Научное обоснование применения

двухкомпонентного режима АРВТ -

DTG+3TC в

клинической практике

RU

/DLG

/0064/1

9, май 2

019

Рещикова Елена Владимировна,

медицинский советник

АО ГлаксоСмитКляйн Трейдинг

Ожидаемая продолжительность жизни среди ЛЖВ приближается к нормальной

1. ART Collaboration. Lancet HIV 2017; May 10 S2352-3018(17)30066-8. [Epub ahead of print];

2. Nakagawa F, et al. AIDS 2012;26:335-43.

Ожидаемая продолжительность жизни у ЛЖВ, получающих АРТ

увеличилась до значения, приближенного к нормальному1

Таким образом, ЛЖВ будут получать АРВ-терапию в

течение десятилетий; средняя оценочная

продолжительность лечения в течение жизни в 2012 году

составила 39,1 года2

ЛЖВ – люди, живущие с ВИЧ

Выбор АРТ для пациентов без опыта терапии что важно для врача и для пациента сегодня?

Режим, график, условия работы

– 28%

Сопутствующие заболевания – 40%

Ожидания и сомнения пациента2

1 – Портрет пациента, 2015, исследование Battersea

2 - Positive Survey, 2017, https://www.viivhealthcare.com/media/125429/positive-perspectives-survey-report-finalcompressed.pdf

Какие характеристики пациента наиболее важны для врача

при выборе первого режима АРТ1

Готовность пациента к соблюдению режима АРТ –

30%

89% надеются, что терапия улучшит качество жизни

72% опасаются нежелательных

явлений

* - помимо ВН и уровня CD4

Прогностические признаки приверженности:Наличие семьи Наличие работы

Социальная адаптация

Не нужно принимать больше препаратов, чем требуется?

Эра ВИЧ и эволюция 2КР

– Список литературы: см. заметки к слайду

– Моменты времени указаны приблизительно с учетом первого года публикации/первого исследования

– CAB — каботегравир; CCR5 — C-C-рецептор хемокина 5; DTG — долутегравир; ИИ — ингибитор интегразы;

ННИОТ — ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы; НИОТ — нуклеозидный ингибитор обратной

транскриптазы; ИП/r — ингибитор протеазы/ритонавир

1995

эра до ВААРТ

Два НИОТ

2000 2005 2010 2015

ИИ + НИОТ

ИП/r + CCR5

ИП/r + ИИ

Два ИП/r

ИП/r + ННИОТ

ИП/r + НИОТ

ИИ + ННИОТ

Новая эра в истории 2КР

2КР после появления ВААРТ

Режимы терапии на основе НИОТ

Режимы терапии без НИОТ

Режимы терапии без НИОТ и ИП/р

2КР на основе DTG

Почему изучение 2КР было возобновленопосле появления ВААРТ?

ВН — вирусная нагрузка

Снижение токсичности

Уменьшение количества таблеток

Повышение приверженности

пациентов назначенной

терапии

Уменьшение лекарственных взаимодействий

Уменьшение затрат

Больше вариантов в случае неэффективности терапии?

(препараты резервных классов)

Уменьшение активности терапии?

Уменьшение степени

проникновения в резервуары?

Повышение частоты

измерения ВН?

Утяжеление последствий при

пропуске приемов?

Потенциальные

преимущества и проблемы уменьшения количества

лекарственных препаратов

Основные РКИ по оценке 2КР у ранее не получавших лечения пациентов в эру ВААРТ

– . *Режимы терапии на основе EFV

ATV — атазанавир; MVC — маравирок; РКИ — рандомизированное контролируемое исследование

LPV/r + EFVACTG 5142 (N=753)3

Ингибиторы

протеазы

LPV/r + 3TCGARDEL (N=426)1

IDV + EFV006 (N=450)*2

ИП + НИОТ

ИП + ННИОТ

ИП + MVC ATV/r + MVC

A4001078 (N=121)5

.

DRV/r + MVCMODERN (N=797)4

Список литературы представлен в

заметках к слайду

Ингибиторы

интегразы

RAL + LPV/rPROGRESS(N=206)6

RAL + DRV/rNEAT001/ANRS143(N=805)7

ИИ + ИП

2КР не менее эффективен, чем 3КР; результаты отсутствуют, или однозначных выводов относительно

сравнения с 3КР сделать невозможно; 2КР МЕНЕЕ эффективен, чем 3КР

DTG + 3TCGEMINI 1 и 2(N=700)8,9

ИИ + НИОТ

Место 2КР в ведущих международных рекомендациях для начала терапии1–4

#Рекомендации ВОЗ 2018 для женщин и девочек-подростков детородного возраста, которые планируют беременность

или не имеют эффективной контрацепции

DRV/r или /c + RAL†

DTG +3Tѧ

DTG +3TС**

DRV/r + RAL 2 р/сут†**

DRV/r + 3TC или FTC**

DRV/r + RAL†**

DRV/r + 3TC¶**

DTG+3TC**

Альтернативный вариант и

особые случаи

Октябрь 2018Рекомендованный вариант1

ABC/3TC/DTG

TDF или TAF/FTC+DTG

TDF или TAF/FTC/EVG/c

TDF или TAF/FTC+RAL

BIC/TAF/FTC

Июль 2018 г.Рекомендованный

вариант3

ABC/3TC/DTG

BIC/TAF/FTC

TAF или TDF/FTC+DTG

Октябрь 2018Рекомендованный

вариант2

ABC/3TC+DTGTDF или TAF/FTC+DTG

BIC/TAF/FTCTDF или TAF/FTC+RALTDF или TAF/FTC/RPV†

TDF или TAF/FTC+DRV/r или /c

TDF или TAF/FTC+DRV/c

TDF или TAF/FTC+ATV/r или /c

ABC/3TC+DRV/r или /c

ABC/3TC+ATV/r или /c‡

TDF/FTC/EFV или

TAF/FTC+EFV

TDF или TAF/FTC/RPV†

ABC/3TC+RAL‡

DOR/TDF/3TC или DOR +

TAF/FTC

ABC/3TC+RAL

TDF или

TAF/FTC/EVG/c

ABC/3TC+EFV‡

TDF/FTC/EFV

ABC/3TC+ATV/r или /c‡

TDF или TAF/FTC

+ATV/r или /c

ABC/3TC+DRV/r или /c

TAF или

TDF/FTC/EVG/c

TAF или TDF/FTC+RAL

TAF или

TDF/FTC+DRV/r

TAF или

TDF/FTC+DRV/с

TDF/FTC+EFV

TDF или TAF/FTC+RPV

Альтернативный вариант и

особые случаи

Альтернативный вариант и

особые случаи

Альтернативный вариант и

особые случаи

DTG + TDF + 3TCEFV600 + TDF + 3TC#

EFV400 + TDF + 3TC

(или FTC)

PI/r + TDF + 3TC

(или FTC)

EFV600 + AZT + 3TC

RAL + TDF + 3TC

(или FTC)

Июль 2018 г.Рекомендованный

вариант4

Комбинированная терапия

Двухкомпонентные режимы

Ссылки см. в комментариях

DTG в качестве основного препарата 2КР

1. Min S, et al. AIDS 2011;25:1737–45; 2. Cahn P, et al. Lancet 2013;382:700-8; 3. Kobayashi M, et al. Antimicrob Agents Chemother 2011;55:813–21; 4. Hightower KE,

et al. Antimicrob Agents Chemother 2011;5:4552–9; 5. van Lunzen J, et al. Lancet Infect Dis 2012;12:111-8; 6. Elliot E, et al. IWCPHIV 2015. Abstract 13; 7. Walmsley S, et al. N Engl J Med 2013;369:1807–18; 8. Clotet B, et al. Lancet 2014;383:2222-31;

9. Orrell C, et al. International AIDS Conference 2016. Abstract 10215; 10. Raffi F, et al. Lancet 2013;381:735-43

IC50 — концентрация полумаксимального ингибирования ДТ —дикого типа

Длительный период полувыведения; низкая вариабельность экспозиции• Экспозиция при применении DTG (50 мг 1 р/сут) в 19 раз выше IC90

5

• Длительное сохранение остаточной концентрации в плазме крови — в течение

периода до 216 часов после приема6

Быстрое начало активного

противовирусного действия1Охват и глубина данных клинических исследований2,7–9

• DTG эффективнее, чем

EFV и DRV/r, у ранее не

получавших лечения

пациентов, ATV и RTV и

TDF/FTC у ранее не

получавших лечения

женщин и RAL у ранее

получавших лечение

пациентов

Хорошо переносится• Более низкая частота

досрочного прекращения терапии по причине развития НЯ в рамках клинических исследований с участием пациентов, ранее не получавших терапию ИНИ2, 7–10

Высокий барьер для резистентности2,3

• In vitro данные, подтвержденные данными исследований фазы III

Длительное связывание с ИИ ДТ4

• Отделение от мутантных комплексов ИНИ-ДНК медленнее по сравнению с RAL или EVG

ЛВ

• Без усиления

• Небольшое число

клинически значимых ЛВ

DTG

* различия статистически достоверны, р<0,05; ВНОП – вирусологическая неэффективность, определенная протоколом исследования; СНЯ – серьезные нежелательные явления; НЯ – нежелательные явления; н/д – нет данных

1. Walmsley et al 2015; 2. Raffi et al 2013b; 3. Molina et al 2015;

Пациенты, ранее не получавшие АРТ

Препараты сравненияDTG (n=414) и

EFV(n=419)1

DTG (n=411) и

RAL (n=411)2

DTG (n=242) и

DRV/r (n=242)3

96 недель

ЭФФЕКТИВНОСТЬ

Вирусологическая (ВН<50 коп/мл),% 80% и 72%* 81% и 76% 80% и 68%*

Иммунологическая (+CD4 кл/мкл) +325 и +281* +276 и +264 +260 и +250

БЕЗОПАСНОСТЬ

СНЯ, связанные с препаратом (%) 0 в обеих гр. <1% и 1% 1% и 0

Отмена АРТ по причине НЯ (%) 3% и 11% 2% и 2% 3% и 6%

Отмена АРТ по причине НЯ со

стороны ЦНС, n2 и 15 0 и 2 1 и 0

НЕЭФФЕКТИВНОСТЬ

МР к классу исследуемых

препаратов (n)0 и 1% (6) 0 и 6% (1) 0 в обеих гр.

ВНОП (%) 9% (39) и 8% (33) 5% (22) и 7% (29) <1% (2) и 2% (4)

Исследования DTG фазы III у взрослых пациентов без опыта АРТ

DTG имеет предсказуемый и стабильный фармакокинетический профиль

Плазменные концентрации Долутегравира, Элвитегравира и кобицистата после прекращения приема лекарств

This slide is additional to the original deck and has NOT been zinc approved at a global level. Added October 2017

Рисунок: кривые концентрации препаратов долутегравир, элвитегравир и кобицистат

Вертикальные бары представляют собой 90% ДИ

У 94% участников концентрация долутегравира оставалась выше предлагаемой

плазменной 90% ингибирующей концентрации для ВИЧ дикого типа (IC90) до 72 ч

после прекращения приема препарата.

Средняя концентр

ация D

TG

в

плазм

е (мкг

/мл

)

Почему 3TC следует применять в комбинации с DTG?

1. DHHS Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. March 2018; 2. Günthard HF, et al. JAMA 2016;316:191–210; 3.

EACS guidelines Version 9.0, October 2017; 4. World Health Organization. Consolidated guidelines on the use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV

infection. Updated 2016; 5. Cahn P, et al. Lancet Infect Dis 2014;14:572–80; 6. Arribas JR, et al. Lancet Infect Dis 2015;15:785‒92; 7. Perez-Molina JA, et al. Lancet

Infect Dis 2015;15:775-84; 8. Gagliardini R, et al. HIV Glasgow 2016 Abstract O121; 9. Pulido F, et al. HIV Glasgow 2016. Abstract O331; 10. Lamivudine summary

of product characteristics, September 2016; 11. Eron JJ, et al. AIDS 1996;5:S11–9; 12. Bartlett JA, et al. Ann Intern Med 1996;125:161−72; 13. Result summary for

NUCB3001, ViiV Healthcare 2005; 14. Result summary for NUCB3002, ViiV Healthcare 2005

CYP — цитохром P

Обнадеживающие данные клинических исследований по оценке 2КР• Ранее не получали

лечения: GARDEL5

• Супрессия на фоне лечения: OLE,6 SALT7

& ATLAS-M,8

DUAL-GESIDA 80149

3TC

Препарат включен во все основные клинические

рекомендации1-4

ЛВ10

• Низкая вероятность метаболического взаимодействия

• CYP3A в метаболизме не участвует

Очень хорошо переносится

• Низкая частота досрочного прекращения терапии по причине развития НЯ по данным 4 клинических исследований: NUCA3001,11 NUCA3002,12

NUCB3001,13 NUCB300214

Дизайн исследований III фазы GEMINI-1&2

a10% предел не меньшей эффективности для каждого исследования

Cahn et al. Lancet. 2019;393:143-155 Eron et al. SSMMID 2019; Джидда, Саудовская Аравия.

DTG + 3TC (N=716)

День

1

Скрининг

(28 дней)

Рандомизированные двойные слепые многоцентровые исследования не

меньшей эффективности в параллельных группах с идентичным дизайном

DTG + TDF/FTC (N=717)

DTG + 3TC

Нед.48

Основная конечная точка на 48 нед.: число пациентов с РНК ВИЧ-1 <50

коп./мл(одномоментный анализ ITT-E)a

Двойная слепая фаза Открытая фаза

Фаза продолжения

СтраныАргентина Австралия Бельгия

Канада Франция Германия

Италия Респ. Корея Мексика

Нидерланды Перу Польша

Португалия Румыния Россия

ЮАР Испания Швейцария

Тайвань Великобритания США

Нед.144

Нед.24

Нед.96

• Взрослые, ранее не получавшие АРТ

• ВН 1000-500 000 копий/мл

1:1

Критерии включения•≤10 дней предшествующей АРТ

•Отсутствие данных о ранее возникшей вирусной резистентности, основанных на наличии главной мутации, связанной с резистентностью

•Отсутствие инфекции ВГB или необходимости лечения ВГC

Исходные факторы стратификации: уровень РНК ВИЧ-1 в плазме крови (≤100 000 и >100 000 копий/мл) и число CD4+ клеток (≤200 и >200 клеток/мм3)

Демографические и исходные характеристики в объединенной популяции исследований GEMINI-1&2

Eron et al. SSMMID 2019; Джидда, Саудовская Аравия.

Характеристика

DTG + 3TC(N=716)

DTG + TDF/FTC(N=717)

Возраст, медиана (диапазон), лет≥50 лет, n (%)

32,0 (18-72)

65 (9)

33,0 (18-70)

80 (11)

Женщины, n (%) 113 (16) 98 (14)

Раса, n (%)Европеоидная

Афроамериканцы/африканского происхождения

Монголоидная

Другое

Этническая принадлежность, n (%)Испанцы или латиноамериканцы

Не испанцы и не латиноамериканцы

480 (67)

99 (14)

71 (10)

66 (9)

215 (30)

501 (70)

497 (69)

76 (11)

72 (10)

72 (10)

232 (32)

485 (68)

РНК ВИЧ-1, медиана (диапазон), log10 копий/мл≤100 000

>100 000a

>250 000

>400 000

>500 000b

4,43 (1,59-6,27)

576 (80)

140 (20)

51 (7)

18 (3)

13 (2)

4,46 (2,11-6,37)

564 (79)

153 (21)

46 (6)

24 (3)

15 (2)

Число CD4+ клеток, медиана (диапазон), к./мм3

≤200

>200

427,0 (19-1399)

63 (9)

653 (91)

438,0 (19-1497)

55 (8)

662 (92)aУ 2% пациентов в каждой группе исходный уровень РНК ВИЧ-1 составлял >500 000 копий/мл, и они были включены в анализ ITT-E. bУчастники должны были иметь уровень РНК ВИЧ-1 ≤500 000 копий/мл при скрининге. За исключением 1 пациента, включенного в

исследование, несмотря на несоответствие критериям включения, у этих пациентов наблюдалось повышение уровня РНК ВИЧ-1 в период

между скринингом и исходной точкой.

Cahn et al. Lancet. 2019;393:143-155.

Одномоментный анализ вирусологической эффективности

Eron et al. SSMMID 2019; Джидда, Саудовская Аравия.

aРассчитано с помощью модели повторных измерений, скорректированной по исследованию, терапии, визиту (повторный фактор),

исходному уровню РНК ВИЧ-1, исходному числу CD4+ клеток, взаимодействию вида терапии и визита, и по взаимодействию числа CD4+

клеток и визита. bНа основе стратифицированного анализа Кохрана-Мантеля-Хензеля, скорректированного по следующим исходным факторам

стратификации: уровень РНК ВИЧ-1 в плазме крови (≤100 000 и >100 000 коп/мл) и число CD4+ клеток (≤200 и >200 клеток/мм3).

Cahn et al. Lancet. 2019;393:143-155.

70

85 89

90

93

91 93

72

87 89

88

93

9091

-20

0

20

40

60

80

100

-4 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

РН

К В

ИЧ

-1 <

50

ко

пи

й/м

л, %

a

Недели

DTG + 3TC (N=716)

DTG + TDF/FTC (N=717)

DTG + TDF/FTC DTG + 3TC

−4.4 1.1

−1.7

DTG + 3TC не менее эффективна, чем DTG + TDF/FTC по доли пациентов, достигших уровня РНК ВИЧ-1 <50 к./мл на 48 неделе

(одномоментный анализ, популяция ITT-E) в обоих исследованиях

−1.3

−3.9 1.2

ITT-E

По протоколу

Одномоментный анализСкорректированная разница между группами (95% ДИ) на 48 неделеb

98 9898 9899 9897 100

0

20

40

60

80

100

Без T

RD

F,

%

Анализ данных о времени до прекращения или неудачи лечения, связанных с проводимой терапией (TRDF)

566

576

>100 000≤100 000 >200 ≤200Исходный уровень РНК ВИЧ-1,

копий/мл

Исходное числе клеток CD4+,

клеток/мм3

Результаты: Объединенные результаты через 48 недель со стратификацией по исходному уровню РНК ВИЧ-1 и числу клеток CD4+

Cahn et al. Lancet. 2019;393:143-155

У 2% участников в каждой группе исходный уровень РНК ВИЧ-1 составлял >500 000 копий/мл

В популяцию пациентов с досрочным прекращением или неудачей лечения в связи с проводимой терапией (TRDF) включают случаи досрочного

прекращения участия в исследовании по подтвержденным вирусологическим показателям (CVW), по причине неэффективности, по причине

развития связанных с терапией НЯ, а также участников, отвечающих установленным протоколом критериям прекращения участия в исследовании

DTG + 3TC CD4 <200 одномоментный анализ, отсутствие ответа (n=13): 1 CVW, 3 с ВН >50 в окне (у 2 из 3 супрессия восстановилась), 2 досрочно

прекратили лечение по причине развития НЯ (туберкулез, болезнь Шагаса), 2 с нарушениями протокола, с 2 была утрачена связь для последующего

наблюдения, 1 отозвал согласие, 1 вышел из исследования по причине начала терапии по поводу ВГC, 1 изменил режим АРТ (помещен в тюрьму).

DTG + TDF/FTC < 200 одномоментный анализ, отсутствие ответа (n=4):1 по усмотрению исследователя, 1 отозвал согласие, с 1 была утрачена связь

для последующего наблюдения, 1 с ВН >50 (супрессия восстановилась)

91 9394 9392

79

90 93

0

20

40

60

80

100

РНК

ВИЧ

-1 <

50

к/мл

, %

Одномоментный анализ

DTG + 3TC DTG + TDF/FTC

>100 000≤100 000 >200 ≤200Исходный уровень РНК ВИЧ-1,

копий/мл

Исходное числе клеток CD4+,

клеток/мм3

553

564

138

140

149

153

642

653

647

662

62

63

55

55

526

576

531

564

129

140

138

153

605

653

618

662

50

63

51

55

• В одномоментном анализе FDA под неэффективностью понимают все случаи прерывания режима, в т.ч. по причинам несвязанным с терапией.

• В группе DTG+3TC через 48 нед. только у 1 пациента с уровнем CD4 ≤200 ВН составила >50 копий/мл

-4

-3

-2

-1

0

-4 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Среднее (

95%

ДИ

) изм

енение о

тносите

льно

исходного

значения у

ровня Р

НК

ВИЧ

-1 в

плазм

е

крови,

log

10ко

пий/м

л

Недели

DTG + 3TC

DTG + TDF/FTC

Снижение вирусной нагрузки за 48 недель у всех участников

Eron et al. SSMMID 2019; Джидда, Саудовская Аравия.

Cahn et al. Lancet. 2019;393:143-155.

DTG + 3TC, n

DTG + TDF/

FTC, n

716

717

708

706

704

699

686

699

688

688

681

688

674

681

664

675

Все участники Участники с исходным уровнем РНК ВИЧ-1 >100 000 копий/мл

140

153

138

152

139

153

135

151

138

145

135

149

132

141

132

139

-4

-3

-2

-1

0

-4 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Недели

DTG + 3TC

DTG + TDF/FTC

Результаты: Случаи прекращения участия в исследовании по подтвержденным вирусологическим показателям в течение 48 нед

GEMINI 1 GEMINI 2 Объединенные данные

Переменная, n (%)

DTG + 3TC

(N=356)

DTG +

TDF/FTC

(N=358)

DTG + 3TC

(N=360)

DTG +

TDF/FTC

(N=359)

DTG + 3TC

(N=716)

DTG +

TDF/FTC

(N=717)

Подтвержденная вирусологическая неудача

4 (1) 2 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 6 (<1) 4 (<1)

Резистентность на фоне проводимой терапии

0 0 0 0 0 0

• В течение 48 недель отмечалась низкая частота случаев

прекращения участия в исследовании по вирусологическим

причинам

Cahn et al. Lancet. 2019;393:143-155.

• Случаев возникновения мутаций, связанных с резистентностью к ИнИ или

НИОТ, на фоне проводимой терапии среди участников, отвечавших критериям

подтвержденной вирусологической неудачи, не отмечалось

Критерии досрочного прекращения участия в исследовании по подтвержденным вирусологическим показателям, согласно определению, предусматривают соответствие второго и

последующего значения уровня РНК ВИЧ-1 критериям отсутствия вирусологического ответа или рикошетного восстановления вирусной нагрузки. Отсутствие вирусологического ответа

определяют как либо снижение уровня РК ВИЧ-1 в плазме крови менее чем на 1 log10 копий/мл к 12-й неделе с последующим подтверждением, если уровень РНК ВИЧ-1 в плазме крови

менее 200 копий/мл, или подтвержденный уровень РНК ВИЧ-1 в плазме крови ≥200 копий/мл на 24-й неделе или после нее. Рикошетное повышение вирусной нагрузки определяют как

подтвержденное рикошетное повышение уровня РНК ВИЧ-1 до ≥200 копий/мл после предварительно подтвержденной супрессии до уровня < 20 копий/мл.

.

Результаты: Нежелательные явления − объединенные данные GEMINI 1&2

Cahn et al. Lancet. 2019;393:143-155.

n (%)DTG + 3TC

(N=716)DTG + TDF/FTC

(N=717)

Любое НЯ 543 (76) 579 (81)

НЯ, развивишиеся у ≥5% участников в какой-либо группеГоловная боль

Диарея

Назофарингит

Инфекция верхних дыхательных путей

Тошнота

Бессонница

Фарингит

Боль в спине

71 (10)

68 (9)

55 (8)

56 (8)

27 (4)

27 (4)

36 (5)

35 (5)

75 (10)

77 (11)

78 (11)

44 (6)

53 (7)

45 (6)

32 (4)

31 (4)

НЯ, связанные с применением исследуемого препаратаНЯ 2–4 степени, развившиеся у ≥1% участников

Головная боль

126 (18)

42 (6)

8 (1)

169 (24)

47 (7)

8 (1)

НЯ, которые привели к досрочному прекращению участия висследовании

Нейропсихические НЯ, которые привели к досрочному прекращению участия в исследовании

15 (2)

6 (<1)

16 (2)

4 (<1)

Любое серьезное НЯa 50 (7) 55 (8)

a2 смертельных случая (острый инфаркт миокарда, n=1; Лимфома Беркитта, n=1) в рамках исследования GEMINI-2; оба случая

были зарегистрированы в группе DTG + 3TC и были признаны не связанными с применением исследуемых препаратов.

Результаты: Изменение уровня биомаркеров функции почек через 48 недель

Cahn et al. Lancet. 2019;393:143-155

6,3

10,4

-12,1

4,1

13,5

-15,5

-20

-15

-10

-5

0

5

10

15

Скорректированное

среднее

изменение

относительно

исходных

значений

a

СКФ на основе данных

об уровне цистатина C,

по формуле CKD-EPI

(мл/мин/1,73 м2)

СКФ на основе

данных об уровне

креатинина,

по формуле CKD-

EPI

(мл/мин/1,73 м2)

Креатинин

(мкмоль/л)

aРасчетное среднее изменение через 48 недель относительно исходных значений в каждой группе, рассчитанное методом ковариационного анализа с

поправкой на исследование, режим терапии, исходный уровень РНК ВИЧ-1 в плазме крови, исходное числе клеток CD4+, возраст, пол, расовую

принадлежность, наличие сахарного диабета, наличие артериальной гипертензии и сходный уровень биомаркеров. Выборка с множественными заменами

данных (случайные пропуски). bРасчетное значение на основе отношения средних геометрических значений исходно и через 48 недель.

Маркеры в плазме/сыворотке крови

-13,1

-7,4 -7,7

2,9

11,4

31,2

-20

-10

0

10

20

30

40

Изменениеотносительно

исходныхзначений

, %

b

Маркеры в моче

Белок/

креатинин

(г/моль)

Ретинолсвязывающ

ий белок/креатинин

(мкг/ммоль)

Бета-2-

микроглобулин/

креатнин (мг/ммоль)

DTG + 3TC (n=716) DTG + TDF/FTC (n=717)

*

*

*

*

*

*

*p<0,001a

Результаты: Изменение уровня маркеров костной ткани через 48 недель: Объединенная популяция ITT-E

Cahn et al. Lancet. 2019;393:143-155

1,220,60 0,40 0,14

4,07

6,17

13,10

0,330

5

10

15

Уровень специфической для

костной ткани щелочной фосфатазы

в сыворотке крови

Уровень остеокальцина в сыворотке крови

Уровень N-концевого пропептида

проколлагена I типа в сыворотке крови

Уровень C-концевого телопептида

коллагена I типа в сыворотке крови

Скорректированное

среднее

изменение

относительно

исходных

значений

(мкг/л

)a

aРасчетное среднее изменение через 48 недель относительно исходных значений в каждой группе, рассчитанное методом ковариационного анализа с поправкой на исследование, режим терапии, исходный уровень РНК ВИЧ-1 в плазме крови, исходное числе клеток CD4+, возраст, пол, расовую принадлежность, ИМТ, статус курения, прием витамина D в период проведения исследования и исходный уровень биомаркеров. Выборка с множественными заменами данных (случайные пропуски).

DTG + 3TC (n=716)

DTG + TDF/FTC (n=717)

*

*

*

*

*p<0,001

Заключение

1. Kelly et al. Drugs. 2016;76(5):523-531. 2. Cahn et al. Lancet. 2019;393:143-155

• В связи с потребностью пациентов в пожизненной АРТ ВИЧ-инфекции встал вопрос о

разработке режимов терапии из двух компонентов с целью сведения к минимуму

кумулятивного воздействия лекарственных препаратов1

• Уменьшение воздействия препаратов АРТ может способствовать уменьшению долгосрочно

лекарственной токсичности

• Благодаря высокой активности, безопасности и высокому барьеру для развития резистентности

DTG идеально подходит для применения в качестве базового препарата двухкомпонентного

режима терапии (2КР)2

• Результаты исследований GEMINI-1 и -2 подтвердили не меньшую эффективность 2DR DTG +3TC по сравнению с 3DR DTG + TDF/FTC через 48 недель

• Оба режима терапии через 48 недель имели сопоставимый общий профиль безопасности и

переносимости

– При применении DTG + 3TC наблюдалось меньше связанных с терапией НЯ

– Данные об изменении уровня биомаркеров функции почек и костной ткани статистически значимо

свидетельствуют в пользу DTG + 3TC

• Эти данные демонстрируют высокую эффективность комбинации DTG + 3TC и подтверждают

эффективность этого двухкомпонентного режима при лечении инфекции ВИЧ-1 у пациентов,ранее неполучавших АРТ, соответвующих критериям включения в исследование

http://ru.gsk.com

Благодарю за внимание!

Краткая инструкция по медицинскому применению препарата Тивикай

Торговое наименование препарата: Тивикай®/Tivicay®. Регистрационный номер: ЛП-002536. МНН: долутегравир/dolutegravir. Лекарственная форма: Таблетки, покрытые пленочной

оболочкой. 1 таблетка содержит: активное вещество: долутегравир натрия 52,6 мг (эквивалентно 50 мг долутегравира). Показания к применению: Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых и

детей с 12 лет и массой тела 40 кг и более в составе комбинированной антиретровирусной терапии. Противопоказания: Повышенная чувствительность к долутегравиру или любому

другому компоненту, входящему в состав препарата. Одновременный прием с дофетилидом или пилсикаинидом, детский возраст до 12 лет и массой тела менее 40 кг. С осторожностью:

Печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью); при одновременном применении с лекарственными препаратами (рецептурными и безрецептурными),

которые могут изменить действие препарата Тивикай®, либо лекарственными препаратами, действие которых может измениться под действием препарата Тивикай®. Применение при

беременности и в период грудного вскармливания: Долутегравир следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает

потенциальный риск для плода. Женщинам, способным к деторождению, необходимо пройти тест на беременность до начала применения долутегравира; долутегравир не следует

применять в первом триместре беременности. На протяжении терапии долутегравиром женщинам, способным к деторождению, необходимо использовать эффективные методы

контрацепции. ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендован отказ от грудного вскармливания во избежание передачи ВИЧ-инфекции ребенку. Способ применения и дозы: Препарат

Тивикай® можно принимать независимо от приема пищи. Взрослым (от 18 лет и старше) пациентам без резистентности к ингибиторам интегразы (ИнИ) рекомендованная доза

препарата Тивикай® - 50 мг 1 раз в сутки; при одновременном применении с эфавирензом, невирапином, рифампицином и типранавиром в сочетании с ритонавиром - 50 мг 2 раза в сутки;

пациентам, с резистентностью к ИнИ (документированной или подозреваемой клинически) - 50 мг 2 раза в сутки. Детям в возрасте от 12 до 18 лет и массой тела 40 кг и более, которые

ранее не получали лечение ИнИ, рекомендованная доза препарата Тивикай® - 50 мг 1 раз в сутки. Недостаточно данных для рекомендации дозы препарата Тивикай® детям в возрасте от

12 до 18 лет с резистентностью к ИнИ. Побочные действия: Головная боль, тошнота, диарея, бессонница, необычные сновидения, депрессия, головокружение, рвота, метеоризм, боль в

верхних отделах живота, боль в области живота, дискомфорт в области живота, сыпь, зуд, утомляемость, повышение активности АЛТ, АСТ, КФК, гиперчувствительность, синдром

восстановления иммунитета, оппортунистические инфекции, суицидальное мышление или попытка суицида (особенно у пациентов с депрессией или психическими заболеваниями в

анамнезе). В течение первой недели лечения препаратом Тивикай® отмечалось повышение концентрации креатинина сыворотки крови, которое сохранялось в течение 48 недель. Данное

изменение не считается клинически значимым, поскольку оно не отражает изменения скорости клубочковой фильтрации. Передозировка: Данные о передозировке препарата Тивикай®

ограничены. Специфическое лечение передозировки отсутствует. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами: Долутегравир выводится, главным образом, путем

метаболизма УДФ-ГТ1A1. Долутегравир также является субстратом УДФ-ГТ1A3, УДФ-ГТ1A9, CYP3A4, Pgp и BCRP; поэтому лекарственные препараты, которые индуцируют данные ферменты

или переносчики, теоретически могут снижать концентрацию долутегравира в плазме крови и уменьшать его терапевтический эффект. Одновременное применение препарата Тивикай® и

других лекарственных препаратов, которые ингибируют УДФ-ГТ1A1, УДФ-ГТ1A3, УДФ-ГТ1A9, CYP3A4 и/или Pgp, может повысить концентрацию долутегравира в плазме крови.

Рекомендованная доза препарата Тивикай® составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с этравирином (без усиления ингибиторами протеазы), эфавирензом,

невирапином, типранавиром/ритонавиром, рифампицином, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом и зверобоем продырявленным. Рекомендуется применять препарат

Тивикай® за 2 часа до или через 6 часов после применения антацидов, содержащих поливалентные катионы, а также кальцийсодержащих или железосодержащих пищевых добавок.

Препарат Тивикай® повышает концентрации метформина. Особые указания: При применении ИнИ, в том числе препарата Тивикай®, регистрировались реакции гиперчувствительности.

Следует принять во внимание, что у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих АРТ, в том числе препарат Тивикай®, может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или

остаточные оппортунистические инфекции, обычно во время начала АРТ у пациентов с тяжелым иммунодефицитом; могут развиться оппортунистические инфекции либо другие

осложнения ВИЧ-инфекции. Форма выпуска: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг. По 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в непрозрачный флакон белого цвета из

полиэтилена высокой плотности, снабженный полиэтиленовой термозапечатываемой пленкой и навинчивающейся крышкой из полипропилена с защитой от вскрытия детьми. По 1

флакону вместе с инструкцией по применению в пачку картонную. Условия отпуска: По рецепту.

Если Вы хотите сообщить о нежелательном явлении на фоне применения продуктов GSK, пожалуйста, обратитесь по адресу: 125167, г. Москва, Ленинградский проспект, д. 37а, к. 4, БЦ

«Аркус III» - АО «ГлаксоСмитКляйн Трейдинг»; или телефону: +7 495 777-89-00, факс +7 495 777-89-04; или по электронной почте: EAEU.PV4customers@gsk.com, или в Федеральную службу

по надзору в сфере здравоохранения по адресу: 109074, г. Москва, Славянская площадь, 4, стр.1, или телефону: +7 495 698-45-38, +7 495 578-02-30, или по электронной почте:

pharm@roszdravnadzor.ru.