etiopatogenia dz 1 studenti
TRANSCRIPT
5/12/2018 Etiopatogenia DZ 1 studenti - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/etiopatogenia-dz-1-studenti 1/51
EtiopatogeniaDiabetului Zaharat de tip 1
Dr. Cristian Guja MD, PhD
Institutul de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice
“Prof. NC Paulescu”, Bucureşti, România
5/12/2018 Etiopatogenia DZ 1 studenti - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/etiopatogenia-dz-1-studenti 2/51
Diabetul Zaharat este o tulburare complexă a metabolismuluienergetic al organimsului datorată carenţei absolute sau relative
de insulină şi care afectează deopotrivă metabolismul glucidelor,
lipidelor şi proteinelor.
Diabetul Zaharat apare ca urmare a alterarării (condiţionată genetic sau dobândită) secreţiei de insulină şi/ori a rezistenţei celulelor periferice la acţiunea insulinei.
Tulburările metabolismelor glucidic, lipidic şi proteic stau labaza apariţiei unui spectru larg de complicaţii cronice careafectează mai mult sau mai puţin toate ţesuturile din organism.
Introducere (1)
Definiţie
5/12/2018 Etiopatogenia DZ 1 studenti - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/etiopatogenia-dz-1-studenti 3/51
Introducere (2)
Clasificare
5/12/2018 Etiopatogenia DZ 1 studenti - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/etiopatogenia-dz-1-studenti 4/51
Diabet Zaharat tip 1a – Distrucţie autoimună a
celulelor beta pancreatice secretante de insulină
Diabet Zaharat tip 1b – Distrucţia celulelor beta
pancreatice prin mecanisme idiopatice
Introducere (3)
Diabet Zaharat de tip 1
5/12/2018 Etiopatogenia DZ 1 studenti - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/etiopatogenia-dz-1-studenti 5/51
~ 3,000 celule75% Celule 25% Celule nonβ
200 µm
Insula Langerhans
5/12/2018 Etiopatogenia DZ 1 studenti - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/etiopatogenia-dz-1-studenti 6/51
10 µm~ 10,000Granulesecretorii
Celula Beta
Din colecţia Philippe Halban
5/12/2018 Etiopatogenia DZ 1 studenti - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/etiopatogenia-dz-1-studenti 7/51
Granula Secretorie
100 nm
200,000
moleculede insulină
Din colecţia Philippe Halban
5/12/2018 Etiopatogenia DZ 1 studenti - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/etiopatogenia-dz-1-studenti 8/51
Insulinosecreţia (exocitoza)
Din colecţia Philippe Halban
5/12/2018 Etiopatogenia DZ 1 studenti - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/etiopatogenia-dz-1-studenti 9/51
Boală cronică frecventă, cu patogenie autoimună
Distrugere masivă şi specifică a celulelor beta pancreaticesecretante de insulină, cu prezervarea celulelor alfa secretante deglucagon.
Distrugerea celulelor beta prin mecanism autoimun mediat delimfocitele T la subiecţii predispuşi genetic.
Procesul autoimun este îndreptat împotriva unor antigenebeta celulare (autoantigene) parţial identificate
Împotriva acestor antigene apar auto-anticorpi specifici -marker al autoimunităţii
Împotriva acestor antigene se dezvoltă răspunsuri imune de
tip celular
Diabetul Zaharat tip 1a
5/12/2018 Etiopatogenia DZ 1 studenti - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/etiopatogenia-dz-1-studenti 10/51Adaptat după Atkinson et al, NEJM 1994
Secţiune de pancreas cu coloraţie pentruglucagon, somatostatin şi polipeptid pancreatic
5/12/2018 Etiopatogenia DZ 1 studenti - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/etiopatogenia-dz-1-studenti 11/51
Aspect de insulită în DZ tip 1
Infiltrat
mononuclear
Din colecţia Willi Gepts
5/12/2018 Etiopatogenia DZ 1 studenti - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/etiopatogenia-dz-1-studenti 12/51
Insulina şi proisnulina
GAD65 (Fragmentul de 65 kDa al GAD - Glutamic Acid
Decarboxylase)
Proteinele din familia de Proteine Tirozin Fosfatază like (IA-2)
Altele (ICA69, Carboxipeptidaza Heat Shock Protein 60, etc.)
Autoantigene beta celulare
5/12/2018 Etiopatogenia DZ 1 studenti - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/etiopatogenia-dz-1-studenti 13/51
ICA (Islet Cell Antibodies)70-80% din pacienţi la debut; cei mai predictivi
Anti-insulinici – IAA (Insulin Autoantibodies)50-70% din pacienţi la debut; mai frecvent la copii
Anti GAD65 – GADA (GAD Autoantibodies)70-80% din pacienţi la debut
Anti Tirozin Fosfatază - IA2A (IA2 Autoantibodies)55-75% din pacienţi la debut; mai frecvent la copii
Autoanticorpi anti beta celulari
5/12/2018 Etiopatogenia DZ 1 studenti - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/etiopatogenia-dz-1-studenti 14/51
Marker al procesului autoimun
Nu sunt patogenici – Cazuri de DZ tip 1 la subiecţi cu a-
gammaglobulinemie congenitală
Valoare predictivă pentru apariţia DZ tip 1 la subiecţii aflaţi la risc
Semnificaţia autoanticorpilor
5/12/2018 Etiopatogenia DZ 1 studenti - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/etiopatogenia-dz-1-studenti 15/51
Riscul DZ tip 1 în funcţie de numărul AC (IAA, GADA şi IA2A)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Ani de urmarire
% F
a r a d i a b
e t
0 ab
1 ab
2 ab
3 ab
P < 0.0001
Verge et al. Diabetes 1996
5/12/2018 Etiopatogenia DZ 1 studenti - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/etiopatogenia-dz-1-studenti 16/51
DZ tip 1 apare la subiecţii predispuşi genetic.DZ tip 1 este o boală multifactorială a cărei etiopatogenie
include pe lângă factorii genetici şi unii factori de mediu,incomplet elucidaţi încă.
DZ tip 1 este o afecţiune complexă, poligenică cu multe alelepredispozante care interacţionează unele cu celelalte dar şi cudiverşi factori de mediu în generarea riscului global de boală.
Penetranţa acestor variante genice este incompletă
Factorii genetici determină şi protecţia faţă de apariţia DZ
DZ tip 1 – “The geneticist’s nightmare”
Diabetul Zaharat tip 1a
5/12/2018 Etiopatogenia DZ 1 studenti - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/etiopatogenia-dz-1-studenti 17/51
Există o agregare familială semnificativă a cazurilor de diabetzaharat [Todd et al. Diabetes 1992]
Riscul de apariţie a DZ tip 1 pe parcursul vieţii este de 0.4% în populaţia generală dar 6% pentru rudele de gradul 1 şi la
33% în cazul gemenilor identici
s = 15 (6%/0.4%) [Risch et al. AmJ Hum Genet 1987]
Frecvenţa afectării gemenilor monozigoţi este mai mare decâta gemenilor dizigoţi [Barnett et al. Diabetologia 1981]
Concordanţa maximă la gemenii monozigoţi este de 34-50% [Olmos et al. Diabetologia 1988]
Argumente genetică
5/12/2018 Etiopatogenia DZ 1 studenti - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/etiopatogenia-dz-1-studenti 18/51
5/12/2018 Etiopatogenia DZ 1 studenti - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/etiopatogenia-dz-1-studenti 19/51
Discriminarea self/non-self de către sistemul imun esteasigurată de molecule codificate în regiunea MHC
MHC - Braţul scurt al cromozomului 6: 6p21
Regiunea cuprinde peste 200 de gene grupate în trei mariClase (Clasa I, Clasa a II-a, Clasa a III-a)
Grup foarte dens de gene cu rol major în imunitate
Principalele gene - Antigenele HLA
IDDM1
Regiunea MHC de pe cromozomul 6p21
5/12/2018 Etiopatogenia DZ 1 studenti - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/etiopatogenia-dz-1-studenti 20/51Klein et al, NEJM 2000
Structura HLA de clasa I si a II-a
5/12/2018 Etiopatogenia DZ 1 studenti - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/etiopatogenia-dz-1-studenti 21/51
HLA de clasa I şi a II-a
HLA clasa I
• HLA A, B, C, E, F, G; moleculele clasice - HLA A, B, C
• Genele HLA A, B şi C codifică lanţul şi sunt polimorfe (250alele HLA-A, 488 HLA-B, 118 HLA-C)
HLA clasa a II-a
HLA DP, DQ, DR, DM, DN, DO
Două seturi de gene: unul codifică lanţul (gene DPA, DQA,
DRA); celălalt lanţul (gene DPB, DQB, DRB)Atât genele de tip A cât şi cele de tip B sunt polimorfe
Marea variabilitate derivă din polimorfismele genelor B (peste260 alele diferite pentru HLA DRB)
5/12/2018 Etiopatogenia DZ 1 studenti - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/etiopatogenia-dz-1-studenti 22/51
Funcţia HLA - Prezentarea AG către limf. T
5/12/2018 Etiopatogenia DZ 1 studenti - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/etiopatogenia-dz-1-studenti 23/51
Antigene HLA Diabetogene
HLA Clasa I
HLA B8, B15 şi B18 descrise încă din anii 70 (Singal şi Blajchman
1973, Nerup et al. 1974).
Asocierea se datorează existenţei fenomenului de linkage disequlibrium cu antigenele HLA de clasa a II-a
Super-haplotip ancestral A1-B8-DR3-DQ2
Asociere HLA-A24 cu debutul precoce al DZ la Asiatici(Fujisawa et al. 1995), posibil şi în România [Guja et al. 1999).
Posibil efect independent al HLA B39 (Nejentsev et al. 1997)
5/12/2018 Etiopatogenia DZ 1 studenti - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/etiopatogenia-dz-1-studenti 24/51
Antigene HLA Diabetogene
HLA Clasa a II-a
HLA - DR3 şi sau DR4 (Lanţurile β codificate de DRB1*0301,respectiv *0401, *0402, *0404 *0405)
Peste 90-95% din diabetici purtători ai DR3 sau DR4
comparativ cu 50% în populaţia generală HLA-DQ2 (DQA1*0501/DQB1*0201)
HLA-DQ8 (DQA1*0301/DQB1*0302)
Riscul maxim la heterozigoţii HLA DR3-DQ2 / DR4-DQ8 Până la 30-35% din pacienţii DZ tip 1 (până la 50% la copiii
cu debut înaintea vârstei de 5 ani) comparativ cu 2.5% din
populaţia generală
5/12/2018 Etiopatogenia DZ 1 studenti - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/etiopatogenia-dz-1-studenti 25/51
Antigene HLA Protectoare
HLA DR2
HLA DQ6 (DQA1*0102/ DQB1*0602)
HLA DQ6 (DQA1*0103/ DQB1*0603)
HLA DQ7 (DQB1*0301)
HLA DQ9 (DQB1*0303)
5/12/2018 Etiopatogenia DZ 1 studenti - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/etiopatogenia-dz-1-studenti 26/51
Mecanismul intervenţiei genelor HLA
Prezenţa unui aminoacid neutru (Ala, Val, Ser) în poziţia 57 a
lanţului β al moleculei HLA-DQ, altul decât Acidul Aspartic (non-Asp-57 DQβ), situaţie întâlnită în moeculele DQB1*0201(DQ2), DQB1*0302 (DQ8) şi I-Ag7 (echivalent la şoarecii NOD) -efect diabetogen
Prezenţa Argininei în poziţia 52 a lanţului al moleculeiHLA-DQ (Arg-52 DQ) – efect diabetogen
Cei doi aminoacizi descrişi sunt localizaţi la extremităţile opuse ale lanţurilor respective care formează punga de legare aantigenului
Susbstituţii în aceste poziţii “cheie” pot determina modificări ale pungii de legare a antigenului şi, în acest fel, influenţează
afinitatea moleulei DQ faţă de “peptidele diabetogene”
5/12/2018 Etiopatogenia DZ 1 studenti - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/etiopatogenia-dz-1-studenti 27/51
Julier et al. Nature 1991 – primele dovezi ale asocierii geneiinsulinei cu DZ tip I
Minisatelit (Variable Number of Tandem Repeats – VNTR) în
regiunea 5’ a promoter-ului genei insulinei; secvenţa ACAGGGGTGTGGGG
- Alele clasa I – 20-60 repetiţii, aproximativ 570 bp.- Alele clasa II – 80-100 repetiţii, aproximativ 1200 bp.
- Alele clasa III – 140-200 repetiţii, aproximativ 2200 bp.
“Susceptibility to human type 1 diabetes at IDDM2 is
determined by tandem repeat variation at the insulin gene
minisatellite locus” [Bennett, Todd et al. Nature Genetics 1995]
IDDM2
Gena insulinei de pe cromozomul 11p15
5/12/2018 Etiopatogenia DZ 1 studenti - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/etiopatogenia-dz-1-studenti 28/51
Gena insulinei de pe cromozomul 11p15
Alelele de clasa I INS-VNTR conferă susceptibilitate
Alelele de clasa III INS-VNTR conferă protecţie de aproximativ70% pentru apariţia DZ tip 1 pe parcursul întregii vieţi, indiferentde prezenţa sau absenţa unor molecule HLA diabetogene [Bennett şi
Todd 1996]
Asocierea IDDM2 confirmată pentru toate grupurile etnice
Polimorfismele -23 HphI A/T şi +1140 A/C de la nivelul genei
insulinei nu pot fi excluse ca fiind etiologice [Barrat et al. Diabetes 2004].DZ tip 1 este asociat cu o regiune de aproximativ 2 kDa de pe
cromozomul 11p15, regiune care conţine zona INS-VNTR şi polimorfismele -23 HphI A/T şi +1140 A/C [Barrat et al. Diabetes 2004].
5/12/2018 Etiopatogenia DZ 1 studenti - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/etiopatogenia-dz-1-studenti 29/51
Mecanimsul intervenţei genei insulinei
VNTR Clasa IPredispozante
VNTR Clasa IIIProtectoare
Transcripţia INS în Timus
VNTR Clasa IPredispozante
VNTR Clasa IIIProtectoare
Transcripţia INS în Pancreas
In vivo, alelele de clasa I determină o creştere a expresiei
insulinei în celulele pancreatice comparativ cu alelele de clasa III[Lucassen et al. Hum Mol Genet 1994]
Expresia timică a proinsulinei se corelează cu genotipul INS-VNTR, alelele de clasa a III-a INS-VNTR fiind asociate cu oexpresie crescută la nivel timic iar alelele de clasa I cu o expresiescăzută [Pugliese et al. Nature 1997, Vafiadis et al. Nature 1997].
5/12/2018 Etiopatogenia DZ 1 studenti - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/etiopatogenia-dz-1-studenti 30/51
Mecanimsul intervenţei genei insulinei
Concentraţiile crescute de proinsulină la nivel timic ar puteacontribui la o selecţie negativă eficientă a clonelor de limfocite Tpotenţial autoreactive împotriva insulinei.
Astfel s-ar putea explica inducerea toleranţei imune pentru acestautoantigen cheie în patogenia diabetului şi ar putea fi explicatefectul protector al alelelor de clasa a III-a.
Dimpotrivă, la subiecţii homozigoţi pentru alelele de clasa I INS-
VNTR, expresia scăzută a insulinei la nivelul celulelor stromaletimice ar contribui la o selecţie negativă “mai defectuoasă”, cueliberarea în periferie a unor limfocite T mature potenţial autoreactive.
5/12/2018 Etiopatogenia DZ 1 studenti - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/etiopatogenia-dz-1-studenti 31/51
Alte gene implicate în patogenia DZ tip 1
Gena CTLA4 pe cromozomul 2q33
Gena LYP/PTPN pe cromozomul 1p13
Regiunea IL2RA/CD25 pe cromozomul 10p15
5/12/2018 Etiopatogenia DZ 1 studenti - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/etiopatogenia-dz-1-studenti 32/51
Concluzie Genetica DZ tip 1
IDDM1 – HLA
IDDM2 – INS /VNTR CTLA4 – IDDM12 PTPN/Lyp
IL2RA
ÎNCĂ NEELUCIDAT
5/12/2018 Etiopatogenia DZ 1 studenti - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/etiopatogenia-dz-1-studenti 33/51
Concluzie Genetica DZ tip 1
Doar 0.47% dintre subiecţii DZ tip 1 din România nu
prezintă alele diabetogene la nivelul locilor IDDM1-HLA, IDDM2-INS şi ICAM-1 [Guja et al. Diabetologia 2001].
Factorii genetici sunt obligatorii pentru apariţia DZtip 1
Peste 50% din subiecţii nediabetici din populaţia generală prezintă alele diabetogene.
Procentul urcă până la peste 90% pentru rudele nediabeticeale pacienţilor DZ tip 1 [Guja et al. Diabetologia 2001].
Factorii genetici nu sunt suficienţi pentru apariţia DZtip 1
5/12/2018 Etiopatogenia DZ 1 studenti - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/etiopatogenia-dz-1-studenti 34/51
Concordanţa maximă la gemenii monozigoţi este de 34-50%
Diferenţele geografice mari în incidenţa DZ tip 1. S-a susţinut
chiar existenţa unui aşa-zis “Gradient Nord-Sud”.Incidenţa DZ tip 1 printre copiii imigranţilor se apropie de
incidenţa bolii din regiunea lor de adopţie şi nu de incidenţa dinţara de origine [Feltbower et al. Diabetologia 2000].
Argumente factori de mediu
î
5/12/2018 Etiopatogenia DZ 1 studenti - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/etiopatogenia-dz-1-studenti 35/51
Incidenţa DZ tip 1 în Europa conformstudiului EURODIAB
Green et al. Lancet, 1992
Finlanda
5/12/2018 Etiopatogenia DZ 1 studenti - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/etiopatogenia-dz-1-studenti 36/51
FinlandaSardinia
România
Coreea de Sud
Incidenţa
DZ tip 1
5/12/2018 Etiopatogenia DZ 1 studenti - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/etiopatogenia-dz-1-studenti 37/51
Creşterea incidenţei bolii înregistrată în ultimele decenii,procentul mediu fiind de 3% pe an.
Creşterea
spectaculoasăa
incidenţeiDZ tip 1 în
ţăriledin
Europa de Est după anul 1989 (rată de peste 7% pe an)
Este puţin probabil ca explicaţia să fie o modificare afactorilor genetici de susceptibilitate dat fiind intervalul scurt
(10-30 ani), insuficient pentru a admite posibilitatea unorschimbări majore în informaţia genetică.
Argumente factori de mediu
5/12/2018 Etiopatogenia DZ 1 studenti - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/etiopatogenia-dz-1-studenti 38/51
Creşterea incidenţei DZ tip 1 în Finlanda (copii 0-14 ani)
0
10
20
30
40
50
60
1950 1960 1970 1980 1995
5/12/2018 Etiopatogenia DZ 1 studenti - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/etiopatogenia-dz-1-studenti 39/51
Creşterea incidenţei DZ tip 1 în România (copii 0-14 ani)
0
1
2
3
4
5
6
1988. 1989. 1990. 1991. 1992. 1993. 1994. 1995. 1996. 1997. 1998. 1999. 2000. 2001. 2002. 2003. 2004.
5/12/2018 Etiopatogenia DZ 1 studenti - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/etiopatogenia-dz-1-studenti 40/51
Factori ViraliEnterovirusurile (Coxsackie B3, Coxsackie B4)RetrovirusurileRotavirusurileVirusurile urlian, rubeolic, citomegalic, hepatită C, etc.
Factori Alimentari/Nutriţionali
Introducerea precoce a alimentaţiei artificiale cu lapte de vacă Carenţa de Vitamina D
Conţinutul crescut de Nitraţi – Nitriţi – NitrozamineCarenţa de Zinc
Factori de mediu posibil implicaţi
5/12/2018 Etiopatogenia DZ 1 studenti - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/etiopatogenia-dz-1-studenti 41/51
“Teoria Mimetismului Molecular” (Molecular Mimicry) [Oldstone1987]
Similaritatea GAD65 cu secvenţe proteice ale Coxsackie B4sau a ICA69 cu peptidul ABBOS din serumalbumina bovină.
Hiper-expresia autoantigenelor la nivelul celulelor β pancreatice cu iniţierea sau perpetuatrea unui răspuns autoimun
împotriva celulelor insulare. [Degli Espositi şi Mackay 1997]
Diverşii triggeri din mediu determină eliberarea unorautoantigene β celulare care în mod normal ar fi “sechestrate” intracelular, evitându-se astfel detectarea lor de către sistemulimun. [Nerup et al. 1994]
Teorii privind factorii de mediu
5/12/2018 Etiopatogenia DZ 1 studenti - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/etiopatogenia-dz-1-studenti 42/51
Atkinson et al, NEJM 1994
TeoriaMimetismului
Molecular
5/12/2018 Etiopatogenia DZ 1 studenti - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/etiopatogenia-dz-1-studenti 43/51
Virusuri posibil asociate cu DZ tip 1 la om
Virus Acid nucleic CaracteristiciEnterovirusuri ARN Tulpini Coxsackie A (date epidemiologice)
Tulpini Coxsackie B, în special B4, asociate cu autoimunitatea
Virusuri Echo (date epidemiologice)
Rubeolic ARN Prin infecţia intrauterină a fetusului – Sindromul de RubeolCongenitală. Diabetul poate apare după un lung interval de timp
Autoanticorpi anti beta celulari prezenţi. Citomegalovirus ADN Asociere cu DZ tip 1; Prezintă epitopi cross-reactivi cu GAD65Epstein-Barr ADN Asociat cu boli autoimune, ocazional şi cu DZ tip 1
Urlian ARN Posibilă inducere a autoanticorpilor anti beta celulari Retrovirusuri ARN Date controversate la om; asociat cu diabetul la şoarecii NOD
Rotavirusuri ARN Un caz de autoimunitate anti beta celulară după o infecţie crotavirus la copil
Varicela-Zoster ADN Dovezi indirecte de asociere cu DZ tip 1
5/12/2018 Etiopatogenia DZ 1 studenti - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/etiopatogenia-dz-1-studenti 44/51
Green et al Diabet Med 21:507, 2004
The epidemiological evidence remains as inconclusive
today as when reviewed in 1985 by Barrett-Connor.
5/12/2018 Etiopatogenia DZ 1 studenti - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/etiopatogenia-dz-1-studenti 45/51
Diabetul apare la circa 10-20% dintre pacienţii cu CRS
(Congenital Rubella Syndrome) [McIntosh şi Menser 1992].
Pot trece mulţi ani până la apariţia diabetului clinic, prezenţa majorităţii autoanticorpilor anti beta celulari sugerând o posibilă etiologie autoimună [Ginsberg-Fellner et al. 1984]
Există similitudini între secvenţa GAD65 şi respectiv proteine
din capsida virală [Karounos et al. 1993]
Virusul rubeolic şi DZ tip 1
5/12/2018 Etiopatogenia DZ 1 studenti - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/etiopatogenia-dz-1-studenti 46/51
Vitamina D, prin receptorul său specific, exercită importante şi multiple acţiuni imunomodulatorii [Thomasset 1994].
Administrarea de Vitamina D la şoarecii NOD poate preveniapariţia insulitei şi deci a diabetului [Mathieu et al. 1994].
Corelaţie între incidenţa DZ tip 1 şi numărul mediu de ore cusoare pentru anumite regiuni.
Studiul EURODIAB ACE a arătat că administrareasuplimentelor de Vitamina D în prima copilărie determină o
scădere semnificativă a riscului de apariţie a DZ tip 1.Gena VDR posibil implicată în susceptibilitatea genetică pentru
DZ tip 1
Rolul Vitaminei D
5/12/2018 Etiopatogenia DZ 1 studenti - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/etiopatogenia-dz-1-studenti 47/51
Şoarecii care au primit o dietă de carne afumată, bogată înnitrozamine, au dezvoltat diabet zaharat cu dovezi morfologice deafectare a celulelor beta [Helgason et al. 1982].
Riscul de DZ tip 1 creşte la copiii care au consumat alimente cuconţinut ridicat de nitraţi, nitriţi şi nitrozamine [Dahlquist et al. 1990].
Corelaţie semnificativă între conţinutul de nitraţi al apei debăut şi incidenţa DZ tip 1 în Colorado SUA [Kostraba et al. 1992],
Asociaţie a fost reconfirmată pentru provincia Yorkshire, UK [Parslow et al. 1997].
Nitraţii, Nitriţii şi Nitrozaminele
5/12/2018 Etiopatogenia DZ 1 studenti - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/etiopatogenia-dz-1-studenti 48/51
DEFECT AL CELULELOR BETA ?
DEFECT AL SISTEMULUI IMUN ?
5/12/2018 Etiopatogenia DZ 1 studenti - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/etiopatogenia-dz-1-studenti 49/51
Promotori - Gene ?
- Virusuri ?
- Diet ă ?
Evoluţia naturală a DZ tip 1
SusceptibilitateGenetică
Ini ţ iatori - Virusuri ?
- Diet ă ?
Toleranţă imună
Autoimmunitate
Remisie
DiabetClinicManifest
E l ţi t lă DZ ti 1
5/12/2018 Etiopatogenia DZ 1 studenti - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/etiopatogenia-dz-1-studenti 50/51
Evoluţia naturală a DZ tip 1
AUTOIMMUNITATE TIP CELULAR (CELULE T)
PIERDEREA PRIMEI FAZE AINSULINOSECREŢIEI (IVGTT)
TOLERANŢĂ ALTERATĂLA GLUCOZĂ (OGTT)
AUTOANTICORPI (ICA, IAA, GADA, IA2A)
TRIGGERDIN MEDIU
DECLANŞATOR
DEBUTCLINIC
TIMP
M A S Ă B
E T A
C E L U L A
R Ă
DIABET
“PRE”-DIABET
PREDISPOZIŢIE GENETICĂ
INSULITĂ DISTRUGEREA
CELULELORBETA
ani luni, ani luni ani
5/12/2018 Etiopatogenia DZ 1 studenti - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/etiopatogenia-dz-1-studenti 51/51