prevenir o mejorar una situación

clínica) y un efecto, respuesta o resultado (11). Se puede subdividir en estudios analíticos

observacionales y estudios analíticos experimentales.

6.2.1 Estudios analíticos observacionales

Se definen como observacionales los estudios en los que el factor de estudio no es

controlado por los investigadores, sino que éstos se limitan a observar, medir y analizar

determinadas variables en los sujetos. La exposición puede venir impuesta (p.ej., el sexo),

haber sido “elegida” por los propios sujetos (p. ej., el consumo de tabaco), o decidida por el

anestesiólogo dentro del proceso clínico habitual (p. ej., durante los actos anestésicos o en la

clínica del dolor), pero no de forma deliberada en el marco de una investigación. Con ellos se

pueden investigar causa, etiologías o predictores.

En este grupo se incluyen los estudios de casos y controles, y los estudios de cohortes. Los

estudios de cohortes pueden ser prospectivos (aquellos estudios cuyo inicio es anterior a los

hechos estudiados, de forma que los datos se recogen a medida que van sucediendo), o

retrospectivos (los estudios cuyo diseño es posterior a los hechos estudiados, de forma que los

datos se obtienen de archivos o registros, o de los que los sujetos o los médicos refieren) (11).

- En los estudios caso-control se identifica un grupo de pacientes con una condición,

que serán los casos, y un grupo sin la condición pero con características similares al primer

grupo, lo que permitirá la comparación con respecto a esa condición que se busca estudiar.

Son adecuados los diseños para enfermedades raras, y son habitualmente usados por su

relativa rapidez y su bajo costo. Tienen la ventaja de no ser éticamente cuestionables, ya que


54

no pueden afectar el desencadenamiento de la enfermedad, pero son susceptibles a sesgo de

selección y, entre los estudios analíticos, son los que menos establecen causalidad. (13).

Un ejemplo de este tipo de diseño se encuentra en la revista Journal of Anesthesia

publicado a mediados de 2012 “Peribulbar block in patients scheduled for eye procedures and

treated with clopidogrel” (14). En este trabajo, los autores comparan el riesgo de sangrado

posoperatorio tras el bloqueo ocular peribulbar de un grupo de pacientes (1000) en

tratamiento con clopidogrel con otro grupo de pacientes (1000) que no lo tomaban . En el

análisis estadístico se observa que no hay diferencias significativas en el número de

hemorragias postoperatorias entre ambos grupos.

- Un ejemplo de estudio de Cohorte retrospectiva es el trabajo publicado en

Anesthesiology en marzo del año 2010 “Use of serotonergic antidepressants and bleeding risk

in orthopedic patients” (15). Los autores toman en forma retrospectiva una cohorte de

pacientes sometidos de forma programada a artroplastia total de cadera y la analizan con el

objetivo de determinar si existe una asociación entre la toma de antidepresivos

serotoninérgicos y la cantidad de sangrado intraoperatorio. Los pacientes obtenidos de la base

de datos, fueron divididos en 3 grupos en una muestra simple al azar dependiendo de si

tomaban antidepresivos serotoninérgicos, antidepresivos no serotoninérgicos o no tomaban

antidepresivos. En una comparación mediante un análisis de regresión múltiple observaron

que el sangrado intraoperatorio en el grupo de toma de antidepresivos serotoninérgicos

estaba aumentado de forma significativa 95ml (95% IC 9-181) respecto al grupo sin

tratamiento antidepresivo. Al mismo tiempo, afirman que este sangrado no es clínicamente

relevante, sin aumento de los requerimientos trasfusionales post-operatorios. En el grupo que

tomaba antidepresivos no serotoninérgicos, no se observó aumento del sangrado

intraoperatorio cuando se comparó con el grupo sin tratamiento antidepresivo.

Se puede apreciar con el ejemplo que estos estudios sirven para evaluar la ocurrencia del

evento (en este caso evento = sangrado) en función de la exposición al riesgo (toma de

antidepresivos serotoninérgicos) y con el tiempo (intraoperatorio); la recolección de los datos

se realiza de una forma retrospectiva (es decir, se produce el evento en el pasado y se hace un

seguimiento posterior). Este diseño tiene la ventaja de ser eficiente, ya que es de bajo costo y

se puede realizar en una forma relativamente rápida, pero tiene la desventaja de la

susceptibilidad a sesgos, ya sea de información (por ejemplo, qué pasaría si a uno o a un grupo

de pacientes de esta base de datos no se les hubiera registrado la toma de antidepresivos en la

preanestesia), de selección (pérdidas de seguimiento) y de recuerdo (recall bias). Otra


55

desventaja es la distribución desequilibrada de muchas variables, que pueden actuar como

agentes de confusión.

- Estudios de Cohortes prospectivas

Un ejemplo de este tipo de diseño es el trabajo publicado por Mazo y col. en la Revista

Española de Anestesiología y Reanimación “Valoración de la eficiencia de la profilaxis

antiemética farmacológica en diferentes grupos de riesgo tras anestesia general en la

población quirúrgica de Cataluña” (16), en el que se evalúa una cohorte prospectiva de 1239

pacientes sometidos a una cirugía electiva con requerimiento de anestesia general para

comprobar la eficiencia de la profilaxis antiemética farmacológica. A los pacientes se les dividió

en tres estratos según el riesgo (bajo, medio o alto) de náuseas y vómitos postoperatorios

(NVPO). En el postoperatorio se valoró la incidencia de NVPO en cada uno de los tres grupos,

viendo que la incidencia de NVPO en el grupo de bajo riesgo fue del 21.6% sin profilaxis y 8.6%

con profilaxis, 31.3% comparado con el 17.7% en el grupo de riesgo medio, y 46.5%

comparado con el 32.7% en el grupo de alto riesgo. Concluyen que la eficiencia de la profilaxis

antiemética farmacológica en pacientes sometidos a cirugía bajo anestesia general fue similar

en todos los grupos de riesgo, por lo que la no prevención de NVPO en el grupo de bajo riesgo

no debería justificarse mediante el criterio de coste-efectividad.

Constituyen, junto a los estudios retrospectivos (denominados ambos estudios de

seguimiento), la otra estrategia observacional básica para probar hipótesis. Como en éstos, la

validez también puede verse afectada al existir susceptibilidad a la pérdida de seguimiento en

los grupos y distribución no balanceada. Además de insumir costo y tiempo, no son prácticos

para evaluar eventos poco prevalentes (13).

6.2.2 Estudios analíticos experimentales. El Ensayo Clínico.

Se consideran experimentales los estudios en los que el equipo investigador controla el

factor de estudio, es decir, decide qué sujetos recibirán la intervención que se desea evaluar,

así como la forma en que lo harán (dosis, pauta, duración, etc.), de acuerdo con un protocolo

de investigación preestablecido. Al controlar el factor de estudio y las condiciones en que se

realiza la investigación, disminuye la posibilidad de que otros factores puedan influir sobre los

resultados, de manera que proporcionan una mayor confianza en la conclusión obtenida.

Estos estudios se encuentran en una relación causa-efecto (analíticos), y en general evalúan el

efecto de una o más intervenciones preventivas o terapéuticas (11).


56

La figura 4 muestra un algoritmo para clasificar estudios analíticos.

Figura 4. Algoritmo de clasificación estudios analíticos.

El diseño experimental más importante es el ensayo clínico aleatorio (ECA). Por este

motivo, cada vez con más frecuencia, las recomendaciones terapéuticas y las guías de práctica

clínica se basan en las pruebas proporcionadas por este tipo de estudios. Ello ha conducido a

que el número de ECA esté aumentando rápidamente y a que cada vez se exija un mayor rigor

metodológico en su diseño, ejecución y análisis. Además, ha llevado al desarrollo de

instrumentos para la valoración de su calidad metodológica, guías para su lectura rápida y

recomendaciones sobre su publicación, como la propuesta CONSORT (Consolidated Standards

of Reporting Trials) (17).

La práctica de la anestesia se caracteriza porque invariablemente el paciente recibe una

intervención por parte del anestesiólogo, desde la valoración preanestésica hasta la aplicación

de técnicas de anestesia general sofisticadas; es por esto que el estudio que más se utiliza en

nuestra área es el ensayo clínico aleatorio (ECA).


57

La metodología del EC está muy estandarizada y se puede consultar en textos generales de

metodología de la investigación (9, 10, 18).

En general un EC se desarrolla siguiendo las siguientes fases: En primer lugar, se selecciona

una muestra de la verdadera población de pacientes con la enfermedad de interés. A

continuación se realiza la asignación aleatoria de los participantes a cada una de las

modalidades de tratamiento. En tercer lugar, se aplican las intervenciones previstas a los

grupos de tratamiento y en cuarto lugar se examina a los pacientes con el fin de conocer los

resultados de las intervenciones comparadas. En cada una de estas fases, conceptualmente

sencillas, hay posibilidades de introducir sesgos que distorsionen la impresión que el

investigador puede hacerse de cada uno de los tratamientos probados. De ahí que la

consideración de cada uno de estos procesos deba ser cuidadosamente valorada antes del

comienzo del ensayo.

Un ejemplo de este tipo de estudio en Anestesiología es el trabajo publicado en la revista

Journal of American Medical Association “Supplemental perioperative oxygen and the risk of

surgical wound infection: a randomized controlled trial” (19) que evalúa la hipótesis de que la

oxigenoterapia suplementaria, disminuye el riesgo de infección de la herida quirúrgica en

pacientes sometidos a cirugía colorectal. Se aleatorizaron 300 pacientes (de 18 a 80 años que

fueran a recibir cirugía colorectal) en dos grupos, con el mismo tratamiento anestésico y de

antibioterapia. Unos recibieron oxigenoterapia con FiO2 al 30% durante la cirugía y 6 horas

post-operatorias (control) y el otro grupo oxigenoterapia con FiO2 al 80% durante los mismos

tiempos (intervención). Como resultado, se vio que los pacientes que recibieron oxígeno con

una FiO2 de 80%, tuvieron una reducción significativa del riesgo de infección de la herida

quirúrgica, por lo que los autores concluyeron que el oxígeno suplementario parece ser

efectivo en la reducción de la infección de la herida quirúrgica en pacientes sometidos a

cirugía colorectal.

Como observamos en este tipo de diseño, se puede identificar claramente la población (en

el ejemplo, pacientes de 18 a 80 años, que se sometieran a anestesia general para cirugía

colorectal); la intervención (en el ejemplo, oxigenoterapia con FiO2 80%), que es determinada

por el investigador; la comparación (oxigenoterapia con FiO2 30%) y el desenlace (diferencias

en el riego de infección de la herida quirúrgica).


58

Los pilares básicos del ensayo clínico son: la determinación del origen y tamaño de la

muestra, la asignación aleatoria, la exposición a los tratamientos y el enmascaramiento (20).

La fuente u origen de los pacientes puede ser un determinante de la representatividad de la

muestra, así como de su homogeneidad. Puede determinar la validez externa del ensayo

(magnitud en que los resultados del estudio pueden aplicarse a otros individuos o escenarios).

Los criterios de inclusión pueden ser más o menos restrictivos, según los objetivos del ensayo.

Con criterios restrictivos, la muestra estudiada será clínicamente muy homogénea, con lo que

será más fácil detectar diferencias entre ambos fármacos, en caso de que las haya. Con

criterios más amplios la muestra estudiada será más heterogénea, pero las conclusiones del

ensayo serán aplicables a una población de referencia más amplia.

Los criterios de exclusión también afectan simultáneamente a la homogeneidad de la muestra

estudiada y a la validez externa del ensayo. Algunos criterios de exclusión se aplican con el fin

de proteger (por exclusión del ensayo) a posibles participantes que puedan ser grupos de

riesgo elevado o que puedan presentar contraindicaciones específicas a alguno de los

tratamientos probados.

El tamaño de la muestra de pacientes que debe ser incluida en un ensayo clínico depende de

cuatro factores: la homogeneidad de las poblaciones participantes, la cuantía de las

diferencias que se pretende poner de manifiesto y los errores de tipo I y II que se consideran

aceptables.

La asignación aleatoria es la única intervención metodológica que teóricamente da lugar a una

distribución equilibrada de las características de los pacientes entre los diferentes grupos de

tratamiento. Con el fin de evitar sesgos en la formación de los diferentes grupos, la asignación

se debe realizar después de que se haya comprobado que el paciente reúne los criterios de

inclusión y exclusión preespecificados y de que, una vez informado, haya dado su

consentimiento para participar. En el ECA, la asignación aleatoria asegura que los grupos

incluidos en el ensayo sean semejantes en todas las características relevantes menos en una: la

intervención que cada uno recibe.

El enmascaramiento: este término se refiere a cuando el paciente (simple ciego), o también el

investigador (doble ciego), desconocen cuál es el tratamiento administrado. Con el fin de

asegurar que un ensayo se realiza realmente a doble ciego, es preciso que la forma


59

farmacéutica, vía de administración y aspecto de los fármacos comparados no difieran (o bien,

en ciertas circunstancias, que el observador que registra los datos clínicos ignore el

tratamiento que recibe cada paciente). Los ensayos clínicos en los que se comparan fármacos

con vías diferentes de administración o con pautas diferentes de administración plantean un

problema especial para poder ser realizados a doble ciego. Con el fin de preservar la

naturaleza doblemente ciega del ensayo, en estos casos se suele aplicar lo que se denomina un

doble enmascaramiento (double dummy en inglés).

El ensayo clínico a doble ciego no está indicado: si implica riesgos innecesarios para el

paciente, si no es posible disponer de una formulación galénica adecuada, si los efectos

farmacológicos permiten identificar fácilmente al menos uno de los fármacos estudiados, si,

por cualquier circunstancia, se considera que el diseño a doble ciego puede perjudicar la

relación entre médico y paciente (Tabla 16).

Tabla 16: Situaciones en las que no es posible o no es conveniente la utilización del doble ciego.

• Cuando implica riesgos innecesarios para el paciente (p.ej., en el caso de administrarun placebo por vía parenteral repetidamente y durante un tiempo prolongado)

• Cuando no es posible disponer de una formulación galénica adecuada

• Cuando los efectos farmacológicos permiten identificar fácilmente al menos uno delos fármacos estudiados

• Cuando, por cualquier circunstancia, se considera que el diseño de doble ciegopuede perjudicar la relación entre el médico y el paciente


60

Los EC tienen una serie de ventajas y desventajas que se detallan en la tabla 17.

Tabla 17: Ventajas y desventajas de los ensayos clínicos aleatorios

Ventajas

Proporcionan la menor evidencia de una relación causa-efecto entre la intervenciónque se evalúa y la respuesta observada.

Proporcionan un mayor control del factor del estudio.

La asignación aleatoria tiende a producir una distribución equilibrada de las factorespronóstico que pueden influir en el resultado (potenciales factores de confusión),formando grupos comparables: de este modo, permite aislar el efecto de laintervención del resto de factores.

Desventajas

Las restricciones éticas impiden que muchas preguntas puedan ser abordadasmediante un ensayo clínico aleatorio.

Habitualmente se llevan a cabo con participantes muy seleccionados, lo que dificultala generalización extrapolación de los resultados.

A menudo, las intervenciones se administran con pautas rígidas, diferentes de las quese realizan en la práctica habitual, lo que dificulta la generalización y extrapolación delos resultados.

En general, sólo permiten evaluar el efecto de una única intervención.

Suelen tener un coste elevado, aunque ello depende de la duración del estudio y lacomplejidad de protocolo.


61

Tipos de Ensayos clínicos: Se han propuesto numerosas clasificaciones de los ensayos clínicos.

Según el grado de desarrollo clínico del fármaco, se clasifican en los de fase I, II, III o IV (Tabla

18).

Tabla 18. Clasificación de los estudios en función del momento del desarrollo de un fármaco

Fases Características

Preclínica Duración: 3,5 años

Objetivo principal: determinar la seguridad y la actividad biológica

Diseño: estudios de laboratorio y animales

Fase I Primer estadio de la prueba de un nuevo fármaco en la especie humana

Duración: 1 año

Objetivo principal: evaluar la seguridad y la dosificación del fármaco enhumanosA veces también se obtienen datos farmacocinéticos y farmacodinámicos

Sujetos: voluntarios sanos (de 20 a 80 individuos)

Diseño: habitualmente son estudios no controlados

Fase II Duración: 2 años

Objetivo principal: conocer la farmacocinética y la farmacodinamia(búsqueda de dosis, mecanismo de acción farmacológica, relacionesdosis/respuesta), y los efectos adversos

Sujetos: pacientes potenciales (de 100 a 300 individuos), aunqueinicialmente también puede llevarse a cabo en voluntarios sanos.

Diseño: estudios no controlados y ensayos clínicos aleatorios controladoscon placebo, bajo criterios de selección muy estrictos.

Fase III Última fase de la evaluación de un medicamento antes de sucomercialización

Objetivo principal: evaluar la eficacia y relación beneficio/riesgo encomparación con otras alternativas terapeúticas disponibles, o con unplacebo si no hay tratamiento disponible. Permite establecer la eficaciadel nuevo fármaco e identificar y cuantificar los efectos indeseables másfrecuentes.

Sujetos: pacientes (de 1000 a 3000 individuos

Diseño: ensayos clínicos aleatorios

Fase IV Estudios realizados después de la comercialización del fármaco

Objetivo principal: evaluar mejor el perfil de seguridad, las posiblesnuevas indicaciones o nuevas vías de administración, la eficacia de lascondiciones habituales de uso (efectividad) o en grupos especiales

Sujetos: pacientes

Diseño: ensayos clínicos aleatorios y estudios observacionales


62

Según el grado de enmascaramiento, pueden ser abiertos, a ciego simple, a doble ciego o a

triple ciego. Según que cada participante reciba sólo una de las modalidades de tratamiento o

todas ellas, pueden ser paralelos o cruzados. Según se predetermine un número de pacientes

participantes o éstos se vayan comparando (generalmente por pares) a medida que avanza el

ensayo, pueden ser no secuenciales o secuenciales.

Las figuras 5 y 6 muestran el esquema general de los dos tipos de EC, controlado y no

controlado.

Figura 5. Esquema general del desarrollo de un ensayo clínico controlado.


63

Figura 6. Esquema general del desarrollo de un ensayo clínico no controlado.

6.3 OTROS ESTUDIOS: REVISIONES

Las revisiones son otro tipo de diseño de estudio que no se pueden clasificar dentro de los

grupos anteriores. Principalmente existen dos tipos: a) las revisiones narrativas, en las que un

autor recopila información sobre un tema específico, sin una sistemática definida; y b) las

revisiones sistemáticas, con o sin metaanálisis usadas para dar una respuesta a un interrogante

clínico; para realizarlas se usan estrategias científicas sistematizadas (búsqueda exhaustiva de

toda la bibliografía referida al tema, selección y valoración de la calidad de los estudios,

extracción de datos de los estudios y, posteriormente, en el análisis de los resultados). En la

tabla 19 se exponen los pasos a seguir para realizar una revisión sistemática.


64

Tabla 19: Guía para la realización de una revisión sistemática

Definición del objetivo (pregunta de investigación)

Búsqueda de evidencias:

Bases de datos consultadas - Palabras clave utilizadas - Periodo de cobertura - Otros requisitos: revistas, idioma, etc

Criterios de inclusión y exclusión de los estudios: - Resumen de las características esenciales de los estudios - Calificación de la calidad de los estudios - Evaluación de la variabilidad entre los investigadores que califican la calidad de los

estudios

Recogida de datos: - Registro de las características de los estudios:

- Tipo de artículo y año de publicación - Diseño del estudio - Características de la intervención - Características del grupo control - Tamaño de la muestra

- Registro de los resultados de los estudios

Análisis de los resultados: - Pruebas de homogeneidad - Combinación estadística de los resultados - Pruebas para detectar diferencias sistemáticas entre estudios - Representaciones gráficas - Análisis de sensibilidad - Análisis de subgrupos

Conclusiones y recomendaciones

El metaanálisis es un método cuantitativo estadístico para analizar y agrupar los resultados

de una revisión sistemática. Los metaanálisis utilizan metodología estadísticamente rigurosa

para ofrecer estimados numéricos y evaluar la consistencia de los efectos de intervenciones o

de factores pronósticos (21).

El Cochrane Anesthesia Review Group CARG [Grupo de Revisión Cochrane en Anestesia]

realiza y publica revisiones sistemáticas en las áreas de anestesia, cuidados intensivos,

tratamiento del dolor agudo, medicina prehospitalaria, reanimación y medicina de urgencias

(22).


65

6.4 ESTRATEGIA GENERAL DE ELECCIÓN DE UN DISEÑO

Los diseños pueden priorizarse con arreglo a la calidad de la evidencia que proporcionan.

Hay muchas clasificaciones patrocinadas por distintas sociedades e instituciones que han

nacido a la luz de la difusión de la medicina basada en la evidencia (MBE). Su objetivo es

orientar al lector sobre el nivel de credibilidad que a priori presenta un diseño, pero nunca se

puede olvidar que el tipo de diseño no es el único punto a tener en cuenta ya que cada tipo de

diseño puede llevarse a cabo con niveles de calidad muy diferentes (13).

Todos los estudios de intervención son obligadamente prospectivos, por lo que esta

distinción es relevante solo para los estudios de observación. En general se puede afirmar

aunque hay excepciones, que un diseño prospectivo es superior a otro retrospectivo; así un

estudio de casos y controles con recogida prospectiva de los casos es mejor que un estudio de

cohortes históricas.

El paradigma de investigación lo constituye el estudio de intervención aleatorizado por la

gran validez interna que posee (un gran control de errores y sesgos). Le siguen en orden según

la calidad de la información proporcionada los estudios de cohortes prospectivos o los estudios

de intervención no aleatorizados, y por último los estudios de cohortes o transversales

(prevalencia) (Tabla 20).

La figura 7 muestra los pasos a seguir para decidir el tipo de diseño más adecuado según el

objetivo y el desarrollo de nuestro trabajo de investigación.

Figura 7. Elección del tipo de diseño en un proyecto de investigación


66

Figura 7A. Elección entre estudio descriptivo y analítico

Figura 7B. Elección entre estudio experimental y observacional


67

Figura 7C. Elección entre estudio prospectivo y restrospectivo

Figura 7C. Elección entre estudio longitudinal y transversal.


68

Figura 7D. Elección entre estudio de cohortes y de casos y controles


69

7. PUBLICACIÓN DE LOS RESULTADOS DE LA INVESTIGACIÓN

No hay investigación sin publicación, sin embargo no todo lo que se investiga llega a

publicarse. Uno de los motivos principales es la dificultad para la elaboración del manuscrito. A

modo de resumen y dado su carácter práctico, a continuación se exponen los pasos a seguir

para la elaboración de un manuscrito recomendados por la agencia San Francisco Edit (50). Se

presentan en diversas tablas (tablas de la 21 a la 30) que abarcan desde la elaboración de un

esquema de trabajo como punto de partida hasta la redacción de la discusión final y el

resumen.

Una vez elaborado el manuscrito, para la elección de la revista a donde se quiere enviar, hay

que tener en cuenta las siguientes características:

- Idioma

- Periorícidad

- Editores, Comité editorial (líneas principales, representación internacional)

- Cartera de revisores (local, nacional, internacional)

- Política editorial

- Trayectoria (años de publicación)

- Factor impacto

- Proporción de rechazos (tasa aceptable 60%)

- Campo de interés (general o especializado)

- Tipo de artículos que publica

- Instrucciones para los autores

- Tiempo de revisión

- Tiempo de publicación

- Difusión (nacional, regional, internacional)


70

Tabla 22. Pasos para desarrollar un primer borrador

Consolidar toda la información.

Asegurarse de que se tiene todo lo necesario para escribir de manera eficiente, es decir,

que se cuenta con todos los datos, referencias, proyectos de tablas y figuras, etc. Elaborar

un primer esquema.

Determinar la revista y escribir el manuscrito de acuerdo con el enfoque de esa revista.

El enfoque puede quedar claramente establecido en la revista o se puede determinar

mediante el examen de varios números recientes de la revista elegida.

Comenzar a escribir.

Al escribir el primer borrador, el objetivo es poner algo en papel, por lo que no importa si

las frases son incompletas y la gramática incorrecta, a condición de que los puntos

principales y las ideas sean plasmados. Se debe escribir cuando la energía es alta, no

cuando se está cansado. Hay que encontrar un tiempo y un lugar donde se pueda pensar y

escribir sin distracciones.

Escribir rápidamente.

No hay que preocuparse en absoluto por las palabras o la ortografía en esta etapa, sólo hay

que escribir las ideas. La consigna es seguir adelante aunque haya que dejar espacios en

blanco. Hay que escribir con rapidez, para mantener el flujo de las ideas. Es útil escribir

abreviaturas y dejar espacio para las palabras que no vienen a la mente inmediatamente.

Escribir según la forma de hablar de cada uno.

Esto ayuda a plasmar lo que se quiere decir con más precisión. Será más fácil para el lector

si pueden "escuchar" su voz.

Escribir sin edición.

No hay que tratar de hacerlo bien la primera vez. Se debe resistir la tentación de editar

sobre la marcha. De lo contrario, se corre el riesgo de estancarse y perder el tiempo.

Seguir con el plan del esquema inicial.

Utilizar los encabezados del esquema para enfocar lo que se quiere decir. Si un punto

resulta especialmente difícil, hay que dejarlo y pasar al siguiente tema del esquema

Escribir el manuscrito en partes.

No hay que tratar de escribirlo de una vez, sino tratar a cada sección como un mini ensayo.

Hay que mirar las notas, y pensar en el objetivo de esa sección en particular y lo que quiere

lograr y decir.


71

Dejar a un lado el primer borrador durante al menos un día.

La idea de esperar un día o más es que le permite "ser" otra persona. Es difícil corregir y

editar el propio trabajo en el mismo día. Un día o más entre la creación y la crítica ayudan.

Revisar el manuscrito y corregirlo hasta que se considere que no es posible mejorarlo

más.

El objetivo es observar el trabajo no como su autor, sino como crítico respetuoso pero

firme. Es útil contestar las siguientes preguntas: ¿Tiene sentido cada frase? ¿Se puede

seguir correctamente el tema del trabajo? ¿Puede un único párrafo largo expresar una sola

idea o es mejor dividirlo en pequeños párrafos o frases?.

Revisar frases y párrafos prestando especial atención a la brevedad y claridad.

Para obtener la máxima legibilidad, la mayoría de frases deben ser de 15-20 palabras. Para

un artículo científico, se considera óptimo párrafos de unas 150 palabras de extensión Se

debe evitar el uso de palabras innecesarias.

En cuanto al estilo, se debe ser prudente.

A menudo un manuscrito tiene más de un autor y por lo tanto la escritura puede ser

compartida. Sin embargo, el estilo debe ser consistente a lo largo de todo el manuscrito. El

primer autor debe revisar todo el manuscrito y hacer los cambios antes de enviar el

manuscrito a la revista.


72

Tabla 22. Pasos para desarrollar un esquema inicial del manuscrito

Transmitir el mensaje central del manuscrito escribiendo una sola frase de 20-25

palabras.

Todo lo que posteriormente se escriba en el manuscrito tendrá el objetivo de apoyar este

mensaje central.

Definir el material y método que se ha utilizado para el desarrollo del trabajo.

Se debe explicar brevemente la población con la que se ha trabajado, el método de

muestreo empleado, los materiales utilizados, y lo más importante, los métodos utilizados

para llevar a cabo las determinaciones del estudio.

Resumir la pregunta y el problema.

¿Que se conocía antes de que comenzar el estudio? ¿Qué respuestas se necesitan para

hacer frente al problema planteado? ¿Qué has hecho para responder a la pregunta?.

Definir los principales hallazgos y resultados.

Se deben anotar en forma de notas, no preocupándose por el orden o por cuántos

resultados se dejan.

Describir las conclusiones e implicaciones.

Tomar notas breves sobre cada una de las implicaciones que se derivan del estudio. ¿Cuáles

son las principales conclusiones de los hallazgos? ¿Qué es lo nuevo que se ha encontrado y

por qué es importante? ¿Cuáles son las limitaciones y las implicaciones de los resultados

obtenidos? ¿Se puede recomendar algún cambio en las práctica clínica o en algún enfoque

o técnica?

Organizar y agrupar ideas relacionadas.

Hay que enumerar cada punto clave por separado. Los puntos clave se pueden organizar

cronológicamente, por orden de importancia o por algún otro patrón. El esquema de la

organización debe ser claro y bien estructurado. Se puede utilizar un mapa de agrupación,

un árbol de problema, la enumeración simple, o alguna otra estructura organizativa.

Una vez organizados los puntos clave, en cada uno de ellos se deben identificar los detalles

importantes, describir las principales observaciones, y realizar un análisis para obtener las

principales conclusiones.

Identificar las referencias bibliográficas que pertenecen a cada punto clave.


73

Tabla 23. Pasos para escribir una introducción

Comenzar la Introducción exponiendo los antecedentes del problema estudiado de forma

precisa.

Indicar el objetivo de la investigación.

El objetivo de la investigación es la parte más importante de la introducción

Establecer la importancia del trabajo.

¿Por qué es necesario llevar a cabo el estudio?

Familiarizar al lector con la bibliografía pertinente relacionada con el tema.

No se debe escribir un historial completo del tema. Sólo hay que citar el trabajo previo que

tiene relación directa con el problema actual.

Indicar claramente su hipótesis, las variables investigadas, y resumir de forma concisa los

métodos utilizados.

Definir las abreviaturas o términos especializados

Proporcionar una discusión concisa de los resultados y conclusiones de otros estudios para

que el lector entienda el panorama general.

Indicar las principales conclusiones derivadas de los resultados.

Identificar las preguntas que han quedado sin respuesta y las nuevas preguntas generadas

por el estudio.

Otros puntos a tener en cuenta al escribir la Introducción son escribir en tiempo presente, excepto cuando se expone lo que se ha hecho o lo que se ha encontrado que debe estar en tiempo pasado, y ser conciso.

http://www.sfedit.net/intro.pdf


74

Tabla 24. Pasos para escribir el apartado de material y método

Exponer en orden los procedimientos realizados.

Se puede optar por exponerlos en orden cronológico según se realizaron, o bien exponerlos

inicialmente por el tipo de procedimiento y entonces ordenarlos cronológicamente dentro

del tipo de procedimiento con subtítulos.

Usar el tiempo pasado y la tercera persona para describir lo que se hizo.

Por ejemplo: "La muestra se mantuvo a 37 º C durante 3 días " , NO: " Me mantuvieron la

muestra a 37 º C durante 3 días".

Describir el diseño experimental con claridad, incluyendo las hipótesis que han sido

evaluadas, variables medidas, el número de repeticiones realizadas, los controles,

tratamientos, etc.

Explicar por qué cada procedimiento se llevó a cabo.

Se puede hacer referencia a una publicación como una alternativa a la descripción de un

procedimiento largo.

Identificar la fuente de cualquier equipo utilizado, un reactivo específico, etc que haya

sido fundamental para la realización del procedimiento.

Describir en detalle las modificaciones en el equipo o equipos construidos específicamente

para el estudio y, en su caso, dar ejemplos de las modificaciones.

Detallar la precisión de las medidas realizadas y los errores de medida.

Describir las fechas y el lugar donde se llevó a cabo el estudio de campo incluyendo las

características físicas y biológicas del sitio, cuando sean pertinentes a los objetivos del

estudio.

Identificar los tratamientos con el nombre de la variable o el tratamiento, en lugar de un

asignar un nombre genérico o número (por ejemplo, usar "donantes sanos" en lugar de

"grupo 1").

Si es requerido por la revista, se debe mencionar la aprobación para el estudio de los

comités éticos y la existencia del consentimiento informado de los sujetos.

Describir las pruebas estadísticas y las comparaciones realizadas.

Los métodos estadísticos habituales se deben utilizar sin comentarios añadidos. Los

métodos avanzados o inusuales pueden requerir una cita bibliográfica.

Es útil enseñar la sección de materiales y métodos a un colega y preguntarle si tendría

dificultad en repetir su estudio.

http://www.sfedit.net/intro.pdf


75

Tabla 25. Pasos para escribir la sección de resultados

Determinar qué resultados se deben presentar antes de decidir cuáles son relevantes para

la pregunta presentada en la introducción con independencia de si los resultados apoyan o

no la hipótesis.

La sección de resultados no tiene que incluir todos los resultados que se han obtenido u

observado.

Organizar los datos en la sección de resultados, ya sea en orden cronológico de acuerdo con

lo descrito en la metodología o en orden de mayor a menor importancia.

Dentro de cada apartado, el orden que se debe seguir es el de resultados de mayor a menor

importancia.

Determinar si los datos se presentan mejor en la forma de texto, figuras, gráficos, o tablas.

El texto debe complementar a las figuras o tablas, no se debe repetir en los dos sitios la

información.

Se deben señalar los datos relevantes en el texto, figuras y/o tablas

Describir los resultados y los datos de los controles, y si es oportuno incluir los comentarios

a cerca de datos no presentados explícitamente en forma de tabla o figura.

Proporcionar una descripción clara de la magnitud de la respuesta o la diferencia.

Si es más conveniente, se puede utilizar el porcentaje de cambio en lugar de datos exactos.

Asegurarse de que los datos son exactos y consistentes en todo el manuscrito.

Resumir el análisis estadístico y proporcionar los valores reales de p para todos los análisis

primarios.

Utilizar el tiempo pasado cuando se refiere a sus resultados.

El número de las figuras y las tablas se debe asignar siguiendo el mismo orden con el que

son mencionadas en el texto.

Dependiendo de la revista, los títulos de las tablas y las leyendas de las figuras deben estar

en orden al final del manuscrito después de las referencias, o dispuestos adecuadamente a

lo largo del texto de la sección resultados.

Proporcionar un título para cada tabla y figura.

Dependiendo de la revista los títulos de las tablas y las leyendas de las figuras deben

enumerarse por separado o colocarse por encima de la tabla o por debajo de la figura. Cada

figura y tabla debe ser lo suficientemente completa que pueda valerse por sí misma,

independientemente del texto.

Escribir con exactitud, brevedad y claridad.


76

Tabla 26. Pasos para escribir la sección de discusión

Se debe redactar utilizando los mismos términos clave, el mismo tiempo verbal (presente) y

con el mismo punto de vista que se utilizó al plantear las preguntas en la introducción.

Comenzar volviendo a afirmar la hipótesis que se estaban probando, y responder a las

preguntas planteadas en la introducción.

Las respuestas se deben apoyar con los resultados obtenidos.

Hay que indicar claramente por qué los resultados son aceptables y cómo encajan con los

conocimientos previamente publicados sobre el tema.

Tratar todos los resultados relativos a las preguntas, independientemente de si los

hallazgos fueron estadísticamente significativos o no.

Describir los patrones, principios y relaciones mostradas por cada hallazgo o resultado

importante y exponerlo con perspectiva.

Para proporcionar esta información es importante el orden a seguir: primero se expone la

respuesta encontrada, después los resultados relevantes que han dado lugar a esa

respuesta, y a continuación se cita el trabajo de otros. Si es necesario, se puede señalar al

lector una figura o tabla para mejorar la "historia".

Defender las respuestas o conclusiones obtenidas, explicando cuando sea necesario por

qué una respuesta propia es satisfactoria y por qué la de otros no lo es.

Discutir y evaluar las explicaciones contradictorias de los resultados.

Este es el signo de un buena discusión.

Hablar sobre los resultados inesperados.

Cuando se habla de un hallazgo inesperado, es recomendable iniciar el párrafo con el

hallazgo y después describirlo.

Identificar las posibles limitaciones y debilidades del estudio.

Hacer comentarios sobre la importancia de éstos en la interpretación que se ha hecho de

de los resultados, y cómo pueden afectar a la validez de los hallazgos.

Resumir de forma concisa las principales implicaciones de los resultados,

independientemente de la significación estadística.

Proporcionar recomendaciones (no más de dos) para futuras investigaciones.

No hay que ofrecer sugerencias que podrían haber sido fácilmente abordadas en el estudio.

Explicar cómo los resultados y conclusiones de este estudio son importantes y cómo

pueden influir en nuestro conocimiento o comprensión del problema evaluado.

En la redacción de la discusión se debe discutir todo, pero hay que se ser conciso, breve y

específico.


77

Tabla 27. Pasos para el desarrollo de las tablas y figuras

Decidir qué resultados se deben presentar, prestando atención a si los datos se presentan

mejor dentro del texto o en forma de tablas o figuras.

Limitar el número de cuadros y figuras a las que proporcionan información esencial que no

podría ser adecuadamente presentado en el texto.

Incluir sólo los resultados que son relevantes para la pregunta planteada en la introducción,

con independencia de si los resultados apoyan o no la hipótesis.

Diseñar cada tabla y figura para ser comprensible por sí mismo, sin que sea necesario hacer

referencia al texto.

Numerar cada figura y tabla en el orden en que se mencionan en el texto (figuras y tablas se

enumeran por separado).

Verificar con la revista específica, pero por lo general las tablas y figuras se encuentran en

páginas separadas que siguen a la sección de bibliografía.

Tabla 28. Pasos para escribir un título efectivo

Escribir el título con el menor número posible de palabras que describen con precisión el

contenido del manuscrito.

La extensión recomendada es de 10 - 12 palabras.

La regla de oro es: expresar una sola idea o tema en el título.

Poner en primer lugar una palabra importante.

Utilizar palabras clave que ponen de relieve el contenido principal del manuscrito.

De forma que pueda ser fácilmente entendido, indexado y recuperado de una base de

datos de búsqueda.

Ser conciso.

Se deben omitir todas las palabras de desecho como "Un estudio de ...", "Investigaciones de

...", "Observaciones sobre ...".

Utilizar al escribirlo un órden simple con palabras y combinaciones de palabras comunes.

Ser lo más descriptivo posible y utilizar términos específicos en lugar de términos generales

Por ejemplo, incluir el nombre del medicamento específico y no sólo el tipo de fármaco que

es.

Escribir los nombres científicos en su totalidad.

Por ejemplo Escherichia coli en lugar de E. coli.

Evitar el uso de abreviaturas y siglas, ya que podrían tener significados diferentes


78

Por ejemplo "Ca" para el calcio podría ser confundido con "CA", que significa cáncer.

Referirse a las sustancias químicas por su nombre común o genérico en lugar de sus

fórmulas.

Evitar el uso de números romanos en el título, ya que pueden ser interpretados de manera

diferente

Por ejemplo, parte III podría ser confundido con el factor III.

Asegurarse de que el título y el resumen coinciden con la versión final del artículo.

Tabla 29. Pasos para escribir un resumen adecuado

Identificar los objetivos principales y las conclusiones.

Identificar frases con palabras clave en la sección de métodos.

Identificar los principales resultados de la discusión o la sección de resultados.

Reunir la información anterior en un solo párrafo.

Indicar la hipótesis o método utilizado en la primera frase.

Omitir información de antecedentes, revisión de la literatura y la descripción detallada de

métodos

Eliminar las palabras y frases adicionales.

Revisar el párrafo para que el resumen sólo transmita la información esencial.

Revisarlo para ver si cumple con las directrices de la revista elegida.

Escribir un resumen eficaz mejorará las posibilidades de que el manuscrito sea aceptado,

animará a la gente a leerlo, y aumentará su impacto.


79

Tabla 30. Errores más frecuentes en los artículos científicos

Título - Es demasiado largo o demasiado corto. - No coincide con el articulo o el diseño del estudio - Incluye abreviaturas, jerga o intenta ser ingenioso a costa de la claridad. - Describe de forma inadecuada el estudio.

Resumen

(Abstract)

- Los resultados descritos en el resumen no son los mismos que los descritos en el propio artículo.

- Los métodos en el resumen son diferentes que los métodos en el artículo. - La conclusión es diferente de la que se afirma en el artículo. - Excede el límite de palabras permitido por la revista. - Se le da un formato incorrecto para una revista en cuestión (p.ej. estructurados

vs. no estructurados).

Introducción - No describe la finalidad ni el objetivo del estudio. - No menciona la importancia y originalidad del estudio. - Describe información no relacionada con el estudio. - Contiene información que pertenece a otras secciones del artículo. - No es interesante.

Métodos - Algunos de los métodos descritos, no son utilizados en el estudio. - Falta la descripción de algunos métodos. - Descripción incorrecta o pobre de métodos estadísticos. - Los métodos descritos no se relacionan con los resultados.

Resultados - Información incompleta de algunos datos. - Contienen resultados de otros estudios. - Repite la información que se muestra en tablas o figuras. - Incluyen parte de la discusión o de los métodos.

Discusión - Describe de forma parcial y omite hallazgos de otros estudios. - No explica los resultados clave. - No describe las limitaciones del estudio. - No trata los datos especulados como tal. - Incluye información no relacionada con el estudio. - Incluye referencias obsoletas o tergiversadas. - Exagera la importancia del estudio. - Es demasiado extensa y carece de un flujo lógico.

Conclusión - Sólo reitera el contenido de otras secciones del artículo. - Incluye afirmaciones no apoyadas por el estudio. - No relaciona de forma clara los resultados con el propósito del estudio. - Contiene información innecesaria.

81

8. ASPECTOS ÉTICOS DE LA INVESTIGACIÓN

9. REQUISITOS ADMINISTRATIVOS Y LEGALES

ASPECTOS ÉTICOS Y LEGALES DE LA INVESTIGACIÓN

Parte 3.


83

8. ASPECTOS ÉTICOS DE LA INVESTIGACIÓN

Uno de los objetivos principales de la investigación en Anestesiología es proteger a los

sujetos participantes, incluyendo las consideraciones éticas en el diseño y la ejecución del

estudio de investigación. En general, es responsabilidad de los investigadores llevar a cabo un

estudio que esté correctamente justificado, bien planeado, adecuadamente diseñado y que

sea éticamente correcto. Dos aspectos éticos fundamentales son el derecho a la información y

a la confidencialidad del paciente, y la responsabilidad de los investigadores en lo referente a

la utilización y publicación de sus resultados.

8.1 DERECHO A LA INFORMACIÓN. EL CONSENTIMIENTO INFORMADO

Como cualquier estudio de investigación realizado en el ámbito clínico, aquellos que se

realizan en el período peroperatorio deben incluir un documento de consentimiento

informado (CI). Dicho documento es en sí un proceso mediante el cual una persona confirma

voluntariamente su deseo de participar en un estudio después de haber sido informado sobre

todos los aspectos de éste que sean relevantes para que tome la decisión de participar. Es

imprescindible que el paciente otorgue libremente su consentimiento informado antes de

poder ser incluido en el estudio.

El CI consta de dos partes: una Hoja de Información al Paciente (HIP) que es un resumen

escrito de la información mínima sobre la investigación que debe ser comunicada al posible

participante, y un formulario de consentimiento informado escrito, donde éste deberá aceptar

con su firma la participación en el estudio (23).

8.1.1 La Hoja de Información al Paciente (HIP): No debe ser la única fuente de la

información que reciba la persona en el proceso de consentimiento informado; debe ser la

base o la guía para la explicación verbal y discusión del estudio con la persona o su

representante legal.

La HIP debe contener: los objetivos del estudio, sus beneficios, incomodidades y riesgos

previstos, las condiciones en las que se llevará a cabo, y el tratamiento alternativo en caso de

no participar. Debe contener únicamente información relevante, estar redactada en la lengua

propia del sujeto, en términos claros y comprensibles. Se le debe informar además que en

todo momento se mantendrá la confidencialidad de sus datos, que su participación voluntaria,

y su derecho a retirarse del estudio en cualquier momento sin que ello le ocasione perjuicio

alguno (24). El investigador o un miembro del equipo de investigación debe comentar con los

posibles participantes toda esta información, mediante una entrevista realizada en la consulta


84

de preanestesia o en la visita específica que se realice para proponerle su participación en el

estudio.

Una situación que añade complejidad a los documentos de HIP, es que actualmente, la

investigación clínica en Anestesiología es realizada cada vez más en proyectos multicéntricos,

nacionales o internacionales, con diferentes normativas locales, diversidad de contextos

culturales y con expresiones lingüísticas de difícil traducción. En este punto juegan un papel

fundamental los Comités de Ética de Investigación Clínica (CEIC) que evalúan la adecuación de

los CI. (25). Los CEIC realizan observaciones y solicitan al investigador principal o al promotor

del proyecto realizar las modificaciones necesarias antes de la aprobación definitiva del

documento de CI. En un estudio publicado recientemente se analizan las observaciones

solicitadas en las HIP-CI de ensayos clínicos evaluados por un CEIC de ámbito nacional y

concluyen que los apartados donde se detecta mayor número de solicitudes de observaciones

se dan por la nula o escasa información sobre la diferencia con la asistencia habitual, la

confidencialidad, y la omisión de la información en el apartado Beneficios y riesgos. Otra de las

observaciones frecuentemente solicitada tiene relación con el elevado tecnicismo o con un

léxico complejo (26).

8.1.2 Formulario de Consentimiento Informado para la firma: Es el documento que la persona

implicada o su representante legal y el testigo (si cabe) deben firmar y fechar, para dejar con

ello una evidencia documentada o constancia de que se ha recibido información suficiente

acerca del estudio, el producto de investigación y de sus derechos como sujeto de

investigación y que desea libre y voluntariamente participar en el estudio.

El consentimiento informado deberá cumplir con los requerimientos reguladores aplicables:

Cualquier información o documento escrito utilizado para el proceso de consentimiento debe

ser previamente aprobado por el CEIC, debe seguir las normas de Buena Práctica Clínica, y los

principios éticos originados por la Declaración de Helsinki (24). La tabla 31 muestra la

información que debe aparecer en la HIP y el CI

En el Anexo 5 se pueden consultar ejemplos de la Hoja de Información al paciente y

Consentimiento informado de estudios de investigación realizados en el Servicio.


85

Tabla 31. Contenido básico en la Hoja de información al paciente y el Consentimiento informado

(anexo 6 Real Decreto 561/93).

1. Hoja de información para el posible participante

Es el documento escrito, específico para cada ensayo clínico, que se entregará al posible participante antes de que este otorgue su consentimiento para ser incluido en el mismo.

Contendrá información referente a los siguientes aspectos del ensayo clínico: 1. Objetivo2. Metodología empleada3. Tratamiento que puede serle administrado, haciendo referencia al placebo si procede.4. Beneficios derivados del estudio.5. Incomodidades y riesgos derivados del estudio (número de visitas, pruebascomplementarias a que se someterá...). 6. Posibles acontecimientos adversos.7. Tratamientos alternativos disponibles.8. Carácter voluntario de su participación, así como posibilidad de retirarse del estudio encualquier momento, sin que por ello se altere la relación médico-enfermo ni se produzca perjuicio en su tratamiento. 9. Personas que tendrán acceso a los datos del voluntario y forma en que se mantendrá laconfidencialidad. 10. Modo de compensación económica y tratamiento en caso de daño o lesión por suparticipación en el ensayo, tal como consta en la Ley de medicamento. 11. Investigador responsable del ensayo y de informar al sujeto y contestar a sus dudas ypreguntas, y modo de contactar con él en caso de urgencia.

2. Modelo de Consentimiento por escrito

Título del ensayo_______________________________________________ Yo __________________________________________________________ He leído la hoja de información que se me ha entregado. He podido hacer preguntas sobre el estudio. He recibido suficiente información sobre el estudio. He hablado con _______________ (Nombre del investigador)_______________ Comprendo que mi participación es voluntaria. Comprendo que puedo retirarme del estudio: 1. Cuando quiera2. Sin tener que dar explicaciones3. Sin que esto repercuta en mis cuidados médicosPresto libremente mi conformidad para participar en el ensayo Fecha y Firma del participante Firma del participante


86

En el caso concreto de la investigación clínica en Anestesiología, nunca se debe solicitar el

consentimiento informado a sujetos que se encuentren bajo los efectos de fármacos de acción

central que pudieran influir en su respuesta, por lo que se evitará realizar la propuesta a

pacientes premedicados, durante el acto anestésico en curso, incluyendo los sometidos a

técnicas locorregionales, o en el postoperatorio inmediato (27). Por otra parte, los pacientes

críticos ingresados en la Unidad de Reanimación habitualmente están incapacitados para dar

su consentimiento de participación en el estudio, bien porque se encuentran bajo el efecto de

fármacos sedantes, o bien por la propia gravedad de su situación. En este caso será el

representante legalmente autorizado el que otorgue de forma escrita el CI.

A continuación se detallan las tres situaciones más comunes en las que se puede encontrar

el investigador cuando el potencial participante es una persona incapaz para dar su

consentimiento o no esté en condiciones de hacerlo, y la conducta a seguir teniendo en cuenta

lo indicado en la legislación española (28). (Tabla 32)

Tabla 32. Conducta a seguir cuando el potencial participante es una persona incapaz para

dar su consentimiento o no esté en condiciones de hacerlo.

Cuando el sujeto del estudio es menor de edad

Se debe obtener el CI previo de los padres o del representante legal del menor. Cuando el

menor tenga 12 o más años, debe prestar además su consentimiento para participar en el

ensayo, tras recibir una información sobre el estudio, los riesgos y los beneficios adecuada

a su capacidad de entendimiento.

Cuando el menor sea capaz de formarse una opinión en función de la información recibida,

el investigador debe aceptar el deseo explícito del menor de negarse a participar en el

ensayo o de retirarse en cualquier momento.

El promotor debe poner en conocimiento del Ministerio Fiscal las autorizaciones de los

ensayos clínicos cuya población incluya a menores.

Cuando el sujeto es un adulto sin capacidad para otorgar su consentimiento informado

Por ejemplo un paciente sedado en ventilación mecánica en la Unidad de Reanimación.

Se debe obtener el consentimiento informado de su representante legal, tras haber sido

informado sobre los posibles riesgos, incomodidades y beneficios del ensayo.

Cuando las condiciones del sujeto lo permitan, este deberá prestar además su


87

consentimiento para participar en el ensayo, después de haber recibido toda la

información pertinente adaptada a su nivel de entendimiento. En este caso, el investigador

deberá tener en cuenta la voluntad de la persona incapaz de retirarse del ensayo.

Urgencia de la aplicación del tratamiento

En el caso excepcional de que por la urgencia de la aplicación del tratamiento no fuera

posible disponer del consentimiento del sujeto o del representante legal en el momento

de su inclusión en el estudio (por ejemplo durante una guardia), el investigador debe

informar sobre este hecho al CEIC del hospital, y al promotor del estudio, explicando las

razones por las cuáles se ha procedido de esta manera.

En cualquier caso esta eventualidad y la forma en que se debe proceder tiene que prevista

en el protocolo del estudio aprobado por el CEIC, y el sujeto o su representante legal

deben ser informados en cuanto sea posible y deben otorgar su consentimiento para

continuar en el ensayo si procediera.


88

8.2 LA CONFIDENCIALIDAD

El tratamiento, comunicación y cesión de los datos de carácter personal de los sujetos

participantes en la investigación se debe ajustar a lo dispuesto en la Ley Orgánica 15/1999, de

13 de diciembre, de Protección de Datos de Carácter Personal (29), y debe constar

expresamente en el consentimiento informado.

Las estrategias para proteger la confidencialidad comprenden la codificación de los datos

de la investigación, su depósito en armarios cerrados, la protección o destrucción de la clave

que identifica a los participantes y la limitación del personal que tiene acceso a los

identificadores.

La confidencialidad se puede romper si se realiza una auditoria de los registros de la

investigación, o si se identifican enfermedades de comunicación obligatoria legalmente.

8.3 RESPONSABILIDAD DE LOS INVESTIGADORES EN LA UTILIZACIÓN Y PUBLICACIÓN DE SUS

RESULTADOS

Un trabajo científico no ha terminado hasta que sus resultados llegan a ser publicados en

una revista que disponga del mecanismo de la llamada peer-review (revisión por pares o

expertos). En lo referente al tratamiento y la publicación de los resultados obtenidos

concurren 4 aspectos éticos importantes: 1) la originalidad o la ausencia de publicación

redundante; 2) la ausencia de invención, falsificación y plagio en la investigación, es lo que se

denomina conducta científica impropia; 3) la autoría de todos los firmantes del manuscrito; y

4) los denominados conflictos de intereses (30).

8.3.1 Conducta científica impropia

Este término hace referencia a la invención, falsificación y plagio en la investigación (Tabla

33). La invención es el maquillaje de los resultados y su registro y comunicación. La

falsificación es la manipulación de los materiales, equipo o procedimientos de la investigación,

o el cambio u omisión de datos o resultados de modo que el artículo de la investigación no

representa hallazgos reales. El plagio es la apropiación de las ideas, resultados o palabras de

otra persona sin darle los créditos adecuados (31). Esta conducta proporciona respuestas

incorrectas a la pregunta de investigación, socava la confianza pública en la investigación, y

amenaza el apoyo público de la investigación financiada con fondos públicos (32).


89

Tabla 33. Fraudes científicos más frecuentes.

Fabricación o invención de datos

• Inventar experimentos o datos• Sustituir u omitir datos negativo, incluyendo efectos

secundarios• Manipular o distorsionar malintencionadamente imágenes

(gráficos, fotografías, radiologías, etc…)• Describir metodologías falsas

Plagio

• Apropiarse de artículos ajenos• Copiar total o parcialmente experimentos, datos ó imágenes• Copiar conclusiones, ideas o parte de un artículo sin dar

crédito al autor original

• Utilizar imágenes o figuras de otros autores, inclusoobtenidas de Internet, fingiendo que son originales.

Alteración de

resultados y

conclusiones

• Seleccionar sólo los datos más apropiados• Eliminar los datos conflictivos• Sesgar la selección de pruebas estadísticas• Omitir las citas bibliográficas contrarias a la posición del

autor• Distorsionar los datos para interpretarlos a conveniencia

Autoría

• Publicación múltiple: publicar los mismos datos en diferentesrevistas, a veces en diferentes idiomas

• Autor fantasma u honorario: persona que no cumple loscriterios para figurar como autor, pero que es incluido comotal. Incluye a escritores contratados que figuran comocoautores y a personas que ocupan cargos de jefaturas ypresionan para ser incluidos como coautores e incluso comoautor principal.

• Excluir a personas que deberían firmar como coautores

Habitualmente los fraudes científicos se descubren tras investigaciones que en muchos

casos son iniciadas por la denuncia de científicos que han revisado los trabajos y encuentran o

sospechan que los datos son alterados o fabricados (33). Ante la confirmación de un fraude

científico los editores proceden a retractar o revocar la publicación; lo cual equivale a

eliminarla de la revista y de las bases de datos electrónicas, y asumir que esa información falsa

no debió publicarse, y que no existe.

En el campo de la Anestesiología, recientemente se ha detectado un caso de fraude que

obligó a la retirada de 88 artículos publicados por el doctor Joachim Blodt en revistas

internacionales. El detonante fue una serie de cartas-denuncia tras la publicación de un

artículo (34), basadas en la sospecha de fabricación fraudulenta de datos, lo que originó una


90

investigación y una serie de peticiones de pruebas al Dr. Boldt a las que no contestó y por

tanto no pudo refutar la acusación de fraude en los datos. La investigación se extendió a otras

publicaciones en las que aparecía como primer firmante o coautor con el resultado que antes

mencionado de la retirada de 88 artículos, todos del ámbito de la medicina intensiva y de

anestesia (35).

Otro caso de ciencia fraudulenta lo protagonizó el Dr. Scott Reuben del Baystate Medical

Center (Springfield, Mass., USA), un anestesiólogo que en los últimos años había centrado sus

investigaciones en el estudio de la llamada "analgesia multimodal". Se descubrió que una de

las investigaciones de Reuben no había sido aprobada por el comité de revisión interno del

centro. Este fallo burocrático condujo a una investigación que reveló que al menos 21 artículos

científicos publicados entre 1996 y 2008 contenían datos relevantes falsos o inventados. La

mayoría de ellos habían sido publicados en la revista científica “Anesthesia & Analgesia” (36).

8.3.2 Requisitos o criterios de autoría

La autoría de los artículos científicos proporciona prestigio, promoción y subvenciones a los

investigadores. Como consecuencia de lo anterior, el número de autores por manuscrito se ha

incrementado notablemente. Sin embargo, no siempre las personas identificadas como

autores cumplen criterios de autoría. Para que un autor se pueda considerar como tal y ser

firmante de un artículo, ha de haber contribuido intelectualmente de manera significativa a

éste.

Según el Comité Internacional de los Editores de Revistas Médicas (37) el crédito de autoría

debe basarse en varias condiciones (Tabla 34): 1ª) Contribución sustancial a la concepción y

diseño, adquisición de datos, o su análisis e interpretación; 2ª) Participación en el borrador del

artículo o su revisión crítica respecto al contenido intelectual más importante; y 3ª)

Aprobación de la versión final sometida a publicación. Algunas revistas no exigen el

cumplimiento de las tres condiciones, pero sí la declaración de cuál ha sido la contribución de

cada autor al trabajo científico (38).

La mera adquisición de fondos, la recogida de datos o la supervisión de un grupo de

investigación no justifica la autoría, aunque merezca un agradecimiento. Debido a que no

existe acuerdo sobre criterios para el primero, el intermedio ó el último de los autores se ha

sugerido que se describa la colaboración de cada autor al proyecto en el artículo publicado

(39).


91

Tabla 34. Consideración de la autoría en artículos científicos. Basado en los criterios del Comité de editores de revistas biomédicas o Grupo de Vancouver.

Un autor (incluye a coautores) debe cumplir los siguientes 3 criterios:

•Concepción y diseño o adquisición de datos o su análisis e interpretación

•Escribir el artículo o revisarlo críticamente en su contenido intelectual

•Aprobar la versión final para publicación y estar en capacidad de defender el

contenido del artículo

Los siguientes criterios no justifican la coautoría:

•Participar sólo en la adquisición de fondos

•Participar sólo en la colecta de datos o realizar análisis rutinarios

•Supervisar las actividades del grupo de investigación, incluyendo la administración de

fondos

•Revisión de aspectos formales del manuscrito, incluyendo traducción a otro idioma

Actualmente se ha desarrollado una terminología específica para referirse a las diferentes

corrupciones de la autoría (40). Aunque estas prácticas existían desde antiguo, actualmente se

están incrementando amenazan la credibilidad del conocimiento médico y de sus revistas. La

tabla 35 define los denominados escritores fantasma y autores invitados.

Tabla 35. Corrupciones de la autoría

Escritores fantasma (ghost-writer ):

Son redactores profesionales que no aparecen como autores y están desvinculados del

proyecto; generalmente son contratados por la industria, y una vez escrito el manuscrito

reclutan posteriormente clínicos de reconocido prestigio para figurar como firmantes

(estos últimos se conocen como autores injertados o grafter authors) (41).

Autores invitados (guest author )

Son personas que han realizado una escasísima contribución al artículo y que sin

merecerlo aparecen como autores del trabajo. Incluye por ejemplo a personas que

proporcionan el acceso a participantes, reactivos, ayuda de laboratorio o fondos, y a

personas de prestigio añadidas en la línea de los autores como estrategia para aumentar la

credibilidad del proyecto (42).


92

Las personas que han participado exclusivamente como colaboradores técnicos o

facilitando en general el desarrollo del trabajo desde la dirección de un departamento o

servicio, deberían ser incluidas únicamente en la sección de agradecimientos. Tampoco

deberían incluirse en la lista de autores las personas que únicamente han contribuido o

ayudado en el proceso de búsqueda bibliografica, en la edición del manuscrito o en el estudio

estadístico (43).

8.3.3. Conflictos de intereses

Hay conflicto de intereses cuando el autor tiene relaciones económicas o personales que

pueden sesgar o influir inadecuadamente sus acciones. Las relaciones económicas son las

formas de conflicto de intereses más fácilmente identificables y que con mayor probabilidad

afectarán la credibilidad de sus autores. Sin embargo, también puede haber conflicto de

intereses por otro tipo de circunstancias, como rivalidad académica, relaciones personales o

pasión intelectual (44).

Actualmente cuando los autores envían un manuscrito a una revista, deben declarar

explícitamente si hay conflictos potenciales. No basta con informar de un potencial conflicto

de intereses, si es que existe; también hay que declararlo explícitamente en caso de que no lo

haya (45).


93

8.4 ASPECTOS ÉTICOS DE LA INVESTIGACIÓN EXPERIMENTAL CON ANIMALES

La finalidad última de la legislación específica referente a la experimentación animal es

asegurar que a los animales utilizados se les concedan los cuidados adecuados: que no se les

cause innecesariamente dolor, sufrimiento, angustia o lesión prolongados; que se evite toda

duplicación inútil de procedimientos y que el número de animales utilizados en estos se

reduzca al mínimo, aplicando en lo posible métodos alternativos (46). La Ley 32/2007 de 7 de

noviembre (47) establece las normas básicas sobre explotación, transporte, experimentación y

sacrificio para el cuidado de los animales.

A nivel europeo se debe seguir la Directiva del Consejo del 24 de noviembre de 1986

respecto a la protección de los animales utilizados para la experimentación y otros fines

científicos (48). Directiva derogada por la nueva Directiva 2010/63/UE del Parlamento Europeo

y del Consejo (49), con efectos a partir del 1 de enero de 2013, con excepción del artículo 13,

que se derogará con efectos el 10 de mayo de 2013.

Antes de iniciar la investigación se debe obtener la aprobación del Comité Etico de

experimentación animal del centro donde se vaya a desarrollar la investigación.


94

8.5 GESTIÓN PARA LA PRESENTACIÓN DE UN PROYECTO DE INVESTIGACIÓN AL COMITÉ DE

ÉTICA DE LA INVESTIGACIÓN (CEIC).

8.5.1 Presentación de un proyecto de investigación al Comité Ético de Investigación Clínica

del HCUV

Antes de iniciar un proyecto de investigación en el hospital, debe ser presentado al Comité

Ético de Investigación Clínica del Hospital Clínico Universitario de Valencia para su aprobación

desde el punto de vista ético. El CEIC valora el protocolo, la idoneidad de los investigadores y la

adecuación de las instalaciones del centro en el que se ha de realizar la investigación, y las

Hojas de Información al Paciente para obtener el Consentimiento Informado de los sujetos

participantes.

Para su presentación al CEIC los protocolos deben ir de una serie de documentación que es

variable según el tipo de estudio que se va a realizar. Para que pueda ser evaluado todos estos

documentos deben presentarse en la Fundación. En su página web se pueden descargar, y tras

completarlos hay que firmarlos y fecharlos.

El acceso a la información y los formularios es a través de intranet (Servicios: Fundación) o a

través de la página web de la Fundación www.incliva.es.

Una vez en la página, seleccionar: Fundación > Formularios > Gestión CEIC>

- Documentos Ensayo Clínico

- Documentos Proyecto de investigación

- Documentos Observacional

La lista de los documentos necesarios para cada tipo de estudio se detalla en Anexo 6.

8.5.2 Presentación de un proyecto de investigación al Comité Ético de Experimentación

Animal (CEEA) de la Facultad de Medicina de Valencia

En el caso de tratarse de un protocolo de investigación que implique animales, entonces

hay que solocitar la evaluación del protocolo al Comité Ético de Experimentación Animal

(CEEA), que forma parte de la Comisión Ética de Investigación Experimental de la Universidad

de Valencia. La finalidad de este comité es velar por el bienestar y el cuidado de los animales.



95

La presentación del protocolo se hace vía telemática completando un formulario que se

denomina “Comunicación de Procedimiento”. En este documento es donde se expone el

contenido del protocolo junto con una serie de cuestiones en relación al manejo de los

animales, el equipo investigador, etc, que hay que completar.

Para acceder al documento hay que entrar en la página web: www.uv.es/uvetica. Al

solicitar el documento aparece un número de procedimiento que hay que conservar para

incluirlo en el formulario. Una vez se han completado todos sus campos, el documento de

solicitud de procedimiento se remite vía telemática a la dirección de correo:

[email protected].

http://www.uv.es/uvetica



96

9. REQUISITOS ADMINISTRATIVOS Y LEGALES

La realización de investigación biomédica con seres humanos, o con material biológico o

biográfico procedente de seres humanos, está sometida en España, como en otros países de

nuestro entorno, a una serie de requisitos éticos y legales con el objetivo de salvaguardar los

derechos de los participantes en la investigación. A nivel administrativo el procedimiento que

se debe seguir antes de su inicio depende fundamentalmente del tipo de procedimiento o

intervención, y del diseño del estudio (50).

En Anestesiología, cuando planteamos un trabajo de investigación las alternativas más

frecuentes son: 1) La administración de medicamentos; 2) La utilización de productos

sanitarios; 3) La realización de procedimientos invasivos; y 4) La realización de otros

procedimientos (no invasivos).

Los requisitos administrativos, y legales de los diferentes tipos de estudios se detallan en la

tabla 36. En el anexo 7 se pueden consultar los requisitos administrativos específicos de la

Comunidad Valenciana.

9.1 INVESTIGACIÓN CLÍNICA CON MEDICAMENTOS

Ensayos clínicos con medicamentos

La Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos

sanitarios (51) define Ensayo clínico como toda investigación efectuada en seres humanos para

determinar o confirmar los efectos clínicos, farmacológicos y/o demás efectos

farmacodinámicos, y/o de detectar las reacciones adversas, y/o de estudiar la absorción,

distribución, metabolismo y excreción de uno o varios medicamentos en investigación con el

fin de determinar su seguridad y/o su eficacia.

Para comenzar un nuevo ensayo clínico con medicamentos es necesaria la obtención del

dictamen favorable del Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC) correspondiente, la

conformidad de la dirección de cada uno de los centros donde se vaya a realizar y la

autorización de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) (28, 52).

Para poner en marcha todo el proceso es necesario solicitar primero el número

identificativo europeo del ensayo clínico (denominado EudraCT), cumplimentar el formulario

de solicitud en la aplicación EudraCT (53), y elaborar la carta de presentación en el Portal ECM

de Ensayos Clínicos con Medicamentos (54). La solicitud a la AEMPS deberá remitirse de forma

electrónica a través del Portal ECM.


97

Para la obtención del dictamen favorable del CEIC es necesario distinguir entre ensayo

clínico unicéntrico y multicéntrico, porque existen variaciones administrativas relevantes. Para

los multicéntricos, la normativa exige un dictamen único para todo el país. A tal fin, se ha

creado la figura del CEIC de referencia, que es el encargado de emitir dicho dictamen.

Requieren la contratación de un seguro de responsabilidad civil, salvo que se den estas 3

condiciones: a) que el ensayo se refiera únicamente a medicamentos autorizados en España;

b) que su utilización en el ensayo se ajuste a las condiciones de uso autorizadas, y c) que el

CEIC considere que las intervenciones a las que serán sometidos los sujetos por su

participación en el ensayo suponen un riesgo equivalente o inferior al que correspondería a su

atención en la práctica clínica habitual.

En el caso de menores, un requisito adicional es informar a la Fiscalía de Menores

remitiéndole la autorización de la AEMPS, el dictamen favorable del CEIC y el protocolo.

La realización del ensayo clínico requiere seguir las normas de buena práctica clínica (55).

Estudios post-autorización de tipo observacional para medicamentos de uso humano.

Los estudios observacionales que se hacen con medicamentos se denominan

genéricamente «estudios postautorización de tipo observacional» (EPA).

Se consideran estudios post-autorización de tipo observacional con medicamentos (EPA) todos

aquellos en los que el medicamento o los medicamentos sean los factores de exposición

fundamentales investigados y se consideren observacionales por cumplir las siguientes

características:

1. Los medicamentos se prescriben de la manera habitual, de acuerdo con las condiciones

establecidas en la autorización.

2. La asignación de un paciente a una estrategia terapéutica no estará decidida de antemano

por un protocolo de ensayo, sino que estará determinada por la práctica habitual de la

medicina.

3. No se aplicará a los pacientes ninguna intervención, ya sea diagnóstica o de seguimiento,

que no sea la habitual en la práctica clínica.

En la Orden SAS/3470/2009 se establece que los EPA deben ser sometidos a la

consideración de un Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC) acreditado, con la excepción

de aquellos estudios que se realicen mediante la utilización de información ya existente que no

contengan datos de carácter personal (56).


98

En la Comunidad Valenciana, los estudios postautorización de seguimiento prospectivo

(EPA-SP) deben ser autorizados por el Comité Autonómico de Estudios Postautorización

Observacionales Prospectivos de la Comunidad Autónoma Valenciana (CAEPO). Los estudios

postautorización de otros diseños (EPA-OD) deben comunicarse al CAEPO .

Cuando los sujetos sean menores o incapaces se solicitará el consentimiento informado de

los tutores legales.

Los estudios posautorización de tipo observacional están exentos de la obligatoriedad de

suscripción de un seguro.

9.2 INVESTIGACIÓN CLÍNICA CON PRODUCTOS SANITARIOS

La Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos

sanitarios (51) define Producto sanitario como: cualquier instrumento, dispositivo, equipo,

programa informático, material u otro artículo, utilizado solo o en combinación, incluidos los

programas informáticos destinados por su fabricante a finalidades específicas de diagnóstico

y/o terapia y que intervengan en su buen funcionamiento, destinado por el fabricante a ser

utilizado en seres humanos con fines de:

1. Diagnóstico, prevención, control, tratamiento o alivio de una enfermedad

2. Diagnóstico, control tratamiento, alivio o compensación de una lesión o de una deficiencia

3. Investigación, sustitución o modificación de la anatomía o de un proceso fisiológico

4. Regulación de la concepción

Y que no ejerza la acción principal que se desee obtener en el interior o en la superficie del

cuerpo humano por medios farmacológicos, inmunológicos ni metabólicos, pero a cuya

función puedan contribuir tales medios.

Cuando existen dudas respecto a la consideración de un producto como medicamento o

producto sanitario, es preciso solicitar la clasificación de dicho producto a la Agencia Española

de Medicamentos y Productos Sanitarios AEMPS), contactando con la Oficina de Apoyo a la

Investigación Independiente a través del formulario disponible en su página web (57).

Para las investigaciones clínicas en las que se utilice un producto sanitario con marcado CE

(Certificado de Conformidad Europeo), utilizándose en las indicaciones aprobadas, será

necesario únicamente el dictamen del CEIC correspondiente a cada uno de los centros

participantes y la conformidad de dichos centros.

En el que caso de que se trate de una investigación clínica con productos sanitarios sin

marcado CE, o con productos sanitarios con marcado CE pero que tengan por objeto evaluar


99

la utilización de los productos en una indicación diferente, es necesario contar además con la

autorización de la AEMPS.

En este tipo de estudios la póliza de seguro de responsabilidad civil se debe contratar

cuando se de alguna de las siguientes circunstancias: a) el producto no tiene marcado CE; b)

tiene marcado CE, pero se utiliza en una indicación diferente de la contemplada en la

conformidad, o c) cuando el CEIC considere que las intervenciones o procedimientos a los que

serán sometidos los sujetos en el ensayo suponen un riesgo superior al que correspondería a

su atención en la práctica clínica habitual.

Estudios observacionales con productos sanitarios

Los estudios observacionales con productos sanitarios no están definidos como tal en la

normativa, pero se aconseja seguir los siguientes procedimientos: a) obtención de la

aprobación de un CEIC acreditado de alguno de los centros participantes; b) información al

centro, y c) formalización de un contrato con este (si el centro así lo requiere).

En la Comunidad Valenciana, los estudios postautorización de seguimiento prospectivo con

productos sanitarios con marcado CE deben ser autorizados por el Comité Autonómico de

Estudios Postautorización Observacionales Prospectivos de productos sanitarios de la

Comunidad Autónoma Valenciana (CAEPRO).

No se precisa autorización por parte de la AEMPS ni la póliza de seguro de responsabilidad

civil.

9.3 OTROS ESTUDIOS

Estudios con procedimientos invasivos

Toda intervención realizada con fines de investigación que implique un riesgo físico o

psíquico para el sujeto afectado es considerada en la Ley 14/20077 de Investigación Biomédica

(58) como procedimiento invasivo. Los medicamentos y los productos sanitarios están

excluidos del ámbito de esta Ley

Para poder comenzar un estudio con procedimientos invasivos es necesaria la obtención

del dictamen favorable del CEIC correspondiente y la autorización de la Comunidad Autónoma.

En el caso de menores e incapaces la ley exige informar de la autorización al Ministerio

Fiscal.

En caso de que existan dudas, la distinción entre un procedimiento invasivo o no invasivo la

hará discrecionalmente el Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC) correspondiente,

aplicando la definición que da para el mismo la Ley 14/2007 de Investigación Biomédica (59).


100

Otros estudios que utilizan procedimientos no invasivos

Este grupo incluye todos aquellos estudios que no han quedado reflejados en los grupos

descritos anteriormente. Es un tipo de estudio que carece de normativa específica; no

obstante, se recomienda seguir los siguientes procedimientos: a) obtención de la aprobación

de un CEIC acreditado; b) información al centro, y c) formalización de un contrato con este (si

el centro así lo requiere).

A los estudios con procedimientos no invasivos no se les exige la suscripción de un seguro de

responsabilidad civil.

Estudios en los que se obtengan muestras biológicas

La obtención y utilización de muestras biológicas con fines de investigación biomédica está

regulada por la Ley 14/2007 de Investigación Biomedica (58) y por el Real Decreto

1716/201142 (59). En ambos se establecen una serie de requisitos específicos respecto al

consentimiento informado de personas capaces, cómo proceder en caso de menores y

personas incapacitadas, contenido de la hoja de información, conservación y destrucción de

las muestras y papel del CEIC. También regulan el almacenamiento de las muestras en

biobancos, la cesión de muestras a terceros y, de forma particular, la realización de análisis

genéticos.

En cualquier tipo de estudio, el promotor y los investigadores del estudio deben garantizar la

confidencialidad de los datos de los sujetos y velar porque se cumpla en todo momento con lo

establecido por la Ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre, de protección de datos de

carácter personal y Real Decreto 1720/2007, de 21 de diciembre (29).


101

Tabla 36. REQUISITOS ADMINISTRATIVOS, ETICOS Y LEGALES.

Todas las investigaciones deben seguir las Normas de Buena Práctica Clínica

Investigación Clínica con Medicamentos.

Ensayo Clínico con medicamentos • Dictamen favorable CEIC• Conformidad de la dirección del centro/s dónde se realice• Autorización de la AEMPS• Seguro de responsabilidad civil (salvo excepciones)• En caso de menores, informar a la Fiscalía de Menores

Estudios observacionales post-autorización • Dictamen favorable CEIC, salvo utilización de información ya existente sin datos de

carácter personal• Autorización de la Comunidad Autónoma CAEPO (en el caso de EPA-SP).• Exentos obligatoriedad de seguro de responsabilidad civil

Investigación Clínica con Productos Sanitarios

• Clasificación por parte de la AEMPS, en caso de duda entre medicamento o productosanitario

• Dictamen favorable CEIC• Autorización de la Comunidad Autónoma CAEPRO (en el caso de producto sanitario

con marcado CE).• Conformidad centro/s• Seguro responsabilidad civil ( Productos CE, sólo cuando el riesgo se considere

superior al de la práctica clínica habitual)

Estudios con procedimientos invasivos

• Clasificación por parte del CEIC correspondiente, en caso de duda entreprocedimiento invasivo o no invasivo.

• Autorización de la Comunidad Autónoma.• En caso de menores o incapaces, informar al Ministerio Fiscal.

Estudios con obtención de muestras biológicas

Regulados por la Ley 14/2007 de Investigación Biomédica y Real Decreto 716/201142, donde se establecen : • Requisítos específicos respecto al CI• Procedimientos en menores o incapaces• Contenido de la hoja de información• Conservación y destrucción de las muestras.• Formulario CEIC.• Almacenamiento en biobancos• Cesión de muestras a terceros• Forma de realización de los análisis genéticos

CEIC : Comité Ético de Investigación Clínica ; AEMPS : Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios; CI : Consentimiento Informado; CE: Certificado de Conformidad Europeo.


102

10. FINANCIACIÓN DE LA INVESTIGACIÓN

10.1 RECURSOS ECONÓMICOS DEL SERVICIO

Actualmente para llevar a cabo proyectos de investigación es imprescindible contar con

recursos económicos.

Los fondos hacen falta para:

- Aparatos, fungibles, reactivos, animales de experimentación

- Contratación de seguros de responsabilidad civil

- Congresos (difusión de resultados)

- Traducción y edición de artículos

Los recursos económicos del Servicio proceden fundamentalmente de tres fuentes:

- Industria: Ensayos clínicos, becas, donaciones, financiación de proyectos internos

- Cursos: Ventilación mecánica, etc.

- Adjudicación de becas de investigación

Las becas de investigación se convocan anualmente por diversas entidades. La especialidad

de Anestesiología lamentablemente no es una especialidad privilegiada en cuanto a ser

objetivo principal para la asignación de las becas; es habitual no encajar en las líneas

prioritarias de algunas entidades sobretodo privadas como fundaciones.

En todo caso, es importante tener información de todas las convocatorias para revisar las

bases y poder elaborar toda la documentación en el plazo previsto de la convocatoria.

10.2 SOLICITUD DE AYUDAS PARA LA INVESTIGACIÓN

En muchas ocasiones se requiere financiación externa para poder llevar a cabo un proyecto

de investigación.

10.2.1 FUENTES DE FINANCIACIÓN

Las fuentes de financiación en salud son locales, nacionales y cada vez más internacionales.

En ambos casos la iniciativa parte tanto de administraciones públicas como de entidades

privadas. A continuación se enumeran algunas de ellas, y en la tabla 37 se puede consultar el

listado de algunas páginas webs de organismos financiadores.


103

Fuentes de financiación:

1. Consellería de Sanidad de la Comunidad Valenciana

• Programa de apoyo a proyectos de investigación

2. Ministerio de Educación y Ciencia (Ciencia y Tecnología)

• Proyectos de investigación

• Proyectos de infraestructuras

• Acciones especiales/complementarias

3. Ministerio de Sanidad y Consumo

• Proyectos de investigación

• Redes Temáticas de Investigación

4. Comunidad Europea (Programa Marco; Horizon 2020)

• Proyectos integrados

• Redes de excelencia

5. Ministerio de Asuntos Exteriores

• Intercambio de investigadores

6. Convenios con administraciones o empresas privadas


104

Tabla 37. Listado de páginas web de información de convocatorias

I. CONVOCATORIAS PUBLICAS

Nacionales

Ministerio de Ciencia y Tecnología www.mcyt.es

Ministerio de Sanidad y Consumo Instituto Carlos III. www.isciii.es Fondo Investigaciones Sanitarias www.isciii.es

Ministerio de Educación y ciencia www.mec.es

Autonómicas

Consellería de Sanidad CV www.san.gva.es

Europeas

Sociedad Europea de Anestesiología (ESA) www.euroanaesthesia.org

Sociedad de cuidados intensivos www.esicm.org

Unión Europea http://fp6.cordis.lu/fp6/home.cfm

Estados Unidos

Institutos Nacionales de Salud National Institutes of Health http://www.nih.gov

II. CONVOCATORIAS PRIVADAS

FUNDACIÓN MUTUA MADRILEÑA www.fundacionmutua.es FUNDACION MAPFRE MEDICINA www.mapfre.com FUNDACION LA CAIXA http://portal1.lacaixa.es

III. INCLIVA www.incliva.es.

10.2.2 PREPARACIÓN DE UNA SOLICITUD DE AYUDA PARA LA FINANCIACIÓN.

Las convocatorias de ayuda para la financiación de proyectos de investigación incluyen

formularios estandarizados para presentar tanto los aspectos de diseño del protocolo como la

información adicional administrativa y de financiación. En la tabla 38 se presentan los

principales elementos que suele incluir una solicitud de ayuda, y la tabla 39 detalla

http://www.mcyt.es/

http://www.isciii.es/

http://www.mec.es/

http://www.euroanaesthesia.org/

http://www.esicm.org/

http://www.nih.gov/

http://www.fundacionmutua.es/

http://www.mapfre.com/

http://portal1.lacaixa.es/



105

cronológicamente los pasos a seguir desde la publicación de la convocatoria de ayuda hasta su

resolución.

En los anexos 4 y 8 se puede revisar dos ejemplos de solicitud de ayuda al Instituto Carlos III.

Tabla 38. Apartados básicos en una memoria de solicitud de ayuda

1. Identificación del proyecto• Titulo• Investigador principal• Tipo de proyecto: individual, coordinado, multicéntrico

2. Resumen• Objetivos y metodología del proyecto

3. Antecedentes y estado actual del tema

4. Bibliografía más relevante

5. Hipótesis y objetivos

6. Metodología• Diseño, sujetos de estudio, variables, recogida y análisis de datos, y limitaciones

del estudio

7. Plan de trabajo• Etapas de desarrollo y distribución de las tareas de todo el equipo investigador• Lugar/centro de realización del proyecto• Cronograma: actividades, tareas y personas involucradas

8. Experiencia del equipo investigador sobre el tema

9. Plan de difusión• Relevancia en cuanto a su impacto clínico, asistencial y/o desarrollo tecnológico.• Relevancia en cuanto a su impacto bibliométrico.

10. Medios disponibles para la realización del proyecto

11. Justificación detallada del presupuesto

12. Presupuesto solicitado

13. Anexos


106

Tabla 39. Desarrollo del procedimiento de solicitud y resolución de una ayuda.

1. Publicación de la convocatoria.• Requiere lectura minuciosa de las bases, especialmente en términos de qué es

financiable, qué incompatibilidades pueden existir etc …• Lectura minuciosa del procedimiento mediante el cual se producen las

notificaciones del organismo financiador.

2. Estudiar si existen prioridades temáticas y tratar de adaptarse a ellas.

3. Estudiar posibles relaciones con la industria (que incluso aporten cofinanciación)

4. Escritura de la memoria del proyecto• Idea bien planteada, novedosa, bien motivada, creíble, útil y a precio razonable.• ¿Sería interesante proyecto coordinado?• ¿Hay suficiente personal investigador para desarrollar el proyecto?• ¿Los CVs (especialmente el del IP) dotan de credibilidad a la propuesta?

5. Recopilación de firmas de personal investigador y del Jefe de Servicio

6. Entrega de la documentación en tiempo y forma• Suele haber aplicaciones Web para solicitudes on-line.• Diez días para subsanar deficiencias.

7. Evaluación: típicamente se envían los proyectos a la ANEP (Agencia Nacional deEvaluación y Prospectiva) y se suelen nombrar expertos al efecto.

8. Resolución• No concesión• Concesión:

- Total o parcial - Hay casos en que la entidad hace una propuesta de financiación que

se puede aceptar o recurrir.

9. Obtenida la ayuda, Los proyectos requieren de justificaciones anuales, semestrales etc… según organismos y convocatorias.

bORRADORES%20PREVIOS/Borradores%20Manual%20definitivo/Archivos%20temas/BOEsApoyo/AccComp2005.pdf


bORRADORES%20PREVIOS/Borradores%20Manual%20definitivo/Archivos%20temas/BOEsApoyo/A18990-18998.pdf

bORRADORES%20PREVIOS/Borradores%20Manual%20definitivo/Archivos%20temas/BOEsApoyo/cicytBOE2003.pdf



107

La tabla 40 muestra los aspectos evaluados de forma positiva en un proyecto de

investigación presentado a una convocatoria de ayudas.

Tabla 40. Aspectos evaluados positivamente en una solicitud de ayuda

Título • Es conciso, informativo y refleja la esencia del trabajo.

Introducción • Define el problema con claridad y precisión.• Justifica la necesidad del estudio: Magnitud, transcendencia, vulnerabilidad e

impacto.• Describe antecedentes que contextualizan el estudio: Hechos trascendentes

relacionados con el tema y la disciplina.• Menciona los objetivos del proyecto.• Los objetivos son factibles.

Metodología • Determina el tipo de estudio: Breve, descripción sobre la forma de llevarlo a cabo.• Define el universo, población y muestra (tipo de muestra).• Describe las unidades de observación y/o establece criterios de inclusión, exclusión y

eliminación.• Define hipótesis.• Define variables.• Define dimensiones e indicadores.• Determina técnicas de recolección de información.• Describe Plan de análisis de los datos (estadístico o no).

Organización • Define la integración de recursos humanos• Define recursos materiales y financieros necesarios• Presenta Cronograma y metas

Consideraciones éticas • El proyecto y su metodología se ajustan y están de acuerdo con las normas y

disposiciones éticas vigentes, nacionales e internacionales

• Si el proyecto lo requiere, se presenta un adecuado formato de consentimientoinformado

Originalidad o carácter innovador de la propuesta:

• El proyecto es “original” y se podría esperar que de éste se derive conocimientonuevo que aporte al avance en el “estado del arte” de las disciplinas, temáticas oproblemáticas en cuestión

• El planteamiento de los objetivos específicos, métodos o soluciones al problema deinvestigación es novedoso en relación al contexto nacional e internacional

• Aporta al desarrollo de innovaciones tecnológicas de productos, procesos o servicios oal mejoramiento de los mismos

Referencias • Acordes al proyecto


108

10.3 Solicitud de ayudas a nivel europeo.

Propuesta europea de innovación a nivel europeo (51).

Esta propuesta se realiza por medio de la publicación de las convocatorias de propuestas

“Call for proposals” (CFP)

Cada parte del programa de trabajo, en el programa marco, abre periódicamente

publicando una llamada para propuestas en la web oficial de la CE (Comisión Europea).

Existen fechas indicativas de cuándo se abren las Calls en el programa de trabajo

(http://cordis.europa.eu/fp7/dc/index.cfm) donde identificaremos oportunidades ligadas a

nuestras líneas de investigación.

Para ello se debe leer atentamente el programa de trabajo y empezaremos con las técnicas

de Brainstorming a generar ideas, posiblemente hablando con usuarios finales para identificar

lo qué necesitan y qué problemas potenciales tienen.

Cuando abre la “call” se deben seguir los siguientes pasos:

1. Descargar el “Handbook or/and the Guide for Proposers”.

2. Seguir la estructura que establece y los “templates” propuestos.

3. Averiguar qué es lo que a los evaluadores les gusta y lo que no.

4. Tomar el tiempo necesario para prever posibles problemas durante la redacción de la

propuesta.

5. Hacer uso de los NCP (National Contact Points) en cuanto al soporte que nos pueden

ofrecer.

6. Finalizar la propuesta puntualmente.

Se deben tener en cuenta los siguientes puntos:

a. Título de la Call.

b. Identificador de la Call.

c. Fecha de publicación.

d. Fecha límite de cierre de la Call, normalmente a las 17 horas CET.

e. Indicadores de presupuesto de la call.

f. Tópicos de la call.

g. Tener en cuenta la “Biblia” de la Call, también llamada “Work Programme”.


109

Partes de la propuesta europea

Hay dos partes fundamentales:

Parte A (se concentra en los aspectos administrativos y de presupuesto)

A1: Información general de la propuesta: Título, abstract, palabras clave.

A2: Información administrativa del coordinador y del resto de socios, un formulario

por socios.

A3: Único formulario con la información del presupuesto, coste y financiación por socio

y por tarea.

Parte B (se centra en lo que vamos a desarrollar y en el cómo)

a. Título y pagina principal de contenidos más un breve resumen de lo que el evaluador

va a leer.

b. Objetivos científicos y tecnológicos.

c. Innovación, lo que va más allá del estado del arte.

d. Plan de trabajo y metodología.

e. Tabla de entregables o “deliverables” (en inglés).

f. Contribución de la propuesta a los objetivos estratégicos de la call.

g. Comunicación y explotación de los resultados.

h. Gestión de proyecto y estructura organizativa adhoc.

i. Estructura del consorcio y roles de los socios con su background específico.

Criterios de evaluación

Existen varios criterios de evaluación, que se verán reflejados en unas notas individuales

por bloques:

1. Excelencia en el aspecto científico-tecnológico.

2. Relevancia de la propuesta en relación a los términos de la call.

3. Calidad y eficiencia de la implementación y la gestión del proyecto.

4. Potencial impacto de la propuesta a nivel de negocio y de explotación de los resultados.


110

Páginas web de interés. Solicitud de ayudas a nivel europeo.

- Evaluation&selection of Fp7 projects

Presentación de lo que hay que hacer para tener una buena evaluación de proyectos

europeos.

El artículo está disponible en la siguiente dirección web:

http://www.cstc.be/homepage/download.cfm?dtype=services&doc=innovsup_KSE_E

valuation_selection_support_services.pdf&lang=fr

- How to write a competitive proposal

Presentación de ejemplo de cómo se ha de preparar una propuesta europea del FP7.

El vídeo está disponible en la siguiente dirección web:

http://www.slideshare.net/miguelpdl/how-to-write-a-competitive-fp7-proposal

- CORDIS

Es el Servicio de Información Comunitario sobre Investigación y Desarrollo dedicado a

la ciencia, la investigación y el desarrollo. Los objetivos de esta entidad son facilitar la

participación en las actividades de investigación europeas; mejorar la utilización de los

resultados de investigación prestando atención a los sectores cruciales para la

competitividad europea y promover la difusión del conocimiento por medio del

fomento de los resultados de innovación de las empresas y la aceptación de las nuevas

tecnologías.

http://cordis.europa.eu/home_es.html

- Ideal-ist

Ideal-ist es un socio internacional de las TIC red de búsqueda con más de 65.000

contactos en línea con la estrategia de cooperación internacional de la Comisión

Europea.

http://www.ideal-ist.net/




111

11. BIBLIOGRAFÍA

1- Gomar Sancho C. Nuevos caminos abiertos a la investigación básica y clínica relacionada

con el dolor postoperatorio y la analgesia. En: Analgesia postoperatoria en Cirugía

Mayor Ambulatoria. Estrategia integral por procesos. Linares Gil MJ (Ed). Ergón (Madrid)

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2- Belda Nacher FJ, Lloréns Herrerías J, Sáez Rodríguez A, Company Teuler R. Estudios

básicos y clínicos en ventilación mecánica. En: El Ensayo Clínico y la Investigación en

Anestesiología, Reanimación y Terapia del dolor. Zeneca Farma (Ed), Miralles F

(Coordinador); Ediciones Argón SA (Madrid) 1996; pp 105-30

3- Gómez-Duarte Óscar G. Cómo llenar la brecha translacional en anestesiología

pediátrica. Rev Col Anest [serial on the Internet] 2010; 38(2): 157-62.

4- Howell SJ, Pandit JJ, Rowbotham DJ for the Research Council of the National Institute of

Academic Anaesthesia (NIAA). National Institute of Academic Anaesthesia research

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24- Boletín Oficial del Estado.Orden SAS/3470/2009, de 16 de diciembre, por la que se

publica las directrices sobre estudios posautorización de tipo observacional para

medicamentos de uso humano. BOE núm. 310 (25/12/2009): 109761-75.





http://www.plosmedicine.org/article/info:doi/10.1371/journal.pmed.1000251

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http://www.icf.uab.es/


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26- López-Parra M, Moreno-Quiroga C, Lechuga-Pérez J. Revisión de las observaciones más

frecuentes en la hoja de información al paciente para ensayos clínicos. Med Clin (Barc).

2012; 139(4):176-79.

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28- Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clínicos con

medicamentos. BOE núm.33, de 7 de febrero 2004

29- Ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre, de Protección de Datos de Carácter

Personal. BOE núm. 298, Martes 14 diciembre 1999BOE núm. 298 martes 14 diciembre

1999.

30- Gisbert JP, Piqué JM. Autoría de las publicaciones científicas. GH Continuada. 2009; 8:

53-61.

31- Lo B. Enfoque de cuestiones éticas. En: Diseño de investigaciones clínicas. Hulley F,

Cummings SM, Browner WS, Grady DG, Newman T (Ed). 3ª Ed.; Lippincott Williams &

Wilkins (Philadelphia) 2007; pp 253-67.

32- Dingell JD. Shattuck lectura: misconduct in medical research. N Engl J Med 1993; 328:

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33- Bubb JM, Sievert ME, Shultz MT. Phenomena of retraction: Reason for retraction and

citation to the publications. JAMA 1998; 280:296-7.

34- Joachim Boldt, Stephan Suttner, Christian Brosch, Andreas Lehmann, Kerstin Röhm,

and Andinet Mengistu. Anesth Analg 2009;109:1752-62,

35- Fernández Mondéjar E, Ceraso H. Un estrepitoso caso de fraude científico. Med

Intensiva 2011; 35:323-7.

36- The Scott Reuben saga: One Last Retraction. White PF, Rosow CE, Shafer SL. Anesth

Analg 2011; 112: 512-5.

37- Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas. Requisitos de uniformidad para

los manuscritos enviados a revistas biomédicas y de ciencias de la salud: escritura y

proceso editorial para la publicación de trabajos biomédicos y de ciencias de la salud.

[consultado el 24 Sept 2011]. Disponible en:

http://www.doyma.es/requisitosuniformes2003

http://www.elsevier.es/es/revistas/medicina-intensiva-64/un-estrepitoso-caso-fraude-cientifico-90024301-editoriales-2011#dce4a4ef004b6fd437568a862dea1e92

http://www.elsevier.es/es/revistas/medicina-intensiva-64/un-estrepitoso-caso-fraude-cientifico-90024301-editoriales-2011#c71d7c6f7f8013faf69d7067752319d7

http://www.doyma.es/requisitosuniformes2003


114

38- International Committee of Medical Journal Editors. Uniform Requirements for

Manuscripts Submitted to Biomedical Journals: Writing and Editing for Biomedical

Publication. Updated October 2007. [consultado el 24 Sept 2011]. Disponible en:

http://www. icmje.org/.

39- Rennie D, Yank V, Emanuel L. When authorship fails: a proposal to make contributors

accountable . JAMA 1997; 278: 579-85.

40- Hernández-Chavarría F. Fraude en la autoría de artículos científicos. Rev Biomed 2007;

18:127-40.

41- How ghost-writing threatens the credibility of medical knowledge and medical

journals. Haematologica 2010; 95:1-2.

42- Pulido M. Authorship of multicenter studies. Med Clin (Barc). 1999;113: 534-6.

43- Sahu DR, Abraham P. Authorship: rules, rights, responsibilities and recommendations.

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44- DeAngelis CA. Conflicto of interest and the public trust. JAMA 2000; 284: 2237-2238.

45- García AM . New version of the “uniform requirements for manuscripts submitted to

biomedical journals”. Gac Sanit 2004; 18:163-5.

46- Real Decreto 1201/2005, de 10 de octubre, sobre protección de los animales

utilizados para experimentación y otros fines científicos. Boletín oficial del Estado, 21 de

octubre de 2005, no. 252, p. 34367.

47- Ley 32/2007, de 7 de noviembre, para el cuidado de los animales, en su explotación,

transporte, experimentación y sacrificio. Boletín oficial del Estado, 8 de noviembre de

2007, no. 268, p. 45914.

48- Unión Europea. Directiva 86/609/CEE del Consejo del 24 de noviembre de 1986

respecto a la protección de los animales utilizados para la experimentación y otros fines

científicos. Diario Oficial de las Comunidades Europeas, 18 de diciembre de 1986, no.

L358/1, p. 1-28.

49- Unión Europea. Directiva 2010/63/UE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 22 de

septiembre de 2010, relativa a la protección de los animales utilizados para fines

científicos. Diario Oficial de la Unión Europea, DOUE, 20 de octubre de 2010, p. I.276/33-

I.276/79.

50- San Francisco Edit. Eight Steps to Developing an Effective Manuscript Outline and

Twelve Steps to Developing an Effective First Draft of your Manuscript. [consultado el 25

Sept 2012]. Disponible en: www.sfedit.net/newsletters.htm.

51- Jesús Perán. Diseño y gestión de proyectos I+D+i. Máster en e-Lerning. Universidad

Internacional de La Rioja. www.postgrados.unir.net

http://www/

http://www.cnb.uam.es/~transimp/Dir_201063UE.pdf



http://www.sfedit.net/newsletters.htm

http://www.postgrados/


115

NOTA. Las tablas del manual están basadas en los siguientes textos: Referencias 8, 40, 50.


117

ANEXOS











119


Director de Investigación.

Dr. Francisco Javier Belda, MD, PhD.

Jefe del Servicio de Anestesiología y Reanimación del Hospital Clínico Universitario de

Valencia

Profesor Titular del Departamento de Cirugía de la Universidad de Valencia.

Coordinador de Investigación.

Dra. Marina Soro, MD, PhD, DEEA.

Coordinadores de los grupos.

- Grupo Monitorización Hemodinámica.

Dr. Carlos Ferrando, MD, PhD.

- Grupo Respiratorio.

Dr. F Javier Belda, MD, PhD.

- Grupo Infecciosas.

Dr. Gerardo Aguilar, MD, PhD.

- Grupo Isquemia / Reperfusión.

Dr. Jose García de la Asunción, MD, PhD.

- Grupo Cirugía cardiaca.

Dr. Antonio Gullén, MD, PhD.

- Grupo Neurociencias.

Dr. Armando Maruenda, MD, PhD.

Dr. Rafael Badenes, MD, PhD.

- Grupo Hemostasia.

Dr. Juan Vicente Llau, MD, PhD.

- Grupo Dolor y anestesia locoregional.

Dr. Carlos Tornero, MD.

- Grupo Xenon.

Dra. Mª Luisa García Pérez, MD.

- Grupo AnaConDa.

Dra. Marina Soro, MD, PhD, DEEA.


120

Investigadores

- Blanca Arocas, MD

- Jose Carbonell, MD, DEEA

- Mario De Fez , MD

- Benigno Escamilla, MD

- Raquel Ferrandis, MD, PhD, DEEA

- Beatriz Garrigues, MD

- Mar Garzando, MD

- Andrea Gutiérrez; MD

- Maria Luisa Laredo, MD

- Irene León, MD, PhD

- Francisco Martí, MD, PhD

- Ana Mugarra MD

- Ernesto Pastor, MD

- Carlos Tornero, MD

Investigadores colaboradores

- Médicos Internos Residentes (MIR)

- Otros colaboradores (investigadores básicos, investigadores de otros Servicios del

Hospital, etc)

La composición del grupo está realizada en octubre de 2012.

Ésta puede variar y se mantendrá actualizada en el archivo de investigación del Servicio y en la

sección de investigación de la página web del Servicio (anestesiaclinicovalencia.org).


121


Para facilitar la labor investigadora existen múltiples recursos informáticos que podemos

utilizar, presentamos algunos de ellos, por ser los más usados dentro del servicio.

Búsqueda bibliográfica

Existen múltiples bases de datos que el investigador puede consultar para realizar revisiones

bibliográficas, estas ayudan a conocer la literatura existente sobre el tema deseado. Realizar

una revisión previa es esencial para orientar mejor el estudio.

PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ ; PubMed incluye más de 22 millones de citas

de la literatura biomédica de MEDLINE, revistas de ciencias de la vida y los libros en

línea. Las citas pueden incluir vínculos a contenido de texto completo desde PubMed

Central y sitios de los editores web.

Biblioteca Virtual en Salud: http://ibecs.isciii.es ; Biblioteca Virtual en Salud de

España. BVS España se integra, junto con las BVS de otros países Iberoamérica, en una

de las principales Redes internacionales de acceso a información en ciencias de la

salud y difusión del conocimiento científico a través de Internet. Su objetivo es recoger

en un único sitio distintas fuentes de información nacionales e internacionales,

garantizando su fiabilidad y calidad de sus contenidos.

SciELO España: http://scielo.isciii.es/scielo.php ; La plataforma SCIELO España incluye

revistas españolas de ciencias de la salud a texto completo y de acceso libre,

facilitando así la difusión de las publicaciones españolas de ciencias de la salud de

calidad. Esta plataforma en la actualidad incluye 30 revistas españolas.

The Cochrane Library. http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php ; Colección

de fuentes de información de buena evidencia en atención a la salud, completamente

en inglés. Incluye las Revisiones Sistemáticas de la Colaboración Cochrane, a texto

completo, además de ensayos clínicos, estudios de evaluaciones económicas en salud,

informes de evaluación de tecnologías sanitarias y revisiones sistemáticas resumidas

críticamente.

La Biblioteca Cochrane Plus: BCP es una colección adicional a la Cochrane Library,

producida por la Red Cochrane Iberoamericana. Incluye las revisiones sistemáticas

Cochrane, con textos completos traducidos al español y otras bases de datos en

español: Bandolera, Gestión Clínica y Sanitaria, Resúmenes de la Fundación Kovacs,

Evidencia en Atención Primaria de Argentina, entre otras

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/

http://ibecs.isciii.es/

http://scielo.isciii.es/scielo.php

http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php


122

Cálculo del tamaño muestral

ENE 3.0 - http://www.e-biometria.com/ programa par calcular el tamaño muestral

necesario en función del tipo de estudio que se pretenda realizar.

Programas de análisis estadístico

G-STAT versión 2.01 - http://www.e-biometria.com/

SPSS Versión 21 - http://www-01.ibm.com/software/es/analytics/spss/

Programas de colección y administración de referencias bibliográficas y artículos.

ENDNOTE www.endnote.com herramienta flexible para buscar, organizar y compartir

su investigación, la creación de su bibliografía y escribir su artículo, EndNote le permite

hacer lo que mejor sabe hacer pero más rápido.

MENDELEY www.mendeley.com Mendeley es un gestor bibliográfico gratuito y una

red social académica que puede ayudarle a organizar su investigación, colaborar con

otras personas en línea, y descubrir las últimas investigaciones. este programa permite

generar automáticamente bibliografías, colaborar fácilmente con otros investigadores

en línea, importar fácilmente documentos de investigación de software de otros,

encontrar los documentos pertinentes sobre la base de lo que está leyendo, ademes

de acceder a tus documentos desde cualquier lugar en línea.

Solicitud de ayudas a nivel europeo.

Evaluation&selection of Fp7 projects

Presentación de lo que hay que hacer para tener una buena evaluación de proyectos

europeos.

El artículo está disponible en la siguiente dirección web:

http://www.cstc.be/homepage/download.cfm?dtype=services&doc=innovsup_KSE_E

valuation_selection_support_services.pdf&lang=fr

How to write a competitive proposal

Presentación de ejemplo de cómo se ha de preparar una propuesta europea del FP7.

El vídeo está disponible en la siguiente dirección web:


CORDIS

http://www.e-biometria.com/

http://www.e-biometria.com/

http://www-01.ibm.com/software/es/analytics/spss/

bORRADORES%20PREVIOS/Downloads/www.endnote.com

bORRADORES%20PREVIOS/Downloads/www.mendeley.com



123

Es el Servicio de Información Comunitario sobre Investigación y Desarrollo dedicado a

la ciencia, la investigación y el desarrollo. Los objetivos de esta entidad son facilitar la

participación en las actividades de investigación europeas; mejorar la utilización de los

resultados de investigación prestando atención a los sectores cruciales para la

competitividad europea y promover la difusión del conocimiento por medio del

fomento de los resultados de innovación de las empresas y la aceptación de las nuevas

tecnologías.


Ideal-ist

Ideal-ist es un socio internacional de las TIC red de búsqueda con más de 65.000

contactos en línea con la estrategia de cooperación internacional de la Comisión

Europea.





125


Fundación Investigación Clínico de Valencia

Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA

IA. FORMULARIO DE SOLICITUD DE APOYO METODOLÓGICO EN EL DISEÑO DE UN

PROYECTO DE INVESTIGACIÓN

DATOS DEL PROYECTO

Título del proyecto:

DATOS DEL EQUIPO INVESTIGADOR:

INVESTIGADOR PRINCIPAL:

Nombre y Apellidos:

Puesto:

Teléfono:

Correo Electrónico:

COLABORADORES:

HIPÓSTESIS DE TRABAJO

OBJETIVOS DEL ESTUDIO

PRESUPUESTO:

DATOS DE LA/LAS CONVOCATORIA/S A LAS QUE SE VA A PRESENTAR EL PROYECTO


126



IB. FORMULARIO DE SOLICITUD DE APOYO EN EL ANÁLISIS ESTADÍSTICO DE LOS

RESULTADOS OBTENIDOS

DATOS DEL PROYECTO

Título del proyecto:



Nombre y Apellidos:

Puesto:

Teléfono:


COLABORADORES:

HIPÓTESIS DE TRABAJO

OBJETIVOS DEL ESTUDIO

DETALLE DE LA BASE DE DATOS PARA EL ANALISIS

Información adicional: Memoria del Proyecto de Investigación

Memorias parciales y/o finales del desarrollo del proyecto (si procede)


127



IC. FORMULARIO DE SOLICITUD DE TRADUCCIÓN DE ARTÍCULOS CIENTÍFICOS

DATOS DEL TRABAJO

Título del trabajo:



Nombre y Apellidos:

Puesto:

Teléfono:


COLABORADORES:

INFORMACIÓN REVISTAS PREVISTAS PARA SU PUBLICACIÓN

Información adicional:

- Borrador de artículo finalizado

- Artículos relacionados (2 ó 3 artículos en pdf)


129


1. EJEMPLO DE ENSAYO CLÍNICO

TITULO: Efecto cardioprotector del sevoflurano frente al propofol, utilizados durante la anestesia y el periodo postoperatorio en pacientes sometidos a cirugía de bypass coronario. Repercusión sobre la estancia en la unidad de críticos. Estudio clínico, prospectivo, controlado, randomizado y doble ciego.

Investigador principal: M Soro. Expediente: EC07/90084 Duración: 2007-2008

RESUMEN OBJETIVO Primario: Evaluar los efectos cardioprotectores del sevoflurano frente al propofol durante la anestesia y sedación de pacientes sometidos a cirugía de bypass coronario, en términos de mantenimiento de la función cardíaca y reducción de la estancia en estas unidades. Secundarios: 1. Comparar la calidad de la anestesia y sedación obtenida con sevoflurano respecto ala obtenida con propofol, en términos de control de la anestesia y sedación, rapidez y predicción del despertar en pacientes de cuidados críticos. 2. Determinar la concentración alveolar media de sevoflurano que se precisa paraobtener un nivel de anestesia y sedación adecuado en estos pacientes. 3. Comparar las posibles ventajas e inconvenientes de ambos regímenes, en términosde preservación/mejora o efectos secundarios a nivel pulmonar, hepático y renal.

DISEÑO Estudio de fase IV prospectivo, controlado, aleatorizado, doble ciego y unicéntrico.

AMBITO DE ESTUDIO Para estudiar el efecto de cardioprotección del sevoflurano se procedera a la anestesia y sedación de pacientes sometidos a cirugía de bypass coronario bajo circulación extracorporea. Se incluirán pacientes procedentes de un único centro de investigación. Siguiendo los criterios de inclusión y exclusión determinados en el estudio, los pacientes se seleccionarán en la visita preanestésica donde deberán firmar el consentimiento informado para quedar incluidos en el estudio. Cuando entren a quirófano se asignarán aleatoriamente a uno de los dos grupos de tratamiento: grupo de sevoflurano y grupo control de propofol.

SUJETOS Y GRUPOS DE ESTUDIO La población del estudio son aquellos pacientes adultos, varones y mujeres, sometidos a cirugía coronaria electiva. La inclusión será de pacientes consecutivos que deberán reunir los criterios de inclusión, y el reclutamiento se interrumpirá cuando se hayan incluido 74 pacientes evaluables (37 de cada grupo). El estudio será controlado y los pacientes serán incluidos aleatoriamente en uno de los siguientes grupos: GRUPO CONTROL (ANESTESIA Y SEDACIÓN INTRAVENOSA CON PROPOFOL). Los pacientes incluidos en este grupo serán mantenidos durante la anestesia y sedación postoperatoria con una infusión continua de propofol 1% (4-6 mg/Kg/hora). Numero de pacientes 37. GRUPO ESTUDIO (ANESTESIA Y SEDACIÓN INHALATORIA CON SEVOFLURANO). Los pacientes incluidos en este grupo serán mantenidos durante la anestesia y sedación postoperatoria con una concentración alveolar de sevoflurano de 0,7-2%. Numero de pacientes 37.


130

INSTRUMENTALIZACION A todos los pacientes, independientemente del grupo de estudio al que correspondan se les realizará una serie de monitorizaciones, tratamientos profilácticos y cuidados generales orientados a mantenerlos en condiciones óptimas. Estos procedimientos se describen a continuación. Periodo Intraoperatorio. - Inducción y mantenimiento anestésico - Monitorización: Electrocardiograma, Pulsioximetría, Capnografía,Temperatura

vesical, Indice Biespectral (BIS), Parámetros hemodinámicos obtenidos por medio del Monitor PiCCO Plus tras canalizar la arteria femoral.

- Terapia inotrópica y vasopresora - Protocolos de transfusión - Periodo Postoperatorio. - Durante su estancia en la Unidad de Reanimación, se mantendrá la monitorización

intraoperatoria descrita, así como los protocolos de terapia inotrópica y transfusional.

DETERMINACIONES A lo largo del estudio en ambos grupos se determinarán: 1) niveles de los principales marcadores bioquímicos de lesión miocárdica: Troponina I cardíaca, Péptido natriurético cerebral y Creatínkinasa-MB, 2) la incidencia de isquemia miocárdica perioperatoria y de arritmias, 3) la duración de las estancias en la Unidad de Críticos y hospitalaria También se estudiarán la calidad de la anestesia y sedación obtenida con ambos fármacos, así como las posibles ventajas e inconvenientes de ambos regímenes, en términos de preservación/mejora o efectos secundarios a nivel pulmonar, hepático y renal. Momentos de la toma de muestras: - Intraoperatorio: antes del inicio de la circulación extracorpórea (CEC). - Postoperatorio: al ingreso en la Unidad de Reanimación (cuando hayan transcurrido 6 horas tras finalizar la CEC), y a las 24, 48 y 72 horas después de la cirugía.

ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO Existe evidencia experimental de que los anestésicos volátiles pueden tener propiedades cardioprotectoras directas debido al preacondicionamiento isquémico (1-2), a un efecto protector frente a la lesión miocárdica por reperfusión (3-4), o a ambos mecanismos. En la práctica clínica, estos efectos cardioprotectores se han asociado con mejores resultados en el periodo postoperatorio inmediato. En un reciente trabajo de De Hert SG et al (5) se ha demostrado que el uso intraoperatorio de anestésicos halogenados (sevoflurano y desflurano) frente a anestésicos intravenosos (propofol y midazolam) se asocia a un mejor mantenimiento postoperatorio de la función cardíaca, y a una reducción en los tiempos de estancia en la unidad de críticos y hospitalaria. Este efecto es más importante cuando el fármaco se ha administrado a lo largo de todo el procedimiento quirúrgico. Sin embargo no existen estudios sobre el efecto cardioprotector de los anestésicos inhalatorios frente a los intravenosos durante la sedación en cuidados críticos.

La sedación se ha visto que reduce la respuesta al estrés, evita la ansiedad, aumenta el confort, mejora la tolerancia a la ventilación mecánica y facilita el trabajo de enfermería (6-10). Una sedación inadecuada produce disconfort, agitación y trastornos como hipertensión, taquicardia y falta de sincronización con el soporte ventilatorio. Finalmente, los sedantes producen un efecto amnesiante que evitarían los trastornos


131

psicológicos graves a largo plazo observados en un 15% de pacientes que han estado ingresados en estas unidades (11-15).

Un agente sedante ideal, debería tener las siguientes características: un rápido inicio, producir sedación eficaz, permitir una rápida recuperación de la conciencia al retirarlo, ser fácil de administrar, no acumularse en el organismo, tener pocos efectos adversos, no interaccionar con otros fármacos y no ser caro (16).

Según múltiples estudios de revisión (17-21) y las Guías clínicas publicadas (22) los fármacos sedantes más ampliamente utilizados en estas unidades son los administrados por vía intravenosa. Sin embargo, pueden ocasionar además de sus efectos secundarios, problemas tales como la necesidad de mantener múltiples infusiones, malos accesos venosos, incompatibilidad de soluciones, riesgos de infección, peligros asociados con la administración de dosis bolo y taquifilaxia.

Una alternativa posible a la sedación intravenosa es la sedación por vía inhalatoria. La mayor ventaja de esta vía de administración es que los fármacos son eliminados a través de los pulmones. Esto junto a un mínimo metabolismo de los agentes halogenados proporciona una gran precisión en el control de la sedación con una rápida y predecible recuperación. A nivel fisiológico, además de la cardioprotección, los agentes anestésicos inhalatorios pueden prevenir el desarrollo de broncoespasmo y a las dosis utilizadas habitualmente para sedación son fármacos hemodinámicamente estables que permiten un buen control de la ventilación. Todo ello los aproxima a los sedantes ideales como ha sido reconocido recientemente en una importante editorial del British Journal of Anaesthesia (21).

De entre los agentes anestésicos inhalatorios utilizados en la actualidad, tanto el desflurano como el isoflurano han sido administrados ocasionalmente en las unidades de reanimación para realizar sedaciones en pacientes críticos y han demostrado ventajas frente a la sedación intravenosa (23-29). Sin embargo su uso no se ha generalizado debido a la necesidad de incorporar un vaporizador en los respiradores habitualmente utilizados en estas unidades. No obstante, actualmente disponemos de un nuevo dispositivo para la administración de los agentes anestésicos inhalatorios (isoflurano y sevoflurano) denominado AnaConDa (Anesthetic Conserving Device, Sedana Medical, Uppsland Väsby, Sweden) (30-32). Básicamente, es un filtro intercambiador de calor y humedad modificado, que intercalado en el circuito de ventilación del paciente, permite administrar agente halogenado por medio de una cámara de vaporización conectada a una jeringa con anestésico líquido. De esta forma, para realizar sedaciones inhalatorias con este dispositivo solo es necesario una bomba de infusión y un monitor de gases respiratorios para controlar la cantidad de fármaco administrado. Esto supone un gran impulso para la sedación inhalatoria como alternativa a la sedación intravenosa.

Si hubiese que elegir entre isoflurano y sevoflurano como agentes hipnóticos-sedantes, las propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas del sevoflurano lo han convertido en el agente halogenado de elección en el ámbito quirúrgico. Su bajo coeficiente de partición sangre/gas y la baja liposolubilidad, proporcionan una velocidad de inducción, de control, y de recuperación más rápida que con isoflurano. No obstante, el uso de sevoflurano se limita a la anestesia y sedaciones en quirófano durante procedimientos quirúrgicos de duración máxima de 12 horas ya que es aún motivo de controversia la posible toxicidad hepática y renal por flúor inorgánico (producto resultante del metabolismo del sevoflurano) con el uso de sevoflurano en procesos de larga duración.


132

Sin embargo, diversos artículos han señalado la ausencia de órganotoxicidad en pacientes con exposiciones de hasta 12 horas (33-34).

En resumen, 1. El efecto cardioprotector del sevoflurano se ha demostrado durante el períodointraoperatorio. Sin embargo, todavía no se ha evaluado si este efecto se mantiene cuando su administración se prolonga durante las primeras horas de sedación en la unidad de críticos 2. La única posibilidad de administrar el sevoflurano con los respiradores de cuidadoscríticos, es mediante el uso de un nuevo dispositivo (AnaConDa) que inyecta el agente líquido en una cámara de vaporización, controlando la concentración administrada. 3. Si se siguiera demostrando su cardioprotección y la reducción en los tiempos deestancia, tras ampliar su administración al período postoperatorio, se poseería el fundamento suficiente para generalizar su uso en la sedación en este tipo de pacientes, lo que supondría un notable avance en su manejo clínico.

HIPOTESIS El efecto cardioprotector del sevoflurano observado en pacientes sometidos a cirugía de bypass coronario con circulación extracorpórea está relacionado con la duración y el momento de la administración del sevoflurano durante la anestesia. Al prolongar su administración durante las primeras horas de estancia en la Unidad de Cuidados Críticos se mantendrá el efecto cardioprotector en el periodo postoperatorio. El mantenimiento de este efecto producirá una reducción de los niveles de los marcadores bioquímicos de daño miocárdico, un mejor mantenimiento postoperatorio de la función miocárdica, y una reducción en los tiempos de estancia en la unidad de Críticos y hospitalaria.

OBJETIVOS Objetivo Primario: Evaluar los efectos cardioprotectores del sevoflurano frente al propofol durante la anestesia y sedación de pacientes sometidos a cirugía de bypass coronario, en términos de mantenimiento de la función cardíaca y reducción de la estancia en las Unidades de Críticos.

Objetivos Secundarios: 1. Comparar la calidad de la anestesia y sedación obtenida con sevoflurano respecto ala obtenida con propofol, en términos de control de la anestesia y sedación, rapidez y predicción del despertar en pacientes de cuidados críticos. 2. Determinar la concentración alveolar media de sevoflurano que se precisa paraobtener un nivel de anestesia y sedación adecuado en estos pacientes. 3. Comparar las posibles ventajas e inconvenientes de ambos regímenes, en términosde preservación/mejora o efectos secundarios a nivel pulmonar, hepático y renal.

RELEVANCIA DEL PROYECTO EN CUANTO A SU IMPACTO CLINICO Y ASISTENCIAL Si se demuestra el efecto cardioprotector con la administración de sevoflurano de forma continuada durante la anestesia y sedación de los pacientes sometidos a cirugía de bypass coronario, se obtendría un avance clínico espectacular en el manejo de estos pacientes, ya que el mantenimiento de un régimen determinado de anestesia y sedación inhalatoria puede ser beneficiosa desde el punto de vista de preservación de


133

la función cardiaca, y puede ser preferible a una anestesia y sedación con agentes intravenosos. Por otra parte aunque su efecto de preacondicionamiento sobre el miocardio lo hará especialmente útil para pacientes coronarios y postoperados de cirugía de by-pass aorto-coronario, también se beneficiarían aquellos pacientes que se van a someter a cualquier intervención intervención con algún tipo de isquemia quirúrgica, aquellos pacientes con patologías que favorecen la isquemia, o incluso en la protección de órganos transplantados. Hay que resaltar que no existe ningún estudio previo de estas características. La incorporación del la sedación inhalatoria en Cuidados críticos para este tipo de pacientes no solo ofrecería una nueva alternativa a esta práctica sino que puede afirmarse que representaría la sedación con agentes ideales para este fin, suponiendo este hecho un gran avance en la calidad asistencial en estos pacientes.

TIPO DE DISEÑO Estudio de fase IV prospectivo, controlado, aleatorizado, doble ciego y unicéntrico.

Para estudiar el efecto de cardioprotección del sevoflurano se procedera a la anestesia y sedación de pacientes sometidos a cirugía de bypass coronario bajo circulación extracorporea. Se incluirán pacientes procedentes de un único centro de investigación. Siguiendo los criterios de inclusión y exclusión determinados en el estudio, los pacientes se seleccionarán en la visita preanestésica donde deberán firmar el consentimiento informado para quedar incluidos en el estudio. Cuando entren a quirófano se asignarán aleatoriamente a uno de los dos grupos de tratamiento: grupo de sevoflurano y grupo control de propofol.

Grupo control: Se procederá al mantenimiento de la anestesia y sedación intravenosa con propofol. Su administración se realizará con jeringas precargadas de 50 ml al 1%, ajustando la velocidad de infusión a las pautas estándar y siguiendo los efectos anestésicos y sedantes deseados. Grupo de estudio: Se procederá al mantenimiento anestésico y sedación inhalatoria postoperatoria con sevoflurano administrado por medio del dispositivo AnaConDa (Sedana Medical, Sweden), utilizando jeringas de infusión Alaris pediátricas (modelo P7000). El ajuste de la velocidad de infusión de Sevoflurano, se realizará según nomograma normalizado y siguiendo los efectos anestésicos y sedantes deseados.

A lo largo del estudio en ambos grupos se determinarán: 1) niveles de los principales marcadores de disfunción o daño miocárdico: Troponina I cardiaca, Péptido natriurético cerebral y Creatínkinasa-MB, 2) la incidencia de isquemia miocárdica perioperatoria y de arritmias, 3) la duración de las estancias en la Unidad de Reanimación y hospitalaria, y 4) la morbimortalidad tras un año de cirugía. También se estudiarán la calidad de la anestesia y sedación obtenida con ambos fármacos, así como las posibles ventajas e inconvenientes de ambos regímenes, en términos de preservación/mejora o efectos secundarios a nivel pulmonar, hepático y renal.

SUJETOS Y GRUPOS DE ESTUDIO La población del estudio son aquellos pacientes adultos, varones y mujeres, sometidos a cirugía coronaria electiva. La inclusión será de pacientes consecutivos que deberán reunir los siguientes criterios de inclusión, y el reclutamiento se interrumpirá cuando se hayan incluido 74 pacientes evaluables (37 de cada grupo).


134

Criterios de inclusión Los pacientes deben cumplir todos los criterios siguientes para ser incluidos en el estudio: Firma del Consentimiento informado (paciente o familiares) Edad igual o superior a 18 años Sedación postoperatoria mínima de 4 horas Pacientes programados para cirugía coronaria electiva bajo circulación extracorporea.

Criterios de exclusión No pueden ser seleccionados los pacientes que cumplan alguno de los criterios siguientes: Alergia conocida a cualquiera de los fármacos del estudio Cirugía valvular o coronaria previa Cirugía combinada (simultaneidad con endartectomía carotídea, reparación valvular, aneurismectomía de ventrículo izquierdo) Angina inestable Insuficiencia valvular Infarto de miocardio en las últimas 6 semanas Insuficiencia cardíaca congestiva activa Inestabilidad hemodinámica que requiera soporte farmacológico o mecánico Disfunción renal: Creatinina > 1.5 mg/dL Disfunción hepática: GOT, GPT > 150 U/L Enfermedad pulmonar obstructiva crónica severa (FEV1 < 50% o < 2 l) Antecedentes de enolismo crónico o enfermedad neurológica Mujeres embarazadas o lactantes Pacientes con susceptibilidad genética. conocida o sospechada de hipertermia maligna.

El tamaño de la muestra se ha calculado para concentraciones de Troponina I cardiaca como variable principal del estudio. En base a datos de estudios previos5 se tomó como media del grupo control con propofol el valor de troponinas a las 24 horas del postoperatorio de 4ng/ml, y del grupo de tratamiento con sevoflurano de 2 ng/ml. Se tomó como desviación ti administrado mediante el dispositivo AnaConDa.pica

conjunta para las troponinas a las 24 horas, la del grupo de propofol de 3 ng/ml por

ser la mayor de ambos grupos en dicho estudio piloto. Para un riesgo = 0,05, y

potencia = 80 %, es necesario un tamaño muestral de 37 pacientes en cada grupo,

con lo que la muestra total será de 74 pacientes.

El estudio será controlado y los pacientes serán incluidos aleatoriamente en uno de los siguientes grupos: GRUPO CONTROL (ANESTESIA Y SEDACIÓN INTRAVENOSA CON PROPOFOL). Los pacientes incluidos en este grupo serán mantenidos durante la anestesia y sedación postoperatoria con una infusión continua de propofol 1% (4-6 mg/Kg/hora). Numero de pacientes 37.

GRUPO ESTUDIO (ANESTESIA Y SEDACIÓN INHALATORIA CON SEVOFLURANO). Los pacientes incluidos en este grupo serán mantenidos durante la anestesia y sedación postoperatoria con una concentración alveolar de sevoflurano de 0,7-2%. Numero de pacientes 37.


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VARIABLES En ambos grupos se realizará la determinación de las siguientes variables:

Variable primaria: Troponina I cardíaca (cInT) Se tomarán muestras de sangre venosa para el control de Troponina I cardíaca (cInT). Es la variable principal del estudio, debido a su papel fundamental como marcador de lesión miocárdica. Momentos de la toma de muestras: Intraoperatorio: antes del inicio de la circulación extracorpórea (CEC). Postoperatorio: al ingreso en la Unidad de Reanimación (cuando hayan transcurrido 6 horas tras finalizar la CEC), y a las 24, 48 y 72 horas después de la cirugía.

Variables secundarias: Cardioprotección, Duración de la estancia en la Unidad de Reanimación, Calidad de la sedación, Valoración de la función pulmonar, hepática y renal, y morbimortalidad tras un año de cirugía.

1. Cardioprotección -Se tomarán muestras de sangre venosa para el control de los siguientes marcadores de lesión cardiaca: Péptido Natriurético Cerebral (BNP). Marcador sensible de disfunción miocárdica, con valor pronóstico para predecir a corto y largo plazo el riesgo de infarto de miocardio, fallo cardiaco y muerte cardiaca. CreatínKinasa- MB (CK-MB). Marcador de necrosis miocárdica Momentos de la toma de muestras: Intraoperatorio: antes del inicio de la circulación extracorpórea (CEC). Postoperatorio: al ingreso en la Unidad de Reanimación (cuando hayan transcurrido 6 horas tras finalizar la CEC), y a las 24, 48 y 72 horas después de la cirugía. ´ - Se realizará registro de: Todos los parámetros hemodinámicos obtenidos con el monitor Monitor PiCCO Plus (Pulsion, Alemania): PAM, CI, ITBVI, PVC, SVV, SVRI, ELWI. Registro electrocardiográfico de 12 derivaciones. Incidencia de episodios de isquemia miocárdica: infarto agudo de miocardio, angor, o

depresión del segmento ST 1mm durante al menos 1 minuto. Incidencia de arritmias: fibrilación ventricular, uso de lidocaína, fibrilación auricular, necesidad de desfibrilación eléctrica, y bloqueo auriculoventricular. La necesidad de inotrópicos y/o vasopresores, así como las dosis a las que son utilizados. Momentos del registro de datos: Intraoperatorio: antes del inicio de la circulación extracorpórea (CEC),y 15 minutos después de finalizar la CEC. Postoperatorio: al ingreso en la Unidad de Reanimación, y a las 6, 12, 24, 48 y 72 horas después de la cirugía.

2. Duración de la estancia en la Unidad de Reanimación y en el Hospital.

Se medirá como nº de días de estancia en cada lugar tras la cirugía.

3. Calidad de la sedación: Se evaluará en términos de control de la anestesia y sedación, y rapidez y predicción del despertar. - Control de la anestesia y sedación:


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Se evalúa por el número de ajustes de la velocidad de infusión del fármaco sedante (por hora) para mantener estable el nivel de anestesia y sedación objetivo. El nivel de anestesia se evaluará cada 30 minutos por medio del BIS (Indice Biespectral) (Monitor BIS A2000, Aspect); El nivel de sedación se evaluará cada 30 minutos por medio de: 1. Escala de Richmond, Y 2. Indice Biespectral. Se utilizará como alternativa de control de la sedación objetivo un valor de BIS entre 70-80 y se aceptará en todo caso como BIS mínimo un valor de 65.

- Rapidez del despertar en la unidad de reanimación: Se evaluará a través de la medida del tiempo de despertar. Se realizarán 4 medidas: 1.. iempo de despertar neurofisiológico: Tiempo de BIS 60 a BIS>752. Tiempo de despertar clínico: desde la parada de la jeringa de infusión a la aperturade los ojos (durante mas de 10 segundos) al hablarle. 3. Tiempo de extubación: desde parada de jeringa a extubación4.. iempo de orientación: desde parada de jeringa a decir fecha de nacimiento

- Predicción del tiempo de despertar en la unidad de reanimación. Se evaluará por la variabilidad (desviación estándar) de los tiempos medios de despertar obtenidos para cada fármaco.

4. Valoración de la función pulmonar, hepática y renal

- Valoración de la función pulmonar Parámetros respiratorios

Frecuencia respiratoria, volumen corriente espiratorio y volumen minuto. Presiones pico, media y PEEP en la vía aérea. Compliancia total y resistencia de la vía aérea.

CO2 teleespiratorio y Fracción tele-espiratoria (Fet) de sevoflurano (monitor Vamos,Dräger, Alemania).

Medida continua de la SpO2 por pulsioximetría Evaluación por gasometría de la ventilación, oxigenación y equilibrio ácido-base: PaO2, PaCO2, pH, Bicarbonato, glucosa, lactato y Hb en sangre arterial (equipo analizador de gases en sangre Radiometer 1300 (Dinamarca). Tiempos de las medidas: - Preoperatorio - Intraoperatorio: antes del inicio de la CEC, y 15 minutos tras CEC, y al finalizar la cirugía. - Postoperatorio: al ingreso en la Unidad de Reanimación, antes de retirar la VM, y a las 6, 12, 24 y 48 horas en caso de seguir en Ventilación mecánica.

- Valoración de la función hepática y renal Se tomarán muestras de sangre venosa y de orina para el control de la función hepática y renal. - Marcadores de función hepática: SGOT (Aspartato Amin Transferasa, AST), SGPT (Alanina Amin Transferasa, ALT), LDH (Lactato deshidrogenasa), fosfatasa alcalina, bilirrubina total y directa, colesterol, triglicéridos, albúmina, proteínas totales, electrolitos y glucógeno. - Marcadores de función renal: Determinaciones en plasma: cistatina C, creatinina, urea, acido úrico y eritropoyetina. Determinaciones en orina: creatinina, aclaramiento de creatinina, glucosa, proteinas, albúmina, b-microglobulina, sodio y osmolaridad.


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La cistatina C no es un parámetro de medida habitual en clínica. Su inclusión en el estudio se debe a que actualmente está considerado como el marcador más sensible de variación de la filtración glomerular tras cirugía de bypass coronario. Momentos de la toma de muestras: Intraoperatorio: antes del inicio de la circulación extracorpórea (CEC). Postoperatorio: al ingreso en la Unidad de Reanimación (cuando hayan transcurrido 6 horas tras finalizar la CEC), y a las 24, 48 y 72 horas después de la cirugía.

INTERVENCIONES A todos los pacientes, independientemente del grupo de estudio al que correspondan se les realizará una serie de monitorizaciones, tratamientos profilácticos y cuidados generales orientados a mantenerlos en condiciones óptimas. Estos procedimientos se describen a continuación.

Periodo Preoperatorio. Los fármacos antiagregantes se retirarán 1 semana antes de la cirugía y serán sustituidos por una dosis diaria de 0.6 mL/sc de nadroparina. En los pacientes diabéticos, las sulfonilureas serán interrumpidas 2 días antes de la cirugía y se reemplazarán por insulina, según el protocolo de nuestro centro. Ninguno de los pacientes incluidos recibirá teofilina.

Periodo Intraoperatorio. - Inducción y mantenimiento anestésico: Todos los pacientes serán premedicados con 1 mg de lorazepam sublingual, 90 minutos antes del inicio de la cirugía. La inducción anestésica se realizará con midazolam (0,1-0,3 mg/Kg), etomidato (0,2-0,4 mg/Kg), fentanilo (2-40 mcg/Kg), y cisatracurio (0,1 mg/Kg). - El mantenimiento anestésico se realizará con sevoflurano o propofol según su inclusión en cada grupo, siguiendo el protocolo de administración descrito. La analgesia se mantendrá con remifentanilo en infusión continua (0,25-1 mcg/kg/min), y la relajación muscular con dosis repetidas de cisatracurio. - Monitorización Electrocardiograma (2 derivaciones: II y V5) Pulsioximetría Capnografía Temperatura vesical Indice Biespectral (BIS). La concentración de los anestésicos será ajustada en ambos grupos para mantener un valor de BIS de 40 -50 durante toda la intervención. Parámetros hemodinámicos obtenidos por medio del Monitor PiCCO Plus (Pulsion, Alemania), tras canalizar la arteria femoral: PAM, CI, ITBVI, PVC, SVV, SVRI, ELWI. - Terapia inotrópica y vasopresora La precarga se mantendrá constante durante todo el estudio (PVC 8-10 mmHg, ITBVI 850-1000 ml/m2, SVV <10%) mediante la adecuada administración de cristaloides y coloides. La hipotensión será definida como una presión arterial media inferior a 60 mmHg. La administración de inotrópicos y drogas vasoactivas se realizará de acuerdo a un protocolo concreto para el estudio. - Protocolos de transfusión El hematocrito objetivo se mantendrá entre 8 y 10 g/dL. Las plaquetas y el plasma fresco congelado se transfundirán en presencia de sangrado, siguiendo el recuento de plaquetas, el tiempo de protombina y el tiempo parcial de tromboplastina. Al finalizar la intervención los enfermos serán trasladados a la Unidad de Reanimación, manteniendo durante el traslado la administración de propofol o sevoflurano ya en dosis ajustadas para obtener un nivel de sedación adecuado.


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Periodo Postoperatorio. - Durante su estancia en la Unidad de Reanimación, se mantendrá la monitorización intraoperatoria descrita, así como los protocolos de terapia inotrópica y transfusional. - El mantenimiento de la sedación se realizará con sevoflurano o propofol según su inclusión en cada grupo, siguiendo el protocolo de administración descrito. La analgesia se mantendrá con remifentanilo en infusión continua (0,25-0,5 mcg/kg/min) - La ventilación mecánica se ajustará según necesidades del paciente, en los siguientes modos: controlada-Asistida (ACV), mandatoria intermitente con presión de soporte (SIMV-PSV) o ventilación con soporte adaptable (ASV). -La duración mínima de la sedación será de 4 horas, mientras que el tiempo máximo de infusión del fármaco (sevoflurano o propofol) será de 12 horas, desde el inicio de su administración en quirófano.

DESCRIPCIÓN DEL MÉTODO DE ALEATORIZACIÓN Y ENMASCARAMIENTO

El método de Aleatorización será simple utilizando una tabla de 74 números aleatorios generada por ordenador (Random number table generator, Epitable, Epiinfo v6.04) en la que los números pares indicarán el grupo de tratamiento con sevoflurano y los impares el grupo control con propofol. Los números resultantes de la aleatorización serán introducidos en sobres opacos numerados correlativamente del 1 al 96. Se obtendrán 96 sobres (22 más de los 74 pacientes previstos) para compensar las posibles pérdidas de pacientes. Los pacientes que hayan dado su consentimiento, serán aleatorizados al entrar en quirófano, tras comprobar que cumplen criterios de inclusión y no está presente ningún criterio de exclusión. En ese momento se abrirá el sobre correspondiente a su número de orden y se aplicará el tratamiento correspondiente: sevoflurano (número par) o propofol (número impar).

Para garantizar el cegamiento del investigador con fines de evitar el sesgo en la recogida de los datos, se establecerán diferentes medidas de enmascaramiento: En primer lugar, el montaje clínico será idéntico para todos los pacientes de modo que el médico investigador encargado del manejo clínico y recogida de datos del paciente no pueda reconocer el grupo al que haya sido asignado el paciente. Es decir, a todos los pacientes se les colocará un filtro Anaconda (conectado a su correspondiente jeringa de infusión) y una bomba de jeringa para infusión intravenosa. El grupo de sevoflurano, recibirá el anestésico a través del filtro Anaconda y una infusión intravenosa (placebo) de emulsión de lípidos al 10%. El grupo de propofol recibirá suero salino (placebo) a través del filtro AnaConDa y propofol con la jeringa de infusión intravenosa. Las jeringas y líneas de infusión estarán debidamente cubiertas con protectores opacos y paños para evitar su reconocimiento. También estará oculto el monitor de concentración telespiratoria de anestésico inhalatorio.

De este modo, el manejo clínico del paciente y la valoración del grado anestesia y de sedación (y por tanto la indicación de una variación en el ajuste de la tasa de infusión del fármaco) la realizará un investigador ciego al grupo de sedación asignado. Se trata por tanto de un enmascaramiento doble ciego con doble placebo (double-dumming). Un segundo investigador del grupo realizará el montaje clínico y los ajustes de las tasas de infusión de sevoflurano o propofol (siguiendo el protocolo), sin influir en la valoración del grado de anestesia y sedación que realice el médico investigador encargado del manejo clínico y recogida de datos. Se pondrán los medios adecuados


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para que ambos investigadores no coincidan en el tiempo a la cabecera del paciente, no permitiéndose la comunicación verbal entre ellos. Todo ello permite garantizar que la valoración de la anestesia y sedación y la recogida de datos en todos los pacientes, la realizará un médico del equipo investigador que estará encargado del manejo clínico y será ciego al grupo asignado.

ANÁLISIS DE DATOS La presentación de los resultados de las variables analizadas se realizará mediante parámetros descriptivos estándar, media, desviación típica e intervalo de confianza del 95%. La presentación gráfica de estas variables, sus cambios en el tiempo y en los dos grupos, se realizará mediante diagramas de barras de error representando la media y la desviación típica a cada lado de la misma. Se utilizará el test de Shapiro-Wilk para contrastar la hipótesis de normalidad de las distribuciones de los datos. Para valorar las diferencias de las variables en los dos grupos, se empleará un ANOVA (análisis de varianza) de medidas repetidas, seguido del análisis de comparaciones múltiples de Tukey-Kramer. La comparación de los tiempos de despertar se realizará mediante el contraste T de Student para datos independientes, representando las tablas con las medias de las diferencias, los intervalos de confianza del 95% y el valor de p. Los datos serán analizados con apoyo del paquete estadístico SPSS 11.0 y JMP 5.1., considerando significativos aquellos resultados con p < 0.05.

REALIZACIÓN DEL ESTUDIO En el presente estudio se respetaran los principios fundamentales establecidos en la Declaración de Helsinki, en el Convenio del Consejo Europeo relativo a derechos humanos y la biomedicina en la Declaración Universal de la UNESCO sobre el genoma humano y los derechos humanos, así como se cumplirán los requisitos establecidos por la legislación española en el ámbito de la investigación biomédica, la protección de datos de carácter personal y la bioética.

DURACIÓN Y FASES PREVISTAS El desarrollo del trabajo tendrá una duración total de un año. Será realizado en el quirófano de Cirugía Cardiaca y en la Unidad de Reanimación del Servicio de Anestesiología y Reanimación del Hospital Clínico Universitario de Valencia:

EQUIPO INVESTIGADOR Y TAREAS ASIGNADAS:

1. Coordinador del proyecto: Dra. M Soro. Miembro del Servicio de Anestesiología yReanimación del Hospital Clínico Universitario de Valencia 2. Diseño del estudio y desarrollo de la memoria: Dra. Marina Soro, Dr. F Javier Belda.Miembros del Servicio de Anestesiología y Reanimación del Hospital Clínico Universitario de Valencia 3. Procesamiento de datos y análisis estadístico: Dr. Gerardo Aguilar, Dr. FranciscoMartí. Miembros del Servicio de Anestesiología y Reanimación del Hospital Clínico Universitario de Valencia 4. Realización y seguimiento de las experiencias:Miembros del Servicio deAnestesiología y Reanimación del Hospital Clínico Universitario de Valencia: Dra. M Soro, Dr. FJ Belda, Dr. J Llorens, Dr. F Martí, Dr G Aguilar, Dra. M Ballester, Dra V Silva, Dra L Gallego. 5. Determinaciones Analíticas: Departamento de Bioquímica Clínica del Hospital ClínicoUniversitario de Valencia. Dra. A Alvariño


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ETAPAS DE DESARROLLO

Simultáneamente con el periodo de reclutamiento, se prevee realizar dos experiencias a la semana, iniciandose en el momento de la entrada del paciente a quirófano y finalizandose tras su alta hospitalaria. Se establece un período de tres semanas extras puesto que es posible que alguna semana debido a sobrecarga en la unidad de Reanimación no sea posible realizar las dos experiencias previstas por falta de camas en la Unidad. De este modo se ha elaborado el siguiente CRONOGRAMA: Reclutamiento, desarrollo de las experiencias y recogida de datos: de enero a octubre Procesamiento de las muestras para el análisis bioquímico (simultáneo) Procesamiento de datos, análisis estadístico y desarrollo de la memoria: noviembre y diciembre


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2. EJEMPLO ESTUDIO OBSERVACIONAL RETROSPECTIVO.

TÍTULO: Valor pronóstico de la relación PaO2/PtiO2 en el TCE grave

IP: Dra. Alba Mª Gómez Lacasa Servicio de Anestesiología y Reanimación del Hospital Clínico Universitario de Valencia

INDICE 1. I troducción2. Obj tivos

2.1. Primario 2.2. Secundarios

3. aterial y métodos3.1. Diseño del estudio 3.2. Ámbito del estudio y población 3.3. Duración y fases del proyecto 3.4. Criterios de inclusión 3.5. Criterios de exclusión 3.6. Desarrollo del procedimiento 3.7. Dificultades y limitaciones del estudio 3.8. Análisis estadístico

4. Bi liografía

1. INTRODUCCIÓN

El traumatismo craneoencefálico (TCE) es una patología frecuente en los países

industrializados, constituyendo una de las principales causas de muerte entre la población

pediátrica y adulta joven. Tanto es así que en EE.UU., en tan solo un año, ocurren 10 millones

de casos, de los que el 20% llevan asociados lesiones cerebrales 1. En España, no existen datos

precisos de la incidencia de TCE, ya que no existe un registro nacional de traumatismo, y la

mayoría de los estudios epidemiológicos realizados van más encaminados al estudio de la

repercusión social de este problema y, sobre todo, al gran impacto económico que generan.

La precisión del diagnóstico y del pronóstico tras un TCE afecta directamente a la

supervivencia y calidad de vida posterior del paciente 2,3. En cuanto al pronóstico, el factor

más influyente en su especificidad es la metodología empleada para determinarlo, siendo la

combinación de variables el método que nos permite alcanzar una mayor precisión en la

predicción del factor pronóstico 4. Una vez determinado, éste va a condicionar la naturaleza,

duración e intensidad del tratamiento.

Los hallazgos clínicos y de laboratorio demuestran que no todo el daño neurológico

que contribuye al mal pronóstico, se ocasiona en el momento del impacto o de la lesión

neuronal primaria. Se conoce que tras un TCE se inicia una cascada de eventos inflamatorios,

situaciones de hipoxia tisular y alteraciones del metabolismo celular, que pueden exacerbar el

daño primario, o causar un daño neuronal secundario que empeora el pronóstico5,6.


142

Para identificar el daño neuronal secundario, la monitorización neurológica es básica

para un reconocimiento precoz que permita una optimización en el tratamiento del paciente y

en su pronóstico. Las guías de práctica clínica de la Brain Trauma Foundation 7 recomiendan el

uso de monitorización de la presión intracraneal (PIC), aunque sus valores no hayan sido

aprobados por ningún ensayo clínico. Actualmente, existen muchos datos de diferentes

estudios clínicos que utilizan otros monitores intracraneales como la microdiálisis, la

tomografía de emisión de positrones (PET), la resonancia magnética (RM) o la presión parcial

tisular de oxígeno cerebral (PtiO2). Estos estudios han demostrado que el daño neuronal

secundario no sólo está ocasionado por trastornos de la PIC y la presión de perfusión cerebral

(PPC), sino que existen otros parámetros, como es la hipoxia tisular, cuya alteración puede

provocar el daño6-8. Es por este motivo que estos monitores cada vez tienen un papel más

importante en el contexto de un TCE grave 8.

Respecto a las técnicas que exploran la oxigenación cerebral, han derivado en intentar

conocer la disponibilidad de O2 de la masa encefálica. Así, actualmente disponemos de la

posibilidad de medir la presión de O2 en mmHg directamente del parénquima encefálico por

medio de la medición de la presión parcial tisular de O2 cerebral (Pti O2), siendo ésta una

técnica continua, objetiva, discreta y en tiempo real 9,10,11. Se conoce que la hipoxia cerebral

puede cursar tanto con valores de Pti O2 bajos (Pti O2<15mmHg), como con valores de PtiO2

normales (PtiO2>20mmHg)10,11,12.

En la práctica clínica habitual las causas más frecuentes de hipoxia cerebral con PtiO2

baja suelen ser alteraciones de la oxigenación a nivel sistémico como: 1) la hipoxia por baja

extracción de O2 a los tejidos secundaria a hipocapnia por hiperventilación, 2) la hipoxia

isquémica secundaria al descenso de la PPC y 3) la hipoxia hipoxémica en aquellos pacientes

que asocian patología pulmonar con requerimientos de niveles de presión positiva al final de la

espiración (PEEP) que no están recomendados alcanzar por el incremento que esto provoca en

la PIC, o la suma de estas circunstancias 7,13, 14.

En el caso de situaciones de hipoxia cerebral con valores de PtiO2 normales (PtiO2 >20

mmHg) las causas más habituales suelen ser secundarias a alteraciones a nivel celular como: 1)

la hipoxia histotóxica por alteración de la cadena respiratoria mitocondrial, y 2) la hipoxia por

desacoplamiento secundaria a la alteración entre la reducción de O2 y la síntesis de ATP

mitocondrial 7,14,15.

Tras un TCE grave, diversos estudios clínicos observacionales han demostrado la

relación entre el mal pronóstico y el número, duración e intensidad de los episodios de cifras

de PtiO2<15mmHg. Sin embargo, no siempre valores normales de PtiO2 (PtiO2>20 mmHg)


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aseguran un buen pronóstico, ya que pueden existir alteraciones celulares anteriormente

mencionadas que no permiten un metabolismo adecuado del oxígeno 16-19,

En el manejo clínico habitual de los pacientes, ante situaciones de PtiO2 baja se

realizan diferentes estrategias con el fin de mejorar la oxigenación cerebral, éstas son:

conseguir una mayor profundidad de sedación disminuyendo así el consumo metabólico de

oxígeno cerebral (CMRO2), la administración de fármacos vasoactivos pretendiendo el

incremento de la PPC, la reposición de volumen para incrementar el flujo sanguíneo cerebral

(FSC), y el aumento de la fracción inspirada de oxígeno (FiO2) y la presión positiva al final de la

espiración (PEEP) con el fin de incrementar la PaO2 por encima de 80 mmHg8. Tras llevar a

cabo estas estrategias podemos conseguir valores de PtiO2>20mmHg, pero esto no siempre

determina un buen pronóstico.

Ante esta variabilidad en la relación PtiO2>20 mmHg con el buen pronostico, y ya que

los niveles de PaO2 necesarios para alcanzar dicho valor de PtiO2 son también variables según

los pacientes, nuestro grupo postula que la relación PaO2/PtiO2 puede tener una mayor

correlación con el pronóstico que el valor de PtiO2 absoluto, pensando que los pacientes que

necesiten mayores valores de PaO2 para obtener una PtiO2>20 mmHg tendrán peor

pronóstico que aquellos que con valores normales de PaO2 alcancen la normalización de la

PtiO2. Este tipo de correlación es la utilizada en la patología pulmonar, donde la PaO2 aislada

no tiene valor clínico, y se debe correlacionar con el aporte de oxígeno (fracción inspirada de

O2, FiO2) para reflejar la gravedad de la insuficiencia respiratoria mediante el índice

PaO2/FiO2; basándonos en dicho índice, probablemente la relación PaO2/PtiO2 determinará

mejor la gravedad del TCE y por tanto su valor pronóstico.

No existe actualmente en la literatura ningún estudio referente a este hecho. Por este

motivo, nuestro grupo propone estudiarlo por medio de una revisión retrospectiva de historias

clínicas de pacientes con TCE grave que fueron ingresados en nuestra Unidad de Reanimación.

2. OBJETIVOS

2.1 PRIMARIO

Correlacionar por medio de una revisión retrospectiva de historias clínicas, el índice

PaO2/PtiO2 de pacientes con TCE grave (GCS<9) durante el tiempo que estén ingresados en la

Unidad de Reanimación, con el valor pronóstico medido mediante la escala GOS (Glasgow

Outcome Scale) a los 6 meses.

2.2 SECUNDARIOS

Dentro de la misma población de pacientes:


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- Obtener la correlación del valor aislado de PtiO2 con el valor pronóstico GOS a los 6

meses, y compararla con la correlación del índice PaO2/PtiO2 y el GOS.

- Comparar las correlaciones existentes entre los valores de PaO2/PtiO2 y PIC, con el

valor pronóstico medido mediante la escala GOS a los 6 meses.

3. DISEÑO DEL ESTUDIO

Estudio observacional, retrospectivo.

3.1 ÁMBITO DEL ESTUDIO Y POBLACIÓN

Se revisarán las historias clínicas de los pacientes con diagnóstico de TCE grave

(GCS<9), que hayan estado ingresados en la unidad de Reanimación del HCUV entre enero

de 2010 y diciembre de 2011, que hayan recibido neuromonitorización avanzada

multimodal con PIC y PtiO2, y que a los 6 meses tras el alta hospitalaria, hayan sido

revisados en consultas de Neurocirugía para determinar su estado pronóstico.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

Pacientes que han estado ingresados en la unidad de Reanimación con diagnóstico de

TCE grave (GCS<9), que han requerido neuromonitorización avanzada con PIC y PtiO2,

y que han sido revisados en consulta de neurocirugía tras 6 meses del alta hospitalaria

Pacientes que han estado ingresados en la unidad de Reanimación con diagnóstico de

TCE grave (GCS<9), que han requerido neuromonitorización avanzada con PIC y PtiO2,

que no hayan podido realizar la consulta de neurocirugía tras 6 meses por

fallecimiento, ya que su estado pronóstico se corresponde a un valor de 1 en la escala

GOS.

Edad entre 18 y 70 años

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

Aquellos pacientes en los que no quede recopilado en la historia clínica de reanimación

los valores de PtiO2 y/o PIC y/o la valoración a los 6 meses del valor pronóstico GOS de

la consulta de neurocirugía.

Pacientes menores de 18 y mayores de 70 años.

3.2 DURACIÓN Y FASES DEL PROYECTO

El inicio del estudio se llevará a cabo tras la aprobación del Comité Ético de Investigación

Clínica de nuestro centro.


145

Revisión de historias clínicas y recogida de datos: 6 meses.

Procesamiento de datos, análisis estadístico y desarrollo de la memoria: 3 meses.

3.2 DESARROLLO DEL PROCEDIMIENTO

De las historias clínicas de los pacientes se recogerán las siguientes variables:

1. Edad, sexo, patología asociada.

2. Glasgow Coma Scale al ingreso en la unidad.

3. APACHE II

4. Datos respiratorios: FiO2 (%) y PaO2 (mmHg). Se recogerán los datos correspondientes

al momento del ingreso y cada 12 horas coincidiendo con la gasometría habitual

mientras la PtiO2 esté monitorizada.

5. Datos de neuromonitorización: Se recogerán los datos correspondientes al momento

del ingreso y cada 12 horas coincidiendo con la gasometría habitual mientras la PtiO2

esté monitorizada.

a) PtiO2: monitor Licox (Integra Neuroscience, Plainsboro, NJ, EE. UU.)

b) PIC: catéter intraparenquimatoso Camino (Integra Neurosciences, Plainsboro, NJ).

6. GOS en el sexto mes tras el alta hospitalaria.

Los datos de los paciente se recogerán de forma anónima quedando asi protegida su

identidad de acuerdo con la Ley Orgánica de Protección de Datos de Carácter Personal

(LOPD 15/1999).

3.3 DIFICULTADES Y LIMITACIONES DEL ESTUDIO

Una limitación a la hora de sacar conclusiones será el escaso número de pacientes

debido a la baja incidencia de TCE grave, así como la falta de recogida ocasional de los

datos necesarios en las historias clínicas.

3.4 ANÁLISIS ESTADÍSTICO

El análisis estadístico se realizará mediante el programa SPSS 15.0 para Windows. Con

el objetivo de estudiar la relación existente entre el parámetro de la oxigenación tisular

del SNC propuesto por nosotros (PaO2/PtiO2) y el pronóstico neurológico a los 6 meses

(GOS) se realizará un estudio de correlación de Pearson considerando como significativo

un p valor asociado <0.05. La misma prueba se utilizará para obtener la relación existente

entre la PtiO2 y la PIC con el GOS.


146

4. BIBLIOGRAFÍA

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3. EJEMPLO DE PROYECTO DE INVESTIGACIÓN CON MODELO ANIMAL.

Expediente Nº

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TITULO: ESTUDIO DE TOXÍCIDAD HEPÁTICA Y RENAL CAUSADA POR LA ADMINISTRACIÓN DE SEVOFLURANO 1,5% y 2,5% DURANTE PROCEDIMIENTOS SEDATIVOS DE LARGA DURACIÓN EN MODELO ANIMAL

Investigador principal: MARINA SORO DOMINGO

DURACIÓN: 1 año 2 años 3 años

RESUMEN (Objetivos y metodología del proyecto): (Máximo 250 palabras) OBJETIVOS: Determinar si el sevoflurano, agente anestésico inhalatorio utilizado en anestesias de duración máxima de 12 horas, puede ser administrado en períodos prolongados de tiempo ya que tiene las características de un agente ideal para la sedación de pacientes en Cuidados Críticos. En concreto, determinar los efectos fisiopatológicos y tóxicos sobre los órganos que se producen con la administración durante 72 horas de sevoflurano para la sedación en cerdos adultos y compararlos con un grupo control de animales sedados con agentes intravenosos. Específicamente se pretende determinar los niveles de fluoruro sérico que se producen con la administración prolongada de sevoflurano en circunstancias clínicas, y sus efectos orgánicos en cuanto a disfunción o toxicidad hepática y renal. También se pretende identificar los factores que pueden favorecer la producción de fluoruros o su acumulación en el organismo, y establecer el umbral tóxico para el sevoflurano.

METODOLOGÍA Para reproducir las circunstancias clínicas se procederá a la sedación ininterrumpida durante 108 horas de 24 cerdos. Se realizarán dos pautas de sedación diferentes según el grupo de estudio: una intravenosa con ketamina o propofol y xilacina, y otra inhalatoria con sevoflurane 0,75 y 1,5 veces la concentración alveolar mínima. Se controlarán de modo continuo las constantes fisiológicas y se medirán niveles de fluoruros plasmáticos y marcadores sensibles de lesión renal y hepática durante el periodo de exposición al agente que será de 72 horas y después de la exposición al agente durante 36 horas. Una vez finalizada cada experiencia, se realizará estudio anatomopatológico de ambos órganos.

TITLE: HEPATIC AND RENAL TOXICITY OF SEVOFLURANE 1,5% AND 2,5% DURING LONG TERM SEDATION IN ANIMAL MODEL

SUMMARY (Objectives and methodology): OBJECTIVES: Sevoflurane has the ideal profile of the sedative drug in critical care patients. However, there are no data available about its administration for more than 12 hours. The aim of our study was to asses the safety of sevoflurane administration during 72 hours in terms of physiopathology and organ toxicity. Exactly, to determine the physiopathologic and toxic effects on the organs with the administration of sevoflurane during 72 hours for sedation of adult pigs and to compare it with a control administration to sedated animals with intravenous agents. Specifically, we pretend to determine the levels of fluoride in serum that is produced with a prolonged administration of sevoflurane under clinic circumstances, and its organic effect in terms of renal and hepatic dysfunction or toxicity. We also pretend to identify the risk factor for the fluoride production or for its body accumulation, and to establish toxic threshold for the sevoflurane.

METHODOLOGY To reproduce the clinic circumstances, we will sedate 24 pigs during 108 hours without interruption. We will do two different protocols for sedation depending on the group of study: the intravenous one with ketamine or propofol and xilacina; the other one, inhaled with sevoflurane 0,75 and 1,5 times the minima alveolar concentration. We will control continuously the physiologic values. We will measure the fluorides in serum and the hepatic and renal dysfunction markers during the exposition time (72 hours) and 36 hours after the exposition to the agent. Once each experience is finished, an anatomo-pathologic study of the organs will be done.


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MEMORIA DE SOLICITUD DEL PROYECTO DE INVESTIGACIÓN

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Antecedentes y estado actual del tema (Citar las referencias incluidas en el apartado siguiente) (Máximo 3 páginas)

La sedación se ha convertido en nuestros días en componente esencial en el manejo de los pacientes ingresados en las Unidades de Cuidados Críticos. El 100% de los pacientes ingresados en estas Unidades reciben sedación en algún momento de su estancia debido a su grave estado físico, al alto nivel de invasividad de la monitorización y los cuidados de enfermería y a muchos otros factores como el aislamiento, la deprivación del sueño, la incapacidad de comunicarse etc (1,2). Esta sedación se prolonga horas y con mucha frecuencia varios días debido sobre todo, a la gravedad de los pacientes y a la dependencia de la ventilación mecánica. La sedación se ha visto que reduce la respuesta al estrés, evita la ansiedad, aumenta el comfort, mejora la tolerancia a la ventilación mecánica y facilita el trabajo de enfermería (3-5). Una sedación inadecuada produce discomfort, agitación y trastornos como hipertensión, taquicardia y falta de sincronización con el soporte ventilatorio. Finalmente, los sedantes producen un efecto amnesiante que evitarían los trastornos psicologicos graves a largo plazo observados en un 15% de pacientes que han estado ingresados en estas unidades (6-8) Un agente sedante ideal debería tener un rápido inicio, producir sedación eficaz, permitir una rápida recuperación de la conciencia al retirarlo, ser fácil de administrar, no acumularse en el organismo, tener pocos efectos adversos, no interaccionar con otros fármacos y no ser caro (9) Según múltiples estudios de revisión (10-14) y las Guías clínicas publicadas (15) los fármacos sedantes más ampliamente utilizados en estas unidades son los administrados por vía intravenosa. Sin embrago, pueden ocasionar además de sus efectos secundarios, problemas tales como la necesidad de mantener múltiples infusiones, malos accesos venosos, incompatibilidad de soluciones, riesgos de infección, peligros asociados con la administración de dosis bolo y taquifilaxia. Una alternativa posible a la sedación intravenosa es la sedación por vía inhalatoria. La mayor ventaja de esta vía de administración es que los fármacos son eliminados a través de los pulmones. Esto junto a un mínimo metabolismo de los agentes halogenados proporciona una gran precisión en el control de la sedación con una rápida y predecible recuperación. A nivel fisiológico, los agentes anestésicos inhalatorios pueden prevenir el desarrollo de broncoespasmo, han demostrado tener efectos cardioprotectores, y a las dosis utilizadas habitualmente para sedación son fármacos hemodinámicamente estables que permiten un buen control de la ventilación. Todo ello los aproxima a los sedantes ideales como ha sido reconocido recientemente en una importante editorial del Britsih Journal of Anaesthesia (16).

De entre los agentes anestésicos inhalatorios utilizados en la actualidad, tanto el desflurano como el isoflurano han sido utilizados ocasionalmente en las Unidades de Reanimación para realizar sedaciones en pacientes críticos y han demostrado ventajas frente a la sedación intravenosa (17-22). Sin embargo su uso no se ha generalizado debido a la necesidad de incorporar un vaporizador en los respiradores habitualmente utilizados en estas unidades. No obstante, actualmente disponemos de un nuevo dispositivo para la administración de los agentes anestésicos inhalatorios isoflurano y sevoflurano denominado AnaConDa (Anesthetic Conserving Device, Hudson RCI, Uppsland Väsby, Sweden) (23-26). Básicamente, es un filtro intercambiador de calor y humedad modificado, que intercalado en el circuito de ventilación del paciente, permite administrar agente halogenado por medio de una cámara de vaporización conectada a una jeringa con anestésico líquido. De esta forma, para realizar sedaciones inhalatorias con este dispositivo solo es necesario una bomba de infusión y un monitor de gases respiratorios para controlar la cantidad de fármaco administrado. Esto supone un gran impulso para la sedación inhalatoria como alternativa a la sedación intravenosa. Si hubiese que elegir entre isoflurano y sevoflurano como agentes hipnóticos-sedantes, las propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas del sevoflurano lo han convertido en el agente halogenado de elección en el ámbito quirúrgico. Un bajo coeficiente de partición sangre/gas y su baja liposolubilidad, proporcionan una velocidad de inducción, de control, y de recuperación más rápida que con isoflurano. No obstante, el uso de sevoflurano se limita a la anestesia y sedaciones en quirófano durante procedimientos quirúrgicos de duración máxima de 12 horas ya que es aún motivo de controversia la posible toxicidad hepática y renal por flúor inorgánico (producto resultante del metabolismo del sevoflurano) con el uso de sevoflurano en procesos de larga duración. El sevoflurano es metabolizado en el hígado por el citocromo P450 (CYP), siendo la isoenzima CYP2E1 la predominante en su metabolismo. La metabolización de este agente y de otros anestésicos volátiles fluorinatados, tales como el metoxifluorano, da lugar a la formación del ión fluoruro. La desfluorinación in vitro del sevoflurano es similar a la del metoxiflurano; pero in vivo, sin embargo, las concentraciones séricas


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de fluoruros son significativamente menores con sevoflurano debido a la gran diferencia de coeficiente de partición sangre/gas entre ambos anestésicos inhalatorios. El sevoflurano se metaboliza un 5% dando dos metabolitos principales: fluoruro inorgánico (F-) y hexafluoroisopropanol (HFIP). Es un metabolismo rápido, detectándose en el plasma estos dos metabolitos a los 5 minutos tras el inicio de la administración del anestésico. Las concentraciones pico de fluoruros son proporcionales a la duración de la exposición a sevoflurano (medida en MAC-hora). El pico máximo de fluoruros aparece entre 1 y 5 horas tras el cese de la administración de sevoflurano, independientemente de la duración de la exposición; Debido a la baja solubilidad sangre /gas del sevoflurano y su rápida eliminación, las concentraciones de F- descienden muy rapidamente tras la interrupción de la administración, y tras 24 horas las concentraciones plasmáticas de fluoruros disminuyen en más de un 50% (27). El ión fluor elevado en la sangre, que se produce con los agentes fluorados, se ha demostrado que puede ser directamente nefrotóxico al afectar directamente a las mitocondrias de las células ductales humanas (28-30). Esta alteración es parcialmente responsable de las alteracones del sodio y agua observadas tras la administración de sevoflurano (31). Sin embargo no se ha observado daño renal en humanos tras exposiciones a sevoflurano en anestesias de 10 a 13 horas de duración (32). Por otro lado se han descrito tres casos de daño hepático inexplicado en pacientes anestesiados con sevoflurano en la literatura japonesa. Por el contrario, otros trabajos mostraron que no hay evidencia de organotoxicidad tras la administración de sevoflurano. Tras 8 horas de exposición no se detectaron aumento de enzimas hepatocelulares aunque la bilirrubina indirecta postoperatoria aumentó en relación a los niveles basales (33)

En diversos artículos se ha señalado la necesidad de investigar y evaluar el tema de la toxicidad de este anestésico (28). A este respecto, la concentración de fluoruros plasmáticos y la duración de una concentración elevada parecen ser los factores clave responsables de la toxicidad (32). Sin embargo, todavía se desconoce el nivel máximo de fluoruros que se puede alcanzar tras una administración de sevoflurano superior a 12 horas.

En resumen, 1. La sedación de los pacientes de Cuidados Críticos se realiza actualmente con agentes intravenosos quepodrían ser sustituidos por sevoflurano con ventajas muy notables puesto que se aproxima a las características del sedante ideal. 2. La única posibilidad de administrar el Sevoflurano con los respiradores de Cuidados Críticos, es medianteel uso de un nuevo dispositivo (AnaConDa) que inyecta el agente líquido en una cámara de vaporización, controlando la concentración administrada. 3. No existe ningún estudio experimental o clínico de los efectos sobre las funciones orgánicas y la toxicidaddel sevoflurano cuando se administra en períodos prolongados (superiores a 12 horas). Si se demostrara que no existen efectos adversos importantes, se poseería el fundamento suficiente para plantear su uso para la sedación en cuidados críticos, lo que supondría un notable avance en el manejo clínico de estos pacientes. Especialmente de aquellos pacientes en estado más crítico que precisan periodos de sedación de varios días.


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Hipótesis La sedación de cerdos adultos durante 72 horas consecutivas con sevoflurano puede producir alteraciones fisiopatológicas y tóxicas sobre los órganos, cuya magnitud sería determinante para delimitar su aplicabilidad clínica como sedante en cuidados intensivos. La exposición al sevoflurano producirá fluoruros séricos cuya concentración depende de la concentración de sevoflurano mantenida y especialmente del tiempo de exposición. Los fluoruros pueden provocar disfunción o lesión de distintos órganos, siendo el riñón y el hígado los órganos más sensibles. El grado de afectación está directamente relacionado con la concentración de fluoruros alcanzada en el organismo durante y tras la administración del agente.

Objetivos Objetivo general Determinar los efectos fisiopatológicos y tóxicos sobre los órganos que se producen con la administración durante 72 horas de sevoflurano para la sedación en cerdos adultos y compararlos con un grupo control de animales sedados con agentes intravenosos.

Objetivos específicos 1. Cuantificar los niveles de fluoruro sérico producidos durante la administración prolongada de sevoflurano.2. Identificar la importancia de la concentración de sevoflurano y el tiempo de administración como factoresque pueden favorecer la producción de fluoruros o su acumulación en el organismo durante y después de la exposición. 3. Establecer el nivel tóxico de fluoruros plasmáticos, ya que el límite actualmente considerado de 50 micromoles/litro es un límite establecido para la toxicidad por metoxiflurano. 4. Conocer con detalle los cambios fisiológicos y orgánicos provocados por el sevoflurano durante unaadministración prolongada.

Ajustarse al espacio disponible


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Metodología (Diseño, sujetos de estudio, variables, recogida y análisis de datos y limitaciones del estudio) (Máximo 3 páginas)

TIPO DE DISEÑO Estudio experimental, prospectivo, controlado, aleatorizado, simple ciego

DISEÑO EXPERIMENTAL Para reproducir circunstancias clínicas se procederá a la sedación continua durante 108 horas de cerdos adultos hembras. Los animales se dividirán en dos grupos a los que se administrarán dos pautas de sedación diferentes:

Grupo control: sedación intravenosa con ketamina o propofol y xilacina, La elección de estos agentes viene determinada por su potente efecto sedante y su gran estabilidad hemodinámica. Su administración se realizará con jeringas de infusión continua ajustando la velocidad de infusión a las pautas estándar y siguiendo los efectos sedantes deseados.

Grupo de estudio: sedación inhalatoria con sevoflurane 0,75 y 1,5 veces la concentración alveolar mínima (MAC) equivalentes a una concentración alveolar del 1,5% y 2,5% respectivamente. La administración de sevoflurano se realizará por medio del dispositivo AnaConDa (Hudson RCI, Sweden) ajustando la velocidad de infusión siguiendo el modelo farmacocinético elaborado por el equipo investigador (modelo pendiente de publicación) con el que se logran las concentraciones alveolares deseadas.

En ambos grupos se medirán niveles de fluoruros plasmáticos y marcadores sensibles de lesión renal y hepática durante las 72 horas de exposición al sevoflurano y durante 36 horas después de interrumpir la exposición al agente inhalatorio. En estas 36 horas la sedación se mantendrá con los agentes intravenosos. Una vez finalizada cada experiencia, se realizará estudio anatomopatológico de ambos órganos. Para establecer la distinta capacidad de metabolización del sevoflurano en los animales a estudio, se medirá la isoenzima CYP2E1 ya que es la mayor enzima responsable de la desfluorinación del sevoflurano. Para agentes anestésicos metabolizados primariamente por CYP2E1 como es el caso del sevoflurano, parece existir una alta concordancia entre el efecto inhibidor e inductor en animales y humanos, debido a la homología estructural y catalítica entre la CYP2E1 humana y animal. Otros factores implicados en la variabilidad de la toxicidad de los fármacos son el empleo concomitante de otros fármacos, las enfermedades y la edad, todos tenidos en cuenta en el desarrollo metodológico del proyecto.

SUJETOS Y GRUPOS DE ESTUDIO

Se utilizarán 24 cerdos, hembras cruce de las razas Landrace x LargeWhite de 40-50 kg. La decisión de utilizar cerdos hembra es debido a que a diferencia del cerdo macho, el sondaje uretral se puede realizar de forma mínimamente invasiva en practicamente todos los casos.

El estudio será experimental controlado, y para ello, los animales serán incluidos aleatoriamente en uno de los siguientes grupos:

GRUPO CONTROL (SEDACIÓN INTRAVENOSA).- Los animales incluidos en este grupo serán mantenidos durante 108 horas con una infusión continua de ketamina (4-8 mg/kg/h) o propofol (5-10 mg/kg/h) y xilacina (0,2-0,4 mg/kg/h). Nº de cerdos: 8

GRUPO SEVOFLURANO 1,5%.- Los animales incluidos en este grupo serán mantenidos durante 72 horas con una concentración alveolar de sevoflurano al 1,5% administrado mediante el dispositivo AnaConDa, y posteriormente serán mantenidos durante 36 horas más con una infusión continua de ketamina (4-8 mg/kg/h) o propofol (5-10 mg/kg/h) y xilacina (0,2-0,4 mg/kg/h). Nº de cerdos: 8

GRUPO SEVOFLURANO 2,5%.- Los animales incluidos en este grupo serán mantenidos durante 72 horas con una concentración alveolar de sevoflurano al 2,5% administrado mediante el dispositivo AnaConDa, y


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posteriormente serán mantenidos durante 36 horas más con una infusión continua de ketamina (4-8 mg/kg/h) o propofol (5-10 mg/kg/h) y xilacina (0,2-0,4 mg/kg/h). Nº de cerdos: 8

El cambio de sedación inhalatoria a sedación intravenosa tras 72 horas en los animales incluidos en los grupos de sevoflurano, es necesario para realizar medidas de fluoruros en las siguientes horas transcurridas al cese de la administración de sevoflurano. Según los trabajos publicados el pico más alto de fluoruros se alcanza dentro de las primeras 24 horas tras el cese de la administración de sevoflurano.

VARIABLES

En todos los grupos se realizará el registro horario de los parámetros hemodinámicos, ventilatorios y gasométricos enumerados posteriormente. Se tomarán muestras de sangre y orina para la medida de niveles de fluoruros plasmáticos y de los marcadores de lesión renal y hepática en los siguientes momentos: - Basal: inmediatamente después de la canalización de la vía central y, en el grupo sevoflurano, antes de comenzar con su administración - posteriormente a las 24, 48, 72, 96 y 108 horas. Las determinaciones de fluoruros se realizarán también al las 73 y 75 horas

- Variables hemodinámicas : Obtenidas por medio del monitor PiCCO o F ecuencia cardiacao resiones arteriales sistólica, diastólica y mediao Ga to cardiacoo R sistencia vascular sistémicao gua extravascular pulmonaro emperatura Presión venosa central (catéter venoso central conectado al equipamiento para monitorización hemodiná-mica PM 8060 Vitara).

- Variables respiratorias y de mecánica ventilatoria o Registro de la Frecuencia respiratoria, volumen corriente espiratorio y volumen minuto así como de laspresiones pico, media y PEEP en la vía aérea. Determinaciones de Compliancia, resistencia de la vía aérea (monitorización del ventilador Evita 4). o R gistro del CO2 teleespiratorio y Fet de sevoflurano con el monitor Vamos (Dräger, Alemania).o edida continua de la SpO2 por pulsioximetría

- Ventilación, oxigenación, y equilibrio ácido-base: o Gasometría sanguínea y equilibrio ácido-base en sangre arterial (equipo analizador de gases en sangre1300 pH/Blood Gas Analyzer).

- Hemograma

- Marcadores de función hepática y renal:

- Marcadores de Función hepática: Determinaciones en plasma de: SGOT (Aspartato Amin Transferasa, AST), SGPT (Alanina Amin Transferasa, ALT), LDH, Fosfatasa alcalina, bilirrubina total y directa, colesterol, triglicéridos, albúmina, proteinas totales, electrolitos y glucógeno.

- Marcadores de función y lesión renal: Determinaciones en plasma: BUN sanguíneo, creatinina, urea, acido úrico y eritropoyetina Determinaciones en orina: creatinina, aclaramiento de creatinina, glucosa, proteinas, albúmina, b-microglobulina, sodio, osmolaridad

Se realizarán tambien las siguientes determinaciones experimentales en orina N-Acetil-b-D-glucosaminidasa (NAG) a-glutation-S-transferasa (a-GST)


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p-glutation-S-transferasa (p-GST)

La N-Acetil-b-D-glucosaminidasa (NAG), es una enzima de las células del túbulo proximal liberada en la luz del túbulo y excretada después de lesión celular. La glutation-S-transferasa (GST), es una familia de enzimas que se encuentra fundamentalmente en el citoplasma de las celulas tubulares proximales (a-GST) y distales (p-GST), y su mayor presencia en la orina sugiere lesión celular tubular.

- Determinaciones de Fluoruro sérico Tras realizar la extracción, las muestras se centrifugarán y el suero se pipeteara y congelara a -70ºC. Posteriormente los niveles de fluoruros se obtendrán mediante análisis por cromatografía iónica en el Departamento de Espectrometría Atómica de la Facultad de Geológicas de la Universidad Complutense de Madrid.

- Determinación de la actívidad CYP2E1 en el hígado. Se realizará por medio de la medida del mRNA CYP2E1 en células mononucleares de sangre periférica por RT-PCR competitiva (competitive reverse transcription polymerasa chain reaction). La muestra de sangre (1 ml) se extraerá inmediatamente después de la canalización de la vía central y, en el grupo sevoflurano, antes de comenzar con su administración. Los análisis de las muestras se realizarán en la Unidad de Investigación del Hospital Universitario de Nuestra Señora de la Candelaria (director Dr. Jesús Villar) en Santa Cruz de Tenerife, cuya dotación de material y personal, está acreditado para realizar determinaciones de este tipo.

- Determinaciones anatomopatológicas: Una vez concluido el periodo de estudio, bajo anestesia general se procederá a la recogida de biopsias hepáticas y renales que serán fijados en formol al 10%, y posteriormente los animales serán sacrificados con la administración intravenosa de una sobredosis de barbitúricos y potasio. La realización de un estudio anatomopatológico tras finalizar la administración de sevoflurano puede demostrar una lesión celular no identificada por los marcadores habituales o experimentales de función renal y hepática.

INTERVENCIONES

A todos los animales, independientemente del grupo experimental en el que sean incluidos, se les realizarán una serie de monitorizaciones, tratamientos profilácticos y cuidados generales orientados a mantenerlos en condiciones fisiológicas óptimas, evitando cualquier trastorno funcional derivado del modelo experimental. Estos procedimientos se describen a continuación.

- Preparación de los animales. Los animales serán estabulados bajo unas condiciones estándar de asilamiento y cuarentena una semana antes del estudio hasta el día anterior al mismo, momento en el cual, serán sometidos a un ayuno de 24 horas de ingesta sólida. El día del estudio serán premedicados con un bolo intramuscular de 15 mg/kg de ketamina y 1 mg/kg de xilacina. Posteriormente, serán trasladados al quirófano experimental donde se cateterizará la vena marginal de la oreja con un catéter de 18G y se procederá a la inducción anestésica mediante un bolo intravenoso de 2 mg/kg de propofol y posterior conexión a sendos perfusores de ketamina (4-8 mg/kg/h) o propofol (5-10 mg/kg/h) y xilacina (0,2-0,4 mg/kg/h). Una vez en un plano anestésico adecuado, se procederá a la intubación endotraqueal con un tubo de 9 mm de diámetro, y a los sondajes nasogástrico y uretral. En estudios piloto realizados por el equipo investigador hemos observado la aparición de un íleo intestinal que condiciona la utilización de una sonda nasogástrica para evitar el reflujo gastroesofágico. La sonda uretral es necesaria para medir la diuresis horaria y tomar muestras para analítica.

- Ventilación mecánica. Para el mantenimiento de la ventilación se utilizarán respiradores habituales de las Unidades de Cuidados Críticos: Evita 4 (Dräger, Germany) y Galileo gold (Hamilton, Suiza). Los animales serán ventilados en el modo ventilatorio de Presión de Soporte (PSV) con una FiO2 de 30-40% fijando una PEEP entre 2-6 cmH2O y una presión de soporte suficiente para entregar un volumen corriente de 6-8 mL/kg. En este modo ventilatorio la frecuencia respiratoria es fijada por el animal y lleva a la normoventilación (PCO2: 35-45 mmHg) cuando se mantiene la sensibilidad del Centro respiratorio al CO2. En el caso que los niveles de PCO2 aumenten por encima de 50 mmHg, se pasaría a un modo ventilatorio mandatorio intermitente por presión, ajustando una presión adecuada para entregar un volumen corriente de


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6-8 mL/kg y una frecuencia mandatoria adecuada para mantener los valores de CO2 entre 35-45 mmHg,

- Cateterizaciones vasculares. Ya con el animal en decúbito dorsal, se cateterizarán la vena yugular izquierda para la recogida de muestras sanguíneas, la administración de fluidos, fármacos, nutrición parenteral y la monitorización hemodinámica; y la arteria femoral derecha para las determinaciones de gasometrías arteriales y monitorización hemodinámica.

- Nutrición parenteral. Se instaurará de modo inmediato a la inducción del animal una solución de nutrición parenteral total estándar ajustada al peso del animal y a los requerimientos diarios. La solución de NPT, preparada por el Servicio de Farmacia Hospitalaria, se reajustará diariamente en función de los requerimientos valorados por los resultados bioquímicos y hematológicos.

- Tratamientos profilácticos. - Prevención de la infección por la instrumentación invasiva: Cefazolina 1gr/24h iv durante las primeras 48 horas Ceftazidima ó Piperacilina 50 mg/Kg/12 horas iv, resto del tiempo. - Prevención de la trombosis venosa profunda por la inmovilización prolongada Enoxaparina sódica (Clexane) 20mg/24horas sc

- Cuidados generales. Cuidados mantenidos de modo continuo 24 horas al día, todos los días del estudio. Colchón antiescaras para la prevención de úlceras de decúbito Cambios posturales de dorsal a prono cada 8 horas Aspirados traqueales, según necesidad, usando sistema de aspiración protegida. Cambios de AnaConDa y filtros respiratorios cada 24 horas Maniobras de reclutamiento alveolar después de realizar cambios posturales, aspirados traqueales, cambios de AnaConDa y/o filtros respiratorios, y ocasionalmente siempre que se considere necesario.

DESCRiPCIÓN DEL MÉTODO DE ALEATORIZACIÓN. Se utilizará una variante del método de aleatorización simple como es la Aleatorización en bloques balanceados para evitar la posibilidad de disbalances entre el número de animales de cada grupo de estudio (control y sevoflurano), o generar secuencias repetidas largas de animales de un mismo grupo.

DESCRIPCIÓN DEL MÉTODO DE CONTROL DE LOS SESGOS. Al tratarse de un estudio experimental en animales se puede realizar un mejor control de los factores de sesgo.

1. Sesgo de selección: Como se indica en la memoria presentada, el estudio se realizará en una poblaciónmuy homogénea de animales: Cerdos procedentes de la misma granja industrial, criados con las mismas condiciones ambientales y de nutrición, vacunados contra las enfermedades de Aujezsky y Parvovirosis porcina y desparasitados con Oxibendazol contra vermes redondos . Todos serán hembras, de la misma raza (Landrace x LargeWhite), de 6 meses de edad y 40-50 Kg de peso. Una vez que ingresen en la colonia de animales de experimentación, serán observados durante una semana y alimentados con harina de cebada (Lanzadera 90 plus: Purina). Previamente a la experiencia, cada animal, será separado del resto y estabulado, sufriendo un ayuno de 24 horas de ingesta sólida y 4 horas de privación de agua.

2. Sesgo de medición o información: También está detallado en la memoria que la medición de las variablesse realiza de forma sistemática e idéntica en los dos grupos que animales que se estudian. Se utilizarán para las medidas fisiológicas aparatos de medida modernos, fiables y de precisión adecuada a las medidas. Los observadores forman parte de un Servicio clínico de Anestesiología, teniendo el suficiente grado de cualificación profesional para realizar los controles fisiológicas propuestos en el estudio. Por su parte, los controles biológicos se realizarán en laboratorios acreditados para las medidas propuestas y por personal cualificado. Otro aspecto a señalar, para reducir el sesgo de medición es que el estudio será ciego para los investigadores que realizan las determinaciones bioquímicas y las de fluoruros así como la lectura de las muestras anatomopatológicas, ya que ninguno de estos investigadores conocerá el grupo de procedencia de las muestras remitidas. Sin embargo, el modo de administración de la sedación inhalatoria así como la asociación a la anestesia endovenosa cuando se retira el agente inhalatorio en el grupo de estudio, hace


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imposible el cegamiento por parte del investigador durante el proceso experimental.

3. Sesgo en los resultados (de confusión): El estudio tiene un diseño muy meticuloso para poder controlarlos factores de confusión. Es decir, aquellos factores de riesgo que pudiesen provocar lesiones o disfunciones hepáticas o renales, sin que se relacionaran con la administración de sevoflurano. Estos factores son: - Fármacos utilizados en el grupo control y fármacos coadyuvantes para la anestesia: Ningún fármaco utilizado tiene efectos tóxicos hepáticos o renales de importancia, que no estén bien descritos. - Manejo clínico: El manejo clínico, idéntico en ambos grupos, garantiza el aporte de oxigeno (gasto cardíaco, hemoglobina y PaO2) a los órganos y las maniobras que se realizaran con este fin, están protocolizadas según Guías clínicas reconocidas. De este modo se evitarán las lesiones por hipoxia o hipoperfusión, que pudieran enmascarar lesiones por fluoruros. Por otro lado la nutrición parenteral instaurada está ajustada a las necesidades metabólicas de los animales. Los controles fisiológicos y bioquímicos planteados garantizan la homogeneidad del manejo clínico. Una garantía en el control del sesgo de los resultados proviene del estudio funcional y anatomopatológico. El grupo control, no debe presentar ningún trastorno funcional, biológico ni anatomopatológico de los órganos diana del estudio (higado y riñón). También deben mostrar normalidad funcional y estructural el resto de órganos (pulmón, músculo, intestino) de modo que se garantice la ausencia de una respuesta inflamatoria sistemica de importancia, relacionada con el método experimental. - Capacidad de metabolismo del sevoflurano. Los animales se estratificarán según la capacidad metabólica para el sevoflurano, lo que se controlará por la determinación del isoenzima CYP 2E1. En caso de aparecer diferencias significativas de nivel de isoenzima CYP 2E1 en los animales se realizaría un análisis multivariante

ANÁLISIS DE DATOS La presentación de los resultados de las variables analizadas se realizará mediante parámetros descriptivos estándar, media, desviación típica e intervalo de confianza del 95%. La presentación gráfica de estas variables, sus cambios en el tiempo y en los tres grupos, se realizará mediante diagramas de barras de error representando la media y la desviación típica a cada lado de la misma. Se utilizará el test de Shapiro-Wilk para contrastar la hipótesis de normalidad de las distribuciones de los datos.

Para valorar las diferencias de las variables en los tres grupos, se empleará un ANOVA (análisis de varianza) de medidas repetidas, seguido del análisis de comparaciones múltiples de Tukey-Kramer. La comparación de los cambios en el tiempo se realizará mediante el contraste T de Student para datos apareados, representando las tablas con las medias de las diferencias, los intervalos de confianza del 95% y el valor de p.

Los datos serán analizados con apoyo del paquete estadístico JMP 5.1., considerando significativos aquellos resultados con p < 0.05.

EN EL PRESENTE ESTUDIO SE CUMPLIRÁ LA SIGUIENTE LEGISLACIÓN REFERENTE A EXPERIMENTACIÓN ANIMAL:

eal Decreto 223/1988, de 14 de marzo, sobre protección de los animales utilizados para experimentación y otros fines científicos (BOE 67/1988, 18 de marzo de 1988, pags. 8509-8511).

tro de los establecimientos de cría, suministradores y usuarios de animales de experimentación de titularidad estatal, así como las de autorización para el empleo de animales en experimentos, en desarrollo del Real Decreto 223/1988, de 14 de marzo (BOE 250, 18 de octubre de 1987, pags. 32682-32633)

experimentales y otros fines científicos, hecho en Estrasburgo el 18 de marzo de 1986 (BOE 256, 25 de octubre de 1990, pags. 31348-31362)

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Investigador principal:

Plan de trabajo (Etapas de desarrollo y distribución de tareas de todo el equipo investigador, incluyendo los proyectos en los que participe cada uno de sus integrantes y las asignaciones previstas para los becarios. Indicar también el lugar de realización del proyecto) (Máximo 1 página) El desarrollo del trabajo tendrá una duración total de dos años. Será realizado en los quirófanos de la Unidad Central de Investigación de la Facultad de Medicina y Odontología de Valencia

EQUIPO INVESTIGADOR Y TAREAS ASIGNADAS: 1. Coordinador del proyecto: Dra. M Soro. Miembro del Servicio de Anestesiología y Reanimación del HospitalClínico Universitario de Valencia 2. Diseño del estudio y seguimiento de las experiencias:- Miembros del Servicio de Anestesiología y Reanimación del Hospital Clínico Universitario de Valencia: Dra. M Soro, Dr. FJ Belda, Dr. J Llorens, Dra. P Ruiz, Dra. L Vives 3. Instrumentación, vigilancia y manejo clínico de los animales:- Veterinaria Dra I Noguera Salvá. Miembro de la Unidad Central de Investigación de la Facultad de Medicina y Odontología de Valencia - Veterinarios Dr. F Tendillo, Dr. M Santos: Miembros de la Unidad de Cirugía Experimental del Hospital Universitario Puerta de Hierro de Madrid. 4. - Análisis de fluoruros plamáticos: Departamento de Espectrometria Atómica de la Facultad de Geológicasde la Universidad Complutense de Madrid: Dra. M Larrea - Determinación de enzimas urinarias: Departamento de Bioquímica Clínica del Hospital Clínico Universitario de Valencia. Dra. A Alvariño - Determinación de la actívidad CYP2E1 en el hígado por medio de la medida del mRNA CYP2E1 en células mononucleares: Unidad de Investigación del Hospital Universitario de Nuestra Señora de la Candelaria en Santa Cruz de Tenerife: Dr. Jesús Villar

ETAPAS DE DESARROLLO Se realizará una experiencia a la semana, iniciandose el lunes por la mañana y finalizando el viernes por la tarde. Se establece un período de descanso anual en verano puesto que se precisa el equipo investigador al completo para realizar las experiencias. De este modo se ha elaborado el siguiente cronograma: Primer año: Duración 11 meses. Experiencias: 14, con una duración de 108 horas cada una. Segundo año: Duración 11 meses. Experiencias: 14, con una duración de 108 horas cada una.

Plan anual: - Desarrollo de las experiencias: 1ª y 4ª semana del mes los meses de enero, marzo, abril y septiembre 2ª semana del mes en febrero, mayo, junio y julio - Procesamiento de las muestras para el análisis de fluoruros plasmáticos y enzimas en orina 1ª y 4ª semana del mes los meses de febrero, mayo y julio 3ª semana del mes en marzo, abril, junio, septiembre y octubre - Procesamiento de datos, análisis estadístico y desarrollo de memoria: noviembre y diciembre

Durante el desarrollo de las experiencias semanales, el periodo diario de 24 horas se dividirá en tres turnos dado el seguimiento horario del animal: Mañana: 08:00 - 15:00 horas; Tarde: 15:00 - 22:00 horas; Noche: 22:00 - 08:00 horas. En cada turno se requiere la presencia continuada de dos investigadores: un veterinario y un miembro del Sº de Anestesiología del clínico, con las funciones descritas anteriormente.


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(Máximo 1 página) Experiencia del equipo investigador sobre el tema La experiencia del equipo investigador se describe por apartados: 1. Experiencia en sedación en Cuidados críticos:El equipo clínico está formado por componentes del Servicio de Anestesiología y Reanimación del Hospital Clínico Universitario de Valencia. Este Servicio posee una Unidad de Cuidados Críticos con mas de 25 años de antigüedad, donde se atiende a un promedio de 1000 pacientes graves por año, postraumáticos y postquirúrgicos sin límite de estancia. La mayoría de ellos son sometidos a ventilación mecánica de larga duración. El equipo investigador posee amplia experiencia clínica en la sedación de este tipo de pacientes. 2. Experiencia en sedación con sevoflurano con el uso del Anaconda.El equipo investigador es, en Europa, el que mas experiencia acumulada tiene con el uso del Anaconda. Desde Noviembre de 2003 han utilizado el Anaconda con sevoflurano en mas de 120 pacientes de anestesia y cuidados críticos (duraciones de 60 min a 6 horas) cuyos registros están archivados en el Servicio. El equipo investigador ha desarrollado para la empresa Hudson RCI AB (Suecia) el modelo de administración inhalatoria de sevoflurano con una beca de investigación desde el pasado Octubre 2003. El estudio fue titulado "A user friendly algorithm for the use of Sevoflurane and AnaConDa" y se ha realizado basado en la aplicación clínica sobre pacientes de Cuidados Críticos a los que se les realizó sedación durante 6 horas. El estudio se finalizó el pasado Junio 2004 y los resultados están en fase de redacción para su publicación. El equipo investigador ha impartido diversas conferencias por invitación en el ámbito Nacional e Internacional sobre este tema, y ha realizado diversas comunicaciones a Congresos Internacionales que han sido publicadas en revistas internacionales:Eur J Anaesthesiol 2004;21(S32):A239; Eur J Anaesthesiol 2004;21(S32):A615;Eur J Anaesthesiol 2004;21(S32):A708;Anesth Analg2004;98: S-116. 3. Experiencia en estudios experimentales con cerdos adultosEl equipo investigador del Hospital Clínico Universitario, ha venido trabajando en experimentación animal desde hace mas de 10 años. Ya en 1996 realizó estudios de investigación sobre la producción de monóxido de Carbono durante la anestesia al reaccionar la cal sodada de los circuitos anestésicos con distintos agentes inhalatorios halogenados entre ellos el sevoflurano . Este proyecto, realizado con cerdos de 20, 50 y 90 Kgs, obtuvo subvención del FIS (Cod: 97/0330) y de la Xunta de Galicia (Cod: XUGA90001A96) Este trabajo experimental describió por primera vez todos los factores condicionantes de la producción de CO, para prevenir su aparición y evitar las intoxicaciones durante la anestesia. Fue publicado en una de las revistas mas prestigiosas de la especialidad: Anesth Analg 1999; 89: 909-916, así como en muchas otras comunicaciones en revistas nacionales y extranjeras (British Journal of Anaesthesia, Anesthesiology y Anestesia Analgesia). Se realizaron dos tesis doctorales: Dr. C. Bonome- Univ de La Coruña 1998 y Dra. M. Soro- Univ Autónoma Madrid, 1999. El equipo investigador perteneciente al Servicio de Cirugía Experimental del Hospital Universitario Puerta de Hierro de Madrid, tiene un gran prestigio conseguido por su larga experiencia en la realización de proyectos sobre animales. Ejemplo de ello son las últimas publicaciones en revistas internacionales: Transplantation. 2004;77(6):812-8; Anesth Analg. 2004;98(2):359-63; J Vet Pharmacol Ther. 2003;26(4):265-9; Am J Vet Res. 2003;64(4):475-8; Equine Vet J. 2003;35(2):170-5; Platelets. 2001;12(3):133-7; Lab Anim. 2000;34(3):252-9. Por otra parte el equipo investigador clínico ha trabajado en unión al equipo de investigación experimental, en el Servicio de Cirugía Experimental del Hospital Universitario Puerta de Hierro, desde hace mas de dos años. El primero de los estudios realizados sobre cerdos fue sobre reclutamiento alveolar. Fruto de este trabajo en equipo ha sido dos comunicaciones a Congresos internacionales, publicadas(Eur J Anaesthesiol 2003;20 (S23): A263; Eur J Anaesthesiol 2003;20 (s23):A262), y la realización de una tesis doctoral, dirigida por el Dr. FJ Belda, recibiendo el Doctorando Dra. Marina Varela, la calificación de sobresaliente cum-laude. En el año 2003 y 2004 han trabajado conjuntamente analizando diversos aspectos del uso del Anaconda en cerdos. Asimismo, ambos Servicios colaboran activamente en la docencia práctica de la ventilación mecánica, realizando conjuntamente seminarios prácticos en múltiples foros nacionales e Internacionales. Recientemente: Taller sobre reclutamiento alveolar. 7º, 8º, 9º y 10º Curso de Ventilación Mecánica. Valencia Junio 2002, 2003 y 2004, y mes de Abril de 2005. Taller sobre nuevos modos de administración de anestésicos inhalatorios. 8º, 9º Y 10º Curso de Ventilación mecánica. Valencia Junio 2003, 2004 Y 2005. Taller sobre anestesia con bajos flujos y Taller sobre reclutamiento alveolar. Congreso Nacional de la Sociedad Mexicana de Anestesiología. Veracruz (México) 11-14 Septiembre 2002. Taller sobre reclutamiento alveolar. Curso precongreso.I Congreso Chest (American College of Chest Physicians). Ciudad de Panamá (Panamá) 19-21 Junio 2003.


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Utilidad práctica de los resultados en relación con la salud. Posibilidad de patentes u otros resultados explotables comercialmente Si se demuestra la posibilidad de administrar sevoflurano con el AnaConDa para la sedación de larga duración en animales, los resultados podrán ser fácilmente extrapolables a la clínica humana. En este caso, se obtendría un avance clínico espectacular en la sedación de todo paciente crítico, puesto que el sevoflurano tiene todas las características del agente ideal.

Se beneficiarían especialmente aquellos pacientes en ventilación mecánica con enfermedad pulmonar obstructiva crónica o asma, por el efecto broncodilatador del sevoflurano que no posee ningún otro sedante intravenoso. También tendrá beneficios sobre pacientes neurológicos que precisen “ventanas terapéuticas” para realizar exploraciones cada cierto periodo de tiempo, por la rápida recuperación de la conciencia. También, su efecto de preacondicionamiento sobre el miocardio lo hará especialmente útil para pacientes coronarios y postoperados de cirugía de by-pass aorto-coronario. Su administración en pediatría solucionará el problema de taquifilaxia existente con la sedación intravenosa en este grupo de pacientes.

Hay que recordar que no existe ningún estudio previo de estas características. Los resultados de este estudio experimental son imprescindibles para poder solicitar la realización de un ensayo clínico sobre pacientes utilizando sevoflurano en sedaciones prolongadas (de mas de 12 horas). Por tanto, los resultados de estos estudios son de gran valor para empresas que comercialicen el sevoflurano, puesto que les permitiría ampliar las indicaciones clínicas del fármaco. Es posible la solicitud de la patente del método de administración del sevoflurano, totalmente novedoso en Cuidados críticos.

Medios disponibles para la realización del proyecto Instalaciones: - Estabulario para animales: Animalario de la Unidad Central de Investigación de la Facultad de Medicina y Odontología de Valencia. Establecimiento inscrito en el registro con el número 46/003, el día 29 de abril de 1992, por el Servicio de Producción y Sanidad Animal de la Consellería d'Agricultura i Pesca de la Generalitat Valenciana. - Dos quirófanos de cirugía mayor de la Unidad Central de Investigación de la Facultad de Medicina y Odontología de Valencia, dotados con la ultima tecnología en equipamiento de anestesia para los animales de experimentación: - Ventilador de ultima generación: Evita 4 (Draeger) y ventialador Galileo gold (Hamilton). Capaces de realizar todas las nuevas técnicas de ventilación utilizadas en el estudio y monitorizar los parámetros de mecánica ventilatoria, pulsioximetría y capnografía.- Monitor hemodinámico PM 8060 Vitara. - Monitor de medición de gasto cardiaco continuo, presiones arteriales sistémicas y otros arámetros hemodinámicos: Picco (Pulsion) - Analizador de gases en sangre de laboratorio (1300 pH/Blood Gas Analyzer).- Monitor de gases respiratorios VAMOS (Dräger) - Laboratorio de hematología, inmunología, y Bioquímica Clínica del Hospital Clínico Universitario de Valencia donde se van a realizar las determinaciones estandar de función renal y hepática, hemograma y gasometrías, así como las determinaciones de enzimas en orina - Laboratorios del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Clínico Universitario de Valencia, con la dotación necesaria para realizar los exámenes patológicos de las biopsias obtenidas. - Analizador de cromatografía iónica del Departamento de Espectrometría atómica de la Facultad de Geológicas de la Universidad Complutense de Madrid, donde se van a realizar las determinaciones de fluoruros plasmáticos. - Laboratorio experimental de la Unidad de Investigación del Hospital Universitario de Nuestra Señora de la Candelaria en Santa Cruz de Tenerife, equipado para la medida del mRNA CYP2E1 en células mononucleares.)

Ajustarse al espacio disponible


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Justificación detallada de la ayuda solicitada (Máximo 1 página) 1. Gastos de ejecución- Animales: Veinticuatro cerdos cruce de las razas Landrace x Large White de 40-50 Kg de peso.

- Material de laboratorio: - Ochenta dispositivos AnaConDa para la administración de sevoflurano. Este disposito será donado por Hudson RCI (Uppsland Väsby, Sweden) - Doce catéteres PiCCO para la medición continua del gasto cardiaco y otros parámetros hemodinámicos. El número total de cateteres previstos para el estudio es de 24, sin embargo cada cateter será esterilizado y reutilizado ya que una sola esterilización mantiene el cateter en perfecto estado de funcionamiento.

- Determinaciones de laboratorio experimentales - Reactivos para la determinación de fluoruros: Total 192 (8 determinaciones /animal x 24) - Reactivos para la determinación de enzimas urinarias experimentales a-GST y p-GST:Total 120 reactivos por cada enzima (5 determinaciones/animal x 24). Las determinaciones de la enzima NAG serán asumidas por el Servcio de Bioquímica clínica del Hospital Clínico Universitario ya que es una determinación que el hospital realiza ocasionalmente para el Servicio de Nefrología. - Reactivos para la medida del mRNA CYP2E1 en células mononucleares por RT-PCR competitiva. A continuación se detalla el material necesario para realizar las 24 determinaciones (una por cada animal a estudio), y el precio aproximado: Kit de extracción de RNA (50 determinaciones): 190 euros

60 euros 174 euros 120 euros 367 euros 116 euros

60 euros

Kit de enzima TAQ polimerasa (50 determinaciones): Kit RT-PCR (30 determinaciones): Oligos (cuatro): Gel de azarosa (1 bote de 250 gr): Marcador de Peso molecular: dNTPs (uno): TOTAL estimado: 1087 euros

- Fármacos:A pesar del elevado consumo de fármacos para mantener la sedación de los animales durante los 5 dias del estudio, no se solicitan los fármacos puesto que serán donación de los siguientes laboratorios farmaceuticos: Laboratorios Pfizer: 1500 viales de Ketamina 5% Laboratorios GSK: 1000 viales de Propofol 2% Laboratorio Abbott: 20 botellas de 200 ml de Sevoflurano puro.

2. Viajes y dietasViajes Madrid - Valencia y estancia en Valencia de un investigador de la Clínica Puerta de Hierro de Madrid, durante 16 de las 24 semanas que duran las experiencias.


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PRESUPUESTO SOLICITADO

1. Gastos de personal Euros

SUBTOTAL

2. Gastos de ejecución

Gastos de material fungible

Animales, transporte y mantenimiento: 200 Є x 24 cerdos

Material de laboratorio - AnaConDa: 80 Unidades / 30 Є (donación de Hudson RCI ) - Cateter Picco: 12 unidades/ 200 Є

Determinaciones de laboratorio experimentales - Fluoruros: 25 Є / muestra x 192 muestras

- Enzimas orina: p-GST Kit (50 reactivos) 350 Є x 3 (120 muestras) a-GST Kit (50 reactivos) 750 Є x 3 (120 muestras)

- Reactivos para la medida del mRNA CYP2E1 (24 muestras)

4.800 Є

0 Є 2.400 Є

4.800 Є 1.050 Є 2.250 Є 1.087 Є

SUBTOTAL 16.387 Є

b) Viajes y dietas

12 Viajes i/v: Madrid-Valencia-Madrid (tren) / 37 Є 64 días de estancia en Valencia / 50 Є

444 Є 3.200 Є

SUBTOTAL 3.644 Є

SUBTOTAL GASTOS EJECUCIÓN 20.031 Є

TOTAL AYUDA SOLICITADA 20.031 Є


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1. Ejemplo “A”.

HOJA DE INFORMACIÓN PARA EL FAMILIAR / REPRESENTANTE LEGAL Y CONSENTIMIENTO INFORMADO.

Versión n.º 1 – 20 de abril de 2011

Título: Estudio de la seguridad de la administración de sevoflurano para la sedación prolongada de pacientes críticos sometidos a ventilación mecánica. Estudio clínico prospectivo, controlado, aleatorizado, multicéntrico. Código: ECSEVO-LT-011 Nº Eudract: 2011-002555-34 Promotor: Francisco Javier Belda Lea atentamente esta información:

Se le ofrece la posibilidad de participar voluntariamente en este estudio. Antes de que acceda a participar le pedimos que lea lo siguiente y haga todas las preguntas que desee para asegurarse de que comprende lo que supondrá su participación.

1.-Antecedentes

El 100% de los pacientes ingresados en las Unidades de Cuidados Críticos reciben sedación en algún momento de su estancia. Actualmente los fármacos sedantes más utilizados en estas unidades son los administrados por vía intravenosa. Sin embargo, una alternativa posible es la sedación por vía respiratoria (inhalatoria). Hasta el momento actual el uso de la sedación inhalatoria no se ha generalizado por las características de su administración. Actualmente se dispone de un dispositivo que permite la administración del agente inhalatorio de forma sencilla y segura.

Para definir perfectamente las ventajas de la sedación inhalatoria, y constatar el correcto mantenimiento de la función de los riñones y del hígado durante su uso, le ofrecemos participar en un estudio que consiste en la posibilidad de recibir este tipo de sedación durante un período de tiempo mínimo de 48 horas y un máximo de 5 días (120 horas).

2.- ¿Cuál es el objetivo de este estudio?

La finalidad última del estudio es poder generalizar el uso de la sedación inhalatoria en las Unidades de Cuidados Críticos. Hasta la fecha, los resultados que se han obtenido de aplicar este tratamiento durante un periodo cercano a las 48 horas durante la anestesia y sedación de pacientes, han mostrado una ausencia de daño sobre órganos como el riñón y el hígado, gran estabilidad hemodinámica con un buen control de la respiración, y una gran precisión en el control de la sedación con una rápida y predecible recuperación. Estas conclusiones nos permiten continuar con un estudio como éste prolongando el tiempo de administración del sevoflurano.


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3.- ¿Por qué se le ha pedido que participe?

Se le pide su participación en este estudio ya que usted está ingresado en la Unidad de Cuidados Críticos y por su estado clínico es previsible la necesidad de sedación durante más de 48 horas.

En este estudio, se incluirán 50 pacientes ingresados en la Unidad de Cuidados Críticos que por su estado clínico sea previsible la necesidad de sedación durante más de 48 horas. Los pacientes podrán recibir o un tratamiento con sedación intravenosa ó con sedación inhalatoria. Esta distribución se realizará de forma aleatoria.

4.- ¿En qué consiste su participación? ¿Qué tipo de pruebas o procedimientos se le realizarán?

Antes de iniciar el estudio, se realizarán varias pruebas. Se le practicarán análisis de sangre, una exploración física y un electrocardiograma (un trazado de la actividad eléctrica de su corazón), también se le podrán realizar otras pruebas complementarias dependiendo del criterio del investigador (Radiografía de tórax,....). Los resultados de estas pruebas ayudarán a determinar si cumple los criterios para empezar a participar en el mismo.

Si cumple los criterios para ser incluido/a en el estudio, el médico responsable permanecerá junto a usted durante el periodo de tiempo que dure el estudio para su control. En todo momento se comprobarán y registrarán sus signos vitales (temperatura, pulso, frecuencia respiratoria y presión arterial), y se valorará la calidad de su sedación por diversos métodos habitualmente empleados para ese fin. Si durante el período del estudio presentase signos compatibles con mala tolerancia al tipo de sedación que está recibiendo o un nivel de sedación inadecuado, el médico responsable del estudio decidirá pararlo si lo considerase necesario. En ese caso el control de su sedación pasará a ser responsabilidad del médico encargado de la Unidad de Cuidados Críticos.

Durante el estudio se tomarán muestras de sangre arterial para la realización de gasometrías, y muestras de sangre venosa y de orina para el control de la función hepática y renal. La toma de muestras se realizará en los siguientes momentos: Basal (inmediatamente antes de comenzar con la administración de sevoflurano o midazolam), cada 24 horas mientras dure la sedación a estudio, y durante 7 días tras finalizar la sedación. Además el médico responsable del estudio podrá extraer las muestras necesarias para control y beneficio terapéutico del paciente. Es posible que pudieran realizarse otras pruebas complementarias durante el estudio, si estuvieran indicadas (radiografía de tórax, electrocardiograma...).

Si decide participar en el estudio, será introducido al azar en uno de los dos grupos de tratamiento posible: Grupo 1 (control): Sedación habitual con midazolam vía intravenosa Grupo 2 (activo): Sedación con sevoflurano vía inhalatoria

5.-¿Cuáles son los riesgos del tratamiento que se propone?

Cualquier sustancia o elemento puede provocar efectos secundarios, incluso aquellos más

comunes que se utilizan en medicina desde hace muchos años. En el caso del sevoflurano,

agente inhalatorio objeto del estudio, no se ha descrito nunca en los casos de sedación con

este agente publicados en la literatura científica, ningún efecto adverso cuando se administran


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de forma controlada a las dosis recomendadas para cada tipo de paciente y de patología. Estos

datos son resultado de sedaciones en general inferiores a 48 horas. En el caso de que usted

quede incluido en el grupo de sedación con sevoflurano, se le realizarán los controles

necesarios para que su administración sea siempre segura.

Por otra parte, la posible toxicidad renal por flúor inorgánico (producto resultante del metabolismo del sevoflurano) con el uso de sevoflurano en procesos de larga duración es aún motivo de controversia. Estos son los motivos por los cuales se realiza el presente estudio. A pesar de la controversia, debe usted saber que actualmente no tenemos evidencias de que se produzcan efectos secundarios o toxicidad a nivel hepático o renal tras exposiciones a sevoflurano durante periodos de tiempo inferiores a 48 horas, pero no existen estudios definitivos. En todo caso, según estudios previos, se podría producir algún tipo de alteración transitoria de los parámetros analíticos de función hepática o renal, aunque esto parece poco probable. Si esta alteración analítica apareciera, el médico encargado del estudio detectará esta circunstancia y aplicará el tratamiento adecuado.

Con el uso del midazolam, fármaco control, se ha descrito un aumento de la incidencia de

delirio y mayor tolerancia al fármaco (necesidad de aumentar la dosis para obtener el mismo

efecto sedante); a pesar de que se conoce su existencia, sigue siendo el método de elección

aceptado para sedaciones prolongadas (> de 48 horas) en las Unidades Críticos, al no existir en

este momento un tratamiento alternativo mejor. En el caso de que usted quede incluido en el

grupo de sedación con midazolam, también se le realizarán los controles necesarios para que

su administración sea siempre segura.

6.- ¿Cuáles son los beneficios de la participación en este estudio?

El posible beneficio que puede recibir a cambio de participar en el estudio es una mayor calidad de su sedación, y un mejor control del estado hemodinámico y ventilatorio. Un buen nivel de sedación se ha visto que reduce la respuesta al estrés, evita la ansiedad, aumenta el confort, mejora la tolerancia a la ventilación mecánica y facilita el trabajo de enfermería. Una sedación inadecuada produce disconfort, agitación y trastornos como hipertensión, taquicardia y falta de sincronización con el soporte ventilatorio.

En todo caso, nadie puede prever con certeza si la sedación inhalatoria con sevoflurano, le reportará o no un beneficio. Su participación en este estudio ayudará a protocolizar y estandarizar su aplicación en pacientes ingresados en las Unidades de Cuidados Críticos.

7.- ¿Qué pasará si decido no participar en este estudio?

Su participación en este estudio es totalmente voluntaria. En caso de que decida no participar en el estudio, esto no modificará el trato y seguimiento que de su enfermedad realicen ni su médico ni el resto del personal sanitario que se ocupa de su enfermedad. Así mismo, podrá retirarse del estudio en cualquier momento, sin tener que dar explicaciones.


168

8.- Manejo clínico alternativo.

La alternativa a entrar en este estudio es recibir sedación habitual con propofol o midazolam intravenoso que es el procedimiento habitualmente aplicado en las Unidades de Críticos para sedaciones prolongadas.

9.- ¿A quién puedo preguntar en caso de duda?

Es importante que comente a su médico las dudas que surjan antes de firmar el consentimiento para su participación.

Así mismo, podrá solicitar cualquier explicación que desee sobre cualquier aspecto del estudio y sus implicaciones a lo largo del mismo contactando con el investigador principal del proyecto, Dr./Dra.xxxxxxxxxxxxxx (Servicio de xxxxxxxxxxxxxxxxx) en el teléfono xxxxxxxxxxxxxxxx.

10.- Seguro

El promotor del estudio dispone de una póliza de seguros, nº________ de la compañía__________ que se ajusta a la legislación vigente y que le proporcionará la compensación e indemnización en caso de daño a su salud o de lesiones que pudieran producirse en relación con su participación en el estudio

11.- Confidencialidad

Todos sus datos, así como toda la información médica relacionada con su enfermedad será tratada con absoluta confidencialidad por parte del personal encargado de la investigación. Así mismo, si los resultados del estudio fueran susceptibles de publicación en revistas científicas, en ningún momento se proporcionaran datos personales de los pacientes que han colaborado en esta investigación.

Tal y como contempla el artículo 5 de la Ley de Protección de Datos de Carácter Personal, podrá ejercer su derecho a acceder, rectificar o cancelar sus datos contactando con el investigador principal de este estudio.

A los datos obtenidos de este estudio, sólo podrán tener acceso el personal investigador, el monitor del estudio y las autoridades competentes.


169

CONSENTIMIENTO INFORMADO

Título del estudio: Comparación Estudio de la seguridad de la administración de sevoflurano para la sedación prolongada de pacientes críticos sometidos a ventilación mecánica. Estudio clínico prospectivo, controlado, aleatorizado, multicéntrico.

Yo,

Nombre y apellidos

He leído la hoja de información que se me ha entregado

He podido hacer preguntas sobre el estudio

He recibido suficiente información sobre el estudio

He hablado con:

(nombre del investigador)

Comprendo que mi participación es voluntaria, pudiendo revocar mi autorización

Cuando quiera

Sin tener que dar explicaciones

Sin que esto repercuta en mis cuidados médicos

Presto libremente mi conformidad para participar en el estudio

Firma del participante o representante legal Fecha

Firma del Investigador Fecha


171

2. Ejemplo “B”.

HOJA DE INFORMACIÓN AL PACIENTE

Se le ofrece la posibilidad de participar en el proyecto de investigación titulado “MPRESS (International Multicentre PREvalence Study on Sepsis)” que está siendo realizado por el Dr. Gerardo Aguilar del Servicio de Anestesiología y Reanimación y que ha sido ya evaluado y aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica del Hospital Clínico Universitario de Valencia.

Antecedentes:

La sepsis es un tipo de infección grave que en el paciente críticamente enfermo compromete seriamente su vida. A pesar de que en los últimos diez años se han incorporado avances muy importantes en el tratamiento de esta enfermedad, y las principales Sociedades Científicas han acordado una serie de recomendaciones para su tratamiento, actualmente no se dispone de datos para poder confirmar hasta qué punto estas medidas se están llevando a cabo en los diferentes países y con qué resultados. Tampoco se conoce con exactitud la frecuencia real la sepsis en el momento actual. Conocer estos datos ayudaría tanto a cuantificar la magnitud del problema, como a mejorar las recomendaciones de tratamiento en la asistencia de todos aquellos pacientes que desarrollen una infección grave.

¿Cuál es el objetivo de este estudio?

El objetivo general de este estudio es establecer una estimación global de la frecuencia de la sepsis en las diferentes Unidades de Cuidados Intensivos del mundo, y conocer en qué medida se están siguiendo los tratamientos actualmente recomendados por las Sociedades Científicas.

¿Por qué se le ha pedido que participe?

Se le pide su participación en este estudio ya que ha sido diagnosticado de infección severa (sepsis).

¿En qué consiste su participación? ¿Qué tipo de pruebas o procedimientos se le realizarán?

Se le solicita permiso para utilizar con fines científicos los datos de su evolución clínica recogidos en su Historia clínica durante su estancia en la Unidad de Reanimación (UCI quirúrgica). La participación en el presente proyecto no supone ninguna alteración del tratamiento que esté llevando, y todo tratamiento que se le pueda poner a partir de los estudios clínico-bioquímicos que se le realicen, será siempre bajo criterio médico.

¿Cuáles son los riesgos generales de participar en este estudio?

No se prevee ningún riesgo adicional para usted ya que utilizaremos para el estudio únicamente datos obtenidos de su Historia Clínica.

¿Cuáles son los beneficios de la participación en este estudio?

Es muy posible que los resultados obtenidos en esta investigación tengan poco valor diagnóstico o predictivo para usted, pero podrá ayudar a conocer mejor su enfermedad y mejorar el pronóstico y el tratamiento de futuros pacientes.

¿Qué pasará si decido no participar en este estudio?

Su participación en este estudio es totalmente voluntaria. En caso de que decida no participar en el estudio, esto no modificará el trato y seguimiento que de su enfermedad realicen ni su médico ni el resto del personal sanitario que se ocupa de su enfermedad. Así mismo, podrá retirarse del estudio en cualquier momento, sin tener que dar explicaciones.


172

¿A quién puedo preguntar en caso de duda?

Es importante que comente con cualquiera de los investigadores de este proyecto los pormenores o dudas que surjan antes de firmar el consentimiento para su participación. Así mismo, podrá solicitar cualquier explicación que desee sobre cualquier aspecto del estudio y sus implicaciones a lo largo del mismo contactando con el investigador principal del proyecto, el Dr. Gerardo Aguilar en el teléfono 963862653.

Confidencialidad:

Todos sus datos, así como toda la información médica relacionada con su enfermedad será tratada con absoluta confidencialidad por parte del personal encargado de la investigación. Así mismo, si los resultados del estudio fueran susceptibles de publicación en revistas científicas, en ningún momento se proporcionaran datos personales de los pacientes que han colaborado en esta investigación. Tal y como contempla la Ley de Protección de Datos de Carácter Personal, podrá ejercer su derecho a acceder, rectificar o cancelar sus datos contactando con el investigador principal de este estudio.

¿Qué pasará con las muestras biológicas obtenidas durante la investigación?

Durante este estudio no se va a obtener ningún tipo de muestra biológica

CONSENTIMIENTO INFORMADO Título del Proyecto titulado: “IMPRESS (International Multicentre PREvalence Study on Sepsis)” Investigador principal: Gerardo Aguilar Servicio: Anestesiología y Reanimación.

Yo, ______________________________________________ he sido informado por el Dr.

_________________, colaborador del proyecto de investigación arriba mencionado, y declaro que:

- He leído la Hoja de Información que se me ha entregado - He podido hacer preguntas sobre el estudio - He recibido respuestas satisfactorias a mis preguntas - He recibido suficiente información sobre el estudio Comprendo que mi participación es voluntaria Comprendo que todos mis datos serán tratados confidencialmente Comprendo que puedo retirarme del estudio: - Cuando quiera - Sin tener que dar explicaciones - Sin que esto repercuta en mis cuidados médicos

Con esto doy mi conformidad para participar en este estudio,

Firma del Investigador: Firma del paciente o representante legal : Fecha: Fecha


173


DOCUMENTACIÓN EVALUACIÓN DE UN ENSAYO CLÍNICO

1. Carta de Presentación.

2. Protocolo, Cuaderno de Recogida de datos y Manual del investigador. Como

Documentación adicional se podrá presentar toda aquella que se considere necesaria.

(Materiales para los pacientes, instrucciones de uso, ….). (1 copia)

3. Solicitud de autorización a la Agencia Española del Medicamento (Anexo 1 A) (1 copia)

4. Documento de Características Generales del Ensayo (1 original)

5. Informe del Investigador Principal (1 original)

6. Pruebas Servicios Implicados y Conformidad Jefe Servicio implicado (1 original)

7. Compromiso del Investigador y la Autorización del Jefe de Servicio (Director del Centro

Ajeno al H.C.U.V., si procede) (1 original)

8. CV del Equipo Investigador (se recomienda formato abreviado) (1 copia)

9. Certificado de la existencia del seguro de Responsabilidad Civil y Postulados éticos de

Ensayos clínicos. (1 original)

10. Documentos sobre idoneidad de las instalaciones y del equipo Investigador. (1 original)

11. Procedimientos y Materiales para el Reclutamiento. (1 original)

12. Compromiso del Promotor en el manejo de muestras (1 original)

13. Memoria Económica de Ensayo Clínico (modelo propio CEIC) (1 original)

14. Fotocopia compulsada de otorgamiento de poderes, por parte del titular de la

Empresa Promotora, a nombre de la persona que debe firmar el contrato.

15. Datos fiscales para la emisión de Facturas

De toda la documentación se deberá enviar una copia electrónica en formato CD

NOTAS:

En la “Hoja de información al paciente” y “Consentimiento Informado” es

imprescindible:

- que figuren los datos de contacto del Investigador Responsable del Centro (nombre,

apellidos y teléfono de contacto)

- hacer referencia a la cláusula de derecho de acceso, cancelación, rectificación y

oposición según establece la Ley Orgánica de Protección de Datos de carácter

personal.


174

DOCUMENTACIÓN ESTUDIO POSTAUTORIZACIÓN OBSERVACIONAL

1. Carta de Presentación.

2. Protocolo, Cuaderno de Recogida de datos y Fichas Técnicas. Como documentación

adicional se podrá presentar toda aquella que se considere necesaria (Instrucciones de

uso, etc, ..) (1 copia)

3. Resolución de Clasificación de la Agencia Española del Medicamento. (1 copia)

4. Documento de Características Generales del Estudio (1 original)

5. Informe del Investigador Principal (1 original)

6. Pruebas Servicios Implicados y Conformidad Jefe Servicio implicado (1 original)

7. Compromiso del Investigador y la Autorización del Jefe de Servicio (Director del Centro

ajeno al H.C.U.V., si procede) (1 original)

8. CV del Equipo Investigador (se recomienda formato abreviado) (1 copia)

9. Certificado de postulados éticos. (1 original)

10. Documentos sobre idoneidad de las instalaciones y del equipo Investigador. (1 original)

11. Procedimientos y Materiales para el Reclutamiento de Pacientes. (1 original)

12. Compromiso del Promotor en el manejo de muestras biológicas ( solo en el caso de

que se vaya a proceder a la conservación de muestras) (1 original)

13. Memoria Económica del Estudio (modelo propio CEIC) (1 original)

14. Fotocopia compulsada de otorgamiento de poderes, por parte del titular de la

Empresa Promotora, a nombre de la persona que debe firmar el contrato.

15. Datos fiscales para la emisión de Facturas (en el caso de estudios ya aprobados por un

Comité, se deberá adjuntar el dictamen favorable correspondiente para no proceder al

abono de las tasas)

De toda la documentación se deberá enviar una copia electrónica en formato CD

NOTAS: - En la “Hoja de información al paciente” y “Consentimiento Informado” es imprescindible:

- que figuren los datos de contacto del Investigador Responsable del Centro (nombre, apellidos y teléfono de contacto) - hacer referencia a la cláusula de derecho de acceso, cancelación, rectificación y oposición según establece la Ley Orgánica de Protección de Datos de carácter personal.

- Consulta de instrucciones para la realización de estudios postautorización de tipo observacional en la Comunidad Valenciana: Agencia Española del Medicamento. http://www.agemed.es/


175

DOCUMENTACIÓN PROYECTO DE INVESTIGACIÓN

1. Carta de presentación al Comité Ético.

2. Memoria del Proyecto de investigación.

3. Hoja de Información al Paciente y Consentimiento Informado según modelo del

Hospital Clínico Universitario de Valencia.

4. Compromiso del Investigador y Autorización del Jefe de Servicio, según modelo propio

del Comité.

5. Informe del Investigador Principal.

6. Pruebas Servicios Implicados/ Autorización Jefe de Servicio Implicado.

7. Currículum Vitae del Investigador Principal y sus Colaboradores se recomienda formato

abreviado).

8. Memoria Económica modelo del Comité.


177


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Subdirección General de Evaluación y Fomento de la Investigación

Memoria de solicitud de Proyecto de investigación, página 1

2013CONVOCATORIA DE AYUDAS DE PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN EN SALUD

MEMORIA DE SOLICITUD

Expediente Nº

TITULO: Estudio observacional prospectivo del manejo perioperatorio de los anticoagulantes orales directos

INVESTIGADOR/A PRINCIPAL: Raquel Ferrandis Comes

TIPO DE PROYECTO: INDIVIDUAL COORDINADO MULTICÉNTRICO NOMBRE DEL IP COORDINADOR: (Cumplimentar sólo en caso de proyectos coordinados)

DURACION: 3 AÑOS

RESUMEN (Objetivos y Metodología del Proyecto) (Máximo 250 palabras)

Los anticoagulantes orales de acción directa (ACOD) son un nuevo grupo de fármacos aprobados para la anticoagulación crónica en pacientes en fibrilación auricular, y para el tratamiento de la trombosis aguda, entre otras indicaciones. Se calcula que la necesidad de cirugía en pacientes con fibrilación auricular es del 10% anual. Dado su corto tiempo de comercialización y la falta de experiencia, no se ha establecido el manejo apropiado de dichos fármacos en pacientes que reciben el tratamiento de forma crónica y que requieren una intervención quirúrgica, programada o urgente. Este hecho puede suponer tanto la disminución de la eficacia del tratamiento anticuagulante como un aumento de las complicaciones hemorrágicas en el perioperatorio. Con el objetivo de obtener información adicional a este respecto, se propone la realización de un estudio observacional prospectivo multicéntrico (EPA-SP clasificación de la AEMPS) del manejo del ACOD en las condiciones habituales de la práctica clínica ante una cirugía programada o urgente.El estudio tendrá una duración de 2 años. Se iniciará en la consulta de preanestesia y finalizará 30 días tras la cirugía. En este periodo se recogerá información sobre los patrones de utilización del ACOD (dosis, manejo perioperatorio, etc ), resultados de las pruebas de coagulación y analíticas realizadas, y eventos adversos relacionados con el fármaco.

TITLE: Prospective observational study of the direct oral anticoagulants perioperative management

ABSTRACT (Objectives and Methodology of the project)


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2013

Expediente Nº


MEMORIA DE SOLICITUD PROYECTO DE INVESTIGACIÓN EN SALUD SECCIÓN ANTECEDENTES Y ESTADO ACTUAL DEL TEMA

Finalidad del proyecto, antecedentes y estado actual de los conocimientos científico-técnicos, grupos nacionales o internacionales que trabajan en la línea específica del proyecto o en líneas afines. Citar las referencias en el apartado siguiente: Bibliografía más relevante. Máximo 3 páginas.

La fibrilación auricular (FA) es la arritmia mantenida más frecuente. Una reciente revisión estima laprevalencia de la FA en la sociedad española en alrededor del 4% de personas mayores de 40 años, lo quesupondría que actualmente en España, más de un millon de personas la padecen (1). La prevalencia de la FA aumenta con la edad, la concomitancia de la hipertensión arterial y el sexo masculino (2), llegando a superarel 16% de la población mayor de 60 años (3). Muchos de estos pacientes presentan un riesgo trombóticoelevado (sobre todo, trombosis arteriales causantes de ictus), y precisan ser anticoagulados. De entre todosellos, se calcula que alrededor del 10% anual requerirá una intervención quirúrgica (4), lo cual supone que elmanejo perioperatorio debe ser estandarizado y fundamentado en protocolos de consenso basados, en lamedida de lo posible, en la evidencia científica. En este grupo de pacientes, la anticoagulación se realizaba de forma sistemática con un fármaco tipoantivitamina K (en España el más frecuentemente utilizado es el acenocumarol, de nombre comercial Sintrom(R)), pero recientemente se ha introducido un nuevo grupo terapéutico, denominado genéricamente«anticoagulantes orales de acción directa» (ACOD). Hasta el momento, tres de ellos se han comercializado enEspaña: apixabán, rivaroxabán (ambos tienen una acción directa inhibiendo el factor Xa de la coagulación) y dabigatrán (de acción directa selectiva inhibiendo la trombina). Sus indicaciones actuales, además de laanticoagulacón prolongada en pacientes con fibrilación auricular o tras un tromboembolismo venoso,incluyen también la tromboprofilaxis tras la cirugía protésica de rodilla y cadera, pudiéndose ampliar en unfuturo cercano a otras indicaciones (4-6). Hay que señalar que cada una de las indicaciones en cada uno de losfármacos implicará una posología diferente y, por supuesto, unas recomendaciones de manejo diferentes.Los ACOD, también referidos en algunas publicaciones como nuevos anticoagulantes orales (NACO),aunque englobados dentro de un mismo grupo con la característica común de administración por vía oral,presentan características farmacológicas diferenciadas, con distintas implicaciones para su manejoperioperatorio (4,7). Así, además del ya citado diferente modo de acción, un aspecto esencial es laeliminación: en el caso de dabigatrán se realiza hasta en un 85% por vía renal como fármaco activo, lo quesupone un aumento no controlado de la vida media en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada;apixabán presenta un 25% de excreción renal como fármaco activo, un 25% de metabolización hepática y elresto se excreta de forma inactiva por vía fecal y biliar; rivaroxabán, se excreta en un 33% como fármacoactivo vía renal, siendo el resto metabolizado en hígado y excretado de forma inactiva por vía biliar/fecal y renal. Los tres fármacos también difieren en su vida media de eliminación: entre 8 y 15 horas el apixabán, 7-11 horas en el caso de rivaroxabán y de 14 a 17 horas el dabigatrán. Otras cuestiones esenciales radican en que las pruebas de coagulación habituales no se han podido correlacionar con un nivel de riesgo trombótico ni hemorrágico, si bien su normalidad puede entenderse comola existencia de competencia hemostática, y que tampoco existe antídoto específico para la reversión de suefecto anticoagulante.

En el período perioperatorio uno de los aspectos más relevantes y a la vez más controvertidos es el manejo delos fármacos que alteran la hemostasia en general, tanto por las implicaciones que tienen en la práctica anestésica, como por la dificultad de optimizar el balance hemorragia-trombosis en función de sumantenimiento o retirada en dicho período. En este contexto, el Foro de Consenso sobre Fármacos que Alteran la Hemostasia, que tuvo lugar dentro del


183



2013congreso de la ESRA (Barcelona, 6 de Octubre de 2011) desarrolló una propuesta de manejo de manejo delos ACOD tanto para la cirugía programada como urgente, publicado posteriormente en la Revista Españolade Anestesiología (7). Dado que no existía, ni existe, experiencia en este contexto, se establecieron unassugerencias de manejo, comunes para los diferentes ACOD, dando un mayor peso a la seguridad por ladificultad de manejo que una eventual hemorragia implica. Según estas recomendaciones (Figura 1, en elanexo), en pacientes con riesgo hemorrágico bajo y función renal conservada, se propone la suspensión delACOD 48 h antes de la cirugía. Cuando el riesgo hemorrágico es moderado-alto, o la función renal estáalterada, cabría plantear la suspensión 5 días preoperatorio de los ACOD con terapia puente con HBPM.Otros grupos de expertos y Sociedades Científicas han realizado propuestas diferentes. Así, por ejemplo,siguiendo el esquema propuesto por Van Rynn (8), se propone para dabigatrán en su ficha técnica un tiempode retirada entre 24 horas y 5 días según la función renal y el riesgo de sangrado de la cirugía (9). En el casode rivaroxabán, se propone una retirada de al menos 24 horas, tanto en ficha técnica (10), como en unareciente propuesta de consenso realizada sobre este fármaco (11). De forma conjunta para dabigatrán y rivaroxabán, Schulman y Crowder (12) proponen un manejo en base a función renal y riesgo de sangrado, queadopta la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia y la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia (13). Así el manejo de dabigatran supondría la suspensión del dabigatrán en 24 horas y hasta másde 5 días según el aclaramiento de creatinina y el riesgo hemorrágico. En el caso de rivaroxabán, lasuspensión sería de 24 horas o de 2 días en paciente con aclaramiento superior a 30 ml/min y, de 2 o 4 días siel aclaramiento es inferior a 30 ml/min, ambos según riesgo hemorrágico. Finalmente, como último ejemplo, cabe mencionar otro protocolo realizado únicamente en base alaclaramiento de creatinina (14), que ha sido contestado por nuestro grupo de trabajo (15), habiendo revisado y ampliado todas estas propuestas en un artículo que va a ser publicado próximamente (16). Por lo tanto, la existencia de protocolos tan dispares para el manejo de los ACOD en el perioperatorio, unido a la falta de experiencia en este aspecto, crea un ámbito de confusión entre los especialistas, que dificulta, aúnmás si cabe el consenso y la práctica clínica diaria. Con estos antecedentes, se planteó en la reunión de laSección de Fluidoterapia, Hemostasia y Transfusión, de la Sociedad Española de Anestesiología (Málaga, Marzo 2013), la necesidad de hacer un registro de los pacientes tratados crónicamente con alguno de losACOD y que requieran un procedimiento invasivo o quirúrgico, tanto de forma programada como urgente,sin inferir en el manejo de los mismos. Con este propósito se ha desarrollado la hoja de consentimientoinformado (presentado en el Comité de Ética del Hospital Clínico Universitario de Valencia) y las hojas deregistro que se adjuntan, una para la cirugía programa, otra para la cirugía urgente (ver anexos).

En resumen, 1. Problema clínico.La introducción de los nuevos anticoagulantes orales directos ha revolucionado el tratamiento de la fibrilaciónauricular y ha supuesto un desafío para el anestesiólogo. Hasta el momento no existe suficiente evidenciarespecto al manejo de estos fármacos en el perioperatorio. Si no son retirados el tiempo suficiente, puedeincrementar el riesgo de hemorragia en el intraoperatorio y en el posoperatorio. Si son retirados con excesivaantelación o sin tratamiento sustitutivo, puede aumentar el riesgo de complicaciones trombóticas. 2. Magnitud del problema.La prevalencia de la fibrilación auricular en España es, en estos momentos, superior al millón de personas. Eneste grupo, desde su comercialización, el porcentaje de pacientes en tratamiento con un anticoagulante oraldirecto es cada día mayor. La necesidad de cirugía en el grupo de pacientes con fibrilación auricular seestima de un 10 % anual 3. Propuesta de actuación.En la sección de Fluidoterapia, Hemostasia y Transfusión de la Sociedad Española de Anestesiología sepresenta el proyecto del presente estudio que, con el aval científico de la sección, se da a conocer al conjunto


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2013de anestesiólogos. En este momento, en el proyecto participan 35 hospitales distribuidos en 11 comunidadesautónomas.


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2013

Expediente Nº


MEMORIA DE SOLICITUD PROYECTO DE INVESTIGACIÓN EN SALUD SECCIÓN ANTECEDENTES Y ESTADO ACTUAL DEL TEMA

Citar las referencias incluidas en el apartado anterior: Antecedentes y Estado actual. Máximo 1 página.

1.Pérez-Villacastín J, Pérez Castellano N, Moreno Planas J. Epidemiología de la fibrilación auricular enEspaña en los últimos 20 años. Rev Esp Cardiol 2013; 66: 561-5 2.2.Barrios V, Calderón A, Escobar C, De la Figuera M. Pacientes con fibrilación auricular asistidos consultas de atención primaria. Estudio Val-FAAP. Rev Esp Cardiol. 2012;65:47–53 3.3.Cea-Calvo L, Redón J, Lozano JV, Fernández-Pérez C, Martí-Canales JC, Llisterri JL, et al. Prevalencia fibrilación auricular en la población española de 60 o más años de edad. Estudio PREV-ICTUS. Rev Esp Cardiol 2007;60:616–24. 4.. Weitz JI, Eikelboom JW, Samama MM. New antithrombotic drugs. Chest 2012;141(Supple120S-e151S.5.. Wittkowsky AK. Novel oral anticoagulants and their role in clinical practice. Pharmacoth2011;31:1175–91.6.. Mavrakanas T, Bounameaux H. The potential role of new oral anticoagulants in the prevention dtreatment of thromboembolism. Pharmacol Ther 2011; 130: 46-58.

. Llau JV, Ferrandis R, Castillo J, et al, en representación de los participantes en el Foro de Consenso de 7.ESRA-España de fármacos que alteran la hemostasia. Manejo de los anticoagulantes orales de acción directa en el periodo perioperatorio y técnicas invasivas. Rev Esp Anestesiol Reanim 2012; 59: 321-30. 8.. Van Ryn J, Stangier J, Haertter S, et al. Dabigatran etexilate – a novel, reversible, oral direct thrombinhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost2010;103:1116-279.. Boehringer Ingelheim International GmbH. Pradaxa (dabigatran etexilate) Summary of Prod tCharacteristics. 2012. Available at: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2012/05/WC500127777.pdf. Accessed on february 28, 2012 10.0. Xarelto (rivaroxaban). Summary of product characteristics. Bayer Schering Pharma. Available at: htt /www.xarelto.com/html/downloads/Xarelto-prescribing_information-Nov-2012.pdf. Accessed: febr 26, 2012 11.1. Turpie AGG, Kreutz R, Llau J, et al. Management consensus guidance for the use of rivaroxaban- an ordirect factor Xa inhibitor. Thromb Haemost 2012; 108: 876-886 12.2. Schulman S, Crowther MA. How I treat with anticoagulants in 2012: new and old anticoagulants, dwhen and how to switch. Blood 2012; 119: 3016-3023. 13.3. Escolar G, García J, López MF et al. Guía sobre los nuevos anticoagulantes (SEHH/SETH). Accesidesde la página web de las dos Sociedades. 14.- Gallego P, Apostolakis S, Lyp G. Bridging evidence-based practice and practice based evidence inperiprocedural anticoagulation. Circulation 2012;126:1573-6. 15.5. Llau JV, Ferrandis R. Letter regarding the article "Bridging evidence-based practice and practice b devidence in periprocedural anticoagulation". Circulation 2013;127:e616. 16.6. Ferrandis R, Castillo, J, De Andrés J, et al. The perioperative management of new direct oanticoagulants: a question without answer. Throm Haemost (in press).


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2013

INVESTIGADOR/A PRINCIPAL: Raquel Ferrandis ComesMEMORIA DE SOLICITUD PROYECTO DE INVESTIGACIÓN EN SALUD

SECCIÓN HIPÓTESIS Y OBJETIVOS(Ajústese al espacio disponible)

Expediente Nº

HIPÓTESISLas recomendaciones actuales para el manejo de los anticoagulantes orales directos (ACOD) en el perioperatorio son escasas, fundamentalmente debido a falta de experiencia y de estudios clínicos. La creación de un registro que recoja el manejo clínico de los ACOD y el análisis de los resultados derivados del mismo (en términos de eventos trombóticos y/o hemorrágicos) en la práctica diaria, proporcionarán información que contribuirá a aumentar tanto la eficacia (menor incidencia de eventos trombóticos) como la seguridad (menos incidencia de eventos hemorrágicos) asociadas al uso de estos fármacos. Así mismo, aportará experiencia y conocimiento que facilitará la realización de futuros protocolos clínicos.

OBJETIVOSObjetivo general:Establecer la práctica clínica del manejo perioperatorio de los anticoagulantes orales directos

Objetivos específicos:1.. Conocer la situación actual real del manejo de los ACOSe registrará: - Pacientes en tratamiento con ACOD que requieren una intervención quirúrgica programada o urgente. - Pautas de tratamiento utilizadas: tipo de ACOD, tiempo de retirada, uso de terapia puente.

2.. Conocer los resultados de eficacia y seguridad de las diferentes pautas de manejo aplicadas segpráctica clínica habitual. - Para valorar la eficacia se registrará la incidencia de efectos adversos trombóticos clínicos tanto a nivelarterial (eventos cardíacos o cerebrales) como venoso (episodios de trombosis venosa en el contexto deETEV)- Para valorar la seguridad se registrará la incidencia de episodios hemorrágicos mayores. - Implicaciones del manejo clínico realizado en los resultados de los tests de coagulación estándard: INR,TPTa, TT.

3.. Establecer recomendaciones en base a la experiencia que de este estudio se deriv- Recomendaciones de manejo perioperatorio en cirugía programada. - Recomendaciones de manejo en cirugía urgente.


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2013

Expediente Nº


SECCIÓN PROYECTOS COORDINADOS

En caso de Proyectos Coordinados, el COORDINADOR deberá indicar: - Objetivos globales del proyecto coordinado, la necesidad de dicha coordinación y el valor añadido que se espera obtener de la misma. - Objetivos específicos de cada subproyecto (deben están recogidos además en la memoria de cada subproyecto) - Interacción entre los distintos objetivos, actividades y subproyectos. - Los mecanismos de coordinación previstos para la eficaz ejecución del proyecto. Máximo 3 páginas.


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2013

Expediente Nº


MEMORIA DE SOLICITUD PROYECTO DE INVESTIGACIÓN EN SALUD SECCIÓN METODOLOGÍA

Diseño, sujetos de estudio, variables, recogida y análisis de datos y limitaciones del estudio. Máximo 3 páginas.

DiseñoEstudio observacional, prospectivo, multicéntrico del manejo perioperatorio de los ACOD. Clasifcación por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS): "EstudioPosautorización de seguimiento prospectivos (EPA-SP)"

Población de estudio. Pacientes adultos en tratamiento con un ACOD (pautado previamente por su médico) y que requieren unaintervención quirúrgica, ya sea urgente o programada.El estudio tendrá una duración de 2 años y se realizará en 35 hospitales a nivel nacional, con el objetivo deincluir el mayor número de pacientes posible.

En el momento actual contamos con 35 centros, distribuidos en 11 comunidades autónomas: - Andalucia: Puerta del Mar, Regional de Málaga, Virgen del Rocio, Costa del Sol- Aragón: Miguel Servet - Canarias: José Molina Orosa de Arrecife, Hospital Universitario de Canarias - Castilla León: Rio Ortega, Hospital de Segovia, El Bierzo, Hospital de Toledo - Cataluña: Puigvert, Parc Salut de Mar, Hospital del Mar, Clínic, Vall d´Hebrón, Santa Pau - Extremadura: Hospital de Mérida - Comunidad de Madrid: Puerta de Hierro, Gregorio Marañón, Infanta Leonor, Móstoles, Hosp Univ de Getafe - Murcia: Morales Meseguer - Navarra: Clínica Navarra, Hospital de Navarra - Comunidad Valenciana: Consorcio Hospital General, Hospital Clínic, Lluís Alcanyís, Hospital Politécnico La Fé, La Ribera, Arnau de Vilanova, Doctor Peset - País Vasco: Galdakao

El investigador coordinador del estudio será la Dra. Raquel Ferrandis Comes (IP del presente proyecto), delHospital Clínic Universitari de Valencia.

Los pacientes se incluirán de forma consecutiva siguiendo los siguientes criterios de inclusión y exclusión,tras la firma del consentimiento informado. En el caso de cirugía programada, la inclusión del paciente en elestudio se realizará en la consulta de preanestesia. En el caso de cirugía urgente, el paciente se incluirá en elmomento de la indicación quirúrgica, bien en la sala de hospitalización, bien en el antequirófano.

Criterios de inclusión y exclusión Criterios de inclusión

. Paciente mayor de 18 añ1.

. Paciente en tratamiento con un ACOD y que requiere una intervención quirúrgica, ya sea urgente2.programada.

. Firma del consentimiento informad3.

Criterios de exclusión No se consideran criterios de exclusión.

Variables de estudio


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2013Los datos se obtendrán directamente por el reporte del anestesiólogo encargado, tanto en la visita depreanestesia como el día de la cirugía, de la historia clínica y por entrevista telefónica con el paciente. Lahoja de registro de cirugía programada y la hoja de registro de cirugía urgente se han incorporado al anexo

1.. Con el objetivo de determinar l situación actual del manejo de los ACOD,Se recogerán variables de la situación actual del paciente, de sus antecedentes y su riesgo trombótico, delriesgo hemorrágico de la cirugía y del manejo perioperatorio. Estas variables se registrarán tras la inclusióndel paciente en el estudio. En el caso de cirugía programada se hará en la consulta de preanestesia; encirugía urgente, en la sala de hospitalización o antequirófano. Para este punto, se han establecido las siguientes variables de estudio: - Datos demográficos: edad, sexo, peso, talla- Tipo de ACOD que está tomando el paciente, dosis y posología, patología por la que se ha indicado - Antecedentes personales: función renal (aclaramiento de creatinina o creatinemia), coesxistencia de fallo cardiaco, hipertensión arterial, diabetes, neoplasia activa o trombofilia, antecedentes de accidente cerebrovascular, embolismo pulmonar o trombosis venosa profunda. - Clasificación del riesgo trombótico (bajo-moderado-alto) y clasificación según la escala de CHA2DS2-VASC.- Intervención quirúrgica a realizar y riesgo de sangrado asociado (bajo-moderado-alto) - Manejo perioperatorio del ACOD en cirugía programada: tiempo de suspensión, uso o no de terapia puente, dosis e inicio de la heparina de bajo peso molecular si se realiza terapia puente

2.. Con el objetivo de determinar l eficacia y seguridad del manejo perioperatorio del ACOD,Se recogerán variables tanto de la intervención y del postoperatorio inmediato (primeras 24 horas), como delos 30 primeros días postoperatorios. Para el control en los 30 días postoperatorio se ha establecido un doblesistema, por entrevista telefónica y por revisión de la historia clínica para evitar la pérdida de datos o pacientes en este punto, de los cual se informará al paciente en la hoja de información al paciente. Lavariable de estudio en este punto son: - Estimación del sangrado intraoperatorio y valoración subjetiva por el anestesiólogo encargado comonormal o mayor de los normal.. - Necesidad de transfusión. - Uso de hemostáticos. - Necesidad de reintervención por sangrado - Acontecimiento de evento hemorrágico menor o mayor en los 30 días postoperatorios. - Acontecimientode exitus en los 30 días postoperatorios, en este caso, se registrará la causa y, si se conoce,la asociación de etiología trombótica o hemorrágica. - Acontecimiento de otras incidencias. - Estudios analíticos realizados desde la visita preanestésica hasta el reinicio del tratamiento anticoagulante. De estos estudios se recogerá: nivel de hemoglobina, número de plaquetas, creatinemia y parámetros de coagulación (TT, TTPA, TP, Fibrinógeno).En aquellos casos en los que el manejo perioperatorio sea la sustitución del anticoagulante oral directo por una heparina de bajo peso molecular, se propone la realización de una prueba de coagulación extraordinaria que se hará coincidir con la extracción de sangre para la reserva de sangre preoperatorio, si el anestesiólogo responsable la considera oportuna.

Recogida y análisis de los datos


190



2013Los datos obtenidos en los 35 hospitales se analizarán de forma conjunta.

Para el análisis de los datos, se realizará, en primer lugar un estudio descriptivo para conocer la situación del tema (media y desviación estándar de las variables estudiadas)

Se contará con la ayuda de un estadístico para el análisis más detallado de los datos y, en su caso, el estudiocomparativo de los diferentes tipos de manejo perioperatorio de los ACOD que se puedan recoger.- Si procede, se aplicará la técnica estadística "propensity scoring" para emparejar pacientes en función delmanejo realizado.- Se comparará la incidencia de complicaciones hemorrágicas y trombóticas de las diferentes pautas detratamientos realizado.- Se intentará determinar la pauta más segura para el manejo perioperatorio de los ACOD

Implicaciones éticas El estudio propuesto no implica la administración de ningún fármaco ni nuevas vías de dosificación,administración ni ningún tipo de aleatorización, por lo que su diseño se ajusta a un estudio observacional prospectivo multicéntrico (EPA-SP) según la clasificación realizada por la Agencia Española delMedicamento y Productos Sanitarios. Para su ejecución, será necesaria la valoración y aprobación por parte del Comité Ético de InvestigaciónClínica de cada centro participante, así como la aprobación de las Consejerías de Sanidad de las Comunidades Autónomas implicadas. Así mismo, conforme a la normativa vigente y las normas de buenasprácticas clínicas que rigen la investigación médica, antes de inicio de la inclusión en el estudio, los pacientes o sus representantes legales deberán firmar el consentimiento informado.

Limitaciones del diseño, de la fuente de información y de los métodos de análisis. Al tratarse de un estudio observacional prospectivo, no se encuentran limitaciones en la recogida de los datos.La limitación del estudio puede venir dada por ser un registro observacional de una actuación médica queno está estandarizada, lo que podría llevar a multitud de formas de manejo diferente, dificultando el análisisconjunto de los datos. No obstante, dado que sí existen recomendaciones, es de esperar que las distintas formas de manejo puedan agruparse.

Fortaleza del estudio - Disponer de 35 hospitales a nivel nacional, con importante actividad quirúrgica programada y urgente para conseguir un número de pacientes suficiente en los dos años de duración del estudio - Las variables planteadas son de fácil recogida, al ser todas accesibles por la historia clínica o datos delaboratorio habituales. Así mismo, el control a los 30 días puede ser realizado bien por la historia clínica o telefónicamente, sin requerir el desplazamiento del paciente. - Estudio generado en el marco de la Sección de Hemostasia, Transfusión y Fluidoterapia, incluyendo 35hospitales en 11 comunidades autónomas, lo que implica un reflejo del manejo de estos pacientes a nivelnacional.- Dada la amplitud geográfica del estudio, se facilitará la elaboración de guías a nivel nacional.


191



2013


SECCIÓN PLAN DE TRABAJO

Etapas de desarrollo y distribución de las tareas de todo el equipo investigador, y las asignaciones previstas para el personal técnico que se solicita. Indicar además el lugar/centro de realización del proyecto.

(Ajústese al espacio disponible)

Expediente Nº

Dentro del estudio se pueden distinguir las siguientes fases, algunas de las cuales ya iniciadas.

1.. Redacción del protocolo y difusión del estudio a nivel nacional para la inclusión de centroDesde la sección de Hemostasia, Transfusión y Fluidoterapia de la SEDAR se difundió una carta de invitación para que los anestesiólogos interesados pudieran participar incluyendo los pacientes de su medio. Esta etapa ha sido desarrollada por la Dra Ferrandis y el Dr Llau. Posteriormente se realizará la tramitación de las autorizaciones legalmente establecidas, así como la definición de los centros e investigadores.

2.. Inclusión de los pacientes y recogida de datoEsta etapa se iniciará en cada centro, tras la aprobación de cada CEIC local y la obtención de la resolución favorable de la Consejería de Sandidad de la Comunidad Autónoma implicada, conforme al protocolo establecido. La inclusión de pacientes y la recogida de datos se desarrollará durante los dos primeros años de ejecución del proyecto (2014 y 2015) La recogida de datos del Hospital Clínico de Valencia será realizada por todo el equipo investigador. En el resto de hospitales la recogida se realizará por los investigadores colaboradores

3.. Análisis de los datoUna vez finalizada la recogida de datos, en el año 2016, se procederá al análisis de los datos.

4.. Comunicación de resultados y/o publicación de los mismLos resultados del presente estudio está previsto comunicarlos en el congreso nacional y europeo de Anestesiología y Reanimación. La publicación de los resultados se realizará en alguna de las revistas científicas internacionales relacionadas con el tema del estudio. Así mismo, en base a los resultados obtenidos, se actualizarán las recomendaciones de manejo perioperatorio de los ACOD, en el ámbito de la Sección de Hemostasia, Transfusión y Fluidoterapia de la SEDAR. A la actualización de las recomendación se les dará difusión nacional e internacional.


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2013

Expediente Nº


MEMORIA DE SOLICITUD PROYECTO DE INVESTIGACIÓN EN SALUD SECCIÓN PLAN DE TRABAJO

(Ajústese al espacio disponible. Puede incorporar hasta un máximo de 8 líneas de Actividad/Tarea)

CRONOGRAMA

ACTIVIDAD / TAREA PERSONA/SINVOLUCRADAS

1º Año2º Año3º Año

MESES E F M A M J J A S O N D

Recogida de datos R Ferrandis, JV Llau, J Juste, C Rubio, A Izquierdo



✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔

MESES E F M A M J J A S O N D✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔

Análisis de datos. Comunicación de resultados Publicación de resultados

R Ferrandis, JV Llau, J Juste, C Rubio, A Izquierdo



MESES E F M A M J J A S O N D

✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔


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2013Expediente Nº

MEMORIA DE SOLICITUD PROYECTO DE INVESTIGACIÓN EN SALUD SECCIÓN PLAN DE TRABAJO

Inserte (si lo desea) una imagen con un cronograma.



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2013

Expediente Nº


MEMORIA DE SOLICITUD PROYECTO DE INVESTIGACIÓN EN SALUD SECCIÓN EXPERIENCIA DEL EQUIPO

Experiencia del equipo investigador sobre el tema (Ajústese al espacio disponible)

El equipo intenta cubrir 2 aspectos que consideramos fundamentales. Por un lado, el conocimiento de los anticoagulantes orales directos (ACOD), su farmacología, modo de acción y las recomendaciones realizadas respecto a su manejo. Por otro lado, el manejo del paciente en el perioperatorio, desde la visita en la consulta de preanestesia hasta el alta hospitalaria. Como conocedores de los ACOD, forman parten del grupo la Dra Ferrandis (IP) y el Dr Llau. Más allá de su amplia experiencia en temas relacionados con la hemostasia y la tromboprofilaxis, ambos son autores de múltiples publicaciones, nacionales e internacionales, en los últimos años en referencia a los ACOD. Cabe destacar, en un primer momento, cuando los ACOD se aprobaron para la tromboprofilaxis postoperatoria de la artroplastia de rodilla o cadera, estos autores publicaron las recomendaciones de manejo de los ACOD y la anestesia regional (Curr Opin Anaesthesiol 2009; 22: 661-6). Con posterioridad, los ACOD se aprobaron para su uso en la anticoagulación crónica del paciente en fibrilación auricular y, los autores, como integrantes del Foro de Consenso especial de la ESRA de Fármacos que alteran la coagulación, participaron en la realización de las recomendaciones de manejo perioperatorio que posteriormente se publicaron en la revista española de anestesiología (Rev Esp Anestesiol 2012; 59:321-30).Respecto al manejo perioperatorio, el equipo cuenta con la necesaria participación del Dr Juste, coordinador del área de preanestesia del Hospital Clínico de Valencia, y con las Dras Rubio e Iquierdo, colaboradoras habituales en dicha área. Se considera imprescindible para la logística óptima del desarrollo del estudio que exista una adecuada colaboración desde el área de preanestesia, así como para la adecuación de los protocolos que se deriven a la práctica clínica diaria.


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2013

Expediente Nº


MEMORIA DE SOLICITUD PROYECTO DE INVESTIGACIÓN EN SALUD SECCIÓN MARCO ESTRATÉGICO


1.. Capacidad del proyecto de abordar los objetivos, prioridades enmarcadas en el reto Salud, Cambio DemográficoBienestar de la Estrategia Española de Ciencia y Tecnología y de Innovación. 2.. Capacidad del proyecto de fomentar sinergias e impulsar el talento en el SN

El estudio propuesto supone la generación de una base de datos del manejo perioperatorio de los anticoagulantes orales directos anticoagulantes orales directos (ACOD), un aspecto sin resolver de la práctica diaria del anestesiólogo.

Como ya se ha expuesto, los ACOD son un nuevo grupo de fármacos aprobados para la anticoagulación crónica en pacientes con fibrilación auricular, y para el tratamientos de la trombosis aguda, entre otras indicaciones. Dado su corto tiempo de comercialización y la falta de experiencia, no se ha establecido el manejo adecuado de dichos fármacos en pacientes que reciben el tratamiento de forma crónica y que requieren una intervención quirúrgica, programada o urgente. Un inapropiado manejo de los ACOD podría suponer un incremento del riesgo hemorrágico y/ trombótico del paciente en el perioperatorio. Teniendo en cuenta que la necesidad de cirugía en el grupo do

pacientes con fibrilación auricular (enfermedad con una prevalencia del 4% en mayores de 40 años e incluso mayor del 16% en mayores de 80 años) se calcula en un 10% anual y que la indicación de los ACOD en este grupo de pacientes es cada vez mayor, la creación de un guía clínica del manejo perioperatorio del ACOD basada en la experiencia es una necesidad. La transferencia de los resultados de la base de datos generada en el presente estudio a la práctica diaria, en forma de nuevos protocolos o guías clínicas, podría suponer la implementación de la seguridad del paciente y la prevención de incidentes relacionados con un manejo no óptimo del ACOD en el perioperatorio.

Así, el proyecto presenta las siguientes capacidades: . Se plantea como un estudio observacional prospectivo multicéntrico del manejo del ACOD en las condicion1.

habituales de la práctica clínica en España. Se enmarca en la prioridad temática "Investigación clínica y traslacional" del Plan Estatal de Investigación Científica, Técnica e Innovación, y se desarrolla sobre una enfermedad de elevada prevalencia en la sociedad actual, asociada al envejecimientos y cuya incidencia va a ir en aumento debido al cambio demográfico.

2.. Aunque el estudio se coordina desde el Servicio de Anestesiología y Reanimación del Hospital Clínic Universitade Valencia, cuenta con la colaboración de profesionales de 35 centros hospitalarios de 11 comunidades autónomas, por lo que el estudio potencia las sinergias en el entorno del Sistema Nacional de Salud, permitiendo obtener información de incalculable valor sobre el manejo de estos pacientes en nuestro país.

3.. Plantea el desarrollo de protocolos y guías clínicas innovadoras de manejo de estos pacientes, basadas en experiencia obtenida, que permitan minimizar las complicaciones perioperatorias, maximizar el uso de recursos, y proporcionar el mejor servicio orientado al paciente.


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2013

Expediente Nº


MEMORIA DE SOLICITUD PROYECTO DE INVESTIGACIÓN EN SALUD SECCIÓN MEDIOS DISPONIBLES


Medios disponibles para la realización del proyecto

- Centros e investigadores. Tal y como se refleja en la memoria presentada, el proyecto se ejecutará con la colaboración de investigadores (especialistas en Anestesiología y Reanimación) adscritos a los 35 hospitales distribuidos en 11 CCAA.

- Pacientes. Tanto el Hospital Clínic de Valencia, como el resto de hospitales participantes, cuentan con una actividad quirúrgica establecida, que asegura el reclutamiento del tamaño muestral necesario para la adecuada valoración de los resultados.

- Laboratorio. Tanto el Hospital Clínic de Valencia, como el resto de hospitales participantes cuentan un laboratorio clínico donde se realizarán las pruebas de coagulación.

- El equipo investigador del Hospital Clínic Universitari de Valencia será responsable de la coordinación de las fases de ejecución del proyecto y del posterior análisis de resultados

- Para la puesta en marcha del estudio, y dada la dispersión geográfica, se subcontratará una CRO que gestionará la puesta en marcha del estudio en todos los centros y la obtención de las correspondientes autorizaciones.


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2013

Expediente Nº


MEMORIA DE SOLICITUD PROYECTO DE INVESTIGACIÓN EN SALUD SECCIÓN JUSTIFICACIÓN DETALLADA DE LAS PARTIDAS PRESUPUESTARIOS SOLICITADAS


Se detalla a continuación la justificación de las partidas solicitadas, que se han numerado siguiendo el orden establecido en el presupuesto. Para la puesta en marcha del proyecto a nivel nacional, se pidió presupuesto a una CRO, seleccionando del mismo las partidas imprescindibles.Se ha considerado el presupuesto para poder incorporar al estudio a los 35 centros, distribuidos en 11 comunidades autónomas.

Se detallan las partidas solicitadas:

1.. Puesta en marcha del estudio en todos los centros y obtención de las correspondientes autorizaciones: 44.1euros- Asesoría técnica, establecida según coste/hora en 50 euros. - Elaboración de la memoria económica, con coste unitario de 60 euros - Gestión de contratos con el centro, 35 centros con coste unitario de 270 euros, 9.450 euros - Gestión de la conformidad del Centro, se estiman 4 DCDs no unidas a la firma de contrato, 4 x 50 = 200 euros - Gastos de gestión de pago de tasas, se asume la solicitud de exención de tasas a 17 entidades (CEIC y CCAA), pudiendo esta ser negativa en algunos casos, 17 x 20 = 340 euros - Preparación y seguimiento de la documentación con lps previo a envio CEIC, 35 x 50 = 1.750 euros - Presentación a los CEIC implicados, incluye CCEIBA, 18 x 160 = 2.880 euros - Tasas de CEIC, se asume que 12 CEICs cobran tasas, con una media de 800 euros, 9.600 euros - Presentación a la AEMPS para registro, 100 euros - Presentación a las CCAA, 11 x 160 = 1.760 euros - Tasas de CCAA, se asume que las 11 CCAA cobran tasas, con una media de 600 euros, 6.600 euros - Gastos administrativos a la firma del contrato, se asume que 13 centros cobran gastos administrativos a la firma del contrato con una media de 800 euros, 10.400 euros - Preparación y seguimiento de la documentación con lps previo a envío CEIC, 35 x 18 = 630 euros - Presentación de enmiendas relevantes a CEICs, 180 euros - Presentación de enmiendas relevantes a AEMPs, 180 euros

2.. Proceso y análisis de los datos: 4.250 eur- Plan de proceso de datos, se generará el plan de proceso de datos para la planificación de data Management y proceso a seguir durante el ciclo de vida del estudio, 300 euros - Creación de base de datos, se estiman un total de 300 variables, se incluye análisis de CRD para la elaboración de BBDD, se revisará de acuerdo a la versión final, 950 euros - Gestión de inconsistencias, incluye la creación de un query plan y la emisión de queries durante el ciclo de vida del estudio, 1.400 euros. - Plan de análisis estadístico, se efectuará el SAP de acuerdo con el protocolo, 1.600 euros

3.. Pruebas de laboratorio: 2.000 eurEl protocolo incluye la realización de una prueba de coagulación, tan sólo en aquellos pacientes en los que se indique terapia puente y, siempre, supeditada a la indicación del anestesiólogo responsable. Según la ley de tasas, el coste de los reactivos supone 20 euros por prueba, considerando que la prueba se realice en 100 pacientes de forma extraordinaria a la práctica clínica habitual se ha estimado un coste de 2.000 euros

4.. Publicación internacional del estudio: 800 eur- Para la publicación del estudio en el ámbito internación se ha considerado una partida para la revisión y traducción del artículo, para los que se ha estimado un coste de 800 euros


198



2013

Expediente Nº

SECCIÓN PRESUPUESTOPresupuesto solicitado

1.. Gastos de Person Euros


Subtotal Gastos de Personal :

2.. Gastos de EjecuciA)A) Adquisición de bienes y contratación de servic

(Bienes inventariable, material fungible y otros gastos)

44.180

4.250

2.000

Puesta en marcha del estudio en todos los centros y obtención de autorizaciones

Proceso y análisis de datos

Pruebas de labortorio

Publicación internacional del estudio 800

Subtotal Gastos Bienes y Servicios : 51.230

B) B) Gastos de Vi

Subtotal Gastos Viajes :

Subtotal Gastos Ejecución : 51.230

Total Presupuesto : 51.230


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2013Expediente Nº


MEMORIA DE SOLICITUD PROYECTO DE INVESTIGACIÓN EN SALUD SECCIÓN ANEXOS

INTRODUZCA TEXTO COMO ANEXO Máximo 3 páginas.

RA-ACOD: cirugía programada

FILIACIÓN

ACOD ☐ ☐☐ ☐☐ ☐

☐ ☐ANTECEDENTES

☐ ☐ ☐ ☐☐

☐ ☐☐ ☐

☐ ☐☐ ☐

☐ ☐☐ ☐

☐ ☐☐ ☐

☐ ☐☐ ☐ ☐ ☐

RIEGO TROMBÓTICO: ☐ ☐ ☐

CIRUGÍA

☐ ☐ ☐MANEJO PERIOPERATORIO ☐☐☐


200



2013

☐☐☐

☐ ☐☐☐

☐CIRUGÍA y POSTOPERATORIO INMEDIATO (24 horas)

☐ ☐☐ ☐

☐ ☐CONTROL POSTOPERATORIO (a los 30 días)

☐ ☐☐ ☐

☐ ☐ ☐ ☐☐ ☐

☐ ☐ ☐OTRAS INCIDENCIAS _______________________________________________________________________________________________ CONTROLES ANALÍTICOS

RA-ACOD: cirugía URGENTE

FILIACIÓN

☐ ☐ACOD ☐☐ ☐☐ ☐

☐ ☐ ☐ANTECEDENTES

☐ ☐ ☐ ☐☐

☐ ☐ ☐


201



2013

☐ ☐ ☐ ☐SITUACIÓN ACTUAL

☐ ☐ ☐ ☐

☐ ☐☐ ☐

☐ ☐

CIRUGÍA

☐ ☐ ☐MANEJO PERIOPERATORIO ☐☐☐ ☐ ☐

☐ ☐ ☐ ☐CIRUGÍA y POSTOPERATORIO INMEDIATO (primeras 24 horas)

☐ ☐☐ ☐

☐ ☐CONTROL POSTOPERATORIO (a los 30 días)

☐ ☐☐ ☐

☐ ☐ ☐ ☐☐ ☐

☐ ☐ ☐OTRAS INCIDENCIAS _______________________________________________________________________________________________

CONTROL ANALÍTICO


202



2013Expediente Nº


INTRODUZCA IMÁGENES COMO ANEXO Máximo 1 página.


203


Acontecimiento adverso: cualquier incidencia perjudicial para la salud en un paciente o sujeto

de ensayo clínico tratado con un medicamento, aunque no tenga necesariamente relación

causal con dicho tratamiento.

Acontecimiento adverso grave o reacción adversa grave: cualquier acontecimiento adverso o

reacción adversa que, a cualquier dosis, produzca la muerte, amenace la vida del sujeto, haga

necesaria la hospitalización o la prolongación de ésta, produzca invalidez o incapacidad

permanente o importante, o dé lugar a una anomalía o malformación congénita. A efectos de

su notificación, se tratarán también como graves aquellas sospechas de acontecimiento

adverso o reacción adversa que se consideren importantes desde el punto de vista médico,

aunque no cumplan los criterios anteriores.

Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC): organismo independiente, constituido por

profesionales sanitarios y miembros no sanitarios, encargado de velar por la protección de los

derechos, seguridad y bienestar de los sujetos que participen en un ensayo y de ofrecer

garantía pública al respecto, mediante un dictamen sobre el protocolo del ensayo, la idoneidad

de los investigadores y la adecuación de las instalaciones, así como los métodos y los

documentos que vayan a utilizarse para informar a los sujetos del ensayo con el fin de obtener

su consentimiento informado. En el caso de ensayos clínicos multicéntricos, el Comité Ético de

Investigación Clínica encargado de emitir el dictamen se denomina Comité Ético de

Investigación Clínica de

Referencia.

Consentimiento informado: decisión, que debe figurar por escrito y estar fechada y firmada,

de participar en un ensayo clínico adoptada voluntariamente por una persona capaz de dar su

consentimiento tras haber sido debidamente informada y documentada acerca de su

naturaleza, importancia, implicaciones y riesgos.

Ensayo clínico: toda investigación efectuada en seres humanos para determinar o confirmar

los efectos clínicos, farmacológicos y/o demás efectos farmacodinámicos, y/o de detectar las

reacciones adversas, y/o de estudiar la absorción, distribución, metabolismo y excreción de

uno o varios medicamentos en investigación con el fin de determinar su seguridad y/o su

eficacia.


204

Ensayo clínico multicéntrico: ensayo clínico realizado de acuerdo con un protocolo único pero

en más de un centro y, por tanto, realizado por más de un investigador.

Estudio observacional: estudio en el que los medicamentos se prescriben de la manera

habitual, de acuerdo con las condiciones normales de la práctica clínica (aquellas establecidas

en la autorización de comercialización). La asignación de un paciente a una estrategia

terapéutica concreta no estará decidida de antemano por un protocolo de ensayo, sino que

estará determinada por la práctica habitual de la medicina, y la decisión de prescribir un

medicamento determinado estará claramente disociada de la decisión de incluir al paciente en

el estudio. No se aplicará a los pacientes ninguna intervención, ya sea diagnóstica o de

seguimiento, que no sea la habitual de la práctica clínica, y se utilizarán métodos

epidemiológicos para el análisis de los datos recogidos.

Inspección: revisión oficial por una autoridad competente de los documentos, las

instalaciones, los archivos, los sistemas de garantía de calidad y cualesquiera otros elementos

que la autoridad competente considere relacionados con el ensayo clínico y que puedan

encontrarse en el lugar del ensayo, en las instalaciones del promotor y/o de la organización de

investigación por contrato, o en cualquier otro establecimiento que la autoridad competente

considere oportuno inspeccionar.

Investigador: médico o persona que ejerce una profesión reconocida para llevar a cabo

investigaciones en razón de su formación científica y de su experiencia en la atención sanitaria

requerida. El investigador es responsable de la realización del ensayo clínico en un centro. Si es

un equipo el que realiza el ensayo en un centro, el investigador es el responsable del equipo y

puede denominarse investigador principal.

Investigador coordinador: investigador responsable de la coordinación de los investigadores

de todos los centros españoles que participan en un ensayo clínico multicéntrico.

Manual del investigador: conjunto de datos clínicos y no clínicos sobre el medicamento en

investigación pertinente para el estudio de dicho medicamento en seres humanos.

Medicamento en investigación: forma farmacéutica de una sustancia activa o placebo que se

investiga o se utiliza como referencia en un ensayo clínico, incluidos los productos con


205

autorización de comercialización cuando se utilicen o combinen (en la formulación o en el

envase) de forma diferente a la autorizada, o cuando se utilicen para tratar una indicación no

autorizada, o para obtener más información sobre un uso autorizado.

Monitor: profesional capacitado con la necesaria competencia clínica, elegido por el promotor,

que se encarga del seguimiento directo de la realización del ensayo. Sirve de vínculo entre el

promotor y el investigador principal, cuando éstos no concurran en la misma persona.

Organización de investigación por contrato (CRO): persona física o jurídica contratada por el

promotor para realizar funciones o deberes del promotor en relación con el ensayo clínico.

Promotor: individuo, empresa, institución u organización responsable del inicio, gestión y/o

financiación de un ensayo clínico.

Protocolo: documento donde se describen los objetivos, el diseño, la metodología, las

consideraciones estadísticas y la organización de un ensayo. El término protocolo se refiere al

protocolo original, a sus sucesivas versiones y a sus modificaciones.

Reacción adversa: toda reacción nociva y no intencionada a un medicamento en investigación,

independientemente de la dosis administrada.

Reacción adversa inesperada: reacción adversa cuya naturaleza o gravedad no se corresponde

con la información referente al producto (por ejemplo, el manual del investigador en el caso

de un medicamento en investigación no autorizado para su comercialización, o la ficha técnica

del producto en el caso de un medicamento autorizado).

Sujeto del ensayo: individuo que participa en un ensayo clínico, bien recibiendo el

medicamento en investigación, bien como control.

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