f d # ] h ` + f %y2 1ñ ctd é n-Ð...50 mg 反復メトホルミン1000 mg 1 日2 回反復 20...

2 CTD

2.7

2.7.6

Proprietary confidential information

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1

2

11111623283440

46465662718095107118130137144152161169177183190211216224235240247

256256265283

308308326343371414466467526568

2.7.6 ...........................................................................................................................

............................................................................................................................................................

1. ..............................................................................................................................1.1 BA 1245.3......................................................................1.2 BA 1245.79....................................................................1.3 BA 1245.51 .........................................................................................................1.4 BA 1275.3 ...........................................................................................................1.5 BA 1276.5 ...........................................................................................................1.6 BA 1276.9 ...........................................................................................................

2. PK ...............................................................................................................2.1 PK 1245.1......................................................2.2 PK 1245.8 ..................................................................................2.3 PK 1245.5......................................................2.4 PK 1245.2 ................................................................2.5 PK 1245.12.............................................................................2.6 PK 1245.13.............................................................................2.7 PK 1245.44.............................................................................2.8 PK 1245.53.............................................................................2.9 PK 1245.6...............................................................................2.10 PK 1245.7.............................................................................2.11 PK 1245.17...........................................................................2.12 PK 1245.18...........................................................................2.13 PK 1245.27...........................................................................2.14 PK 1245.30...........................................................................2.15 PK 1245.40...........................................................................2.16 PK 1245.41...........................................................................2.17 PK 1245.42...........................................................................2.18 PK 1245.43...........................................................................2.19 PK 1245.45...........................................................................2.20 PK 1245.50...........................................................................2.21 PK 1245.58...........................................................................2.22 PK 1245.63...........................................................................2.23 PK 1245.83...........................................................................

3. PD ..................................................................................................................3.1 PD 1245.16................................................................................3.2 PK/PD 1245.4.......................................................................................3.3 PK/PD 1245.15.....................................................................................

4. ................................................................................................................4.1 1245.9 ...................................................................4.2 1245.10 .................................................................4.3 1245.19 .................................................................4.4 1245.20 .................................................................4.5 1245.23 .................................................................4.6 1245.25 .................................................................4.7 1245.31 .................................................................4.8 1245.33 .................................................................4.9 1245.36 .................................................................

616663701728753

819

955

1198

4.10 1245.38 ...............................................................4.11 1245.48................................................................4.12 1245.28 ...............................................................4.13 1245.24 ..........................................................................................................4.14 1245.52 ..........................................................................................................

1............................................................................................................................................

2 .....................................................................................

3 ...................................

Nippon Boehringer Ingelheim Co., Ltd.エエンパグリフロジン 2.7.6 個々の臨床試験のまとめ

Proprietary confidential information © 2014 Boehringer Ingelheim International GmbH or one or more of its affiliated companies

臨床試験一覧表（1/7）

番号

試験番号

社内資料番号

実施地域

試験略名試験デザイン

対象

（被験者数［組

入れ例］）

投与量（/日）投与期間

試験期間

進行状況

添付資料

番号

（取扱い）

生物薬剤学試験

11245.3U -1977-01（海外）

Trial formulation 1（TF1）を用いた食事の影響試験

第 I相，非盲検，ランダム化

クロスオーバー

健康男性

（14） 50 mg単回 20 年月～月

完了

CTD 5.3.1.1-1（参考資料）

21245.79U -1744-01（海外）

市販予定製剤（FF）を用いた食事の影響および用量比例性試験



健康男性/女性（18） 10 mg，25 mg単回 20 年月～月

完了

CTD 5.3.1.1-2（評価資料）

31245.51U -1756-01（海外）

Trial formulation 2（TF2）に対する市販予定製剤のエンパグリフロジン

の相対バイオアベイラビリティ試

験



健康男性/女性（24） 25 mg単回

20 年月～

月

完了

CTD 5.3.1.2-1（評価資料）

41275.3U -1690-01（海外）

エンパグリフロジンとリナグリプ

チン配合錠の単剤併用に対する相

対バイオアベイラビリティおよび

食事の影響試験



健康男性/女性（42）

25 mg/リナグリプチン 5 mg単回

20 年月～月

完了

CTD 5.3.1.2-2（参考資料）

51276.5U -1763-01（海外）

エンパグリフロジンとメトホルミ

ン配合錠の単剤併用に対する相対

バイオアベイラビリティおよび食

事の影響試験




12.5 mg/メトホルミン1000 mg単回

20 年月～月

完了

CTD 5.3.1.2-3（参考資料）

61276.9U -1650-01（海外）

健康被験者を対象とした 1日 1回投与と 1日 2回投与の比較試験




5 mg 1日 2回，10 mg 1日1回反復

20 年月～月

完了

CTD 5.3.1.2-4（参考資料）

臨床薬物動態試験

71245.1U -1237-02（海外）

白人健康被験者を対象とした単回

漸増投与試験

第 I相，ランダム化二重盲検（各用量群

内），プラセボ対照

健康男性

（72）

0.5～800 mgプラセボ

単回

20 年月～月

完了

CTD 5.3.3.1-1（評価資料）




番号

試験番号

社内資料番号

実施地域


対象


入れ例］）


試験期間

進行状況

添付資料

番号

（取扱い）

81245.8U -1354-01（海外）

ヒト ADME試験第 I相，非盲検健康男性

（8）[14C]エンパグリフロジン50 mg単回

20 年月～月

完了

CTD 5.3.3.1-2（評価資料）

91245.5U -3056-01（国内）

日本人健康被験者を対象とした単

回漸増投与試験

第 I相，ランダム化二重盲検（各用量群


健康男性

（48）

1～100 mgプラセボ

単回

20 年月～月

完了

CTD 5.3.3.1-3（評価資料）

101245.2U -1271-01（海外）

外国人 2型糖尿病患者を対象とした8日間反復漸増投与試験

第 I 相，ランダム化，二重盲検（各用量群


2型糖尿病患者（48）

2.5～100 mgプラセボ

反復

20 年月～月

完了

CTD 5.3.3.2-1（参考資料）

111245.12U -2920-02（海外）

白人被験者を対象とした腎機能障

害試験

第 I相，非盲検並行群間

腎機能正常/障害患者男女

（40）50 mg単回 20 年月～月

完了

CTD 5.3.3.3-1_（評価資料）

121245.13 U -2121-02（海外）

白人被験者を対象とした肝機能障

害試験

第 I相，非盲検並行群間

肝機能正常/障害患者男女

（36）50 mg単回 20 年月～月

完了

CTD 5.3.3.3-2（評価資料）

131245.44U -1836-02（海外）

中国人 2型糖尿病患者を対象とした単回および 7日間反復投与試験

第 I 相，ランダム化，二重盲検，プラセボ対

照，並行群間


10 mg，25 mg単回，反復

20 年月～20年月

完了

CTD 5.3.3.3-3（参考資料）

141245.53U -1584-01（国内）

日本人 2型糖尿病患者を対象とした腎機能障害試験

第 I相，非盲検，並行群間

腎機能正常/障害患者男女

（32）25 mg単回

20 年月～月

完了

CTD 5.3.3.3-4（評価資料）

151245.6U -1852-01（海外）

メトホルミンとの薬物相互作用試

験

第 I相，非盲検，ランダム化，


健康男性

（16）

50 mg反復メトホルミン 1000 mg 1日 2回反復

20 年月～月

完了

CTD 5.3.3.4-1（評価資料）

161245.7U -1197-02（海外）

グリメピリドとの薬物相互作用試

験



健康男性

（16）50 mg反復グリメピリド 1 mg単回

20 年月～月

完了

CTD 5.3.3.4-2（評価資料）




番号

試験番号

社内資料番号

実施地域


対象


入れ例］）


試験期間

進行状況

添付資料

番号

（取扱い）

171245.17U -2151-02（海外）

ピオグリタゾンとの薬物相互作用

試験



健康男性

（20）

50 mg反復ピオグリタゾン 45 mg 反復

20 年月～月

完了

CTD 5.3.3.4-3（評価資料）

181245.18U -2984-01（海外）

ワルファリンとの薬物相互作用試

験



健康男性

（18）25 mg反復ワルファリン 25 mg単回

20 年月～月

完了

CTD 5.3.3.4-4（評価資料）

191245.27U -1274-02（海外）

シタグリプチンとの薬物相互作用

試験



健康男性

（16）

50 mg反復シタグリプチン 100 mg反復

20 年月～月

完了

CTD 5.3.3.4-5_（評価資料）

201245.30U -2248-01（海外）

リナグリプチンとの薬物相互作用

試験



健康男性

（16）50 mg反復リナグリプチン 5 mg反復

20 年月～月

完了

CTD 5.3.3.4-6（評価資料）

211245.40U -2644-01（海外）

ジゴキシンとの薬物相互作用試験




25 mg反復ジゴキシン 0.5 mg単回

20 年月～月

完了

CTD 5.3.3.4-7（評価資料）

221245.41U -1031-01（海外）

経口避妊薬（エチニルエストラジオ

ールおよびレボノルゲストレル）と

の薬物相互作用試験

第 I相，非盲検健康閉経前女性

（18）

25 mg反復エチニルエストラジオー

ル 30 μg + レボノルゲストレル 150 μg反復

20 年月～月

完了

CTD 5.3.3.4-8（評価資料）

231245.42U -2660-01（海外）

利尿薬（ヒドロクロロチアジドおよ

びトラセミド）との薬物相互作用試

験




25 mg反復ヒドロクロロチアジド 25 mg反復トラセミド 5 mg反復

20 年月～月

完了

CTD 5.3.3.4-9（評価資料）

241245.43U -1964-01（海外）

ベラパミルとの薬物相互作用試験




25 mg単回ベラパミル 120 mg単回

20 年月～月

完了

CTD 5.3.3.4-10（評価資料）




番号

試験番号

社内資料番号

実施地域


対象


入れ例］）


試験期間

進行状況

添付資料

番号

（取扱い）

251245.45U -2593-01（海外）

ラミプリルとの薬物相互作用試験




25 mg反復ラミプリル 5 mg反復

20 年月～月

完了

CTD 5.3.3.4-11（評価資料）

26

1245.50U -1194-01（海外）

ピオグリタゾンとの薬物相互作用

試験



健康男性

（20）

10，25，50 mg反復ピオグリタゾン 45 mg 反復

20 年月～月

完了CTD 5.3.3.4-12（評価資料）

271245.58U -2643-01（海外）

ゲムフィブロジルとの薬物相互作

用試験




25 mg単回ゲムフィブロジル 600 mg1日 2回反復

20 年月～月

完了

CTD 5.3.3.4-13（評価資料）

281245.63U -2575-01（海外）

シンバスタチンとの薬物相互作用

試験




25 mg単回シンバスタチン 40 mg 単回

20 年月～月

完了

CTD 5.3.3.4-14（評価資料）

291245.83U -2462-01（海外）

リファンピシンおよびプロベネシ

ドとの薬物相互作用試験




10 mg単回リファンピシン 600 mg単回，プロベネシド 500 mg 1日 2回反復

20 年月～月

完了

CTD 5.3.3.4-15（評価資料）

臨床薬力学試験

301245.16U -1908-01（海外）

QT/QTc 評価試験

第 I 相，ランダム化，二重盲検（陽性対照の

モキシフロキサシンは

非盲検），プラセボ対

照，クロスオーバー


25，200 mg単回モキシフロキサシン 400 mg単回プラセボ

20 年月～月

完了

CTD 5.3.4.1-1（評価資料）

311245.4U -1970-01（海外）

外国人 2型糖尿病患者を対象とした4週間反復投与試験

第 I 相，ランダム化，二重盲検（用量群内），

プラセボ対照

2型糖尿病男性患者，閉経後 2型糖尿病女性

患者

（78）

10，25 mg，100 mg反復プラセボ

20 年月～月

完了

CTD 5.3.4.2-1（評価資料）




番号

試験番号

社内資料番号

実施地域


対象


入れ例］）


試験期間

進行状況

添付資料

番号

（取扱い）

321245.15U -2326-01（国内）

日本人 2型糖尿病患者を対象とした4週間反復投与試験

第 II相，ランダム化，二重盲検，プラセボ対

照，並行群間


1，5，10，25 mgプラセボ

28日間投与

20 年月～月

完了

CTD 5.3.4.2-2（評価資料）

有効性および安全性試験

331245.9U -2261-04（海外）

後期第 II相単独療法試験

第 IIb相，ランダム化，二重盲検，プラセボ対

照，並行群間，非盲検

メトホルミン群


5，10，25 mg，プラセボ

メトホルミン 1000～2000 mgまたは最大耐用量12週間投与


完了

CTD 5.3.5.1-1（参考資料）

34

1245.10U -3573-02（海外）

後期第 II相メトホルミン併用療法試験


照，並行群間，非盲検

シタグリプチン群


1，5，10，25，50 mgプラセボ

シタグリプチン 100 mg12週間投与


完了

CTD 5.3.5.1-2（参考資料）

351245.19U -1516-02（海外）

ピオグリタゾン±メトホルミン併

用プラセボ対照試験

第 III相，ランダム化，二重盲検，プラセボ対

照，並行群間


10，25 mgプラセボ

24週間投与


完了

CTD 5.3.5.1-3（参考資料）

361245.20（日本を含む

国際共同）

日本人 2型糖尿病患者を含む国際共同第 III相 24週単独投与試験

第 III相，ランダム化，二重盲検，プラセボお

よび実薬対照，並行群

間


10，25 mg，プラセボ，

シタグリプチン 100 mg24週間投与


完了

CTD 5.3.5.1-4（評価資料）

371245.23U -1518-01（海外）

メトホルミン ± スルホニル尿素薬併用プラセボ対照試験


照，並行群間


10 mg，25 mgプラセボ

24週間投与


完了

CTD 5.3.5.1-5（参考資料）

38

1245.25U -3290-04（日本を含む

国際共同）

心血管リスクの高い 2型糖尿病患者での比較試験（中間解析）


照，並行群間

高リスクの 2型糖尿病患者

（4874）（treated set）

10，25 mgプラセボ

通常治療

20 年月～

進行中

CTD 5.3.5.1-6（参考資料）




番号

試験番号

社内資料番号

実施地域


対象


入れ例］）


試験期間

進行状況

添付資料

番号

（取扱い）

391245.31（日本を含む

国際共同）

国際共同第 III相延長試験

第 III相，ランダム化，二重盲検，プラセボお

よび実薬対照，並行群

間，延長長期



シタグリプチン 100 mg76 週間投与（先行試験を含む）

20 年月～20年月（中間解析）

進行中

CTD 5.3.5.1-7（評価資料）

401245.33U -3817-01（海外）

インスリンを基礎治療薬とする 2型糖尿病患者を対象とした国際共同

第 II相試験


照，並行群間



78週間投与


完了

CTD 5.3.5.1-8（参考資料）

411245.36U -1522-01（海外）

腎機能障害を有する 2型糖尿病患者を対象とした国際共同第 III相試験


照，並行群間

腎機能障害を有

する 2型糖尿病患者

（741）


52週間投与


完了

CTD 5.3.5.1-9（評価資料）

421245.38U -1523-01（国内）

国内第 II相用量検討および長期安全性試験


照，並行群間


5 mg，10 mg，25 mg，50 mgプラセボ

計 52 週間投与（用量検討：12 週間，延長長期：40週間）


完了

CTD 5.3.5.1-10（評価資料）

431245.48U -1526-01（海外）

高血圧を有する 2型糖尿病患者を対象とした国際共同第 III相試験


照，並行群間

高血圧を有する



12週間投与


完了

CTD 5.3.5.1-11（参考資料）

441245.28U -1520-02（海外）

メトホルミン併用グリメピリド対

照比較試験（中間報告）

第 III相，ランダム化，二重盲検，実薬対照，

並行群間


25 mgグリメピリド 1～4 mg208 週間投与（104 週+延長長期 104週間）

20 年月～20年月（中間解析）

進行中

CTD 5.3.5.1-12（参考資料）




番号

試験番号

社内資料番号

実施地域


対象


入れ例］）


試験期間

進行状況

添付資料

番号

（取扱い）

451245.24U -1213-01（海外）

1245.9 および 1245.10 試験からの延長長期試験

第 IIb相，非盲検，実薬対照，延長長期


10 mg，25 mgシタグリプチン 100 mgなお，基礎治療のメトホ

ルミンは 1000～2000 mgの最大耐用量

78週間投与


完了

CTD 5.3.5.2-1（参考資料）

461245.52U -1730-01（国内）

国内第 III相併用療法長期投与試験

第 III相，二重盲検（エンパグリフロジンの 2用量内），ランダム化，

並行群間，非盲検メト

ホルミン群


10 mg，25 mgメトホルミン開始用量

500 mg，維持量 750～1500 mg，最大用量 2250 mg52週間投与


CTD 5.3.5.2-2（評価資料）

エンパグリフロジン濃度のモル単位（nmol/L）からグラム単位（ng/mL）への換算係数は 0.45091（エンパグリフロジンの分子量：450.91）であ

る。

Nippon Boehringer Ingelheim Co., Ltd. 2.7.6 1245.3

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1. 1.1 BA 1245.3

The effect of food on the bioavailability and pharmacokinetics of BI 10773 tablets, administered as a

single dose of 50 mg with and without food to healthy male volunteers in an open-label, randomized

intraindividual crossover comparison design CTD 5.3.1.1-1 1245.3

1)

1.1: 1

1.1: 1 BI 10773

I 2 2

18 55 BMI 18.5 29.9 kg/m2 15 mg/dL 0.83 mmol/L

25 mg

14 14 14 1414 14

10

240 mL 50 mg7

-0:40 0:15 0:30 0:45 1:00 1:30 2:00 2:30

3:00 4:00 6:00 8:00 10:00 12:00 16:00 24:00 36:00 48:0072:00

/

-0:40 0:00 4:00 4:00 8:00 8:00 12:00 12:00 24:00

AUC0- Cmax

tmax t1/2 MRTpo CL/F Vz/F

12



1.1: 1

50 mg

AUC0- Cmax 90%

Human Pharmacology Centre, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Biberach, Germany 20 20

2)

(1)

14 1:1

treated set TS 13 1

BMI 2

12 4

3

(2)

a)

1.1: 1 1.1: 2

50 mg

tmax1 1.02 2

15.0 AUC0- Cmax

8510 nmol h/L 1180 nmol/L

50 mg

tmax1 2.48 AUC0- Cmax

1



BI 10773

CTD 5.3.1.1-1 Figure 11.5.2: 1

1.1: 1 50 mg

-

1.1: 2 50 mg

%CV

Parameter Unit Fasted (N=14)

Fed (N=14)

AUC0- [nmol·h/L] 8510 (24.2) 7590 (19.1) Cmax [nmol/L] 1180 (28.9) 824 (20.3) tmax

1 [h] 1.02 (0.750-4.07) 2.48 (1.00-4.00) t1/2 [h] 15.0 (53.2) 14.1 (34.0) CL/F [mL/min] 227 (20.0) 252 (19.4) Vz/F [L] 284 (48.0) 301 (33.1) 1 - %CV -

CTD 5.3.1.1-1 Table 11.5.2.: 1 Table 15.6.2.1: 1 Table 15.6.2.1: 2

50 mg

1.1: 3 AUC0-

Cmax 90% 80 125%

AUC0- AUC0-



89.8% 90% 84.5 95.5% Cmax Cmax 70.7%

90% 61.0 81.8%

1.1: 3 Reference Test

ANOVA

Parameter

Adjusted gMean Test/Reference

Ratio[%]

2-sided 90% CI Intra-individual

gCV [%] Empagliflozin

fed (Test) (N=14)

Empagliflozinfast (Reference)

(N=14)

Lower limit(%)

Upper limit (%)

Cmax [nmol/L] 805.9 1140 70.67 61.03 81.84 22.0

AUC0- [nmol·h/L] 7464 8313 89.79 84.45 95.46 9.1 CTD 5.3.1.1-1 Table 11.5.2: 2 Table 15.5.1.1: 3 Table 15.5.1.2: 3

(3)

50 mg

24 1.1: 4

1.1: 4 50 mg

24 Analyte Cumulative amount (mg)

Fasted (N=14)

Fed (N=14)

Glucose 71677 (13623) 75896 (17934) Creatinine 2045 (191) 2054 (278)

CTD 5.3.1.1-1 Table 11.5.3: 1

(4)

50 mg

4 28.6%

2 14.3%

2 1 1

3 1 1 1

1 1



12

3)

50 mg

AUC0- Cmax

50 mg

AUC0-

Nippon Boehringer Ingelheim Co., Ltd.エエンパグリフロジン 2.7.6 個々の臨床試験のまとめ 1245.79試験


1.2 バイオアベイラビリティ（BA）試験 1245.79

Investigation of the effect of food on the bioavailability of a 25 mg empagliflozin tablet and assessment

of dose proportionality between 10 mg and 25 mg empagliflozin tablets in an open, randomised, single

dose, three-period cross-over study in healthy male and female subjects［CTD 5.3.1.1-2，1245.79試験］

1) 試験方法

試験方法の概略を表 1.2: 1に示した。

表 1.2: 1 試験方法の概略

目的健康な男性および女性被験者を対象とした，エンパグリフロジン（BI 10773）25 mgを経口投与したときのバイオアベイラビリティに及ぼす食事の影響，および空腹時投与でのエンパグ

リフロジン 10 mgと 25 mgの用量比例性の検討試験デザイン第 I相，非盲検，ランダム化，単回投与，3剤 3期クロスオーバー試験対象年齢 18～55歳の健康な男性および女性被験者，BMIは 18.5～29.9 kg/m2

試験薬剤エンパグリフロジン 10 mg錠，25 mg錠症例数目標症例数 18名（男女各 6名以上）

組入れ例数 18名（男女各 9名）

治験薬投与例解析対象例

（主要評価項目）

投与 A（エンパグリフロジン 25 mg，空腹時） 18名 18名

投与 B（エンパグリフロジン 25 mg，食後） 18名 17名

投与 C（エンパグリフロジン 10 mg，空腹時） 18名 18名

投与方法

投与期間

各被験者に対する治験薬投与は，ABC，ACB，BAC，BCA，CABまたは CBAのいずれかの投与順序で実施した。各投与の間には 7日間以上のウォッシュアウト期間を置いた。空腹時の投与では，一晩の絶食後（10時間以上）にエンパグリフロジンを水 240 mLと共に立位で単回経口投与した。

食後の投与では，一晩の絶食後（10時間以上）かつ治験薬の投与 30分前に，被験者に高脂肪高カロリー食を提供し，その後エンパグリフロジンを水 240 mLと共に立位で単回経口投与した。

いずれの場合も，投与時および投与後 12時間以上は被験者を監督下に置いた。また投与後 4時間は臥位を禁じた。投与 1時間前から昼食までの水の摂取は，投与時の水 240 mLおよび投与 2時間後および 4時間後の各 240 mLの水（全被験者に必須とした）に限定し（投与 Bの朝食は除く），昼食後から退院までの水の摂取量は 2 L以下とした。

観察項目

観察時期

以下のスケジュールで採血し，血漿中エンパグリフロジンン濃度を測定した。

測定項目採血時間（時:分）血漿中エンパグリフロ

ジン濃度

投与前-1:00，投与後 0:20，0:40，1:00，1:30，2:00，2:30，3:00，4:00，6:00，8:00，10:00，12:00，24:00，34:00，48:00，72:00



表 1.2: 1 試験方法の概略（続き）

評価項目

評価基準

有効性･臨床薬理

薬物動態パラメータ

主要評価項目：エンパグリフロジンの AUC0-∞，Cmax

副次評価項目：エンパグリフロジンの AUC0-tz，tmax，λz，t1/2，MRTpo，CL/F，Vz/F

安全性評価項目

身体所見，バイタルサイン（血圧，脈拍数），12誘導心電図，臨床検査，有害事象，忍容性

解析方法エンパグリフロジンの薬物動態に対する食事の影響を検討するため，被験者内の AUC0-∞およ

び Cmax（食後 vs.空腹時）の幾何平均値の比，およびその両側 90%信頼区間を分散分析により算出した。対数変換パラメータに対し，「投与順序」，「投与順序内被験者」，「投与期間」

および「薬剤」を因子として含む統計モデルを用いた。信頼区間は分散分析からの残差に基

づいた。

空腹時のエンパグリフロジン 10 mgおよび 25 mgの単回投与での用量比例性を回帰モデルを用いて探索した。このモデルの勾配パラメータの点推定値およびその 95%信頼区間をエンパグリフロジンの AUC0-∞および Cmaxについて算出した。

主要評価項目およびその他のすべてのパラメータについて記述統計量を算出した。

治験責任医師

治験実施施設 Human Pharmacology Centre, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Biberach, Germany治験実施期間 20 年月日～20 年月日

2) 試験結果

(1) 治験対象

合計 18名の健康男性および女性被験者を本治験に組入れ，6つの投与順序（ABC，ACB，BAC，

BCA，CAB，または CBA）に各 3名をランダム化割付けした。全被験者が治験実施計画書どおり

に投与 A（エンパグリフロジン 25 mg空腹時投与），投与 B（エンパグリフロジン 25 mg食後投

与），および投与 C（エンパグリフロジン 10 mg空腹時投与）を完了した。治験実施計画書から

の逸脱例はなかった。

治験薬の投与を受けた集団（treated set［TS］），投与 Aまたは Bの食事の影響に関する主要評

価項目の薬物動態パラメータが 1 つ以上得られ，投与前および投与後 tmax中央値の 2 倍以内の時

間に嘔吐を発現しなかった集団（pharmacokinetic-food effect set［PK-FE set］，および投与 Aまた

は Cの用量比例性に関する主要評価項目の薬物動態パラメータが 1つ以上得られ，投与前および

投与後 tmax 中央値の 2 倍の時間以内に嘔吐を発現しなかった集団（pharmacokinetic-dose

proportionality set［PK-DP set］）は，いずれも 18名であった。1名（被験者番号 11）が投与 Bで

tmax中央値の 2倍の時間以内に嘔吐したため，投与 Bの記述統計および統計解析から除外した。

被験者は全例が白人であり，平均年齢は 36.1歳（21～51歳），平均 BMIは 24.54 kg/m2（21.0

～29.0 kg/m2）であった。試験目的に影響するような既往歴または合併症を有する被験者はいなか

った。7 名が併用薬を服薬していたが，主に避妊薬で，治験結果に影響を及ぼすと考えられた併

用薬はなかった。



(2) 薬物動態

a) 食事の影響

エンパグリフロジン 25 mgを空腹時および食後に単回投与したときのエンパグリフロジンの血

漿中濃度の時間-推移を図 1.2: 1に，薬物動態パラメータの要約を表 1.2: 2に示した。

エンパグリフロジン 25 mgを空腹時単回投与した後（投与 A），エンパグリフロジンは速やか

に吸収され（tmaxの中央値1）：1.00時間），血漿中濃度は 2相性の消失，すなわち，急速な分布相

と緩やかな消失相を示した。AUC0-∞およびCmaxの平均値（%CV）は，それぞれ 5550 nmol∙h/L（26.0%）

および 867 nmol/L（26.8%）であった。終末相の消失半減期の平均値（%CV）は 11.5時間（35.9%）

であった。

エンパグリフロジン 25 mgの高脂肪高カロリー食後の投与（投与 B）では，空腹時投与と比較

してエンパグリフロジンの吸収はやや遅れた（tmaxの中央値1）：2.50 時間）。AUC0-∞および Cmax

の平均値（%CV）は，それぞれ 4650 nmol･h/L（24.8%），542 nmol/L（27.7%），t1/2の平均値は

13.9時間（40.2%）であった。

注）被験者番号 11を投与 B（食後投与）より除外引用元：［CTD 5.3.1.1-2，Figure 11.5.2.1: 1］

図 1.2: 1 空腹時および食後にエンパグリフロジン 25 mgを単回投与したときのエンパ

グリフロジンの平均血漿中濃度-時間推移

1）治験総括報告書の平均値表示を中央値表示に修正



表 1.2: 2 空腹時および食後にエンパグリフロジン 25 mgを単回投与したときの薬物動

態パラメータの平均値（%CV）の要約- PK-FE SetParameter 25 mg Empagliflozin fasted

(treatment A)N=18

25 mg Empagliflozin fed(treatment B)

N=17

AUC0-tz [nmol·h/L] 5490 (25.9) 4580 (25.2)AUC0-∞ [nmol·h/L] 5550 (26.0) 4650 (24.8)Cmax [nmol/L] 867 (26.8) 542 (27.7)tmax [h]1 1.00（0.667-4.00) 2.50 (0.667-4.00)t1/2 [h] 11.5 (35.9) 13.9 (40.2)λz [h-1] 0.0678 (33.9) 0.0571 (36.6)CL/F [mL/min] 177 (25.1) 210 (24.3)Vz/F [L] 172 (38.5) 251 (44.0)

1 中央値（最小値-最大値），治験総括報告書の平均値（%CV）表示から本表では中央値（最小値-最大値）表示に修正

引用元：［CTD 5.3.1.1-2，Table 11.5.2.1: 1，Table 15.6.2.1: 1，Table 15.6.2.1: 2］

相対バイオアベイラビリティ

エンパグリフロジン 25 mg空腹時投与に対する食後投与時のエンパグリフロジンの相対バイオ

アベイラビリティを表 1.2: 3に示した。エンパグリフロジンの総曝露量（AUC0-∞）は空腹時と比

較して食後で低い値を示したものの，幾何平均値の比（84.04%）およびその 90%信頼区間（80.86

～87.34%）は生物学的同等性の基準である 80～125%の範囲内であった。AUC0-tzでも同様の結果

が得られ，幾何平均値の比は 83.53%，90%信頼区間は 80.46～86.72%であった。エンパグリフロ

ジンの血漿中濃度のピーク値（Cmax）は空腹時に比べて食後でやや低く，幾何平均値の比は 63.22%，

90%信頼区間は 56.74～70.44%で生物学的同等性の基準を満たさなかった。またこれらの 3つのパ

ラメータの幾何平均値の比の信頼区間はいずれも 100%を含まなかった。個体内変動は AUC0-∞（個

体内幾何変動係数 6.4%）および AUC0-tz（同 6.2%）と比べて Cmax（同 18.1%）で高かった。

表 1.2: 3 エンパグリフロジン空腹時（Reference）に対する食後（Test）単回投与時の

エンパグリフロジンの薬物動態パラメータの ANOVAの結果– PK-FE Set

Parameter

Adjusted gMeanTest/Reference

Ratio[%]

2-sided 90% CIIntra-individual

gCV [%]Empagliflozin

fed (Test)(N=17)

Empagliflozinfast (Reference)

(N=18)

Lower limit(%)

Upper limit(%)

AUC0-∞[nmol·h/L] 4521 5380 84.04 80.86 87.34 6.4

Cmax [nmol/L] 529.2 837.1 63.22 56.74 70.44 18.1

AUC0-tz[nmol·h/L] 4448 5325 83.53 80.46 86.72 6.2引用元：［CTD 5.3.1.1-2，Table 11.5.2.1: 2，Table 15.5.1.1: 2，Table 15.5.1.2: 2，Table 15.5.1.3: 2］



b) 用量比例性

エンパグリフロジン 10 mgまたは 25 mgを空腹時単回投与したときのエンパグリフロジンの平

均血漿中濃度-時間推移を図 1.2: 2に，薬物動態パラメータの要約を表 1.2: 4に，対数変換データ

に対する用量比例性の解析の要約を表 1.2: 5に示した。

エンパグリフロジン 10 mg（投与 C）または 25 mg（投与 A）を空腹時に単回投与した後，エン

パグリフロジンはいずれも同程度の時間で最高血漿中濃度に到達した。エンパグリフロジンの曝

露量は用量の増加と共に増加した。エンパグリフロジン 25 mg 投与時の AUC0-∞，および Cmaxを

10 mg投与時と比較したところ，それぞれ用量比である 2.5よりもやや低く，AUC0-∞および Cmax

の幾何平均値の比（95%信頼区間）はそれぞれ 2.36（2.28～2.44）および 2.30（2.08～2.53）であ

った。

対数変換データに対する回帰モデルを用いた解析では，エンパグリフロジン 10 mgおよび 25 mg

の AUC0-∞および Cmaxの増加は用量比例性よりもやや低いことが示された。Cmaxの傾き β の 95%

信頼区間は 1を含んだが，AUC0-∞の傾き βは 1を含まなかった。

引用元：［CTD 5.3.1.1-2，Figure 11.5.2.2: 1］

図 1.2: 2 エンパグリフロジン 10 mgまたは 25 mgを空腹時単回投与したときのエンパ

グリフロジンの平均血漿中濃度-時間推移



表 1.2: 4 エンパグリフロジン 10 mgまたは 25 mgを空腹時単回投与したときの薬物動

態パラメータの平均値（%CV）の要約- PK-DP SetParameter 10 mg Empagliflozin fasted

(treatment C)N=18

25 mg Empagliflozin fasted(treatment A)

N=18

AUC0-tz [nmol·h/L] 2330 (26.7) 5490 (25.9)AUC0-∞ [nmol·h/L] 2360 (26.7) 5550 (26.0)Cmax [nmol/L] 377 (26.2) 867 (26.8)tmax [h]1 1.00（0.667-2.02) 1.00（0.667-4.00)t1/2 [h] 11.9 (40.7) 11.5 (35.9)λz [1/h] 0.0658 (31.8) 0.0678 (33.9)CL/F [mL/min] 167 (26.2) 177 (25.1)Vz/F [L] 168 (41.4) 172 (38.5)


引用元：［CTD 5.3.1.1-2，Table 11.5.2.2: 1，Table 15.6.2.1:1，Table 15.6.2.1: 3］

表 1.2: 5 エンパグリフロジン 10 mgまたは 25 mg単回投与時の対数変換データに対す

る用量比例性の解析の要約- PK-DP SetParameter Slope β1 95% CI for slope β

Lower limit Upper limit

AUC0-∞ 0.94 0.90 0.97Cmax 0.91 0.80 1.01AUC0-tz 0.94 0.90 0.98

1 投与 A（エンパグリフロジン 25 mg空腹時投与）および投与 C（エンパグリフロジン 10 mg空腹時投与）の勾配 βおよびその 95%信頼区間の算出対象被験者数はいずれも 18名

引用元：［CTD 5.3.1.1-2，Table 11.5.2.2: 3］

(3) 安全性

18 名の被験者のうち計 8 名（44.4%）がいずれかの投与期で 1 件以上の有害事象を発現した。

発現率が最も高かったのは投与 Cの「エンパグリフロジン 10 mg空腹時投与」（4名，22.2%）で

あり，次いで投与 Aの「エンパグリフロジン 25 mg空腹時投与」および投与 Bの「エンパグリフ

ロジン 25 mg食後投与」（それぞれ 2名，11.1%)であった。器官別大分類（MedDRA version ）

で最もよくみられた有害事象は，5名（27.8%）に発現した神経障害であった。胃腸障害は 2名（11.1%）

に発現した。基本語で比較的よくみられた有害事象は頭痛（3名，16.7%）であり，次いで嘔吐（2

名，11.1%）であった。その他の有害事象はそれぞれ 1名（5.6%）に発現した。特定の有害事象が

いずれかの投与で多いことはなかった。因果関係を問わないすべての有害事象の一覧は［CTD

2.7.6，付録 1，Table.27.1.1］に示している。

治験担当医師が治験薬との因果関係ありと判定した有害事象は 2 名に発現した。その内訳は投

与 Cの「エンパグリフロジン 10 mg空腹時投与」の 1名で発現した頭痛，および投与 Bの「エン

パグリフロジン 25 mg食後投与」の 1名で発現した回転性めまい，腹痛，悪心および嘔吐であっ



た。その他の有害事象はすべて治験薬との因果関係を否定された。投与 Bの「エンパグリフロジ

ン 25 mg食後投与」の 1名（被験者番号 11）で発現した 3つの有害事象（悪心，嘔吐，および失

神寸前の状態）の程度が高度と判断された（うち悪心と嘔吐は治験薬との因果関係あり）。その

他の有害事象はすべて軽度または中等度であった。重篤な有害事象および治験中止に至った有害

事象はなかった。

臨床検査値，バイタルサイン，12誘導心電図および身体所見で，臨床的に問題となる所見はみ

られなかった。

治験担当医師は投与 A（エンパグリフロジン 25 mg空腹時投与）の忍容性を全 18名で良好，投

与 B（エンパグリフロジン 25 mg食後投与）の忍容性を 17名で良好，1名で不十分（上記被験者

番号 11），投与 C（エンパグリフロジン 10 mg空腹時投与）の忍容性を 17名で良好，1名で十分

と判定した。

3) まとめ

食後にエンパグリフロジンを単回投与したときのエンパグリフロジンの曝露量は，空腹時と比

較してやや減少した（AUC0-∞は 16%低下，Cmaxは 37%低下）。エンパグリフロジンの薬物動態に

対するこのわずかな食事の影響の臨床的な意義は，他の長期臨床試験の結果からのデータに基づ

いて評価する必要があると考えられた。

エンパグリフロジン 10 mgおよび 25 mg投与時のAUC0-∞およびCmaxの幾何平均値の増加は用量

比よりもやや低く，回帰直線の傾き βは 1よりやや低かった（それぞれ 0.94および 0.91）。Cmax

の傾きの 95%信頼区間は 1を含んだが，AUC0-∞の傾きの 95%信頼区間は 1を含まなかった。しか

し，両パラメータの傾きの点推定値およびその 95%信頼区間は 1に近かったことから，エンパグ

リフロジンの曝露量は 10 mgおよび 25 mgの用量にほぼ比例して増加したと考えられた。

健康な男性および女性被験者を対象にエンパグリフロジン 10 mgおよび 25 mgを空腹時単回投

与，およびエンパグリフロジ 25 mgを食後単回投与したところ，忍容性は全般的に良好であった。



1.3 比較 BA試験 1245.51

Relative bioavailability of 25 mg BI 10773 (Final Formulation) compared to 25 mg BI 10773 XX (Trial

Formulation 2) following oral administration in healthy male and female volunteers (an open-label,

randomised, single-dose, two-way crossover study)［CTD 5.3.1.2-1，1245.51試験］

1) 試験方法



目的健康な男性および女性被験者を対象とした，エンパグリフロジン（BI 10773）25 mg錠の試験製剤 2（TF2）に対するエンパグリフロジン 25 mg錠の最終製剤（FF）の相対バイオアベイラビリティの検討

試験デザイン第 I相，非盲検，ランダム化，単回投与，2投与順序クロスオーバー試験対象年齢 18～55歳の健康な男性および女性健康被験者，BMIは 18.5～29.9 kg/m2

試験薬剤被験薬：エンパグリフロジン 25 mg FF 錠対照薬：エンパグリフロジン 25 mg TF2 錠

症例数目標症例数 24名（男性および女性各 8名以上）組入れ例数 24名



エンパグリフロジン 25 mg FF 22名 21名

エンパグリフロジン 25 mg TF2 23名 23名

投与方法

投与期間

各被験者に対し，ランダム化された投与順序に従い，エンパグリフロジン 25 mg FFおよびエンパグリフロジン 25 mg TF2をそれぞれ単回投与した。各投与間には 7日間以上のウォッシュアウト期間を置いた。治験薬は一晩の絶食後（10時間以上）立位で水 240 mLと共に経口投与した。投与 4時間後および 11時間後に標準食を，投与 8時間後に軽食を提供した。投与後2時間は臥位を禁じ，投与後から退院まで被験者を監督下に置いた。

観察項目

観察時期

以下のスケジュールで採血を行い，エンパグリフロジンの血漿中濃度を測定した。

投与前-0:30，投与後 0:20，0:40，1:00，1:30，2:00，2:30，3:00，4:00，6:00，8:00，10:00，12:00，24:00，34:00，48:00，72:00

評価項目

評価基準

薬物動態：

主要評価項目：エンパグリフロジンの AUC0-∞および Cmax

副次評価項目：エンパグリフロジンの AUC0-tz

その他の評価項目：エンパグリフロジンの tmax，λz，t1/2，MRTpo，CL/Fおよび Vz/F安全性評価項目：

身体所見，バイタルサイン（血圧，脈拍数），12誘導心電図，臨床検査，有害事象，忍容性の評価




解析方法エンパグリフロジンの被験者内の AUC0-∞，Cmaxおよび AUC0-tzの幾何平均値の比およびその

90%信頼区間を分散分析により算出した。エンパグリフロジン 25 mg FFおよびエンパグリフロジン 25 mg TF2の比較には，対数変換パラメータに対し，「投与順序」，「投与順序内被験者」，「投与期間」および「薬剤」を因子として含む統計モデルを用いた。

すべての薬物動態の評価項目およびバイタルサインについては記述統計量を算出した。

有害事象は各種頻度表を用いて解析した。

治験責任医師


2) 試験結果

(1) 治験対象

合計 24 名の健康男性および女性被験者を本治験に組入れ，12 名を「投与順序エンパグリフロ

ジン 25 mg TF2→エンパグリフロジン 25 mg FF」の順に，12名を「エンパグリフロジン 25 mg FF→

エンパグリフロジン 25 mg TF2」の順にランダム化割付けした。24名のうち，最初にエンパグリ

フロジン 25 mg TF2を投与された後に有害事象を発現し治験を中止した 2名，および治験実施計

画書からの重大な逸脱例の 1名を除く 21名が，治験実施計画書に基づく治験期間を完了した。治

験実施計画書からの重大な逸脱例では最初の投与（エンパグリフロジン 25 mg FF）後に他の治験

への参加が発覚したため次の投与（エンパグリフロジン 25 mg TF2）は行わなかった。本治験に

組込まれた 24名中，治験実施計画書逸脱例 1名を除く 23名（エンパグリフロジン 25 mg FF：21

名，エンパグリフロジン 25 mg TF2：23名）を薬物動態解析対象集団とした。

24名の被験者のうち 14名が男性，10名が女性で，全員が白人であった。年齢の範囲は 20～55

歳であった。多くが非喫煙者で（54.2%），治験の結果に影響を及ぼす程度の飲酒者はいなかった。

(2) 薬物動態

a) 薬物動態パラメータ

エンパグリフロジン 25 mg FFおよびエンパグリフロジン 25 mg TF2の単回投与時のエンパグリ

フロジンの平均血漿中濃度の時間推移を図 1.3: 1に，薬物動態パラメータの要約を表 1.3: 2に，薬

物動態パラメータ（AUC0-∞，Cmax）の比較を図 1.3: 2に示した。

エンパグリフロジン 25 mg TF2単回投与後，エンパグリフロジンは速やかに吸収され（tmaxの中

央値1)は 1.50 時間），血漿中濃度は 2 相性の消失，すなわち，急速な分布相と緩やかな消失相を

示した。エンパグリフロジン 25 mg TF2 単回投与後のエンパグリフロジンの AUC0-∞の平均値は

5090 nmol∙h/L，Cmaxの平均値は 764 nmol/Lであった。

エンパグリフロジン 25 mg FF単回投与後のエンパグリフロジンの Cmaxおよび AUC0-∞は，エン

パグリフロジン 25 mg TF2単回投与後と比べて問題となる違いはみられず，tmaxの中央値1)は 1.50

時間，AUC0-∞の平均値は 5200 nmol∙h/L，Cmaxの平均値は 764 nmol/Lであった。

1) 治験総括報告書の平均値表示を中央値表示に修正



治験実施計画書逸脱例 1名は除外N=エンパグリフロジン 25 mg FF：21，エンパグリフロジン 25 mg TF2：23引用元：［CTD 5.3.1.2-1，Figure 11.5.2: 2］

図 1.3: 2 エンパグリフロジン 25 mg FFおよびエンパグリフロジン 25 mg TF2単回投

与時のエンパグリフロジンの薬物動態パラメータ（AUC0-∞，Cmax）の比較

b) 相対バイオアベイラビリティ

エンパグリフロジン 25 mg TF2に対するエンパグリフロジン 25 mg FF単回投与時のエンパグリ

フロジンの AUC0-∞および Cmaxの幾何平均値の比（90%信頼区間）はそれぞれ 101.67%（98.10～

105.37）および 99.46%（90.18～109.68）であった。AUC0-∞および Cmaxの個体内変動（gCV%）は

それぞれ 6.7%および 18.7%であった。AUC0-tzの幾何平均値の比（90%信頼区間）は 101.80%（98.26

～105.48）で，個体内変動（gCV%）は 6.7%であった。

final formulation trial formulation 22000

4000

6000

8000

10000A

UC

0-in

f (nm

ol.h

/L)

final formulation trial formulation 20

250

500

750

1000

1250

1500

Cm

ax (n

mol

/L)



(3) 安全性

22名の被験者にエンパグリフロジン 25 mg FFを 1回，および 23名の被験者にエンパグリフロ

ジン 25 mg TF2を 1回投与した。

エンパグリフロジン 25 mg FF単回投与後に 1名（4.5%），エンパグリフロジン 25 mg TF2単回

投与後に 7名（30.4%）が有害事象を発現した。最もよくみられた有害事象（MedDRA version ，

基本語）は頭痛で，エンパグリフロジン 25 mg FF投与後に 1 名（4.5%），エンパグリフロジン

25 mg TF2投与後には 4名（17.4%）に発現した。因果関係を問わないすべての有害事象の一覧は

［CTD 2.7.6，付録 1，Table.24.1.1］に示している。重篤な有害事象（入院を要する前兆を伴う高

度の片頭痛）がエンパグリフロジン 25 mg TF2投与後に 1名に発現したが，投与 5日後の発現だ

ったため治験担当医師は治験薬との因果関係なしと判定した。2 名が最初の投与（エンパグリフ

ロジン 25 mg TF2）後に有害事象のため治験中止した。治験中止に至った有害事象は，1名での重

篤な片頭痛，他の 1名での悪心，嘔吐および下痢であった［CTD 2.7.6，付録 2，Listing 1.8.1］。

発現したいずれの有害事象も治験担当医師により治験薬との因果関係なしと判定された。

臨床検査値，バイタルサインおよび 12誘導心電図に臨床的に重要な所見はみられなかった。

忍容性は治験担当医師によって全被験者で良好と判定された。

3) まとめ

エンパグリフロジン 25 mg FF投与後のエンパグリフロジンの AUC0-∞および Cmaxは，エンパグ

リフロジン 25 mg TF2投与時と比較してほぼ同じであり，幾何平均値の比およびその 90%信頼区

間は生物学的同等性の基準値である 80～125%基準の範囲内であった。

健康な男性および女性被験者を対象にエンパグリフロジン25 mg FFおよびエンパグリフロジン

25 mg TF2を単回投与した際の忍容性は良好であった。



1.4 比較 BA試験 1275.3

Relative bioavailability investigations of a 25 mg BI 10773/5 mg linagliptin fixed dose combination

(FDC) tablet (formulation A1) including the comparison with its mono-components, the comparison with a

second FDC tablet (formulation A3), and the investigation of food (an open-label, randomised, single dose,

crossover, Phase I trial in healthy male and female volunteers)［CTD 5.3.1.2-2，1275.3試験］

1) 試験方法



目的エンパグリフロジン（BI 10773）25 mg／リナグリプチン 5 mgの配合剤（FDC）錠（製剤 A1：「FDC A1」）の相対バイオアベイラビリティを，両薬剤の単剤併用投与時および FDC A1より溶出の遅い FDC錠（製剤 A3：「FDC A3」）投与時との比較で評価すること，および FDC A1錠のバイオアベイラビリティに対する食事の影響を検討する

試験デザイン第 I相，非盲検，ランダム化，単回投与，3剤 3期クロスオーバー試験対象年齢 18～55歳の健康な男性および女性被験者，BMIは 18.5～29.9 kg/m2

試験薬剤被験薬 1：エンパグリフロジン 25 mg／リナグリプチン 5 mg FDC A1錠（通常製剤）被験薬 2：エンパグリフロジン 25 mg／リナグリプチン 5 mg FDC A3錠（A1より溶出が遅い

製剤）

対照薬 1：エンパグリフロジン 25 mg錠対照薬 2：リナグリプチン 5 mg錠

症例数目標症例数 42名（食事の影響の検討の 18名，FDC錠との比較の 24名を含む）組入れ例数 42名



投与 A：FDC A1錠（空腹時） 42名 42名

投与 B：エンパグリフロジン 25 mg錠およびリナグリプチン 5 mg錠（空腹時）

41名 40名

投与 C：FDC A1錠（食後） 18名 18名

投与 D：FDC A3錠（空腹時） 24名 24名

投与方法

投与期間

すべての被験者は，4種の投与のうち 3種の投与を受けた。組入れた 42名のうち，24名では，治験薬投与は ABD，BDA，DAB，ADB，BAD，または DBAの投与順序で実施した。他の 18名では，治験薬投与は ABC，BCA，CAB，ACB，BAC，または CBAの投与順序で実施した。各投与は単回投与で行い，各投与の間には 35日以上のウォッシュアウト期間を置いた。投与A，B，Dは一晩（10時間以上）の絶食後の空腹時に実施し，投与 Cは一晩（10時間以上）の絶食後に提供した高脂肪高カロリー食の食事摂取開始 30分後に実施した。各治験薬は被験者を監督下に置いてで，投与期間の Day 1の朝 8～10時の間に水 240 mLと共に立位で単回投与した。投与後 12時間は被験者を監督下に置き，投与後 2時間は臥位を禁じ，投与後 4時間は食事摂取を禁じた。水の摂取は投与前 1時間から投与後 2時間以外は自由とした。各投与期間の同時刻に標準食を提供した。




観察項目

観察時期

以下のスケジュールで採血を行い，血漿中エンパグリフロジン濃度および血漿中リナグリプ

チン濃度を測定した。

血漿中薬物濃度

測定項目採血時間（各投与からの時間，時間：分）

血漿中エンパグリフロジン濃度，およ

び/または血漿中リナグリプチン濃度投与前-1:00，0:20，0:40，1:00，1:30，

2:00，2:30，3:00，4:00，6:00，8:00，10:00，12:00，24:00，34:00，48:00，72:00

評価項目

評価基準


主要評価項目：エンパグリフロジンの AUC0-tzおよび Cmax，リナグリプチンの AUC0-72およ

び Cmax

副次評価項目：エンパグリフロジンおよびリナグリプチンの tmax，AUC0-∞，およびその他の




解析方法 AUCおよび Cmaxの被験者内の幾何平均値の比，およびその両側 90%信頼区間を分散分析により算出した。投与の比較には，対数変換パラメータに対して「投与順序」，「投与順序内被

験者」，「投与期間」および「薬剤」を因子として含む統計モデルを用いた。「投与順序内

被験者」は変量効果，その他の因子は固定効果とした。比較は，FDC A1対単剤併用，FDC A1（食後）対 FDC A1（空腹時），FDC A3対 FDC A1で実施した。すべての薬物動態パラメータおよび特定の安全性パラメータは記述統計量を算出した。カテ

ゴリカルパラメータについては頻度表を作成した。

治験責任医師

治験実施施設 Human Pharmacology Centre, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Biberach, Germany

治験実施期間 20 年月日～20 年月日

2) 試験結果

(1) 治験対象

合計 42名の健康な男性および女性被験者を本治験に組入れた。18名を投与 A，B，Cで構成さ

れる 6種類の投与順序（ABC, ACB, BAC, BCA, CABおよび CBA）のいずれかに，24名を投与 A，

B，Dで構成される 6種類の投与順序（ABD, ADB, BAD, BDA, DABおよび DBA）のいずれかに

ランダム化割付けした。41名が 3期の投与期間をすべて完了した。投与順序 ADBの 1名は 2期

目の投与後に有害事象により治験を中止したため投与 Bを受けなかった。その結果，42名が投与

A（FDC A1を空腹時に投与），41名が投与 B（エンパグリフロジンおよびリナグリプチンを併用

投与），18名が投与 C（FDC A1を食後に投与），24名が投与 D（FDC A3を投与）を受けた。

治験実施計画書からの重大な逸脱例はなかった。

治験薬を投与した treated set（TS），および評価可能な主要評価項目の薬物動態（PK）パラメ

ータが 1つ以上得られ，かつ PK評価に関連した治験実施計画書からの重大な逸脱がなかった PK

解析対象集団は共に 42名であった。薬物動態データは，投与 Bでは治験を中止した上記 1名およ

びリナグリプチンの投与前血漿中濃度がリナグリプチン Cmaxの 5%超であった 1名を除く 40名か

ら，投与 A，C，Dではそれぞれ 42名，18名，24名から得られた。



被験者 42名のうち白人が 41名（97.6%）で黒人が 1名（2.4%）であり，女性が 25名（59.5%）

で男性が 17名（40.5%）であった。全体の年齢，体重，および BMIの平均値はそれぞれ 40.3歳，

71.3 kg，および 23.40 kg/m2であった。喫煙者は 9名（21.4%）で，非喫煙者は 16名（38.1%），

元喫煙者は 17名（40.5%）であった。非飲酒者は 14名（33.3%）で，治験結果に影響を及ぼさな

い程度の飲酒者は 28名（66.7%）であった。

(2) 薬物動態注）

a) エンパグリフロジンおよびリナグリプチンの薬物動態

FDC A1投与，単剤併用投与， FDC A3投与の 3つの投与でのエンパグリフロジンおよびリナ

グリプチンの平均血漿中濃度の時間推移は同程度であった。ただし，FDC A1の食後投与では，他

の投与に比べてエンパグリフロジンおよびリナグリプチンは tmaxがやや遅れ，Cmaxは低かった。

製剤および投与方法別の単回投与時のエンパグリフロジンの薬物動態パラメータの要約を表

1.4: 2に示した。FDC A1空腹時投与，単剤併用投与，FDC A1の食後投与，FDC A3投与後の AUC0-tz

の平均値は，それぞれ 6110，5840，5470，5600 nmol·h/Lであり，いずれも同程度であった。Cmax

の平均値は，FDC A1空腹時投与（892 nmol/L），単剤併用投与（826 nmol/L）および FDC A3投

与（810 nmol/L）で同程度であったが，FDC A1食後投与（597 nmol/L）では低くなった。tmax（中

央値）は，FDC A1空腹時投与，単剤併用投与，FDC A1食後投与および FDC A3投与で，それぞ

れ 1.50，1.25，2.00および 1.50時間であった。

表 1.4: 2 製剤および投与方法別の単回投与時のエンパグリフロジンの薬物動態パラメ

ータの要約

Empagliflozin FDC A1(N=42)

Individual tablets(N=40)

FDC A1 fed(N=18)

FDC A3(N=24)

Parameter unit Mean CV [%] Mean CV [%] Mean CV [%] Mean CV [%]

AUC0-tz [nmol·h/L] 6110 21.2 5840 20.5 5470 16.9 5600 19.1Cmax [nmol/L] 892 26.5 826 23.5 597 24.4 810 24.8AUC0-∞ [nmol·h/L] 6180 20.9 5910 20.5 5570 17.3 5660 19.0tmax

1 [h] 1.50 0.667-4.00 1.25 0.667-3.98 2.00 0.667-4.00 1.50 0.667-3.00t1/2 [h] 14.0 35.6 13.7 37.4 15.5 44.3 13.2 27.7CL/F [mL/min] 156 20.6 163 21.0 170 15.9 170 22.7Vz/F [L] 188 42.7 189 35.4 224 44.0 193 35.11 tmaxは中央値および範囲（最小値-最大値）引用元：［CTD 5.3.1.2-2，Table 15.6.2.1: 5，Table 15.6.2.1: 6，Table 15.6.2.1: 7，Table 15.6.2.1: 8］

製剤および投与方法別の単回投与時のリナグリプチンの薬物動態パラメータの要約を表 1.4: 3

に示した。FDC A1空腹時投与，単剤併用投与，FDC A1食後投与および FDC A3投与後の AUC0-tz

の平均値は，それぞれ 271，256，255および 255 nmol·h/Lであり，いずれも同程度であった。Cmax

の平均値は，FDC A1空腹時投与（8.71 nmol/L），単剤併用投与（7.83 nmol/L）および FDC A3投

注）各薬物動態パラメータは治験総括報告書の幾何平均値（gCV［%］）表示を平均値（CV［%］）表示に修正



与（8.36 nmol/L）で同程度であったが，FDC A1の食後投与（6.22 nmol/L）では低くなった。tmax

（中央値）は，FDC A1空腹時投与，単剤併用投与，FDC A1食後投与および FDC A3投与で，そ

れぞれ 1.50，1.75，2.25および 1.50時間であった。

表 1.4: 3 製剤および投与方法別の単回投与時のリナグリプチンの薬物動態パラメータ

の要約

Linagliptin FDC A1(N=42)

Individual tablets(N=40)

FDC A1 fed(N=18)

FDC A3(N=24)

Parameter unit Mean CV [%] Mean CV [%] Mean CV [%] Mean CV [%]

AUC0-72 [nmol·h/L] 271 22.1 256 21.7 255 19.4 255 26.7Cmax [nmol/L] 8.71 37.0 7.83 30.5 6.22 16.3 8.36 33.9AUC0-∞ [nmol·h/L] 448 25.7 427 28.4 428 18.1 413 33.5AUC0-tz [nmol·h/L] 271 22.1 256 21.7 255 19.4 255 26.7tmax

1 [h] 1.50 0.333-6.03 1.75 0.667-10.0 2.25 1.00-4.00 1.50 0.333-4.00t1/2 [h] 55.3 18.7 56.0 26.6 55.8 23.0 51.7 23.0CL/F [mL/min] 420 26.3 449 30.0 426 18.9 474 32.2Vz/F [L] 1960 21.3 2070 20.5 2040 24.0 2020 22.61 tmaxは中央値および範囲（最小値-最大値）引用元：［CTD 5.3.1.2-2，Table 15.6.2.1: 1，Table 15.6.2.1: 2，Table 15.6.2.1: 3，Table 15.6.2.1: 4］

b) エンパグリフロジンおよびリナグリプチンの相対バイオアベイラビリティ

i) FDC A1空腹時投与と空腹時単剤併用投与の比較

FDC A1 空腹時投与と単剤併用投与を比較したとき，エンパグリフロジンとリナグリプチンの

AUC および Cmaxの幾何平均値の比の 90%信頼区間は，いずれも生物学的同等性の基準値である

80～125%の範囲内であった（表 1.4: 4）。

表 1.4: 4 単剤併用投与（Reference）に対する FDC A1空腹時投与（Test）のエンパグ

リフロジンおよびリナグリプチンの薬物動態パラメータの ANOVAの結果Analyte

ParameterFDC A1

(Test)gMean (N=42)

Individual tablets(Reference)

gMean (N=40)

AdjustedgMean ratio

(Test/Reference)[%]

Two-sided90% confidence interval

Intra-individualgCV[%]Lower limit

[%]Upper limit

[%]EmpagliflozinAUC0-tz [nmol·h/L] 6025.1 5743.7 104.9 102.1 107.8 7.2

Cmax [nmol/L] 868.7 806.7 107.7 101.7 114.0 15.3Linagliptin AUC0-72 [nmol·h/L] 265.2 252.8 104.9 100.0 110.1 12.8Cmax [nmol/L] 8.3 7.5 109.7 99.6 120.8 26.2引用元：［CTD 5.3.1.2-2，Table 11.5.2.3: 1］

ii) FDC A1の空腹時投与および食後投与の比較

FDC A1を食後投与したときのエンパグリフロジンの AUC0-tzは，空腹時投与に対して 15%減少

し，リナグリプチンの AUC0-72は 9%減少したが，AUC の幾何平均値の比の 90%信頼区間は，い



ずれも生物学的同等性の基準である 80～125%の範囲内であった。食後投与したときの Cmaxは，

空腹時投与に対してエンパグリフロジンは 39%減少，リナグリプチンは 32%減少し，Cmaxの幾何

平均値の比の 90%信頼区間の下限は，いずれも生物学的同等性の下限を下回っていた（表 1.4: 5）。

しかし，臨床的には Cmaxよりも AUC が重要と考えられており，エンパグリフロジンおよびリナ

グリプチンの AUCの 90%信頼区間が生物学的同等性の基準値内であったことから，Cmaxに対する

食事の影響は臨床的に問題がないと考えられた。

表 1.4: 5 FDC A1の空腹時投与（Reference）に対する食後投与（Test）のエンパグリ

フロジンおよびリナグリプチンの薬物動態パラメータの ANOVAの結果Analyte

ParameterN FDC A1

fed(Test)gMean

FDC A1

(Reference)gMean

AdjustedgMean ratio

(Test/Reference)[%]



[%]Upper limit

[%]EmpagliflozinAUC0-tz [nmol·h/L] 18 5403.7 6333.1 85.3 80.8 90.1 9.4

Cmax [nmol/L] 18 582.7 948.8 61.4 54.1 69.7 22.0

Linagliptin AUC0-72 [nmol·h/L] 18 250.2 275.1 91.0 84.2 98.2 13.2Cmax [nmol/L] 18 6.1 9.0 68.5 58.6 80.0 27.2引用元：［CTD 5.3.1.2-2，Table 11.5.2.3: 2］

iii) FDC A1空腹時投与および FDC A3空腹時投与の比較

FDC A1空腹時投与と FDC A3投与を比較したとき，エンパグリフロジンの AUC0-tzと Cmax，お

よびリナグリプチンの AUC0-72と Cmaxの解析結果から，これらの 2 製剤は生物学的に同等である

ことが示された（表 1.4: 6）。

表 1.4: 6 FDC A1空腹時投与（Reference）に対する FDC A3投与（Test）のエンパグ

リフロジンおよびリナグリプチンの薬物動態パラメータの ANOVAの結果Analyte

ParameterN FDC A3

(Test)gMean

FDC A1(Reference)

gMean

AdjustedgMean ratio

(Test/Reference)[%]



[%]Upper limit

[%]EmpagliflozinAUC0-tz [nmol·h/L] 24 5489.5 5736.7 95.7 91.2 100.4 9.8Cmax [nmol/L] 24 786.6 802.3 98.0 92.0 104.5 13.0

Linagliptin AUC0-72 [nmol·h/L] 24 247.1 256.4 96.4 89.8 103.4 14.3Cmax [nmol/L] 24 7.9 7.7 103.7 92.9 115.7 22.4引用元：［CTD 5.3.1.2-2，Table 11.5.2.3: 3］



(3) 安全性

被験者 42名のうち 23名（54.8%）が少なくも 1件以上の有害事象を発現した。その内訳は，FDC

A1空腹時投与後に 12 名（28.6%），単剤併用投与後に 6 名（14.6%），FDC A1 食後投与後に 6

名（33.3%），および FDC A3投与後に 6名（25.0%）であった。

全体で比較的よくみられた有害事象（MedDRA version ，基本語）は頭痛（9名，21.4%），

鼻咽頭炎（5名，11.9%），嘔吐（5名，11.9%），および悪心（3名，7.1%）であった。高度な有

害事象は 6 名（14.3%）に発現し，これらはインフルエンザ，背部痛，胸壁の挫傷，悪心が各 1

名，頭痛が 2名であった。治験担当医師により治験薬と因果関係ありと判定された有害事象は 11

名（26.2%）にみられ，頻度が高かったのは頭痛（8 名，19.0%）および嘔吐（3 名，7.1%）であ

った。治験薬と因果関係ありと判定された悪心および浮動性めまいは各 2名（4.8%）で，口内乾

燥は 1名（2.4%）で報告された。

死亡，重篤な有害事象，その他の重要な有害事象はなかった。女性の被験者 1名が FDC A1空

腹時投与後に軽度の頭痛を，さらに FDC A1空腹時および FDC A3投与後に高度の悪心と中等度

の嘔吐を発現したため，2 期目の投与期間終了後に治験を中止した。治験薬の投与は単回投与で

あるため，これら有害事象は治験の中止に至ったものと判定されず，そのため，「その他の重要

な有害事象（ICH E3の定義による）」とは判断されなかった。

臨床検査，バイタルサインおよび 12誘導心電図に臨床的に問題となる所見はみられなかった。

忍容性は，有害事象により治験を中止した 1名が 2期後の評価で十分と判定された以外は，す

べて良好と評価された。

3) まとめ

FDC A1空腹時投与の相対バイオアベイラビリティをエンパグリフロジン 25 mgおよびリナグ

リプチン 5 mgの単剤併用投与と比較すると，エンパグリフロジンおよびリナグリプチンの AUC

および Cmaxの 90%信頼区間は生物学的同等性の基準値である 80～125%の範囲内であり，FDC A1

錠とそれぞれの単剤は生物学的に同等であると考えられた。また，FDC A1および FDC A1より溶

出の遅い FDC A3間でも AUCおよび Cmaxに違いはみられなかった。さらに，FDC A1の食後投与

は，空腹時投与と比べてエンパグリフロジンおよびリナグリプチンの Cmaxを低下させたが，AUC

には影響しなかったことから，FDCは食事の有無を考慮せず投与できると考えられた。エンパグ

リフロジン 25 mgおよびリナグリプチン 5 mgの単回投与は，製剤の種類および食事の前後に関わ

らず安全で，忍容性は良好であった。



1.5 BA 1276.5

Relative bioavailability of a 12.5 mg BI 10773/1000 mg metformin fixed dose combination tablet

compared with its mono-components and administered with and without food (an open-label, randomised,

single-dose, three-way crossover, Phase I trial in healthy volunteers) CTD 5.3.1.2-3 1276.5

1)

1.5: 1

1.5: 1 BI 10773 12.5 mg 1000 mg FDC

FDC

I 3 3 18 55 BMI 18.5 29.9 kg/m2

12.5 mg 1000 mg FDC 10 mg 2.5 mg 1000 mg

16 16

A FDC 15 15

B 12.5 mg1000 mg

16 16

C FDC 14 14

ABC BCA CAB ACB BAC CBA 7 A B 10

C 1025 30

Day 1 8 10 240 mL12 2 4

1 2



1.5: 1

-1:00 0:20 0:40 1:00 1:30 2:00 2:30 3:004:00 6:00 8:00 10:00 12:00 24:00 34:00 48:00 72:00

AUC0- Cmax AUC0-tz tmax z t1/2 MRTpo

CL/F Vz/F

12

AUC0- Cmax AUC0-tz 90%

Human Pharmacology Centre, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Biberach, Germany 20 20

2)

(1)

16 A B C 6

ABC, ACB, BAC, BCA, CAB CBA

14 3 1 1

A C 1 2

C 15 A FDC

16 B 14

C FDC

treated set TS PK

1

PK PKS 16

7 9 BMI

35.8 24 51 72.4 52 98 kg 24.2 19.4 29.7 kg/m2

4 8 4 4

12 6 37.5%

PK



(2)

a)

FDC

1.5: 2 1.5: 3

AUC0- FDC

FDC Cmax

FDC FDC

Cmax

tmax

1.5: 2 FDC

%CV Empagliflozin Parameter

unit Individual tablets FDC tablet fasted fasted fed

AUC0- nmol·h/L 2860 (18.5) 2920 (16.2) 2710 (15.0) AUC0-tz nmol·h/L 2800 (18.6) 2860 (16.3) 2640 (15.1) Cmax nmol/L 405 (15.8) 404 (17.4) 259 (20.3) tmax

1 h 1.75 (1.00-2.50) 1.50 (0.667-2.50) 3.00 (1.00-8.00) z 1/h 0.0601 (53.2) 0.0559 (43.9) 0.0498 (46.6)

t1/2 h 16.0 (61.3) 15.1 (46.6) 16.7 (43.0) CL/F mL/min 166 (17.1) 162 (15.0) 174 (13.3) Vz/F L 222 (58.0) 210 (45.3) 250 (44.3) 1 tmax -

CTD 5.3.1.2-3 Table 11.5.2: 1 Table 15.6.2.1: 1 Table 15.6.2.1: 2 Table 15.6.2.1: 3

1.5: 3 FDC

%CV Metformin Parameter

unit Individual tablets FDC tablet fasted fasted fed

AUC0- ng·h/mL 10100 (21.2) 10300 (16.9) 10200 (15.6) AUC0-tz ng·h/mL 9720 (22.3) 9900 (17.9) 9550 (19.7) Cmax ng/mL 1530 (23.4) 1550 (19.1) 1180 (25.5) tmax

1 h 2.50 (1.50-4.00) 2.50 (2.00-4.00) 3.00 (1.50-8.00) z 1/h 0.0756 (82.7) 0.0822 (73.3) 0.0590 (108)

t1/2 h 17.8 (76.9) 16.6 (94.6) 30.5 (89.0) CL/F mL/min 1730 (25.4) 1670 (20.2) 1670 (18.8) Vz/F L 2650 (86.0) 2410 (99.5) 4670 (112) 1 tmax -

CTD 5.3.1.2-3 Table 11.5.2: 2 Table 15.6.2.1: 4 Table 15.6.2.1: 5 Table 15.6.2.1: 6

gCV % CV %



b)

FDC FDC

1.5: 4

1.5: 5

FDC

AUC0- Cmax 90%

80 125%

FDC

AUC0- 90% 80 125%

Cmax 90%

1.5: 4 Reference FDC Test FDC

Reference Test

ANOVA - PKS Parameter Adjusted gMean

Test/ReferenceRatio [%]

Two-sided 90%CIl Intra-individual

gCV[%] Test Reference Lower limit

[%] Upper limit

[%] FDC Tablet -fast (N=15)

Individual tablets-fast (N=16)

AUC0-

[nmol·h/L] 2854 2838 100.59 95.75 105.67 7.6

Cmax [nmol/L] 397 399 99.31 91.76 107.49 12.2 FDC tablet -fed(N=14)

FDC tablet -fasted (N=15)

AUC0- [nmol·h/L] 2727 2872 94.94 89.85 100.33 8.0 Cmax [nmol/L] 254 394 64.30 55.97 73.87 20.6

CTD 5.3.1.2-3 Table 11.5.2: 3 Table 15.5.1.1.1: 2 Table 15.5.1.1.2: 2 Table 15.5.2.1.1: 2 Table 15.5.2.1.2: 2



1.5: 5 Reference FDC Test FDC

Reference Test

ANOVA - PKS Parameter Adjusted gMean

Test/ReferenceRatio [%]

Two-sided 90%CIl Intra-individual

gCV[%] Test Reference Lower limit

[%] Upper limit

[%] FDC Tablet -fast (N=15)

Individual tablets-fast (N=16)

AUC0- [ngl·h/L] 100061 9850 102.15 93.87 111.15 13.0 Cmax [ng/L] 1515 1464 103.49 95.30 112.39 12.7

FDC tablet -fed(N=14)

FDC tablet -fasted (N=15)

AUC0- [ng·h/L] 10164 10096 100.67 91.70 110.51 13.7 Cmax [ng/L] 1137 1513 75.13 63.68 88.64 24.5

CTD 5.3.1.2-3 Table 11.5.2: 4 Table 15.5.1.2.1: 2 Table 15.5.1.2.2: 2 Table 15.5.2.2.1: 2 Table 15.5.2.2.2: 2

(3)

16 11 68.8% FDC

15 2 13.3% 16 6 37.5% FDC 14 8

57.1% MedDRA version 6

FDC 2 3 FDC 3

2 1 2

1 2

1

4

12

FDC 24 1

3)

12.5 mg

1000 mg FDC

AUC0- Cmax

Cmax

FDC



FDC



1.6 比較 BA試験 1276.9

［CTD 5.3.1.2-4，1276.9試験］

1) 試験方法



目的健康な男性および女性被験者を対象として，エンパグリフロジン（BI 10773）の異なる用法用量（5 mg 1日 2回および 10 mg 1日 1回の経口投与）がエンパグリフロジンの定常状態の薬物動態および薬力学に及ぼす影響を検討する。

試験デザイン第 I相，非盲検，ランダム化，反復投与，2剤 2期クロスオーバー試験対象年齢 18～50歳の健康な男性および女性被験者，BMIは 18.5～29.9 kg/m2

試験薬剤被験薬：エンパグリフロジン 5 mg錠症例数目標症例数 16名

組入れ例数 16名



投与 A：エンパグリフロジン 5 mg 1日 2回 16名 16名

投与 B：エンパグリフロジン 10 mg 1日 1回 16名 16名

投与方法

投与期間

投与 Aは，Day 1～5の朝および夕に水 240 mLと共に立位で，被験者を監督下に置いて実施した。Day 1および Day 5の朝の投与のみを一晩（10時間以上）の絶食後に行った。Day 5の朝夕の投与後 2時間は臥位を禁じた。投与 Bは，Day 1～5の朝に水 240 mLと共に立位で，被験者を監督下に置いて実施した。Day 1および Day 5の投与のみを一晩（10時間以上）の絶食後に行った。Day 5の投与後 2時間は臥位を禁じた。

いずれの用法用量でも，投与前後 1時間以外の水の摂取は自由とした。被験者は投与後 24時間以上治験実施機関に滞在し，監督下に置かれた。Day 6の朝の評価および健康状態の確認後に退院可能としたが，夕方に再度来院し採血を行った。Day 1～4，7，8は通院した。投与 Aおよび Bの間には 6日以上のウォッシュアウト期間を置いた。




観察項目

観察時期

以下のスケジュールで採血および蓄尿を行い，血漿中エンパグリフロジン濃度および尿中グ

ルコース排泄量を測定した。


測定項目採血時間（反復投与最終日［Day 5］の朝の投与からの時間，時間：分）

血漿中エンパグリフロ

ジン濃度

投与 A（5 mg 1日 2回投与）投与前-0:05，投与後 0:20，0:40，1:00，1:30，2:00，3:00，

4:00，6:00，8:00，10:00，11:55，12:20，12:40，13:00，13:30，14:00，15:00，16:00，18:00，20:00，24:00，36:00，48:00，72:00（Day 5の 1回目投与の 12時間後に 2回目投与）投与 B（10 mg 1日 1回投与）投与前-0:05，投与後 0:20，0:40，1:00，1:30，2:00，3:00，

4:00，6:00，8:00，10:00，12:00，14:00，24:00，36:00，48:00，72:00

Day 1では治験薬投与 1時間前，Day 2～4では投与 5分前（投与 Aでは当日の 1回目の投与前のみ採血）に採血を実施

尿中グルコース排泄量

測定項目蓄尿時間（反復投与最終日［Day 5］の朝の投与からの時間，時間）

尿中グルコース排泄量投与 A（5 mg 1日 2回投与）投与後 0～4，4～8，8～12，12～16，16～20，20～24（Day 5の 1回目投与の 12時間後に 2回目投与）投与 B（10 mg 1日 1回投与）投与後 0～4，4～8，8～12，12～24

Day 1の治験薬投与 1時間前に採尿

評価項目

評価基準


主要評価項目：エンパグリフロジンの AUCτ,ss，AUC0-24,ss，Cmax,ss

副次評価項目：エンパグリフロジンの C12,N，C24,N，Cmin,ss，Cavg，λz,ss，t1/2,ss，tmax,ss，MRTpo,ss，

CL/F,ss，Vz/F,ss，PTF薬力学パラメータ：尿中グルコース排泄量：UGE0-12，UGE0-24



解析方法エンパグリフロジン 5 mg 1日 2回投与時の AUCτ,ssおよび 10 mg 1日 1回投与時の AUC0-24,ss

の比較には，対数変換パラメータに対して「投与順序」，「投与順序内被験者」，「投与期

間」および「薬剤」を因子として含む分散分析の統計モデルを用いた。「投与順序内被験者」

は変量効果とし，その他の因子は固定効果とした。その他のすべてのパラメータについては

記述統計量のみを算出した。

治験責任医師


2) 試験結果

(1) 治験対象

合計 16名の健康な男性および女性被験者を本治験に組入れた。被験者 16名を投与順序 AB（エ

ンパグリフロジン 5 mg 1日 2回投与後 10 mg 1日 1回投与）または BA（エンパグリフロジン 10 mg

1日 1回投与後 5 mg 1日 2回投与）のいずれかに 8名ずつランダム化割付けし，治験薬を投与し



た。全被験者が治験実施計画書どおりに 2 つの投与期間を完了した。治験実施計画書からの重大

な逸脱例はなかった。

治験薬を投与した treated set（TS），および評価可能な主要評価項目の薬物動態（PK）パラメ

ータが 1つ以上得られ，かつ PK評価に関連した治験実施計画書からの重大な逸脱がなかった PK

解析対象集団はいずれも 16名であった。

被験者はすべて白人で，男性 7名および女性 9名であった。年齢および BMIの平均値は，それ

ぞれ 36.4歳および 23.56 kg/m2であった。試験結果に影響を及ぼすような既往歴，またはベースラ

インの状態を有した被験者は存在しなかった。7名（43.8%）が治験中に併用薬を服用していたが，

いずれもエンパグリフロジンの PK評価に影響しないと判断された。


a) エンパグリフロジン

エンパグリフロジン 5 mg 1日 2回または 10 mg 1日 1回投与時のエンパグリフロジンの定常状

態での平均血漿中濃度の時間推移を図 1.6: 1 に，エンパグリフロジンの薬物動態パラメータの要

約を表 1.6: 2に示した。

エンパグリフロジン 5 mg 1日 2回投与後，およびエンパグリフロジン 10 mg 1日 1回投与後の

血漿中エンパグリフロジン濃度は，いずれも Day 5までに定常状態に達した。エンパグリフロジ

ン 10 mg 1日 1回投与後，エンパグリフロジンは速やかに吸収され，tmaxの中央値1）は 1.00時間で

あった。その後，血漿中濃度は 2 相性の消失，すなわち，急速な分布相と緩やかな消失相を示し

た。

エンパグリフロジン 5 mg 1日 2回投与後のエンパグリフロジンのAUC0-24,ssは 1877 nmol∙h/Lで，

10 mg 1日 1回投与時の 1900 nmol∙h/Lと同程度であった。しかし，5 mg 1日 2回投与後のエンパ

グリフロジンの曝露量は，朝投与時（AUC0-12,ss：1010 nmol∙h/L，Cmax,ss：193 nmol/L）と比較して

夕投与時（AUC0-12,ss：867 nmol∙h/L，Cmax,ss：120 nmol/L）の方が低値を示した。また，血漿中濃度

のピーク到達時間は夕投与時（tmax中央値1）：2.00 時間）よりも朝投与時（tmax中央値

1）：1.01

時間）の方が早かった。

注）各薬物動態パラメータは治験総括報告書の幾何平均値（gCV［%］）表示を平均値（CV［%］）表示に修正1）治験総括報告書の平均値表示を中央値表示に修正



引用元：［CTD 5.3.1.2-4，Table 15.6.1.1: 3，Table 15.6.1.1: 4，Table 15.6.1.1: 5，Table 15.6.1.1: 6］

図 1.6: 1 エンパグリフロジン 5 mg 1日 2回または 10 mg 1日 1回投与時のエンパグリ

フロジンの定常状態での平均血漿中濃度（+SD）-時間推移

表 1.6: 2 エンパグリフロジン 5 mg 1日 2回または 10 mg 1日 1回投与時のエンパグリ

フロジンの薬物動態パラメータの平均値［%CV］の要約Parameter unit Empagliflozin 5 mg bid Empagliflozin10 mg qd

Morning dose Evening dose

AUCτ,ss1 [nmol·h/L] 1010 (15.1) 867 (18.6) 1900 (20.6)

Cmax,ss [nmol/L] 193 (16.5) 120 (21.0) 330 (25.3)tmax,ss

2 [h] 1.01 (0.667-2.00) 2.00 (0.983-4.00) 1.00 (0.667-2.00)Cavg [nmol/L] 84.0 (15.1) 72.2 (18.6) 79.3 (20.6)PTF [%] 192 (18.9) 120 (26.0) 400 (20.3)1 5 mg 1日 2回投与時の AUCτ,ss = AUC0-12,ss，10 mg 1日 1回投与時の AUCτ,ss = AUC0-24,ss

2 中央値（最小値-最大値），治験総括報告書の平均値（%CV）表示から，本表では中央値（最小値-最大値）表示に修正

引用元：［CTD 5.3.1.2-4，Table 11.5.2: 1，Table 15.6.2.1: 1，Table 15.6.2.1: 2］


エンパグリフロジン 10 mg 1日 1回投与時に対する 5 mg 1日 2回投与時のエンパグリフロジン

の相対バイオアベイラビリティを表 1.6: 3に示した。

エンパグリフロジン 10 mg 1日 1回投与時に対する 5 mg 1日 2回投与時のエンパグリフロジン

の AUC0-24,ssの幾何平均値の比は 99.36%，その 90%信頼区間は 94.29～104.71%で，生物学的同等

Time after dose [h]0 6 12 18 24Pl

asm

a co

ncen

tratio

n of

em

pagl

ifloz

in [n

mol

/L]

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450 5 mg bid (N=16)10 mg qd (N=16)



性の基準である 80～125%の範囲内であった。両投与間の個体内変動は低く，AUC0-24,ss の個体内

の幾何変動係数は 8.4%であった。

表 1.6: 3 エンパグリフロジン10 mg 1日1回（Reference）に対する5 mg 1日2回（Test）

投与時のエンパグリフロジンの薬物動態パラメータの ANOVAの結果

Parameter

Adjusted gMean Test/ReferenceRatio[%]

2-sided 90% CI Intra-indiv.

gCV [%]Empagliflozin5 mg bid (Test)

(N=16)

Empagliflozin10 mg qd (Reference)

(N=16)

Lower limit(%)

Upper limit(%)

AUC0-24,ss [nmol·h/L] 1851 1863 99.36 94.29 104.71 8.4引用元：［CTD 5.3.1.2-4，Table 11.5.2: 2，Table 15.5.1: 2］

(3) 薬力学

エンパグリフロジン 5 mg 1日 2回および 10 mg 1日 1回投与後 24時間までの尿中グルコース排

泄量の平均値（%CV）は，それぞれ 52.1 g（32.1%）および 43.9 g（30.3%）であった。エンパグ

リフロジン 5 mg 1日 2回投与での最終の朝および夕投与後の 12時間までの尿中グルコース排泄

量の平均値（%CV）は，それぞれ 28.8 g（36.0%）および 23.3 g（30.5%）であった。

(4) 安全性

被験者 16名中 11名（68.8%）に 14件の有害事象が発現した。有害事象の程度は 12件が軽度で，

2 件が中等度であった。死亡および重篤な有害事象はなかった。有害事象はすべて治験期間中に

回復した。

比較的よくみられた有害事象（MedDRA version ，基本語）は頭痛（37.5%），鼻咽頭炎（25.0%），

および口腔咽頭痛（18.8%）であった。有害事象のうち治験担当医師によって治験薬と因果関係あ

りと判定されたものはなかった。

頭痛はエンパグリフロジン 10 mg 1日 1回投与時（1名，6.3%）と比べて 5 mg 1日 2回投与時

（5名，31.3%）に多くみられた。鼻咽頭炎はエンパグリフロジン 5 mg 1日 2回投与時（1名，6.3%）

よりも 10 mg 1日 1回投与時（2名，12.5%）での発現率の方が高かった。鼻咽頭炎はスクリーニ

ング期間でも 1名（6.3%）に発現した。口腔咽頭痛はスクリーニング期間に 1名（6.3%），エン

パグリフロジン 10 mg 1日 1回投与時に 2名（12.5%）に発現した。全体の有害事象発現率は，10 mg

1日 1回投与時（4名，25.0%）よりも 5 mg 1日 2回投与時（6名，37.5%）の方がやや高かった。

臨床検査値，バイタルサイン，および 12誘導心電図で臨床的に問題となる所見はみられなかっ

た。

忍容性はいずれの投与期間でもすべての被験者で良好と判定された。



3) まとめ

エンパグリフロジンの 10 mg 1日 1回投与時に対する 5 mg 1日 2回投与時の相対バイオアベイ

ラビリティを検討した。AUC0-24,ssの幾何平均値の比（5 mg 1日 2回投与／10 mg 1日 1回投与）

は 99.36%で，90%信頼区間（94.29～104.71%）は生物学的同等性の基準である 80～125%の範囲内

であり，エンパグリフロジンの曝露量に 2つの用法用量間で大きな違いはみられなかった。また，

5 mg 1日2回投与時の朝と夕の投与間でもエンパグリフロジンの曝露量に大きな違いはなかった。

尿中グルコース排泄量は，5 mg 1日 2回投与時および 10 mg 1日 1回投与時で若干の違いがみら

れたが，臨床的に意味のある影響ではないと考えられた。エンパグリフロジン 5 mg 1日 2回投与

および 10 mg 1日 1回投与共に健康な男性および女性被験者での忍容性は良好であった。

全般的に安全性および相対バイオアベイラビリティについて 5 mg 1日 2回および 10 mg 1日 1

回投与の間に臨床的に意味のある違いはみられなかった。



2. 臨床薬物動態（PK）試験2.1 健康被験者における PKおよび初期忍容性試験 1245.1

Safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of single rising oral doses (0.5 mg to

800 mg) of BI 10773 as tablets administered to healthy male subjects. A randomised, placebo-controlled

(within dose groups) and double-blind trial.［CTD 5.3.3.1-1，1245.1試験］

1) 試験方法



目的健康男性被験者を対象とした，エンパグリフロジン（BI 10773）0.5～800 mgを単回経口投与した時の安全性，忍容性，薬物動態および薬力学の検討

試験デザイン第 I相，ランダム化，二重盲検（各用量群内），プラセボ対照，単回漸増投与，単一施設試験対象 18～50歳の健康男性被験者，BMIは 18.5～29.9 kg/m2

試験薬剤被験薬：エンパグリフロジン錠（0.5 mg，5 mg，25 mgおよび 100 mg錠）対照薬：エンパグリフロジン 0.5 mg，5 mg，25 mgおよび 100 mg錠に対応するプラセボ錠

症例数目標症例数：組入れ例 72名（各用量 8名［エンパグリフロジン群 6名，プラセボ群 2名］）

組入れ例 72名

組入れ例治験薬投与例解析対象例


エンパグリフロジン群 54名 52名 52名

プラセボ群 18名 18名 18名

計 72名 70名 70名

投与方法

投与期間

本試験の単回漸増投与（SRD）パートでは，エンパグリフロジン 0.5 mg，2.5 mg，10 mg，25 mg，50 mg，100 mg，200 mg，400 mgおよび 800 mgまたはプラセボを空腹時に 240 mLの水と共に単回経口投与した。経口糖負荷試験（OGTT）パートでは，SRDパートのエンパグリフロジン 50 mg群を対象に，エンパグリフロジン 50 mgまたはプラセボを 240 mLの水と共に単回経口投与し，1時間後に 75 gのグルコースを摂取させた。SRDパートと OGTTパートの間には，7日間以上のウォッシュアウト期間を設けた。治験薬の投与は 10時間以上の絶食の後に行い，投与 4時間 15分，9時間，24時間 30分後に標準食を，投与 12時間 15分後に軽食を提供した。SRDパートでは，治験薬投与 2時間前から 4時間後（投与前後各 1時間は除く）まで，OGTTパートではグルコース摂取 3時間前から 3時間後まで（グルコース摂取前 2時間，摂取後 1時間は除く），1時間あたり 0.5 Lの水（またはハーブティ）を摂取させた。




観察項目

観察時期

以下のスケジュールで採血および蓄尿を行い，血漿中薬物濃度，尿中薬物排泄量，血漿グル

コース濃度および尿中グルコース排泄量を測定した。

SRDパート：Visit 2測定項目採血時間（時：分）

血漿中薬物濃度/血漿グルコース濃度

投与前-0:30，投与後 0:10，0:20，0:30，0:45，1:00，1:30，2:00，3:00，4:00，6:00，8:00，10:00，12:00，14:00，24:00，34:00，48:00，72:00

なお，ベッドサイドでの血糖検査を投与前-0:30，投与後 0:30，1:00，2:00，4:00，12:00，14:00に実施

測定項目蓄尿時間（時：分）

尿中薬物排泄量/尿中グルコース排泄量

投与前-2:00～0:00，投与後 0:00～2:00，2:00～4:00，4:00～6:00，6:00～8:00，8:00～12:00，12:00～24:00，24:00～34:00，34:00～48:00，48:00～72:00

OGTTパート：Visit 4測定項目採血時間（時：分）

血漿中薬物濃度投与前-0:30，投与後 0:10，0:20，0:30，0:45，1:00*，1:30，2:00，3:00，4:00，6:00，8:00，10:00，12:00，14:00，24:00

血漿グルコース濃度投与前-0:30，投与後 0:10，0:20，0:30，0:45，1:00*，1:15，1:30，1:45，2:00，2:30，3:00，4:00，6:00，8:00，10:00，12:00，14:00，24:00

*グルコース摂取直前なお，ベッドサイドでの血糖検査を投与前-0:30，投与後 0:30，1:00，1:30，2:00，3:00，4:00，12:00，14:00に実施


尿中薬物排泄量/尿中グルコース

排泄量

投与前-2:00～0:00，投与後 0:00～2:00，2:00～4:00，4:00～6:00，6:00～8:00，8:00～12:00，12:00～24:00（投与後 1:00にグルコースを摂取）

なお，OGTTパートでは Visit 3（治験薬投与の前日）に，血漿グルコースをグルコース摂取直前，摂取後 0:15，0:30，0:45，1:00，1:30，2:00，3:00に測定し，ベッドサイドでの血糖検査をグルコース摂取直前，摂取後 0:30，1:00，2:00，3:00に実施した。また，尿中グルコース排泄量測定のための蓄尿時間をグルコース摂取前-3:00～-1:00，摂取前-1:00～摂取後 1:00，摂取後 1:00～3:00とした。

評価項目

評価基準

薬物動態


エンパグリフロジンおよび EX 609（活性代謝物）の Cmax，tmax，AUC0-∞，

AUC0-tz，%AUCtz-∞，λz，t1/2，MRTpo，CL/F，Vz/F，Aet1-t2，fet1-t2，CLR,t1-t2

代謝物のパラメータは，パラメータの算出に十分なデータがあれば算出するこ

ととした。

薬力学

薬力学的パラメータ：尿中グルコース排泄量

バイオマーカー：血漿グルコース濃度

安全性

忍容性，有害事象，身体所見，バイタルサイン（血圧，心拍数），12誘導心電図，臨床検査

解析方法安全性，薬物動態，薬力学の各評価項目について記述統計量を算出した。回帰モデルを用い

てエンパグリフロジンの用量比例性を探索し，対数変換パラメータ（AUC，Cmax）の傾きの

95%信頼区間を算出した。治験責任医師




2) 試験結果

(1) 治験対象

健康男性被験者（計 72名）を各用量群内（9用量群：0.5～800 mg）で 8名ずつランダム化割付

けした（各群エンパグリフロジン 6名，プラセボ 2名）。体調不良のため治験薬が投与されなか

ったエンパグリフロジン 50 mg群および 100 mg群の各 1名を除く 70名に SRDパートで治験薬を

投与した。このうち，エンパグリフロジン 50 mg群の 7名が OGTTパートに参加した。治験薬の

投与を受けた 70名全員が治験実施計画書に基づく治療期間を完了した。盲検解除された被験者は

なく，治験実施計画書からの重大な逸脱例もなかった。

本試験に参加した被験者の全員が白人で，年齢，身長，体重，BMIおよび体表面積の平均値（標

準偏差）はそれぞれ，36.5（7.2）歳，180.1（5.9）cm，81.0（8.5）kg，25.0（2.3）kg/m2，および

2.01（0.12）m2 で，投与群間でバランスがとれていた。約半数が非喫煙者で，多くが試験の結果

に影響を及ぼさない程度の飲酒者であった。

(2) 薬物動態


エンパグリフロジン 0.5～800 mg単回投与後の血漿中エンパグリフロジン濃度の推移を図 2.1: 1

に，エンパグリフロジンの薬物動態パラメータの平均値（tmaxは中央値）の要約を表 2.1: 2に示し

た。

エンパグリフロジンは 0.5～800 mgの用量で単回投与後速やかに吸収され（tmaxの中央値：1.00

～2.05時間），血漿中濃度は 2相性の消失，すなわち，急速な分布相と緩やかな消失相を示した。

エンパグリフロジン 2.5～800 mg投与では，終末相での消失半減期の平均値は 8.57～13.1時間で

あった。エンパグリフロジン 0.5～800 mg投与後のエンパグリフロジンの曝露量（AUCおよび Cmax）

は，用量にほぼ比例して増加した。経口クリアランスは中程度（221～429 mL/min）であり，尿中

に未変化体として排泄されたエンパグリフロジンは投与量の 11.0%～18.7%であった。グルコース

の経口投与によるエンパグリフロジンの薬物動態への影響はみられなかった。



表 2.1: 2 エンパグリフロジン単回投与時の薬物動態パラメータの平均値（%CV）の要約Parameter units Empagliflozin

0.5 mg(N=6)

2.5 mg(N=6)

10 mg(N=6)

25 mg(N=6)

50 mg(N=5)

50 mg / OGTT(N=5)

100 mg(N=5)

200 mg(N=6)

400 mg(N=6)

800 mg(N=6)

Cmax [nmol/L] 9.33(40.0)

53.2(11.7)

226(20.4)

505(25.9)

1110(24.6)

951(31.5)

2500(26.7)

3490(23.4)

6060(28.4)

7950(22.8)

tmax1 [h] 1.51

(0.983-3.02)1.75

(0.983-2.98)1.50

(0.983-2.03)2.05

(1.00-3.02)1.50

(0.750-3.00)1.50

(1.47-5.98)1.00

(0.750-3.00)1.76

(1.00-2.98)2.03

(0.750-4.00)1.52

(0.733-2.02)

t1/2 [h] 5.57(12.4)

8.57(6.86)

13.1(30.9)

10.2(20.9)

10.3(18.0)

8.83(20.9)

10.6(23.5)

11.1(23.7)

11.2(32.4)

11.2(14.5)

AUC0-∞ [nmol·h/L] 61.2(28.1)

396(11.0)

1730(21.8)

3830(21.5)

8580(19.6)

8090(15.3)

16500(14.5)

31200(20.1)

46600(21.8)

70200(13.6)

CL/F [mL/min] 317(20.8)

236(11.2)

224(24.3)

252(23.7)

221(16.5)

233(15.9)

228(16.7)

245(20.1)

332(26.0)

429(15.6)

Vz/F [L] 153(25.7)

174(8.29)

241(17.4)

218(24.4)

199(31.2)

175(14.3)

209(30.4)

229(23.4)

308(24.0)

421(27.3)

fe0-72 [%] 15.2(28.9)

17.4(14.8)

18.6(13.2)

15.0(16.0)

14.4(3.99)

13.3(20.1)

18.0(23.5)

18.7(18.5)

15.1(15.2)

11.0(21.8)

CLR,0-72 [mL/min] 51.3(22.4)

41.3(22.2)

41.1(10.1)

37.7(24.9)

32.1(22.7)

35.5(25.1)

40.7(22.3)

45.6(20.0)

49.5(19.8)

47.3(21.2)

1 中央値（最小値-最大値），治験総括報告書の平均値（%CV）表示から本表では中央値（最小値-最大値）表示に修正引用元：［CTD 5.3.3.1-1，Table 11.5.2.1: 1，Table 15.5.2.1: 1］



b) EX 609

エンパグリフロジンの活性代謝物である EX 609は，エンパグリフロジン 0.5～50 mgの単回投

与時には血漿中に検出されず，エンパグリフロジン 100～800 mg投与時に検出された。EX 609の

曝露量はエンパグリフロジンの用量の増加に伴って増加したが，用量比例性を確定できる一貫し

た傾向は認められなかった。投与後 14時間以降では大部分の被験者で定量限界以下であった。エ

ンパグリフロジンの最高用量投与時に検出された EX 609の曝露量（AUCおよび Cmax）はエンパ

グリフロジンの曝露量の 0.12%であった。EX 609 の尿中排泄率はエンパグリフロジン投与量の

0.02～0.05%であった。

(3) 薬力学

a) 尿中グルコース

i) SRDパート

エンパグリフロジン単回投与後の尿中累積グルコース排泄量の時間-推移を図 2.1: 2に，尿中グ

ルコース排泄速度の時間の推移を図 2.1: 3 に，尿中グルコース排泄量，最大排泄速度および最大

排泄速度までの時間の平均値を表 2.1: 3に示した。

尿中グルコース排泄量はプラセボと比較してエンパグリフロジンの全用量で増加した。尿中グ

ルコース排泄量は，低用量から急激に増加し，高用量でプラトーに達した。エンパグリフロジン

の 0.5 mgから 2.5 mgへの 5倍の用量増加で，投与後 24時間までの尿中グルコース排泄量（Ae0-24）

は約 10倍の 30600 mgに増加した。なお，プラセボでの Ae0-24は 58.0 mgであった。エンパグリフ

ロジン 50～800 mg投与時の Ae0-24は 61600～90800 mgであった。

尿中グルコース排泄量に対する作用時間は，エンパグリフロジンの用量増加に伴って延長した。

エンパグリフロジン 50 mg未満の投与時にはグルコースの大部分は投与後24時間以内に排泄され

たが，高用量では，最終採尿が実施された投与後 48～72時間までさらなるグルコース排泄がみら

れ，投与後 72時間までの尿中グルコース排泄量はエンパグリフロジン 100～800 mgの用量でプラ

トーに達した（177000～211000 mg）。

尿中グルコース最大排泄速度（Uemax）は，エンパグリフロジン 10 mgまでの投与で急激に上昇

し，10 mgの投与でプラトーに達した。多くの被験者では最大排泄速度に達するまでの時間（Uetmax）

は約 7時間で，いずれの投与群でも同程度であった。

水分を多く摂取するように管理した本試験では，いずれの投与群でも尿量は同程度であった。

尿中グルコース排泄量増加は血漿グルコース濃度に対して影響を示さなかった。



表 2.1: 3 エンパグリフロジンまたはプラセボ単回投与後の尿中グルコース排泄量，最大排泄速度および最大排泄速度に達するまでの

時間の平均値（%CV）の要約Parameter Units

Placebo(N=17)

Empagliflozin0.5 mg(N=6)

2.5 mg(N=6)

10 mg(N=6)

25 mg(N=6)

50 mg(N=5)

100 mg(N=5)

200 mg(N=6)

400 mg(N=6)

800 mg(N=6)

Ae0-24 [mg] 58.0a

(34.4)3120d

(58.0)30600(27.2)

47900(13.9)

56500(11.6)

63600e

(14.6)78600(15.6)

69100(18.4)

90800(18.0)

61600(8.03)

Ae0-72 [mg] 191b

(20.4)3310d

(55.2)33000(28.9)

58600(17.5)

89800(10.8)

120000e

(16.8)177000(24.8)

180000(8.23)

211000(15.5)

182000(11.2)

Uemax [mg/h] 4.38c

(30.2)872

(64.4)3140(20.5)

4080(26.7)

3450(16.3)

4200(25.4)

4780(29.5)

4490(19.4)

5240(30.2)

3840(16.2)

Uetmax1 [h] 7.00c

(1.00-29.0)5.00

(5.00-5.00)4.00

(3.00-5.00)7.00

(5.00-7.00)10.0

(7.00-10.0)10.0

(7.00-10.0)7.00

(7.00-29.0)10.0

(7.00-29.0)8.50

(7.00-10.0)7.00

(5.00-41.0)1 中央値（最小値-最大値），治験総括報告書の平均値（%CV）表示から本表では中央値（最小値-最大値）表示に修正N=a: 16，b: 15，c: 17，d: 5，e: 4引用元：［CTD 5.3.3.1-1，Table 11.4.1.2.4: 1，Table 15.6.2.1: 1］



ii) OGTTパート

グルコース負荷から 4 時間までのグルコース排泄量およびグルコース排泄速度を，エンパグリ

フロジン 50 mg単回投与後と OGTT単独実施後で比べたところ，エンパグリフロジン 50 mg単回

投与後のグルコース排泄量は OGTT単独と比べて 200倍以上増加し（約 12200 mg vs 43.9 mg），

グルコース排泄速度も 200倍以上増加した（3910 mg/h vs 16.9 mg/h）。

血漿グルコース濃度の効果-時間曲線下面積（AUEC）の平均値はエンパグリフロジンの投与の

有無にかかわらず同程度で，最高血漿グルコース濃度の平均値はエンパグリフロジン 50 mg投与

時でやや低かった。

(4) 安全性

健康男性被験者にエンパグリフロジン 0.5～800 mg またはプラセボを単回投与した後に有害事

象を発現した被験者の割合は，エンパグリフロジンの投与を受けた被験者全体およびプラセボ群

で同程度であった（25.0% vs 22.2%）。OGTTパートでは，エンパグリフロジン 50 mg単回投与後

に有害事象を発現した被験者の割合はプラセボ群に比較して高くなかった。最もよくみられた有

害事象（MedDRA version ）は頭痛で，エンパグリフロジンの投与を受けた被験者全体および

プラセボ群で発現割合は同程度であった（13.5% vs 11.1%）。用量の増加に関連した有害事象の発

現傾向はみられなかった。多くの有害事象の程度は軽度で，有害事象のほとんどが回復した。重

篤な有害事象および死亡はなかった。因果関係を問わないすべての有害事象の一覧は［CTD 2.7.6，

付録 1，Table.7.1.1］に示している。

治験担当医師により治験薬との因果関係がありと判定された有害事象は 13名にあった。このう

ち，プラセボまたはエンパグリフロジンを単回投与を受けた患者は 12 名，OGTT パートでは 1

名いた。最もよくみられた有害事象（MedDRA version ）は頭痛であった。因果関係が否定で

きない有害事象の一覧は［CTD 2.7.6，付録 1，Table.7.1.2］に示している。

臨床検査，バイタルサイン，12誘導心電図，忍容性に臨床的に問題となる所見はみられなかっ

た。尿中クレアチニン排泄量はすべての投与群で同程度であったことから，尿中グルコース排泄

量の増加は腎機能に影響を与えなかったと考えられた。

3) まとめ

エンパグリフロジンは投与後速やかに吸収され，2 相性の消失を示した。エンパグリフロジン

0.5～800 mg投与後のエンパグリフロジンの曝露量は用量にほぼ比例して増加した。終末相の消失

半減期は 8.57～13.1時間であった。経口クリアランスは中程度（221～429 mL/min）であった。エ

ンパグリフロジンの未変化体尿中排泄率は投与量の 11.0～18.7%であった。

尿中グルコース排泄速度および排泄量はエンパグリフロジンの用量増加に伴って増加した。尿

中グルコース排泄量の増加は，血漿グルコース濃度および腎機能に対して，問題となる影響を示

さなかった。



健康男性被験者に対するエンパグリフロジンの 0.5～800 mg の単回投与は，安全で忍容性が良

好であった。本試験の結果から，エンパグリフロジンの今後実施する臨床試験での安全性の懸念

は示されなかった。



2.2 健康被験者における PK試験 1245.8

A phase I, open-label, single-dose trial to investigate the metabolism and pharmacokinetics of 50 mg

［14C］-BI 10773 when administered as oral solution to healthy male volunteers［CTD 5.3.3.1-2，1245.8

試験］

1) 試験方法



目的［14C］エンパグリフロジン（［14C］-BI 10773）経口投与時のエンパグリフロジンおよび総放射能の薬物動態および排泄マスバランス，排泄経路，および代謝の検討

試験デザイン第 I相，非盲検，単回投与試験（9日間の入院期間を含む）対象年齢 18～55歳の健康男性被験者，BMIは 18.5～29.9 kg/m2，非喫煙者

試験薬剤被験薬：［14C］エンパグリフロジン経口溶液エンパグリフロジン経口溶液

症例数目標症例数 8名登録例 28名，組入れ例数 8名，治験薬投与例 8名，解析対象例（主要評価項目）8名

投与方法

投与期間

一晩の絶食後（10時間以上），［14C］エンパグリフロジン 100 μCiを含むエンパグリフロジン 50 mgの溶液を，240 mLの水と共に単回経口投与した。投与後 2時間は臥位を禁じ，投与後 4時間は絶食とした。投与後 4.5，8，10.5時間に標準食または軽食を提供し，投与日以外の日の食事は自由とした。水は 1日 2.5L以上摂取することとした（投与前後 1時間を除く）。投与後 168時間（Day 8）以降は，尿中・糞中の累積総放射能排泄率が投与量の 90%以上，または 24時間間隔の尿中・糞中の総放射能排泄量が 2回連続合計で投与量の 1%以下であれば，被験者の退院を許可した。

観察項目

観察時期

以下のスケジュールで採血，蓄尿および採便を行い，各測定項目を測定した。

測定項目採血時間（時間：分），蓄尿時間／採便時間（時間）

採血血中薬物濃度および

総放射能

投与前-1:00，投与後 0:15，0:30，0:45，1:00，1:30，2:00，3:00，4:00，6:00，8:00，10:00，12:00，16:00，24:00，36:00，48:00，72:00，96:00，120:00，144:00

代謝物濃度投与後 2:00，6:00，12:00ヘマトクリット投与前-1:00，投与後 2:00，6:00，12:00血漿蛋白結合率投与前-1:00，投与後 1:30，3:00

蓄尿尿中薬物濃度，総放

射能，代謝物濃度

投与前-2:00～0，投与後 0～4，4～8，8～12，12～24，24～36，36～48，48～72，72～96，96～120，120～144，144～168

採便総放射能，代謝物濃

度

投与前-24～0，投与後 0～24，24～48，48～72，72～96，96～120，120～144， 144～168

評価項目

評価基準

薬物動態：

Cmax，tmax，AUC0-tz，AUC0-∞，λz，t1/2，MRTpo，CL/F，Vz/F，feurine,0-tz，fefaeces,0-tz，CLR,0-tz

安全性：

身体所見，バイタルサイン，12誘導心電図，臨床検査，有害事象，忍容性解析方法記述統計量の算出および図示による評価

治験責任医師

治験実施施設 ,USA治験実施期間 20 年月日～20 年月日



2) 試験結果

(1) 治験対象

合計 28名の健康男性被験者を登録し，うち 8名が治験薬を投与され，全例が治験実施計画書ど

おりに投与期間を完了した。治験中止例および治験実施計画書からの重大な逸脱例はなく，薬物

動態解析対象集団および安全性解析対象集団は，いずれも全被験者の 8 名であった」被験者は 7

名が白人男性，1名がアジア人男性で，平均年齢は 29.9歳，平均体重は 79.0 kg，平均 BMIは 25.0

kg/m2，非喫煙者が 6名，元喫煙者が 2名，非飲酒者が 2名，試験の結果に影響を及ぼさない程度

の飲酒者が 6名であった。

(2) 薬物動態

a) 全血および血漿中濃度

［14C］エンパグリフロジン単回投与時の全血および血漿中放射能濃度の平均値（標準偏差）の

時間推移を図 2.2: 1 に，血漿中放射能濃度およびエンパグリフロジンの血漿中濃度の平均値（標

準偏差）の時間推移を図 2.2: 2に示した。さらに薬物動態パラメータの要約を表 2.2: 2に示した。

実際に投与された用量は目標用量（50 mg［100 μCi］）に近く，49.9～50.7 mg（106～108 μCi）

の範囲であった。［14C］エンパグリフロジンは投与後，速やかに吸収され，薬剤由来の放射能濃

度の tmaxの中央値は血漿，全血共に 1 時間であった。最高濃度到達後，全血および血漿中の放射

能濃度は，2 相性の消失，すなわち，急速な分布相と緩やかな消失相を示し，終末相での消失半

減期（t1/2）も同程度であった（それぞれの平均値：8.68時間および 9.15時間）。放射能の曝露量

は血漿と比べて全血で低く，in vivoで観察された中程度の赤血球移行率（28.6～36.8%）から予想

されるものであった。［14C］エンパグリフロジンの血漿中での蛋白結合率は 80.3～86.2%であっ

た。

血漿中に存在する放射能の大部分は，エンパグリフロジンの未変化体由来の放射能であった。

放射能およびエンパグリフロジンの吸収および分布は同程度であった。エンパグリフロジンの tmax

の中央値は 0.875時間，t1/2の平均値は 15.9時間であった。総放射能および未変化体の薬物動態に

大きな違いはなかった。



表 2.2: 2 ［14C］エンパグリフロジン 50 mg単回投与時の放射能（［14C］エンパグリ

フロジン）およびエンパグリフロジンの薬物動態パラメータの要約（平均値

［%CV］）Parameter unit [14C] Empagliflozin

(N=8)Empagliflozin

(N=8)Blood Plasma Plasma

AUC0-tz [nmol∙h/L] 9720 (19.5) 14900 (23.6) 15600 (19.6)AUC0-∞ [nmol∙h/L] 11000 (19.5) 16100 (20.9) 15600 (19.5)%AUCtz-∞ [%] 11.2 (19.1) 8.12 (39.2) 0.335 (45.8)Cmax [nmol/L] 1470 (21.3) 2200 (21.4) 2260 (20.9)tmax

1 [h] 1.00 (0.750-1.50) 1.00 (0.750-1.00) 0.875 (0.750-1.00)t1/2 [h] 8.68 (12.8) 9.15 (6.94) 15.9 (46.3)CL/F [mL/min] 175 (19.4) 120 (20.5) 123(19.0)Vz/F [L] 131 (21.3) 94.4 (21.4) 167 (48.0)


引用元：［CTD 5.3.3.1-2，Table 11.5.2.3: 1，Table 15.6.3: 2，Table 15.6.3: 3］

b) マスバランス

［14C］エンパグリフロジン単回投与時の放射能の尿中および糞中における累積排泄率の平均値

の時間推移を図 2.2: 3に，回収された放射能のマスバランスを表 2.2: 3に示した。投与後 168時間

までに尿中または糞中に排泄された放射能は投与量の 95.6%であり，投与量の 54.4%が尿中に，

41.2%が糞中に排泄された。尿中に排泄された本薬由来の放射能の約 50%（投与量の 28.6%）が未

変化体由来の放射能であった。



time (h)0 24 48 72 96 120 144 168

fract

ion

excr

eted

(% o

f dos

e)

0

25

50

75

100

urine

feces

引用元：［CTD 5.3.3.1-2，Table 15.6.1.3: 8，Table 15.6.1.4: 5］

図 2.2: 3 ［14C］エンパグリフロジン 50 mg単回投与時の放射能の尿中および糞中の

累積排泄率の平均値（標準偏差）-時間推移

表 2.2: 3 ［14C］エンパグリフロジン 50 mg単回投与時の放射能（［14C］エンパグリ

フロジン）のマスバランス

Analyte Matrix Ae0-tz fe0-tz

[nmol] [%](N=8) (N=8)

[14C] Empagliflozin Urine 60500 (6.15) 54.4 (6.35)Faeces 45800 (7.51) 41.2 (7.21)

Empagliflozin Urine 31800 (13.5) 28.6 (13.6)引用元：［CTD 5.3.3.1-2，Table 11.5.2.4: 1］

(3) 安全性

被験者の 8 名中 5 名に有害事象が発現した。因果関係を問わないすべての有害事象の一覧は

［CTD 2.7.6，付録 1，Table.11.1.1］に示している。いずれも有害事象の程度は軽度で，中等度ま

たは高度の有害事象はなかった。また，重篤または ICH E3で定義されるその他の重要な有害事象

もなかった。すべての有害事象は治療を必要とせず，治験期間中に回復した。治験担当医師によ

り治験薬との因果関係ありと判定された有害事象（MedDRA, version ）は 3名に発現した胃腸

障害の 4件（腹部膨満 2件，鼓腸 2件）であった。

臨床検査では，血液または尿の検査値にエンパグリフロジンに関連した一貫性のある，または

臨床的に重要な変動はみられなかった。投与中の検査値の平均値はすべて基準値の範囲内であっ



た。個々の被験者で基準値外の値がみられたものもあったが，一貫した傾向はなかった。バイタ

ルサイン（血圧および脈拍数）および 12誘導心電図所見に治験薬投与による臨床的に問題となる

所見は認められなかった。

忍容性は，全被験者で良好と判定された。

3) まとめ

［14C］エンパグリフロジン 50 mg（100 μCi）の単回経口投与後，薬剤由来の放射能は速やかに

吸収された。放射能は投与後 1 時間で最高濃度に達し，2 相性の消失，すなわち，急速な分布相

と緩やかな消失相を示した。放射能の曝露量は血漿と比べて全血で低かった。In vivoでの赤血球

移行率および血漿蛋白結合率は中程度であった。血漿中に存在する放射能の大部分は未変化体由

来の放射能であった。総放射能および未変化体の吸収および分布に大きな違いはなく，血漿中濃

度も同程度であった。投与量の 54.4%が尿中に，41.2%が糞中に排泄された。本試験でのエンパグ

リフロジンの忍容性は良好で，今後実施する臨床試験での安全性の懸念は示されなかった。



2.3 健康被験者における PKおよび初期忍容性試験 1245.5

A Phase I, randomised, double-blind, placebo-controlled (within dose groups) study to evaluate safety,

tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of single rising oral doses (1 to 100 mg) of BI 10773

in healthy male volunteers［CTD 5.3.3.1-3，1245.5試験］

1) 試験方法

試験方法の概略を表 2.3: 1 に示した。


目的日本人健康男性被験者を対象とし，単回漸増投与を用いてエンパグリフロジン（BI 10773）1，5，10，25および 100 mgを単回経口投与した時の安全性，忍容性，薬物動態および薬力学の検討

試験デザイン第 I相，ランダム化，二重盲検（各用量群内），プラセボ対照，単回漸増投与，単施設試験対象年齢 20～35歳の日本人男性健康被験者，BMIは 18.0～25.0 kg/m2

試験薬剤被験薬：エンパグリフロジン錠（1 mg，5 mgおよび 25 mg錠）対照薬：エンパグリフロジンに対応するプラセボ錠

症例数目標症例数 48名（各群 8名［エンパグリフロジン：6名，プラセボ：2名］組入れ例数 48名，治験薬投与例 48名（各群 8名［エンパグリフロジン：6名，プラセボ：2名］）



エンパグリフロジン 1 mg 6名 6名



（そのうち経口糖負荷試験実施例）（6名）（6名）



プラセボ 12名 12名

（そのうち経口糖負荷試験実施例） (2名) （2名）

計 48名 48名

投与方法

投与期間

被験者を単回漸増投与（SRD）パートの 5群と経口糖負荷試験（OGTT）パートの１群の計 6群の各群に，エンパグリフロジン 6名，プラセボ 2名をランダム化割付けした。エンパグリフロジン 1 mg，5 mg，10 mg，25 mg，100 mgまたはプラセボを，一晩（10時間以上）の絶食後の午前 9時～9時半に，約 150 mLの水と共に座位で単回経口投与した。投与後2時間は臥位を禁じ，投与時および投与後 3日間以上は被験者を監督下においた。OGTTパートでは Day -1（投与 23時間前）および Day 1（投与 1時間後）に 75 gのグルコースを摂取させた。採尿を容易にするため，SRDパートでは投与 2時間前から 4時間後（投与前後各 1時間は除く）まで，OGTTパートでは Day -1および Day 1の糖負荷開始 3時間前～2時間前および 1時間後～3時間後まで，1時間あたり 0.5 L以上の水を摂取させた。




観察項目

観察時期

以下のスケジュールで採血および蓄尿を行い，血漿中薬物濃度，尿中薬物排泄量，血漿グル

コース濃度および尿中グルコース排泄量を測定した。

SRDパート測定項目採血時間（時：分）

血漿中薬物濃度/血漿グルコース濃度

投与前-0:05，投与後 0:10，0:20，0:30，0:45，1:00，1:30，2:00，3:00，4:00，6:00，8:00，10:00，12:00，14:00，24:00，34:00，48:00，72:00

なお，血糖検査を投与前-0:05，投与後 0:30，1:00，1:30，2:00，3:00，4:00，12:00，14:00に実施


尿中薬物排泄量/尿中グルコース排泄量

投与前-2:00～0:00，投与後 0:00～2:00，2:00～4:00，4:00～6:00，6:00～8:00，8:00～12:00，12:00～24:00，24:00～34:00，34:00～48:00，48:00～72:00

OGTTパート血漿中薬物濃度測定用の採血時間，尿中薬物排泄量および尿中グルコース排泄量測定の蓄尿

時間，血糖検査を投与前 -24:05，-23:30，-23:00，-22:30，-22:00，-21:00，-20:00，-19:00，-12:00，-10:00，-0:05，投与後 0:30，1:00，1:30，2:00，3:00，4:00，5:00，12:00，14:00に実施。

測定項目採血時間（時：分）

血漿グルコース濃度

投与前-24:05，-23:00a，-22:45，-22:30，-22:15，-22:00，-21:30，-21:00，-20:00，-19:00，-0:05，投与後 0:10，0:20，0:30，0:45，1:00*，1:15，1:30，1:45，2:00，2:30，3:00，4:00，5:00，6:00，8:00，10:00，12:00，14:00，24:00，34:00，48:00，72:00

a) グルコース摂取直前評価項目

評価基準


エンパグリフロジンの Cmax，tmax，AUC0-∞，%AUCtz-∞，AUC0-tz，λz，t1/2，MRTpo，CL/F，Vz/F，Aet1-t2，fet1-t2，CLR,t1-t2

薬力学的パラメータ：尿中グルコース排泄量

バイオマーカー：血漿グルコース濃度

安全性

有害事象，臨床検査（血液学，生化学，尿検査，および β -Nアセチル Dグルコサミニダーゼ［NAG］，尿中アルブミン／クレアチニン比および α1マイクログロブリンを含む腎機能パラメータ），身体所見，バイタルサイン（血圧，脈拍数，体温），12誘導心電図，忍容性の評価

解析方法安全性，忍容性，薬物動態，薬力学の各評価項目について記述統計量を算出した。回帰モデ

ルを用いてエンパグリフロジンの用量比例性を探索し，傾きの 95%信頼区間を算出した。治験責任医師

治験実施施設


2) 試験結果

(1) 治験対象

計 48名の日本人健康男性被験者を，各 8名ずつ 6群（SRDパート：5群，糖負荷試験［OGTT］

パート：1群）にランダム化割付けした。各群で 6名にエンパグリフロジンを，2名にプラセボを

投与した。全例が治験を完了し，治験中止例，治験実施計画書からの重大な逸脱例はなかった。



年齢，身長，体重および BMIの平均値（標準偏差）はそれぞれ 26.4（4.3）歳，172.1（6.1）cm，

62.7（7.2）kg，および 21.1（1.7）kg/m2であった。大半の被験者（75.0%）が非喫煙者で，41.7%

が非飲酒者，58.3%が試験の結果に影響を及ぼさない程度の飲酒者であった。

(2) 薬物動態

a) 薬物動態パラメータ注)

エンパグリフロジン 1～100 mg 単回投与後の血漿中エンパグリフロジン濃度の時間推移を図

2.3: 1に，エンパグリフロジンの薬物動態パラメータの要約を表 2.3: 2に示した。

エンパグリフロジンは 1～100 mg の用量で単回投与後速やかに吸収され，tmaxの中央値は 1.25

～2.50 時間であった。血漿中濃度は 2 相性の消失，すなわち，急速な分布相と緩やかな消失相を

示し，t1/2の平均値は 7.76～11.7時間であった。エンパグリフロジンの AUC0-∞および Cmaxは共に 1

～100 mgの用量に比例して増加した。経口クリアランス（CL/F）は用量に依存せず，SRDパート

での平均値は 140～172 mL/minであった。SRDパートでは，尿中未変化体排泄率は投与量の 21.3

～23.3%であった。OGTTパートでは，エンパグリフロジン 10 mg 投与での曝露量は，SRD パー

トの 10 mg投与より AUC0-∞が 12%，Cmaxが 18%高く，尿中未変化体排泄率もわずかに高く，投与

量の 29.4%であった。




表 2.3: 2 エンパグリフロジンの薬物動態パラメータの平均値（%CV）の要約

Parameter UnitEmpagliflozin

1 mg 5 mg 10 mg 25 mg 100 mg 10 mg+OGTT

N 6 6 6 6 6 6Cmax [nmol/L] 36.6

(23.9)166

(26.6)379

(19.4)661

(10.4)2980(31.2)

449(28.9)

tmaxa) [h] 1.25

(1.00-2.00)2.00

(0.750-2.00)1.50

(1.00-3.00)2.00

(1.00 - 4.00)2.50

(0.750 - 4.00)1.75

(0.750 - 4.00)AUC0-24 [nmol·h/L] 238

(20.1)1030(11.5)

2390(10.9)

5420(11.2)

20300(26.7)

2780(14.7)

AUC0-tz [nmol·h/L] 247(24.5)

1120(10.7)

2620(10.8)

6120(13.3)

22600(25.6)

2970(14.3)

AUC0-∞ [nmol·h/L] 266(23.1)

1140(10.2)

2670(10.6)

6180(13.4)

22800(25.5)

3000(14.1)

t1/2 [h] 7.76(13.9)

9.60(19.9)

9.88(29.7)

11.7(30.1)

11.6(31.9)

7.78(12.7)

λz [1/h] 0.0910(16.0)

0.0748(20.6)

0.0748(25.4)

0.0649(36.3)

0.0645(26.9)

0.0904(13.8)

CL/F [mL/min] 145(21.6)

163(10.2)

140(9.87)

152(14.0)

172(28.7)

125(14.3)

Vz/F [L] 96.5(21.6)

137(27.6)

119(30.3)

151(26.4)

171(40.9)

85.2(24.8)

Ae0-72 [nmol] 516b)

(13.0)2480(9.97)

4730(14.7)

12700(16.7)

50800(17.7)

6510(4.48)

fe0-72 [%] 23.3b)

(13.0)22.4

(9.97)21.3

(14.7)22.9

(16.7)22.9

(17.7)29.4b)

(4.48)CLR,0-72 [mL/min] 32.4b)

(20.2)36.5

(9.57)29.9

(16.2)34.8

(16.8)38.7

(19.0)35.3 b)

(10.2)注）治験総括報告書の gMean，gCV [%]表示を，本表ではそれぞれMean，CV [%]に修正a) 中央値（最小値-最大値）b) N=5引用元：［CTD 5.3.3.1-3，Table 15.6.2.1: 1～Table 15.6.2.1: 6］

b) 用量比例性

エンパグリフロジン 1～100 mg単回投与時の Cmax，AUC0-∞，AUC0-tzおよび Ae0-72について各パ

ラメータを対数変換した後，線形回帰モデルにあてはめた結果，これらの薬物動態パラメータの

傾き βと 1との間に有意差は認められず，Cmax，AUC0-∞，AUC0-tzおよび Ae0-72は用量に比例して

増加すると考えられた（表 2.3: 3）。



表 2.3: 3 エンパグリフロジン（1 mg～100 mg）の単回投与時の薬物動態パラメータの

用量比例性の解析結果

Parameter Unit N Beta SE (beta) 95% CICmax [nmol/L] 30 0.9426 0.0288 0.8836 1.0016AUC0-∞ [nmol∙h/L] 30 0.9734 0.0216 0.9293 1.0176AUC0-tz [nmol∙h/L] 30 0.9876 0.0221 0.9424 1.0328Ae0-72 [nmol] 29 0.9979 0.0183 0.9604 1.0354引用元：［CTD 5.3.3.1-3，Table 11.5.2: 2］

(3) 薬力学

a) 尿中グルコース

i) SRDパート

エンパグリフロジン単回投与後の尿中グルコース排泄量（Ae），最大排泄速度（Uemax）および

最大排泄速度に達するまでの時間（Uetmax）を表 2.3: 4に示した。

尿中グルコース排泄量はプラセボと比較してエンパグリフロジンの全用量で増加した。Ae0-24

はプラセボ投与後に 44.3 mg であったのに対し，エンパグリフロジン投与後は低用量でも顕著に

増加し，1 mgおよび 5 mg投与後でそれぞれ 19600 mgおよび 43200 mg，10 mgおよび 100 mg投

与後でそれぞれ 50600 mgおよび 74300 mgであった。

尿中グルコース排泄量に対する作用時間は，エンパグリフロジンの用量増加に伴って延長した

［Figure 11.4.1.2.2: 1，Table 15.7.1.2: 65～70］。エンパグリフロジン 10 mg未満の投与時では，グ

ルコースの大部分は投与後 24時間以内に尿中に排泄された（エンパグリフロジン 5 mgでの Ae0-24

は 43200 mg，Ae0-72は 53600 mg）。尿中グルコース最大排泄速度はエンパグリフロジンのすべて

の投与量でプラセボよりも顕著に高かった。最大排泄速度に達するまでの時間は多くの被験者で

5～7時間で，いずれの投与群でも同程度であった［Figure 11.4.1.2.2: 1，Table 15.7.1.2: 65～70］。

水分摂取量を管理した本試験では，いずれの投与群でも尿量は同程度であった。



表 2.3: 4 エンパグリフロジン単回投与後の尿中グルコース排泄量，最大排泄速度およ

び最大排泄速度に達するまでの時間の平均値の要約（変動係数［%］）

Parameter Unit PlaceboEmpagliflozin

1 mg 5 mg 10 mg 25 mg 100 mgN 10 6 6 6 6 6Ae0-24 [mg] 44.3b)

(34.2)19600(26.6)

43200(13.1)

50600(8.50)

62000(23.1)

74300(17.1)

Ae0-72 [mg] 174c)

(23.3)23500d)

(33.7)53600(19.7)

75000(16.2)

110000(41.7)

184000(25.6)

Uemax [mg/h] 4.77(66.5)

2650(17.2)

3690(16.4)

3670(12.8)

4540(15.1)

5100(18.4)

Uetmaxa) [h] 8.50

(5.00-29.0)5.00

(5.00-7.00)7.00

(5.00-10.0)5.00

(5.00-7.00)5.00

(5.00-5.00)6.00

(5.00-7.00)a) 中央値 (最小値-最大値)b) N=9，c) N=8，d) N=5引用元：［CTD 5.3.3.1-3，Table 11.4.1.2.4: 1］

ii) OGTTパート

糖負荷から 5時間後までの尿中グルコース排泄量を，エンパグリフロジン 10 mg単回投与後と

OGTT 単独実施後で比べたところ，，OGTT 単独実施後の尿中グルコース排泄量はいずれも定量下

限値未満であったのに対し，エンパグリフロジン 10 mg投与後の Ae0-6は 15900 mgであった。

エンパグリフロジン 10 mg投与後の尿中グルコース排泄量は，OGTT後および空腹時（SRDパ

ートの 10 mg投与時）で同程度であった（Ae0-24はそれぞれ 54800 mgおよび 50600 mg）。

b) 血漿グルコース

i) SRDパート

エンパグリフロジン 1～100 mg 単回投与後の血漿グルコース濃度，血漿グルコースの投与後 24

時間までの効果-時間曲線下面積（AUEC0-24）および投与後 24 時間までの最高血漿グルコース濃

度（Emax,0-24）はいずれもエンパグリフロジン各用量群とプラセボ群で同程度であった。

ii) OGTTパート

糖負荷後の血漿グルコース濃度-時間推移，血漿グルコースのAUEC1-5およびEmax,1-5の平均値は，

OGTT単独実施後（Day -1）と比べてエンパグリフロジン 10 mg投与時（Day 1）でやや低かった。

(4) 安全性

健康男性被験者 48名にエンパグリフロジン 1～100 mgまたはプラセボを単回投与したところ，

有害事象は 8名（16.7%）に 9件発現し，いずれも軽度であった（表 2.3: 5）。このうち治験担当

医師により治験薬との因果関係ありと判定された有害事象（MedDRA version ，基本語）は 3

件（エンパグリフロジン 1 mg群の頭痛および 100 mg群の頭痛および傾眠）であった（表 2.3: 6）。

発現したこれらの有害事象は，すべて治験終了時までに処置なく回復した。治験中止に至った有



害事象，重篤な有害事象，死亡，およびその他の重要な有害事象はなかった。本治験では低血糖

症の発現はみられなかった。

表 2.3: 5 治験薬投与中に認められた有害事象– TS

N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) N (%)Number of subjects 6 (100 0) 6 (100 0) 12 (100 0) 6 (100 0) 6 (100 0) 12 (100 0)Total with adverse events 1 (16 7) 1 (16 7) 2 (16 7) 0 0 0 3 (50 0) 1 (8 3)Infections and infestations (感染症および寄生虫症) 0 0 0 0 0 0 1 (8 3) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Nasopharyngitis (鼻咽頭炎) 0 0 0 0 0 0 1 (8 3) 0 0 0 0 0 0 0 0 0Nervous system disorders (神経系障害) 1 (16 7) 1 (16 7) 0 0 0 0 0 0 2 (33 3) 0 0 0 Dizziness (浮動性めまい) 0 0 0 1 (16 7) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Headache (頭痛) 1 (16 7) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (16 7) 0 0 0 Somnolence (傾眠) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (16 7) 0 0 0Respiratory, thoracic and mediastinal disorders (呼吸器、胸郭および縦隔障害)

0 0 0 0 0 0 1 (8 3) 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Pharyngolaryngeal pain (咽喉頭疼痛) 0 0 0 0 0 0 1 (8 3) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Rhinorrhoea (鼻漏) 0 0 0 0 0 0 1 (8 3) 0 0 0 0 0 0 0 0 0Injury, poisoning and procedural complications (傷害，中毒および処置合併症)

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (16 7) 1 (8 3)

Excoriation （擦過傷） 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (16 7) 1 (8 3)

Treatment group BI 107731 mg

BI 107735 mg 10 mg

BI 1077325 mg

BI 10773100 mg

PlaceboBI 10773

引用元：［CTD 5.3.3.1-3，Table 11.4.1.2.4: 1］

表 2.3: 6 治験薬投与中に治験担当医師が治験薬との因果関係ありと判定した有害事象

– TS

N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) N (%)Number of subjects 6 (100.0) 6 (100.0) 12 (100.0) 6 (100.0) 6 (100.0) 12 (100.0)Total with related adverse events 1 (16.7) 0 0.0 0 0.0 0 0.0 2 (33.3) 0 0.0Nervous system disorders (神経系障害) 1 (16.7) 0 0.0 0 0.0 0 0.0 2 (33.3) 0 0.0 Dizziness (浮動性めまい) 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 Headache (頭痛) 1 (16.7) 0 0.0 0 0.0 0 0.0 1 (16.7) 0 0.0 Somnolence (傾眠) 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 1 (16.7) 0 0.0

Treatment group BI 10773 BI 10773 BI 10773 BI 10773 Placebo1 mg 5 mg 10 mg 25 mg 100 mg

BI 10773

引用元：［CTD 5.3.3.1-3，Table 11.4.1.2.4: 1］

腎機能パラメータを含む臨床検査では臨床的に問題となる所見はなかった。また，バイタルサ

インおよび 12誘導心電図にベースラインからの臨床的に重要な変動はみられなかった。

日本人健康男性被験者を対象とした本治験では，エンパグリフロジンの開発に注意を喚起する

有害事象は発現せず，本治験の安全性の結果はエンパグリフロジンの過去の非臨床試験および臨

床試験で得られたエンパグリフロジンの安全性プロファイルを支持するものであった。

3) まとめ

エンパグリフロジンは単回投与後速やかに吸収され，2 相性の消失を示した。エンパグリフロ

ジン 1～100 mg投与後のエンパグリフロジンの曝露量は用量に比例して増加した。尿中グルコー

ス排泄量はエンパグリフロジンの用量に比例して増加し，本試験で使用したエンパグリフロジン



の最低用量である 1 mgでも増加していた。エンパグリフロジンを健康男性被験者に単回投与の血

漿グルコース濃度に対する影響はみられなかった。

日本人の健康男性被験者に対するエンパグリフロジンの単回投与は，安全で忍容性が良好であ

った。



2.4 患者における PKおよび初期忍容性試験 1245.2

Safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of 4 multiple rising oral doses (2.5 mg to

100 mg) of BI 10773 tablets in male and female type 2 diabetic patients［CTD 5.3.3.2-1，1245.2試験］

1) 試験方法


表 2.4: 1 試験方法の概略目的 2型糖尿病患者を対象に，エンパグリフロジン（BI 10773）2.5mg，10mg，25mg，および 100 mg

を 1日 1回 8日間反復経口投与時の安全性，忍容性，薬物動態および薬力学の検討試験デザイン第 I相，ランダム化，二重盲検（各用量群内），プラセボ対照，反復投与試験対象主な選択基準

食事および運動療法のみ，または最大 2剤までの経口糖尿病薬（チアゾリジンジオン系薬剤以外）で，うち 1剤は最大用量の 50%以下で治療を受けている男性，あるいは閉経後または子宮摘出後の女性の 2型糖尿病患者で，スクリーニング時の HbA1cが 8.5%以下，年齢が 21～70歳（閉経後の女性患者の場合，60～70歳），BMIが 18.5～40 kg/m2の者。

試験薬剤被験薬：エンパグリフロジン錠（0.5 mg，5 mg，25 mg，および 100 mg錠）対照薬：エンパグリフロジン錠 0.5 mg，5 mg，25 mgおよび 100 mg錠に対応するプラセボ錠

症例数目標症例数：組入れ例 48名（各用量群a）12名［エンパグリフロジン 9名，プラセボ 3名］）

登録例 74名



エンパグリフロジン群 36名 36名 36名

プラセボ群 12名 12名 12名

計 48名 48名 48名

投与方法

投与期間

糖尿病治療薬による治療を受けている患者は 14日間のウォッシュアウトを行った。Visit 3のDay 1および Day 3～9に治験薬を 1日 1回，一晩の絶食後の空腹時に，240 mLの水と共に経口投与した。単回投与後のエンパグリフロジンの半減期を同一被験者で定常状態での半減期

と比較するため，Day 2の投与は行わなかった。エンパグリフロジンの低用量群から高用量群へ順次投与を進めた。次の用量に進むかどうか

の判断は，各用量の Visit 3の Day 10までの安全性および忍容性に基づいて行った。各用量の最終投与から次の用量の投与開始までに最低 3日間の間隔を置いた。安全性に問題があると判断された場合，次の用量群への移行中止することとした。

Day -1，1および 9では糖負荷試験（OGTT）を実施し，OGTT開始から治験薬投与 7時間後（投与前後各 1時間は除く）まで 1時間あたり 0.5 L以上の水（またはハーブティ）を摂取させた。Day -1，1および 9の治験薬投与前 1時間および投与後 7時間を除き投与期間中の水の摂取は自由とした。入院中は 2型糖尿病患者に適した標準食を提供し，Day -1，1および 9には OGTTを実施するため朝食の代わりにグルコース 75 gを摂取させた。

a）エンパグリフロジン 2.5mg，10mg，25mgおよび 100 mg



表 2.4: 1 試験方法の概略（続き）観察項目

観察時期

以下のスケジュールで採血および蓄尿を行い，血漿中薬物濃度，尿中薬物排泄量，血漿／血

中グルコース濃度および尿中グルコース排泄量を測定した。

測定項目採血，蓄尿時間（時間：分）

血漿グルコース濃度（採血時間）

Day -2 0:00，1:00，2:00，3:00，5:00，7:00，10:00，12:00，13:30，20:00Day -1 0:00，0:30，1:00（OGTT直前），1:15，1:30，1:45，2:00，2:30，3:00，

4:00，5:00，6:00，7:00，8:00，10:00，12:00Day 1 投与前（-0:05），投与後 0:30，1:00（OGTT直前），1:15，1:30，

1:45，2:00，2:30，3:00，4:00，5:00，6:00，7:00，8:00，10:00，12:00Day 2 0:00Day 3-7 投与前（-0:05）Day 8 投与前（-0:05），投与後 0:30，1:00，1:30，2:00，2:30，3:00Day 9：投与前（-0:05），投与後 0:30，1:00（OGTT直前），1:15，1:30，

1:45，2:00，2:30，3:00，4:00，5:00，6:00，7:00，8:00，12:00Day 10-13 Day 9の投与後 24:00，48:00，72:00，96:00

1日平均グルコース濃度［MDG］（血糖自己測定時間）

Day -2 0:00，2:00，5:00，7:00，10:00，12:00，13:30，20:00，24:00（8点測定 1日平均グルコース濃度［MDG］）

Day -1 0:30，1:00（OGTT直前），1:30，2:00，3:00，4:00，8:00，12:00Day 1 投与前（-0:05），投与後 0:30，1:00（OGTT直前），1:30，2:00，

3:00，4:00，8:00，12:00Day 2 0:00Day 3 投与前（-0:05）Day 4-7 投与前（-0:05），投与後 7:00Day 8 投与前（-0:05），投与後 2:30，5:00，7:00，10:00，12:00，13:30，20:00，

23:55（8点測定 1日平均グルコース濃度［MDG］）Day 9 投与後 0:30，OGTT直前（1:00），1:30，2:00，3:00，4:00，8:00，

12:00，24:00

尿中グルコース排泄量/尿中薬物排泄量

（蓄尿時間）

Day -2（グルコースのみ）投与前（-2:00~0:00），投与後 0:00~2:00，2:00~4:00，4:00~6:00，6:00~8:00，8:00~12:00，12:00~16:00，16:00~24:00

Day -1（グルコースのみ）投与後 0:00~2:00，2:00~4:00，4:00~6:00，6:00~8:00，8:00~12:00，12:00~16:00，16:00~24:00

Day 1，2 投与後 0:00~2:00，2:00~4:00，4:00~6:00，6:00~8:00，8:00~12:00，12:00~16:00，16:00~24:00，24:00~36:00，36:00~48:00

Day 8 投与前（-2:00~0:00），投与後 0:00~2:00，2:00~4:00，4:00~6:00，6:00~8:00，8:00~12:00，12:00~16:00，16:00~24:00

Day 9~12 投与後 0:00~2:00，2:00~4:00，4:00~6:00，6:00~8:00，8:00~12:00，12:00~16:00，16:00~24:00，24:00~36:00，36:00~48:00，48:00~72:00

血漿中薬物濃度（採血時間）

Day 1，9 投与前（-0.05），投与後 0:10，0:20，0:30，0:40，1:00，1:30，2:00，3:00，4:00，6:00，8:00，12:00，16:00

Day 2，3 24:00，30:00，36:00，47:55（Day 1の投与後）Day 5~8 投与前（-0:05）Day 10 Day 9の投与後 24:00，30:00，36:00Day 11~13 Day 9の投与後 48:00，60:00，72:00，96:00



表 2.4: 1 試験方法の概略（続き）評価項目

評価基準薬力学的パラメータ

8点測定 1日平均グルコース濃度（MDG），空腹時血糖（FPG），経口糖負荷試

験（OGTT），尿中グルコース排泄量（UGE）


初回投与後の薬物動態パラメータ：

Cmax，tmax，AUCτ,1，AUC0-∞，λz，t1/2，MRTpo，CL/F，Vz/F，Aet1-t2，fet1-t2，C24,N，

CLR

定常状態の薬物動態パラメータ：

Cmax,ss，Cmin,ss，tmax,ss，Cavg，AUCτ,ss，Aet1-t2,ss，fet1-t2,ss，λz,ss，t1/2,ss，CL/F,ss，CLR,ss，

Vz/F,ss，MRTpo,ss，RA,Cmax，RA,AUC，ピークトラフ変動，線形指数，および他のパ

ラメータを適宜追加

安全性

有害事象，身体所見，バイタルサイン（血圧，心拍数），12誘導心電図，臨床検

査（血中または血漿グルコース濃度，および安全性バイオマーカーを含む），排

尿回数日記，および忍容性の評価

解析方法安全性，薬物動態，薬力学の各評価項目について記述統計量を算出した。回帰モデ

ルを用いてエンパグリフロジンの用量比例性を探索し，対数変換パラメータ

（AUC0-∞，Cmax，Cmax,ssおよび AUCτ,ss）の傾きの 95%信頼区間を算出した。

定常状態への到達は，エンパグリフロジンのトラフ濃度について「患者」を変量効

果，「時点」を反復効果とした反復測定線形モデルを用いて解析し，さらに各時点

の差の対比較を t統計量により行った。

OGTTにより得られたグルコースの AUECおよび 1日平均血中グルコース濃度

（MDG）の変化量について，共分散分析を用いて各用量の比較を探索的に行った。治験責任医師

治験実施施設 Germany治験実施期間 20 年月日～20 年月日

2) 試験成績

(1) 治験対象

合計 48名の 2型糖尿病患者を本治験に組入れ，各用量群内で 12名ずつランダム化割付けし（エ

ンパグリフロジン投与：9名，プラセボ投与：3名），すべての患者に治験薬を投与した。有害事

象を発現した 2名（肝酵素上昇 1名［プラセボ群］および発熱を伴う腕のフレグモーネ 1名［エ

ンパグリフロジン 10 mg群］。この 2名は治験実施計画書からの重大な逸脱例とされた）を除く

46名が治験実施計画書に基づく治療期間および観察期間を完了した。

治験薬の投与を受けた集団（treated set［TS］）のうち 39名が白人男性，8名が白人女性，1名

が黒人女性であった。患者の年齢は 33～68歳で，糖尿病の罹病期間は 0.5～19.8年であった。年

齢，身長，体重，BMI，体表面積，クレアチニンクリアランス，および糖尿病の罹病期間の平均



値（標準偏差）はそれぞれ，56.9（8.9）歳，175.0（9.1）cm，95.13（14.16）kg，30.99（3.49）kg/m2，

2.103（0.195）m2，113.6（33.9）mL/min，および 6.26（4.54）年で，各群間でバランスがとれてい

た。半数超が非喫煙者で，試験の結果に影響を及ぼす程度の飲酒者はいなかった。

なお有害事象のため治験中止に至った 2名については，Day 9での薬物動態に関するデータが不

完全であったため，Day 9の薬物動態解析から除外した。また，Day 9の血漿中濃度測定値が異常

値を示した 1名について，Day 9の血漿中濃度に関する薬物動態のデータは解析から除外した。

(2) 薬物動態

エンパグリフロジン 2.5～100 mg単回投与時の薬物動態パラメータの要約を表 2.4: 2に，反復投

与時の薬物動態パラメータの要約を表 2.4: 3に示した。

エンパグリフロジンの薬物動態は Day 1の単回投与時，および Day 9の反復投与時の定常状態

で同程度であった。エンパグリフロジンは投与後速やかに吸収され，投与後 1～2.5時間で最高濃

度に達した。血漿中濃度は 2 相性の消失，すなわち，急速な分布相と緩やかな消失相を示した。

終末相の消失半減期の平均値は単回投与時および定常状態ともに同程度で，10～19時間であった。

エンパグリフロジンの曝露量（AUCおよび Cmax）の増加は 1日 1回 2.5～100 mgの用量でほぼ比

例していた。経口クリアランスは中程度（Day 1では 162～201 mL/min，Day 9では 173～206 mL/min）

であった。定常状態で尿中に未変化体として排泄されたエンパグリフロジンは投与量の 12～19%

であった。単回投与時および定常状態におけるパラメータ値はほぼ同じであり，反復投与による

薬物動態の変化は認められなかった。線形指数の平均値は 0.978～1.05であった。定常状態では最

大 23%の蓄積がみられたが，これはエンパグリフロジンの半減期と投与間隔から予測される値で

あった。



表 2.4: 2 エンパグリフロジンの単回投与時の薬物動態パラメータの平均値（%CV）の要約（Day 1）Empagliflozin

Parameter Unit2.5 mg(N=9)

10 mg(N=9)

25 mg(N=9)

100 mg(N=9)

Mean %CV Mean %CV Mean %CV Mean %CV

AUC0-24 [nmol∙h/L] 402 16.8 1630 14.2 4310 24.2 20000 18.2AUC0-24,norm [nmol∙h/L/mg] 161 16.8 163 14.2 172 24.2 200 18.2AUC0-inf [nmol∙h/L] 476 18.8 1910 15.1 4900 24.3 23600 19.6AUC0-inf,norm [nmol∙h/L/mg] 190 18.8 191 15.1 196 24.3 236 19.6Cmax [nmol/L] 62.4 19.8 245 21.0 606 24.2 2750 25.5Cmax,norm [nmol/L/mg] 24.9 19.8 24.5 21.0 24.3 24.2 27.5 25.5tmax

1 [h] 1.50 0.667-1.50 1.50 0.983-2.00 1.50 0.983-4.00 3.00 0.983-4.00t1/2 [h] 11.4 20.2 11.9 11.5 10.8 18.3 13.6 27.5CL/F [mL/min] 201 20.2 197 14.0 198 22.2 162 18.8Vz/F [L] 199 31.8 203 19.7 183 25.2 190 32.0fe0-48 [%] 13.1 27.6 12.4 35.7 9.72 68.7 8.73 35.1CLR,0-48 [mL/min] 29.1 51.7 24.5 27.0 21.1 52.5 15.0 39.61 中央値，最小値-最大値，治験総括報告書の平均値（%CV）表示から本表では中央値（最小値-最大値）表示に修正引用元：［CTD 5.3.3.2-1，Table 11.5.2: 1，Table 15.6.2.1: 1～4］



表 2.4: 3 エンパグリフロジンの反復投与時の薬物動態パラメータの平均値（%CV）の要約（Day 9）Empagliflozin

Parameter Unit2.5 mg(N=9)

10 mg(N=8)

25 mg(N=9)

100 mg(N=8)

Mean %CV Mean %CV Mean %CV Mean %CV

AUCτ,ss [nmol∙h/L] 471 23.0 2030 17.8 4990 21.5 22800 25.0AUCτ,ss,norm [nmol∙h/L/mg] 189 23.0 203 17.8 200 21.5 228 25.0Cmax,ss [nmol/L] 68.5 24.5 283 31.9 630 16.8 2750 22.0Cmax,ss,norm [nmol/L/mg] 27.4 24.5 28.3 31.9 25.2 16.8 27.5 22.0tmax,ss

1 [h] 1.50 0.983-2.00 1.50 0.983-2.00 2.00 0.667-4.20 1.75 0.983-4.00t1/2,ss [h] 10.3 18.1 14.3 16.6 10.7 19.1 18.8 55.6CL/F,ss [mL/min] 206 25.7 187 16.6 193 21.1 173 32.7Vz/F,ss [L] 181 27.2 231 21.8 176 20.7 279 58.7LI [%] 0.986 8.36 1.05 2.40 1.03 11.6 0.978 18.8RA,AUC [%] 1.16 8.29 1.23 6.16 1.17 12.3 1.14 19.4RA,Cmax [%] 1.12 25.4 1.15 21.4 1.07 21.8 1.03 34.7fe0-24,ss [%] 15.5 32.9 18.7 24.1 12.7 50.2 12.2 2 64.2CLR,τ,ss [mL/min] 33.3 55.4 34.4 22.9 23.5 37.0 27.4 2 61.5

1 中央値，最小値-最大値，治験総括報告書の平均値（%CV）表示から本表では中央値（最小値-最大値）表示に修正2 N=9引用元：［CTD 5.3.3.2-1，Table 11.5.2: 2，Table 15.6.2.1: 5～8］



(3) 薬力学

a) 血漿グルコース

エンパグリフロジンの投与後，OGTT の有無にかかわらず，すべてのエンパグリフロジン群で

血漿グルコース濃度は低下した。エンパグリフロジンの初回投与直後から血漿グルコース濃度の

低下がみられ，投与期間と共にさらに低下した。血漿グルコース濃度はプラセボ群でもベースラ

イン（Day -2および Day -1）から徐々に低下したが，これは入院中の厳格な食事管理によるもの

と考えられた。エンパグリフロジン投与患者での血漿グルコース濃度の低下は，プラセボ投与患

者と比べて大きかった。

OGTTを行っていない Day 8の AUEC0-24の平均値は，エンパグリフロジン群ではベースライン

（Day -2）から 16.2～22.6%低下したが，プラセボ群では 9.4%の低下であった。同様に OGTTを

行ったDay 9の平均AUEC0-24はエンパグリフロジン群ではベースライン（Day -1）から 12.8～14.5%

低下し，プラセボ群では 6.5%低下した。Emaxでも同様の低下がみられた（Day 8にエンパグリフ

ロジン群で 16.7～17.8%の低下に対してプラセボ群で 5.5%の低下，OGTT［Day 9］にエンパグリ

フロジン群で 17.2～22.9%の低下に対してプラセボ群で 11.1%の低下）。

空腹時血糖（FPG）の平均値では，Day 8はベースライン（Day -2）に対しエンパグリフロジン

群で 16.8～26.9%，プラセボ群で 14.1%低下し，Day 9はベースライン（Day -1）に対しエンパグ

リフロジン群で 17.2～25.8%，プラセボ群で 12.7%低下した。1日平均グルコース濃度（MDG）の

平均値では，ベースライン（Day -2）に対し，エンパグリフロジン群では Day 8で 24.1～37.0%の

低下を示した。一方で，プラセボ群では 13.5%の低下であった。MDGに対する OGTT後の比較で

は，ベースライン（Day -1）に対し，Day 9ではエンパグリフロジン群で 22.8～31.5%，プラセボ

群で 10.2%の低下を示した。FPG および MDG の低下はエンパグリフロジンの全用量で同程度で

あり，用量による明らかな違いはみられなかった。

b) 血清インスリン

エンパグリフロジンの血清インスリンに対する影響はみられなかった。インスリンの AUECお

よび Emaxは，エンパグリフロジンのすべての用量群およびプラセボ群で同程度であった。

c) 尿中グルコース排泄量

エンパグリフロジンのすべての群でプラセボ群と比較して尿中グルコース排泄量の増加が認め

られた。エンパグリフロジンの各群の治験薬投与 24時間後までの尿中グルコース排泄量は，単回

投与（Day 1）および反復投与時（Day 8および Day 9）で同程度であった。Day 8におけるエンパ

グリフロジン投与後 24時間までの尿中グルコース排泄量は，低用量で大きく増加し，10 mgでプ

ラトーに達した。Day 8におけるエンパグリフロジン 2.5 mg投与後 24時間までの尿中グルコース

排泄量は約 40000 mgであったのに対して，プラセボでは 1770 mgであった。尿中グルコース排泄

量は高用量でプラトーに達し，Day 8でのエンパグリフロジン投与後 24時間までの尿中グルコー

ス排泄量は，エンパグリフロジン 10 ～100 mg/日で 75500～93000 mgであった。



Day 1および Day 9で実施した OGTTは，尿中グルコース排泄量に対して大きな影響を示さな

かった。Day 9 における OGTT 後の尿中グルコースの排泄量は，エンパグリフロジン 10 mg～

100 mg/日でプラトー（67900～88700 mg）に達した。

尿中グルコース排泄量の増加は，エンパグリフロジン投与後にみられるグルコース排泄速度の

増加に起因することも考えられる。グルコース排泄速度はエンパグリフロジン 10 mg/日の用量ま

で急速に増加し，10～100 mg/日でプラトーに達した。最大グルコース排泄速度に達するまでの期

間は，エンパグリフロジン投与の有無にかかわらず同程度であった。

本試験での水分摂取量の管理下では，いずれの投与群でも尿量は同程度であった。

(4) 安全性

2型糖尿病患者 48名にエンパグリフロジン 2.5～100 mgまたはプラセボを反復投与した際にみ

られた有害事象の発現割合は，エンパグリフロジンの投与を受けた患者全体（全体として 52.8%，

各群で 33.3～66.6%）およびプラセボ群（41.7%）で同程度であった。患者ごとの有害事象の重症

度は，軽度が 10 名（20.8%），中等度が 16 名（33.3%），および高度が 1 名（2.1%）であった。

治験中止に至った有害事象（MedDRA version ）は，エンパグリフロジン 10 mg群で発現した

中等度のフレグモーネ（1名），プラセボ群で発現した高度な肝酵素上昇（1名）であった。最も

よくみられた有害事象は頭痛で，治験期間中に 7名（14.6%）に発現した。治験薬投与期間中の頭

痛の発現割合は，エンパグリフロジンの投与を受けた患者全体（全体として 8.3%，各群で 0～22.2%）

およびプラセボ群（8.3%）で同程度であった。治験担当医師により治験薬との因果関係があると

判定された有害事象は 16 名（33.3%）で，よく見られたのは低血糖症，頭痛，および下痢（各 3

名）であった。発現した低血糖症はすべて OGTTの実施と関連していた。治験担当医師により治

験薬との因果関係がありと判定された有害事象の発現割合は，エンパグリフロジンの投与を受け

た患者全体（全体で 36.1%，各群で 11.1～55.6%）とプラセボ群（25.0%）で違いはみられなかっ

た。プラセボ群の 1 名で治験薬と因果関係があると判定された肝酵素上昇（後日，胆石が原因と

判明）が治験終了時にも継続していたが，フォローアップは十分と考えられた。他の全患者の有

害事象は回復した。重篤な有害事象および死亡はなかった。

エンパグリフロジンを投与された患者の忍容性は良好であった。エンパグリフロジン 2.5 mg群

の 1 測定時点を除き，すべての用量群のクレアチニンクリアランスはプラセボ群と同程度であっ

たことから，尿中グルコース排泄量の増加が腎機能に影響しなかったことが示された。臨床検査

値，12誘導心電図，バイタルサイン，体重，ウエスト周囲径，尿量，または排尿頻度のそれぞれ

の結果に臨床的に問題となる所見はみられなかった。

3) まとめ

本試験の目的は，2型糖尿病患者にエンパグリフロジン 2.5～100 mg/日を 8日間反復投与時の安

全性，忍容性，薬物動態および薬力学を検討することであった。



エンパグリフロジンは投与後速やかに吸収され，2 相性の消失を示した。曝露量の増加は 1 日

の投与量 2.5～100 mgにほぼ比例した。終末相の消失半減期の平均値は 10～19時間であった。経

口クリアランスは中程度であった。定常状態で尿中に未変化体として排泄されたエンパグリフロ

ジンは投与量の 12～19%であった。単回投与時および定常状態におけるパラメータ値は同程度で

あり，反復投与による薬物動態の変化は認められなかった。定常状態では最大 23%の蓄積がみら

れたが，これはエンパグリフロジンの半減期と投与間隔から予測される値であった。

プラセボ群を含むすべての投与群で血漿グルコース濃度の低下がみられたが，血漿グルコース

濃度の低下はプラセボ群と比べてエンパグリフロジン群で大きかった。エンパグリフロジンの血

漿グルコース濃度の低下に対する影響は投与直後からみられ，投与期間と共に増加した。尿中グ

ルコース排泄量および速度はプラセボ群と比較してエンパグリフロジン群で数倍に増加した。尿

中グルコース排泄量はエンパグリフロジン 10 mg/日でプラトーに達した。

2 型糖尿病の患者に対するエンパグリフロジン 2.5～100 mg/日の反復投与は安全で忍容性が良

好であった。本試験の結果から，今後実施するエンパグリフロジンの臨床試験での安全性の懸念

は示されなかった。



2.5 内因性要因を検討した PK試験 1245.12

Pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and tolerability of a single 50 mg dose of BI 10773 in

patients with different degrees of renal impairment in comparison to subjects with type 2 diabetes and

normal renal function in a monocentric, open-label, parallel-group, phase 1 trial［CTD 5.3.3.3-1，1245.12

試験］

1) 試験方法



目的エンパグリフロジン（BI 10773）50 mg単回経口投与時の薬物動態，薬力学，および安全性に腎機能障害の程度が及ぼす影響の検討

試験デザイン第 I相，非盲検，並行群間比較単回投与試験対象腎機能障害（腎機能障害の程度はMDRD式に基づく糸球体濾過量を基に評価）を併せ持つ男

性または女性の 2型糖尿病患者（第 1～3群は 2型糖尿病であることが必須。第 4および 5群は可能な限り 2型糖尿病患者）で，年齢は 18～75歳，BMIは 18～34 kg/m2，女性の場合は体

重が 45 kg以上の者

群腎機能糸球体濾過量[mL/min/1.73 m2]

第 1群正常 >90

第 2群軽度 60-89

第 3群中等度 30-59

第 4群高度 <30

第 5群腎不全／末期腎不全人工透析を要する

正常な腎機能の患者（第 1群）は，腎機能障害を有する他の 4群の患者とのバランスをとるため，可能な限り年齢を± 5歳以内とし，体重を± 15%以内とした。

試験薬剤被験薬：エンパグリフロジン 25 mg錠症例数目標症例数 40名

登録例 55名，組入れ例 40名，治験薬投与例 40名，解析対象例（主要評価項目）40名

群組入れ例治験薬投与例解析対象例


正常腎機能患者群 8名 8名 8名

軽度腎機能障害患者群 9名 9名 9名

中等度腎機能障害患者群 7名 7名 7名

高度腎機能障害患者群 8名 8名 8名

腎不全／末期腎不全群 8名 8名 8名

計 40名 40名 40名

投与方法

投与期間

治験薬を空腹時に 240 mLの水と共に座位で単回経口投与した。投与時および投与後 24時間は患者を監督下に置いた。水の摂取は投与前後 1時間以外は自由とした。投与後に軽朝食，昼食，軽食，夕食，翌朝の退院前に朝食を提供した。




観察項目

観察時期以下のスケジュールで採血および蓄尿を行い，血漿中エンパグリフロジン濃度，尿

中エンパグリフロジンおよび尿中グルコース濃度を測定した。


測定項目採血時間（投与からの時間，時間：分）

血漿中エンパグリフロジン

濃度

投与前-1:00，0:20，0:40，1:00，1:30，2:00，2:30，3:00，4:00，6:00，8:00，10:00，12:00，14:00，24:00，36:00，48:00，72:00，96:00

尿中エンパグリフロジン／グルコース排泄量

測定項目蓄尿時間（投与からの時間，時間）

尿中エンパグリフロジン／

グルコース濃度

投与前-24～0（ベースライン値の決定のみ），0～4，4～8，8～12，12～24，24～36，36～48，48～72，72～96

評価項目

評価基準薬物動態パラメータ主要評価項目（血漿）：エンパグリフロジンの Cmaxおよび AUC0-∞

副次評価項目（血漿）：エンパグリフロジンの tmax，t1/2，MRTpo，λz，CL/F，Vz/F，AUC0-tz，CLR，%AUCtz-∞，および蛋白結合率

副次評価項目（尿）：エンパグリフロジンの Aet1-t2および fet1-t2

薬力学パラメータ

副次評価項目：尿中グルコース排泄量


有害事象，バイタルサイン，臨床検査，12誘導心電図，身体所見，忍容性解析方法

各被験者の測定値は一覧にし記述統計量で要約した。

AUC0-∞および Cmaxの解析には対数変換パラメータに対し，「腎機能の程度」を固定

効果とする分散分析を用いた。

尿中グルコース排泄量のベースラインからの変化量の解析には「被験者」を変量効果，「腎

機能の程度」を固定効果，尿中グルコース排泄量のベースライン値を共変量とする分散分析

を用いた。

治験調整医師

治験実施施設 , Germany，他 1施設治験実施期間 20 年月日～20 年月日

2) 試験結果

(1) 治験対象

合計 40名の患者を本治験に組入れた。各群の組入れ患者数は，各患者のスクリーニング時の糸

球体濾過量に従い，正常腎機能患者群が 8名，軽度腎機能障害患者群が 9名，中等度腎機能障害

患者群が 7名，高度腎機能障害患者群が 8名，腎不全／末期腎不全患者群が 8名となった。全例

が予定どおり治験期間を完了した。治験実施計画書からの重大な逸脱例はなかった。1 名の患者

がスクリーニング時の糸球体濾過量が 68.6 mL/min/1.73 m2であった（軽度腎機能障害）が，3日



後に再度糸球体濾過量を測定したところ，55.0 mL/min/1.73 m2であった（中等度腎機能障害）。

薬物動態解析後にこの違いが判明したが，両測定日のクレアチニンクリアランスに大きな違いが

なかったため，この患者はスクリーニング時の糸球体濾過量に従い軽度腎機能障害群として解析

した。またスクリーニング時の糸球体濾過量に基づいて軽度腎機能障害群に含まれた 1 名の患者

について，治験完了後に検査値が修正され，正常腎機能患者群に該当する糸球体濾過量であった

ことが判明したが，この患者は軽度腎機能障害群として解析した。

本治験に組入れた 40 名全例を，治験薬の投与を受けた集団（treated set［TS］），および治験

薬の投与を受け評価可能な PK パラメータが得られた薬物動態解析集団に含めた。治験薬の投与

を受け，投与 0～24時間前（ベースライン）および投与 0～24時間後の尿中グルコース排泄量の

測定値が得られた患者を尿中グルコース排泄量解析集団に含めた。尿中グルコース排泄量解析集

団にはベースライン値または投与 0～24 時間後の尿中グルコース排泄量の評価可能な値がなかっ

た 6名（軽度，中等度，高度腎機能障害群で各 2名）および排尿のなかった腎不全の 3名を除く

31名を含めた。

TSの 40名の内訳は男性が 19名および女性が 21名で，高度腎機能障害患者群の 4名および腎

不全／末期腎不全患者の 8名を除き，いずれも 2型糖尿病患者であった。非喫煙者が 20名，元喫

煙者が 6名，現喫煙者が 14名であった。26名が非飲酒者，14名が治験の結果に影響を及ぼさな

い程度の飲酒者であった。TS の 40 名の全症例が，問題となる既往歴または本治験対象としてベ

ースラインの状態を有していた。腎疾患（腎不全，慢性腎不全，腎機能障害）および 2 型糖尿病

以外の基礎疾患で多くみられた合併症は，高血圧（34名），高脂血症（11名）および高コレステ

ロール血症（8名）であった。1名を除いて全例に治験薬の投与前または投与中に併用薬が使用さ

れていたが，これらはいずれもエンパグリフロジンの薬物動態に影響しないと判断された。

(2) 薬物動態

a) 血漿中薬物濃度

正常腎機能患者および腎機能障害患者にエンパグリフロジン 50 mgを単回投与したときの血漿

中エンパグリフロジン濃度の時間推移を図 2.5: 1に，AUC0-∞および Cmaxを図 2.5: 2に，薬物動態

パラメータと糸球体濾過量の関係を図 2.5: 3に，さらに薬物動態パラメータの要約を表 2.5: 2に示

した。

すべての患者群でエンパグリフロジンは投与後速やかに吸収され，tmax の中央値1）は正常腎機

能患者群で 1.0 時間，腎機能障害患者群ではそれよりやや遅く 2.0～2.5 時間であった。エンパグ

リフロジンの血漿中濃度はピーク値に達した後，2 相性の消失，すなわち，急速な分布相と緩や

かな消失相を示した。腎機能障害患者群ではエンパグリフロジンの曝露量は中程度の増加を示し

た。Cmax の平均値は正常腎機能患者群と比較して中等度腎機能障害患者群および腎不全／末期腎

不全患者群ではほぼ同程度であったが，軽度および高度腎機能障害患者群ではやや高かった（約

20%）。AUCは腎機能障害の程度が高いほど大きかった。終末相の消失半減期は腎機能障害の程




N = normal：8，mild：9，moderate：7，severe：8，ESRD：8直線は回帰直線を示す。

引用元：［CTD 5.3.3.3-1，Figure 11.5.2.1: 3］

図 2.5: 3 正常腎機能患者および腎機能障害患者にエンパグリフロジン 50 mgを投与し

たときのエンパグリフロジンの薬物動態パラメータと糸球体濾過量の関係

0 50 100 150 200

glomerular filtration rate (mL/min/1.73 m2)

0

10000

20000

30000

AU

C0-

inf (

nmol

h/L)

0 50 100 150 200


0

1000

2000

3000

Cm

ax (n

mol

/L)

0 50 100 150 200


0

25

50

75

100

t 1/2

(h)



表 2.5: 2 正常腎機能患者および腎機能障害患者にエンパグリフロジン 50 mgを投与し

たときのエンパグリフロジンの薬物動態パラメータの要約（平均値［%CV］）Parameter Unit Normal

renalfunction

(n=8)

Mildrenal

impairment(n=9)

Moderaterenal

impairment(n=7)

Severerenal

impairment(n=8)

Kidneyfailure/ESRD(n=8)

AUC0-∞ nmol·h/L 10600(16.4)

12700(20.8)

13000(25.1)

17700(17.8)

16600(38.7)

Cmax nmol/L 1240(23.5)

1500(29.4)

1290(37.9)

1520(31.6)

1290(27.5)

tmax1 h 1.00

(1.00-3.00)2.50

(2.00-4.00)2.00

(1.50-3.00)2.00

(0.667-4.00)2.50

(1.50-3.00)t1/2 h 19.9

(58.8)24.6

(84.5)23.8

(87.9)27.9

(76.8)22.0

(74.3)CL/F mL/min 179

(18.4)152

(21.6)151

(27.6)108

(19.7)126

(34.7)Vz/F L 300

(56.3)310

(78.8)284

(65.3)266

(91.3)208

(50.8)Ae0-96 nmol 17900

(26.7)13000(36.4)

8530(70.1)

4030(36.1)

3822

(56.4)fe0-96 % 16.1

(26.7)11.7

(36.4)7.69

(70.1)3.64

(36.1)0.3452

(56.4)CLR,0-96 mL/min 28.5

(20.5)18.6

(46.9)11.8

(69.6)3.95

(30.6)0.5022

(59.1)ESRD：末期腎障害患者1 中央値（最小値-最大値），治験総括報告書の平均値（%CV）表示から中央値（最小値-最大値）表示に修正2 N=5引用元：［CTD 5.3.3.3-1，Table 11.5.2.1: 1，Table 15.6.2.1: 1，Table 15.6.2.1: 2，Table 15.6.2.1: 3，Table 15.6.2.1: 4，

Table 15.6.2.1: 5］

b) 尿中エンパグリフロジン排泄量

正常腎機能患者および腎機能障害患者にエンパグリフロジン 50 mgを単回投与したときの平均

尿中累積排泄率を図 2.5: 4に，尿中累積排泄量と糸球体濾過量の関係を図 2.5: 5に，腎クリアラン

スと糸球体濾過量の関係を図 2.5: 6に示した。

腎機能障害の程度は，エンパグリフロジンの曝露量に対する影響よりも，尿中排泄量に対して

大きな影響を示した。エンパグリフロジンの尿中累積排泄量は腎機能障害の程度が高いほど少な

く，エンパグリフロジンの尿中排泄率は，正常腎機能患者群で投与量の 16.1%だったのに対し，

軽度，中等度，高度腎機能障害患者，および腎不全／末期腎不全患者群ではそれぞれ 11.7%，7.7%，

3.6%，および 0.3%であった。そのため，エンパグリフロジンの腎クリアランスは糸球体濾過量の

低下に応じて減少した。



BI 10773：エンパグリフロジン直線は回帰直線を示す。

引用元：［CTD 5.3.3.3-1，Figure 11.5.2.2: 3］


たときの腎クリアランスと糸球体濾過量の関係

c) 蛋白結合

蛋白結合率は，正常腎機能患者群および腎機能障害患者群のすべてで中等度（81～85%）であ

った（表 2.5: 3）。投与前と比較して，投与 1.5時間後および 3時間後の血漿蛋白結合率には大き

な違いはみられなかったが，腎機能障害患者群では蛋白結合率がやや低下し（約 4%），その結果，

非結合型分率は正常腎機能患者の値の約 28%増加した（14.8% vs. 19.0%）。

0 50 100 150 200


0

10

20

30

40

50B

I 107

73 re

nal c

lear

ance

(mL/

min

)



表 2.5: 3 エンパグリフロジンの蛋白結合率（%）の要約（平均値［RSDb］）

Group time point

pre-dosea 1.5 h 3 h

Normal renal function(n=8)

83.61 (1.10) 85.18 (1.91) 83.94 (1.88)

Mild renal impairment(n=8)

82.72 (3.36) 83.70 (2.49) 83.18 (2.58)

Moderate renal impairment(n=8)

81.29 (2.48) 82.68 (2.76) 81.90 (1.69)

Severe renal impairment(n=8)

79.98 (2.42) 81.02 (1.73) 80.38 (1.61)

Kidney failure/ESRD(n=8)

81.08 (1.54) 81.09 (1.94) 80.32 (2.00)

ESRD：末期腎障害患者a 投与前血漿検体にエンパグリフロジンを 1000 nmol/Lになるよう添加b 相対標準偏差引用元：［CTD 5.3.3.3-1，Table 11.5.2.3: 1］

d) 相対バイオアベイライリティ

エンパグリフロジン 50 mg投与時の正常腎機能患者に対する腎機能障害患者の相対バイオアベ

イラビリティの比較を表 2.5: 4に示した。

エンパグリフロジンの曝露量は腎機能障害の程度が高いほど大きかった。エンパグリフロジン

を軽度，中等度，高度腎障害患者および腎不全／末期腎不全患者群に投与したときの AUC0-∞の幾

何平均値は，正常腎機能患者群と比較してそれぞれ約 118%，120%，166%，および 148%であっ

た。また Cmaxは正常腎機能患者群と比較してそれぞれ約 119%，102%，121%，および 104%であ

った。すべての腎機能障害患者群の AUC0-∞および Cmaxの 90%信頼区間の上限は生物学的同等性

の基準の上限である 125%を超えていた。個体内変動は AUC0-∞および Cmaxで 25.6および 29.7%で

あった。



表 2.5: 4 正常腎機能患者群（Reference）または腎機能障害患者群（Test）でのエンパ

グリフロジンの薬物動態パラメータの ANOVAの結果– PK setGroup Parameter gMean ratio

renal impaired (Test)/normal group (Reference) [%]

90% CI for gMean ratio IntraindividualgCV[%]

Lower limit [%]

Upper limit [%]

Mild renal impairment

AUC0-∞ 118.24 96.17 145.38 25.6

Cmax 118.83 93.62 150.84 29.7

Moderate renal impairment

AUC0-∞ 119.94 96.25 149.47 25.6

Cmax 102.27 79.33 131.85 29.7

Severe renal impairment

AUC0-∞ 166.29 134.44 205.68 25.6

Cmax 120.68 94.42 154.25 29.7

Kidney failure/ESRD

AUC0-∞ 148.29 119.89 183.42 25.6

Cmax 103.75 81.18 132.61 29.7N=normal：8，mild：9，moderate：7，severe：8，ESRD：8ESRD：末期腎障害患者引用元：［CTD 5.3.3.3-1，Table 11.5.2.4: 1，Table 15.5.1.1: 2，Table 15.5.1.2: 2，Table 15.5.2.1: 2，Table 15.5.2.2: 2，

Table 15.5.3.1: 2，Table 15.5.3.2: 2，Table 15.5.4.1: 2，Table 15.5.4.2: 2］

(3) 薬力学

a) 尿中グルコース排泄量

正常腎機能患者群および腎機能障害患者群にエンパグリフロジン 50 mgを単回投与後 96時間ま

での平均尿中累積グルコース排泄量を図 2.5: 7に，投与後 24時間までの平均尿中累積グルコース

排泄量（ベースラインからの変化量）を図 2.5: 8に，投与後 24時間までの尿中累積グルコース排

泄量と糸球体濾過量の関係を図 2.5: 9に，さらに尿中累積グルコース排泄量の要約を表 2.5: 5に示

した。

尿中グルコース排泄量は腎機能障害の程度が高いほど少なかった。正常腎機能患者群での投与

後 24時間までの尿中グルコース排泄量（ベースラインからの変化量）は 97.6 gであったのに対し，

軽度，中等度，高度の腎機能障害患者，および腎不全／末期腎不全患者群ではそれぞれ 61.6，55.7，

18.3，および 0.8 gであった。尿中グルコース排泄量はエンパグリフロジンの腎クリアランスおよ

び糸球体濾過量と相関した。



直線は回帰直線を示す。

引用元：［CTD 5.3.3.3-1，Figure 11.5.3: 3］

図 2.5: 9 正常腎機能患者および腎機能障害患者にエンパグリフロジン 50 mg投与後

24時間までの尿中累積グルコース排泄量と糸球体濾過量の関係


た後の尿中累積グルコース排泄量の要約（平均値［標準誤差］）

Parameter Unit Normalrenal

function(n=8)

Mildrenal

impairment(n=7)

Moderaterenal

impairment(n=5)

Severerenal

impairment(n=6)

Kidney failure/ESRD(n=5)

Ae0-24,base mg 4487(2879)

4158(3082)

969(494)

972(428)

2155(2004)

Ae0-24 mg 102130(7915)

65748(7310)

56643(17132)

19223(4037)

2934(1283)

Change from baseline

mg 97643(7204)

61590(6892)

55674(16891)

18251(3925)

779(904)

ESRD：末期腎障害患者引用元：［CTD 5.3.3.3-1，Table 11.5.3: 1］

b) 尿中薬物排泄量－尿中グルコース排泄量の関係

累積尿中グルコース排泄量は糸球体濾過量の低下と共に低下し，エンパグリフロジンの尿中排

泄量と相関した（図 2.5: 10）。エンパグリフロジンの腎クリアランスと尿中グルコース排泄量の

相関は腎機能の低下による交絡とも考えられるため，慎重に解釈する必要がある。

0 50 100 150 200

glomerular filtration rate (mL/min/1.73m2)

0

50000

100000

150000

200000

gluc

ose

cum

ulat

ive

amou

nt e

xcre

ted

in u

rine

(mg)



BI 10773：エンパグリフロジン直線は回帰直線を示す。

引用元：［CTD 5.3.3.3-1，Figure 11.5.4: 1］


た後24時間の累積尿中エンパグリフロジン排泄量と累積尿中グルコース排泄

量の関係

(4) 安全性

本治験に組入れられた全 40名中 4名に有害事象が発現した（いずれも軽度）。因果関係を問わ

ないすべての有害事象の一覧は［CTD 2.7.6，付録 1，Table.12.1.1］に示している。このうち，治

験担当医師により治験薬との因果関係があると判定された有害事象（MedDRA Version ）は，

中等度腎機能障害患者群の 1名での紅斑およびそう痒症，ならびに末期腎不全群の 1名でのそう

痒症であった。すべての有害事象は治験期間中に治療なしで回復した。高度，重篤，またはその

他の重要な有害事象（ICH E3の定義に基づく）はなく，治験中止に至った有害事象もなかった。

臨床検査値，バイタルサイン，12誘導心電図のそれぞれの結果から臨床的に問題となる所見は

みられなかった。

忍容性は正常腎機能患者および腎機能障害患者のいずれも良好と治験担当医師により判定され

た。

3) まとめ

全般的に腎機能障害の程度が高いほど，エンパグリフロジンの曝露量は中程度増加した。Cmax

の平均値は，正常な腎機能を有する 2 型糖尿病患者と比較して，中等度腎機能障害患者および腎

不全／末期腎不全患者では同程度で，軽度および高度腎機能障害患者では約 20%増加した。AUC0-∞

0 5000 10000 15000 20000 25000

BI 10773 cumulative amount excreted in urine (nmol)

0

25000

50000

75000

100000

125000

150000gl

ucos

e cu

mul

ativ

e am

ount

exc

rete

d in

urin

e (m

g)



の平均値は，正常な腎機能を有する 2 型糖尿病患者と比較して，軽度，中等度，高度腎機能障害

および腎不全／末期腎不全患者で，それぞれ 18%，20%，66%および 48%増加した。これは腎機

能障害の程度が高いほどエンパグリフロジン腎クリアランスが減少し，経口クリアランスおよび

分布容積が低下することにより，終末相の半減期がわずかに延長することに起因すると考えられ

た。本試験の薬物動態の結果から，腎機能障害の程度にかかわらずエンパグリフロジンの用量調

節は不要と考えられたが，尿中グルコース排泄量は腎機能障害の程度が高いほど少なく，糸球体

濾過量およびエンパグリフロジンの腎クリアランスと良く相関したことから，尿中グルコース排

泄量の減少が血漿グルコース濃度および HbA1cに与える影響については，本試験実施時点の限ら

れたデータからは判断できず，腎機能障害患者でのエンパグリフロジンの用量調節については第

III相試験の結果に基づいて検討する必要がある。

正常腎機能の 2型糖尿病患者，腎機能障害を有する 2型糖尿病患者，および高度腎機能障害患

者または末期腎不全患者を対象としたエンパグリフロジン 50 mgの単回投与は安全性に問題なく，

忍容性は良好であった。




Pharmacokinetics, safety and tolerability of BI 10773 50 mg single dose in male and female subjects

with different degrees of liver impairment (Child-Pugh classification A, B and C) as compared to male and

female healthy subjects (a non-blinded, parallel group study of phase I)［CTD 5.3.3.3-2，1245.13試験］

1) 試験方法



目的肝機能が正常な場合と比較して，軽度，中等度，および高度肝機能障害が，エンパグリフロ

ジン（BI 10773）50 mgを単回経口投与したときの薬物動態，安全性および忍容性に及ぼす影響を検討する。

試験デザイン第 I相，非盲検，並行群間比較試験対象正常肝機能被験者群（12名）：正常な肝機能を有し，肝機能障害被験者との年齢および体重

が同程度である者。

軽度肝機能障害被験者群（8名）：Child-Pughクラス A（5または 6ポイント）中等度肝機能障害被験者群（8名）：Child-Pughクラス B（7～9ポイント）高度肝機能障害被験者群（8名）：Child-Pughクラス C（10～15ポイント）男性または女性の各群内の比率は 25%以上とした。

試験薬剤被験薬：エンパグリフロジン 25 mg錠症例数目標症例数 36名（正常肝機能被験者 12名，肝機能障害の各重症度群に各 8名）

組入れ例 36名，治験薬投与例 36名，解析対象例（主要評価項目）36名

群組入れ例治験薬投与例解析対象例


正常肝機能被験者群 12名 12名 12名

軽度肝機能障害被験者群 8名 8名 8名

中等度肝機能障害被験者群 8名 8名 8名

高度肝機能障害被験者群 8名 8名 8名

計 36名 36名 36名

投与方法

投与期間

治験薬を 10時間の絶食後に 240 mLの水と共に座位で単回経口投与した。投与時および投与後 5日間は被験者を監督下に置いた。水の摂取は投与前後 1時間以外は自由とした。治験薬投与 2時間後に軽朝食，4時間後に昼食，8時間後に軽食，10時間後に夕食を提供した。




観察項目

観察時期

以下のスケジュールで採血および蓄尿を行い，血漿中エンパグリフロジンおよび代謝物濃度，

尿中エンパグリフロジン排泄量，および尿中グルコース排泄量を測定した。




および代謝物濃度

投与前-1:00，0:20，0:40，1:00，1:30 a)，2:00，2:30，3:00，4:00，6:00，8:00，10:00，12:00，16:00，24:00，36:00，48:00，72:00，96:00

a) 蛋白結合を測定

尿中薬物排泄量および尿中グルコース排泄量


尿中エンパグリフロジン排

泄量，および尿中グルコース

排泄量

投与前-1～0，0～4，4～8，8～12，12～24，24～36，36～48，48～72，72～96

評価項目

評価基準

主要評価項目

薬物動態パラメータ：エンパグリフロジンの AUC0-∞および Cmax

副次評価項目

薬物動態パラメータ：エンパグリフロジンの AUC0-tz，tmax，λz，t1/2，MRTpo，CL/F，Vz/F，Aet1-t2，fet1-t2，CLR

エンパグリフロジンの代謝物の AUC0-∞，AUC0-tz，Cmax，tmax，λz，

t1/2，Aet1-t2，fet1-t2，CLR，RAUC0-∞，RC max，RAe t1-t2

薬力学パラメータ：尿中グルコース排泄量

安全性評価項目：


解析方法薬物動態パラメータの主要評価項目には分散分析を用いた。

すべての評価項目について，記述統計量を算出した。

治験責任医師

治験実施施設 Romania治験実施期間 20 年月日～20 年月日

2) 試験結果

(1) 治験対象

合計 36名の被験者を本治験に組入れ，治験薬を投与した。各投与群の被験者数は，正常肝機能

被験者群が 12名，軽度，中等度，および高度肝機能障害被験者群が各 8名であった。全例が治験

実施計画書どおり治験期間を完了した。治験実施計画書からの重大な逸脱例はなかった。

本試験に組入れた全 36 名を治験薬の投与を受けた集団（treated set［TS］）とした。また，治

験薬の投与を受け主要評価項目の薬物動態パラメータが 1 つ以上得られ，薬物動態評価に関連し

た治験実施計画書からの重大な逸脱がなく，かつ投与後 tmax中央値の 2 倍以内の時間に嘔吐を発

現しなかった 36名を薬物動態解析集団とした。



全例が白人であった。男性と女性の被験者数は，正常肝機能被験者群で 4名と 8名，軽度肝機

能障害被験者群では 4名と 4名，中等度肝機能障害被験者群では 5名と 3名，および高度肝機能

障害被験者群では 4名と 4名であった。被験者の登録にあたり正常肝機能被験者群および肝機能

障害被験者群の年齢および体重が同程度になるようにした結果，年齢の範囲は健康被験者で 33～

67歳，肝機能障害被験者で 37～71歳，体重の範囲はそれぞれ 50～102 kgおよび 55～100 kgであ

った。また身長および BMI でも正常肝機能被験者群と肝機能障害被験者群で均衡がとれていた。

喫煙者数は，肝機能障害被験者の各群で 2～3 名であったのに対し，正常肝機能被験者群では 12

名のうち 7名であった。試験結果に影響を及ぼす程度の飲酒者はいなかった。

肝機能障害被験者では全例が 2 つ以上の関連する既往歴または基礎疾患を併発しており，最も

多かった合併症は肝硬変であった（肝機能障害被験者 24名のうち 23名）。また，肝機能障害被

験者の各群では各 1名が 2型糖尿病を合併していた。

併用薬は，正常肝機能被験者群 12名のうち 5名（グリセロールなど），軽度肝機能障害被験者

群では全 8 名（プロプラノロール，スピロノラクトンなど），中等度および高度肝機能障害被験

者群の各 8名のうちそれぞれ 6名が服用していたが，いずれもエンパグリフロジンの薬物動態に

は影響しないと判断された。

(2) 薬物動態


i) 薬物動態パラメータ

正常肝機能被験者および肝機能障害被験者にエンパグリフロジン 50 mgを単回投与したときの

血漿中エンパグリフロジン濃度の時間推移を図 2.6: 1に，AUC0-∞および Cmaxを図 2.6: 2に，薬物

動態パラメータの要約を表 2.6: 2に示した。

正常肝機能被験者群では単回投与後，エンパグリフロジンは速やかに吸収され，tmaxの中央値1）

は 2時間であった。AUC0-∞および Cmaxの平均値は，それぞれ 10800 nmol･h/Lおよび 1370 nmol/L

であった。血漿中濃度はピーク値に達した後，急速な分布相と消失相の 2 相性の消失を示し，消

失半減期（t1/2）の平均値は 19.9時間であった。肝機能障害被験者群では正常肝機能被験者群と比

べて AUC0-∞および Cmax とも高く，その範囲はそれぞれ 13800～19000 nmol∙h/L および 1430～

1970 nmol/Lであり，肝機能障害の重症度が高いほど増加した。また，肝機能障害被験者群での tmax

の中央値は 1.5～2時間であり，正常肝機能被験者群と同程度であった。消失半減期には肝機能障

害による影響はみられなかった（正常肝機能被験者群で 19.9時間，肝機能障害被験者群で 17.1～

18.1 時間）。肝機能障害被験者群でのエンパグリフロジンの曝露量の増加は，経口クリアランス

（CL/F）および見かけの分布容積（Vz/F）の減少によると考えられたが，エンパグリフロジンの

バイオアベイラビリティ（F）に対する肝機能障害の影響は本試験では検討できなかったため，

CL/Fおよび Vz/Fの変化との関連性は不明である。




表 2.6: 2 正常肝機能被験者および肝機能障害被験者に対するエンパグリフロジン

50 mg単回投与時のエンパグリフロジンの薬物動態パラメータの平均値

（%CV）の要約Parameter Unit Healthy subjects

(N=12)Mild liver

impairment(N=8)

Moderate liver impairment

(N=8)

Severe liver impairment

(N=8)

AUC0-∞ nmol∙h/L 10800 (22.6) 13800 (38.6) 16100 (26.2) 19000 (27.1)AUC0-tz nmol∙h/L 10700 (22.6) 13700 (38.4) 15800 (25.7) 18600 (23.9)Cmax nmol/L 1370 (33.9) 1430 (36.8) 1660 (26.4) 1970 (22.1)tmax

1 h 2.00 (1.00-4.00) 1.50 (0.667-4.00) 2.00 (0.667-2.50) 1.50 (0.667-2.50)λz 1/h 0.0414 (41.6) 0.0404 (23.5) 0.0454 (28.9) 0.0506 (41.1)t1/2 h 19.9 (43.1) 18.1 (25.9) 17.1 (45.9) 17.7 (67.4)CL/F mL/min 179 (23.9) 150 (34.4) 124 (30.7) 103 (23.0)Vz/F L 298 (39.5) 237 (45.5) 173 (35.0) 144 (46.7)fe0-96 % 16.6 (26.5) 15.2 (20.6) 16.7 (35.0) 20.3 (23.5)CLR,0-24 mL/min 28.7 (30.3) 23.7 (48.0) 19.9 (36.8) 21.3 (37.1)

1 中央値（最小値-最大値），治験総括報告書の平均値（%CV）表示から中央値（最小値-最大値）表示に修正引用元：［CTD 5.3.3.3-2，Table 11.5.2: 1，Table 15.6.2.1: 1，Table 15.6.2.1: 2，Table 15.6.2.1: 3，Table 15.6.2.1: 4］

肝機能障害の程度の違いは，エンパグリフロジンの腎クリアランス（CLR）には大きな影響を

示さなかった（正常肝機能被験者群で 28.7 mL/min，肝機能障害被験者群で 19.9～23.7 mL/min）。

肝機能障害の程度が高いほどエンパグリフロジンの曝露量の増加に応じたエンパグリフロジンの

尿中累積排泄率の増加はみられず，尿中未変化体累積排泄率は肝機能障害被験者群の 15.2～20.3%

に対し，正常肝機能被験者群では 16.6%であった。

ii) 蛋白結合

投与 1.5時間後に測定された in vivoの蛋白結合率は，正常肝機能被験者群で 85.23%，軽度肝機

能障害被験者群で 84.57%，中等度肝機能障害被験者群で 85.22%，高度肝機能障害被験者群で

83.40%と，大きな違いはみられなかった。

iii) 相対バイオアベイライリティ

エンパグリフロジン 50 mg単回投与時の正常肝機能被験者に対する肝機能障害被験者の相対バ

イオアベイラビリティの比較を表 2.6: 3に示した。

エンパグリフロジンの曝露量は肝機能障害の程度が高いほど増加した。軽度，中等度，高度肝

機能障害被験者群のエンパグリフロジンの AUC0-∞の幾何平均値は，正常肝機能被験者群と比較し

てそれぞれ約 23%，47%，および 75%高く，また，Cmaxはそれぞれ約 4%，23%および 48%高かっ

た。正常肝機能被験者群に対する AUC0-∞および Cmaxの幾何平均値の比の 90%信頼区間の上限は，

肝機能障害被験者群それぞれで生物学的同等性の基準である 80～125%の範囲外であったが，軽度

肝機能障害被験者では幾何平均値の比は生物学的同等性の基準範囲内であり，また，いずれの肝



機能障害患者群でもエンパグリフロジンの曝露量（AUC0-∞および Cmax）は正常肝機能被験者群の

2倍未満であった。

表 2.6: 3 正常肝機能被験者群（Reference）または肝機能障害被験者群（Test）でのエ

ンパグリフロジンの薬物動態パラメータの ANOVAの結果－PK set

Group ParametergMean ratio

hepatic impaired (Test) /normal group (Reference) [%]

90% CI for gMean ratio Intra-individualgCV [%]

Lower limit [%]

Upper limit [%]

Mild liver impairment

AUC0-∞ 123.15 98.89 153.36 29.0

Cmax 103.81 82.29 130.95 30.7Moderate liver impairment

AUC0-∞ 146.97 118.02 183.02 29.0

Cmax 123.31 97.74 155.55 30.7Severe liver impairment

AUC0-∞ 174.70 140.29 217.55 29.0Cmax 148.41 117.65 187.23 30.7

N=normal：12，mild：8，moderate：8，severe：8引用元：［CTD 5.3.3.3-2，Table 11.5.2: 2，Table 15.5.1: 4，Table 15.5.1: 5，Table 15.5.1: 6，Table 15.5.2: 4，Table 15.5.2:

5，Table 15.5.2: 6］

b) エンパグリフロジンの代謝物

正常肝機能被験者および肝機能障害被験者におけるエンパグリフロジン 50 mgの単回投与時の

エンパグリフロジンの代謝物（エンパグリフロジン-2-O-，エンパグリフロジン-3-O-およびエンパ

グリフロジン-6-O-グルクロン酸抱合体）の平均血漿中濃度の時間推移を，それぞれ図 2.6: 3，図

2.6: 4および図 2.6: 5に，また，代謝物の薬物動態パラメータの要約を表 2.6: 4に示した。

エンパグリフロジンの代謝物である 3 つのグルクロン酸抱合体の血漿中濃度および尿中排泄量

の変化に一定の傾向はみられなかった。エンパグリフロジン-2-O-およびエンパグリフロジン-6-O-

グルクロン酸抱合体は肝機能障害の程度が高いほど減少したのに対し，エンパグリフロジン-3-O-

グルクロン酸抱合体は増加した。未変化体および 3 つのグルクロン酸抱合体を併せたエンパグリ

フロジン関連物質の総曝露量の増加は未変化体の増加と同程度であった。たとえば，高度肝機能

障害被験者群の正常肝機能被験者群に対するエンパグリフロジン関連物質の総曝露量の増加は

69%であったのに対し，未変化体の増加は 75%であった。



表 2.6: 4 正常肝機能被験者および肝機能障害被験者におけるエンパグリフロジン

50 mg単回投与時のエンパグリフロジン代謝物の薬物動態パラメータの平均

値（%CV）の要約Parameter Unit Healthy subjects

(N=12)Mild liver

impairment(N=8)

Moderate liver impairment

(N=8)

Severe liver impairment

(N=8)Empagliflozin-2-O-glucuronide

AUC0-∞ nmol∙h/L 1070 (24.3) 1290 (41.4) 1140 (38.0) 969 (66.6)AUC0-tz nmol∙h/L 1020 (27.3) 1240 (42.2) 1080 (40.4) 908 (71.3)Cmax nmol/L 146 (38.4) 124 (36.4) 116 (34.6) 82.6 (30.8)tmax

1 h 2.50 (1.50-4.00) 2.25 (1.50-4.00) 2.50 (1.50-2.50) 2.50 (1.50-3.00)t1/2 h 9.06 (25.7) 10.8 (40.1) 10.5 (49.6) 12.0 (55.9)fe0-96 % 8.47 (25.7) 8.88 (23.4) 7.15 (19.8) 6.09 (25.3)CLR,0-24 mL/min 144 (23.8) 136 (31.3) 126 (31.0) 148 (59.1)RAUC0-∞ 0.100 (15.9) 0.0947 (28.9) 0.0749 (39.8) 0.0488 (48.7)RCmax 0.106 (18.4) 0.0893 (30.5) 0.0754 (46.7) 0.0419 (24.8)RAe0-96 0.517 (14.1) 0.625 (40.7) 0.504 (56.0) 0.321 (43.8)

Empagliflozin-3-O-glucuronideAUC0-∞ nmol∙h/L 1150 (25.0) 2380 (34.5) 3150 (37.8) 3180 (57.2)AUC0-tz nmol∙h/L 1100 (28.0) 2310 (34.5) 3010 (39.3) 3050 (57.3)Cmax nmol/L 166 (41.4) 225 (37.8) 243 (28.6) 220 (33.6)tmax

1 h 2.50 (2.00-4.00) 2.50 (1.50-4.00) 2.75 (1.50-4.00) 2.50 (2.00-6.00)t1/2 h 8.47 (22.0) 12.5 (57.9) 19.7 (99.8) 13.1 (58.7)fe0-96 % 12.1 (25.6) 16.4 (16.8) 16.8 (34.1) 19.5 (20.1)CLR,0-24 mL/min 192 (30.2) 134 (27.6) 109 (25.7) 144 (49.5)RAUC0-∞ 0.112 (39.0) 0.181 (35.5) 0.197 (25.4) 0.160 (39.3)RCmax 0.121 (32.2) 0.164 (36.9) 0.150 (24.2) 0.115 (34.7)RAe0-96 0.735 (15.7) 1.13 (32.4) 1.08 (36.6) 1.02 (38.4)

Empagliflozin-6-O-glucuronideAUC0-∞ nmol∙h/L 1140 (17.4) 1430 (52.1) 1190 (39.8) 771 (58.4)AUC0-tz nmol∙h/L 1090 (18.5) 1360 (53.0) 1120 (42.0) 706 (56.7)Cmax nmol/L 97.6 (21.2) 88.3 (38.2) 69.9 (41.0) 45.5 (35.7)tmax

1 h 4.00 (2.50-6.00) 4.00 (3.00-8.00) 4.00 (3.00-10.0) 5.00 (2.00-10.0)t1/2 h 10.3 (44.7) 10.7 (42.1) 12.5 (44.3) 10.7 (43.0)fe0-96 % 3.57 (25.3) 3.38 (20.8) 2.86 (22.7) 2.49 (21.6)CLR,0-24 mL/min 57.0 (28.5) 48.3 (32.9) 49.1 (29.0) 70.1 (46.7)RAUC0-∞ 0.108 (18.8) 0.104 (36.0) 0.0782 (40.1) 0.0393 (39.8)RCmax 0.0752 (24.4) 0.0667 (46.0) 0.0445 (42.9) 0.0232 (31.9)RAe0-96 0.218 (17.5) 0.238 (38.9) 0.192 (39.9) 0.130 (40.3)

1 中央値（最小値-最大値），治験総括報告書の平均値（%CV）表示から中央値（最小値-最大値）表示に修正引用元：［CTD 5.3.3.3-2，Table 11.5.2: 3，Table 15.6.2.1: 5，Table 15.6.2.1: 6，Table 15.6.2.1: 7，Table 15.6.2.1: 8，

Table 15.6.2.1: 9，Table 15.6.2.1: 10，Table 15.6.2.1: 11，Table 15.6.2.1: 12，Table 15.6.2.1: 13，Table 15.6.2.1: 14，Table 15.6.2.1: 15，Table 15.6.2.1: 16］



(3) 薬力学


エンパグリフロジン 50 mg単回投与後の平均尿中累積グルコース排泄量は，正常肝機能被験者

群および肝機能障害被験者群で大きな違いはみられなかった（図 2.6: 6）。投与後 96時間までの

平均尿中累積グルコース排泄量は，正常肝機能被験者群で 86.6 g，軽度，中等度，高度肝機能障

害被験者ではそれぞれ 81.0 g，79.7 g，および 79.8 gであった。

N=normal：12，mild：8，moderate：8，severe：8引用元：［CTD 5.3.3.3-2，Figure 11.5.3: 1］

図 2.6: 6 正常肝機能被験者および肝機能障害被験者におけるエンパグリフロジン

50 mg単回投与後の平均尿中累積グルコース排泄量

(4) 安全性

エンパグリフロジン 50 mg単回投与後の有害事象の発現割合は，正常肝機能被験者群で 50.0%，

軽度肝機能障害患者群で 0.0%，中等度肝機能障害患者群で 37.5%，高度肝機能障害患者群で 25.0%

であった。因果関係を問わないすべての有害事象の一覧は［CTD 2.7.6，付録 1，Table.13.1.1］に

示している。投与期間中の重篤な有害事象，その他の重要な有害事象（ICH E3に基づく），およ

び高度の有害事象はなかった。被験者全体で最も発現頻度の高かった器官別大分類の有害事象

（MedDRA Version ）は胃腸障害であった。基本語では，便秘（5名），頭痛（4名）の発現

頻度が高かった。治験終了後に 1 名の患者（中等度肝機能障害患者）で重篤な有害事象（肝硬変

による入院）の報告があった。本有害事象は家族の話に基づき肝硬変の悪化と報告されたが，入

0 24 48 72 96time (h)

0

25000

50000

75000

100000

cum

ulat

ive

amou

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xcre

ted

in u

rine

(mg)

normalmildmoderatesevere



院での検査では，肝硬変の悪化は確認されなかった。すべての有害事象は，治験担当医師によっ

て治験薬と因果関係なしと判定された。

臨床検査値，バイタルサイン，12誘導心電図のそれぞれの結果から臨床的に問題となる所見は

みられなかった。治験担当医師による忍容性の評価は 36名中 35名（97.2%）で良好または十分で

あった。

3) まとめ

エンパグリフロジン 50 mg単回投与時のエンパグリフロジンの曝露量は肝機能障害の程度が高

いほど増加した。軽度，中等度，高度肝機能障害被験者群のエンパグリフロジンの AUC0-∞の幾何

平均値の比は，正常肝機能被験者群と比較して，軽度，中等度，高度肝機能障害被験者でそれぞ

れ約 23%，47%，および 75%高く，また，Cmaxはそれぞれ約 4%，23%および 48%高かった。肝機

能障害の程度はエンパグリフロジンの腎クリアランスおよび蛋白結合率には大きな影響を及ぼさ

なかった。尿中グルコース排泄量には，正常肝機能被験者群および肝機能障害被験者群で大きな

違いはみられなかった。肝機能障害患者での曝露量の上昇は正常肝機能被験者の 2倍未満であり，

肝機能障害の程度にかかわらずエンパグリフロジンの用量調節は不要と考えられた。

肝機能が正常な被験者，軽度，中等度および高度肝機能障害患者を対象としたエンパグリフロ

ジン 50 mgの単回投与は安全性に問題はなく，忍容性は良好であった。




Pharmacokinetics and pharmacodynamics of BI 10773 after single and multiple oral doses of 10 mg and

25 mg BI 10773 in Chinese male and female type 2 diabetic patients［CTD 5.3.3.3-3，1245.44試験］

1) 試験方法



目的中国人の 2型糖尿病患者を対象とした，エンパグリフロジン（BI 10773）10 mgまたは 25 mg 単回または 1日 1回 7日間反復経口投与時の薬物動態，薬力学，安全性，および忍容性の検討

試験デザイン第 I相，単施設，ランダム化，プラセボ対照，二重盲検，ダブルダミー，単回投与後 7日間反復投与，並行群間比較試験

対象主な選択基準

食事療法および運動療法のみ，あるいはチアゾリジンジオン系薬剤以外の経口血糖降下薬（2剤まで。うち一剤は最大用量の 50%以下の用量で，ランダム化割付け前 12週間以上変更していないこと）で治療されている中国人の男性または女性の 2型糖尿病患者で，スクリーニング時の年齢が 21～70歳，BMIが 19～40 kg/m2，HbA1cが 7.0%以上 8.5%以下（20 年月

日付の治験実施計画書変更以降は 6.5%以上 9.0%以下）の者。試験薬剤被験薬：エンパグリフロジン錠（10 mg錠，25 mg錠）

対照薬：エンパグリフロジン 10 mg錠および 25 mg錠に対応するプラセボ錠症例数目標症例数 24名（エンパグリフロジン 10 mgおよび 25 mg群：各 9名，プラセボ群：6名）

登録例 99名，治験薬投与例 24名，解析対象例（主要評価項目）24名





プラセボ 6名 6名

計 24名 24名

投与方法

投与期間

Day 1にエンパグリフロジン 10 mgまたは 25 mg，またはプラセボを単回経口投与し，Day 2に 1日ウォッシュアウトを行った後，Days 3～9にエンパグリフロジン 10 mgまたは 25 mg，またはプラセボを 7日間反復経口投与した。投与終了後は Day 21までフォローアップを行った。治験薬の投与は被験者を監督下に置いて，一晩絶食後の午前 7時に，240 mLの水と共に行った。Day 1および Day 9では投与後 2時間，Day 3～8では投与後 1時間まで飲食を禁じた。




観察項目

観察時期

以下のスケジュールで採血および蓄尿を行い，血漿中エンパグリフロジン濃度，空腹時血糖，

尿中エンパグリフロジン排泄量，および尿中グルコース排泄量を測定した。




ジン濃度

Day 1 -0:05（投与前，空腹時），0:10，0:20，0:30，0:40，1:00，1:30，2:00，2:30，3:00，4:00，6:00，8:00，12:00，16:00

Day 2 24:00，36:00Day 3 47:55（当日の投与 0:05前，空腹時）Day 5～8 -0:05（投与前，空腹時）Day 9 -0:05（投与前，空腹時），0:10，0:20，0:30，0:40，

1:00，1:30，2:00，2:30，3:00，4:00，6:00，8:00，12:00，16:00

Day 10 （最終投与後）24:00，36:00Day 11 （最終投与後）48:00，60:00Day 12 （最終投与後）72:00Day 13 （最終投与後）96:00

空腹時血糖（Days 14～21は自己測定による空腹時血糖）

Day -1 0:00Day 1 -0:05（投与前）Day 2 24:00Day 3～9 -0:05（当日の投与前）Day 10～13 0:00Days 14～21 午前 7時に自己測定

尿中グルコース排泄量および尿中薬物排泄量


尿中グルコース排泄

量，および尿中エンパ

グリフロジン排泄量

Day -1 -2～0，0～2，2～4，4～8，8～12，12～24Day 1 投与後 0～2，2～4，4～8，8～12，12～24Day 2 24～36，36～48Day 9 投与前-2～0，0～2，2～4，4～8，8～12，12～24Day 10 （最終投与後）24～36，36～48Day 11 （最終投与後）48～72Day 12 （最終投与後）72～96

評価項目

評価基準


単回投与後： Cmax，tmax，AUC0-∞，AUClast，λz，t1/2，MRTpo，CL/F，Vz/F，Aet1-t2，fet1-t2，

CLR，Cpre,x

反復投与後： Cmax,ss，Cmin,ss，tmax,ss，AUCτ,ss，λz,ss，t1/2,ss，MRTpo,ss，CL/Fss，Vz/Fss，Aet1-t2,ss，

fet1-t2,ss，CLR,ss，RA,AUC，RA,Cmax

薬力学

空腹時血糖，および尿中グルコース排泄量


有害事象，臨床検査，バイタルサイン（血圧，脈拍数），12誘導心電図，身体所見解析方法薬物動態パラメータは記述統計量を算出した。エンパグリフロジン血漿中濃度の定常状態へ

の到達については，反復測定分散分析モデルを用いて評価した。

薬力学パラメータの空腹時血糖および尿中グルコース排泄量は記述統計量を算出した。

安全性および忍容性は有害事象，臨床検査値，バイタルサインのパラメータ，体重，および

ウエスト周囲径について，記述統計量を算出した。

治験責任医師

治験実施施設 China治験実施期間 20 年月日～20 年月日



2) 試験結果

(1) 治験対象

合計 99名の中国人 2型糖尿病患者を本治験に登録し，スクリーニング後 24名を組入れ，エン

パグリフロジン 10 mg群（9名），25 mg群（9名），およびプラセボ群（6名）にランダム化割

付けした。全例が治験実施計画書に基づいて投与期間を完了した。治験実施計画書からの重大な

逸脱例はなかった。

治験薬の投与を受けた集団（treated［TS］）は全 24名で，評価可能な薬力学パラメータが得ら

れた薬力学解析対象集団も 24名であった。評価可能なエンパグリフロジンの薬物動態パラメータ

が得られた薬物動態解析対象集団はエンパグリフロジンを投与した 18名であった。

24名全例が中国人で，男性 14名（58.3%）および女性 10名（41.7%）であった。平均年齢（範

囲，以下同様）は 53.4（32～68）歳，平均体重は 68.8（50～86）kg，平均 BMIは 25.2（19.2～32.4）

kg/m2，糖尿病と診断されてからの平均期間は 7.61（0.3～18.6）年であった。また，ベーラインの

HbA1cおよび空腹時血糖（FPG）の平均値は，それぞれ 7.67（6.8～8.8）%および 159.75（119～209）

mg/dLであった。各群の年齢，体重，BMI，およびベースライン HbA1cはほぼ同じであった。

合併症はプラセボ群で 3名にみられた。エンパグリフロジン 10 mg群で 1名，25 mg群で 5名

にみられた。

21名が併用薬を服用しており，その多く（62.5%）がメトホルミンであった（プラセボ群 2名，

エンパグリフロジン 10 mg群 8名，25 mg群 5名）。いずれの併用薬も本試験の PK解析に影響し

ないと判断された。

(2) 薬物動態

a) 血漿中エンパグリフロジン濃度

エンパグリフロジン 10 mgおよび 25 mg単回投与時，および 1日 1回反復投与時のエンパグリ

フロジン平均血漿中濃度の時間推移を図 2.7: 1に，薬物動態パラメータの要約を表 2.7: 2に示した。

エンパグリフロジンの単回投与後，エンパグリフロジンは速やかに吸収され，tmax の中央値1）

はエンパグリフロジン 10 mg群で 1時間，25 mg群で 1.5時間であった。血漿中濃度はピーク値に

達した後，2 相性の消失，すなわち，急速な分布相と緩やかな消失相を示した。エンパグリフロ

ジンの用量の増加に伴い，AUC0-∞（エンパグリフロジン 10 mg 群および 25 mg 群でそれぞれ

2580 nmol∙h/Lおよび 7450 nmol∙h/L）および Cmax（それぞれ 439 nmol/Lおよび 1130 nmol/L）共ほ

ぼ用量に比例して増加した。経口クリアランス（CL/F，それぞれ 145 mL/minおよび 131 mL/min）

および見かけの分布容積（Vz/F，それぞれ 120 Lおよび 119 L）はいずれの用量でも同程度であっ

た。

エンパグリフロジン 1日 1回の反復投与では，エンパグリフロジンの血漿中濃度は Day 6（反復

投与開始から 4 日目）までに定常状態に達した。定常状態のエンパグリフロジンの血漿中濃度の

パラメータ値は単回投与後（Day 1）の値と同程度であった。エンパグリフロジンの用量の増加に




伴い，AUCτ,ss（エンパグリフロジン 10 mg群で 2680 nmol∙h/L，25 mg群で 7670 nmol∙h/L）および

Cmax,ss（それぞれ 505 nmol/Lおよび 1310 nmol/L）共ほぼ用量に比例して増加した。定常状態での

終末相の消失半減期（t1/2,ss）の平均値はエンパグリフロジン 10 mg群および 25 mg群でそれぞれ

13.9 時間および 12.1 時間であった。定常状態での経口クリアランス（それぞれ 141 mL/min およ

び 125 mL/min）は単回投与時と同程度であり，反復投与による薬物動態の変化は認められなかっ

た。主要な薬物動態パラメータ（AUCτ,ss，Cmax,ss，CL/F,ss）の個体間変動は中程度（～36.1%）で

あった。定常状態では最大 17%の蓄積がみられたが，これはエンパグリフロジンの半減期と投与

間隔から想定される値であった。



表 2.7: 2 エンパグリフロジン 10 mgおよび 25 mg単回投与時ならびに 1日 1回反復投

与時のエンパグリフロジンの薬物動態パラメータの要約

Parameter Unit Empagliflozin10 mg(N=9)

Empagliflozin25 mg(N=9)

Mean %CV Mean %CVSingle doseAUC0-tz [nmol∙h/L] 2520 12.3 7260 26.3AUC0-∞ [nmol∙h/L] 2580 12.4 7450 26.3AUC0-∞,norm [nmol∙h/L/mg] 258 12.4 298 26.3Cmax [nmol/L] 439 14.0 1130 28.2Cmax,norm [nmol/L/mg] 43.9 14.0 45.0 28.2tmax

1 [h] 1.00 (0.667-2.00) 34.0 1.50 (1.00-3.00) 43.3λz [h-1] 0.0779 29.0 0.0679 22.1t1/2 [h] 9.62 29.7 10.7 21.6CL/F [mL/min] 145 12.1 131 22.1Vz/F [L] 120 29.2 119 24.2Ae0-24 [nmol] 4090 17.6 10200 23.8fe0-24 [%] 18.5 17.6 18.4 23.8CLR,0-48 [mL/min] 29.5 21.6 26.7 31.5Multiple doseAUCτ,ss [nmol∙h/L] 2680 16.1 7670 21.7AUCτ,ss,norm [nmol∙h/L/mg] 268 16.1 307 21.7Cmax,ss [nmol/L] 505 25.0 1310 36.1Cmax,ss,norm [nmol/L/mg] 50.5 25.0 52.6 36.1tmax,ss

1 [h] 1.00 (0.667-2.00) 40.8 1.50 (1.00-2.50) 36.5λz,ss [h-1] 0.0618 44.4 0.0604 24.0t1/2,ss [h] 13.9 52.9 12.1 24.1CL/F,ss [mL/min] 141 14.4 125 20.5Vz/F,ss [L] 170 58.1 130 27.2RA,AUC 1.15 12.0 1.17 11.4RA,Cmax 1.17 29.4 1.21 36.6Ae0-24,ss [nmol] 4460 14.8 11900 24.0fe0-24,ss [%] 20.1 14.8 21.4 24.0CLR,ss [mL/min] 28.1 15.4 27.2 34.1


引用元：［CTD 5.3.3.3-3，Table 11.5.2: 1，Table 15.6.2.1: 1，Table 15.6.2.1: 2，Table 15.6.2.1: 3，Table 15.6.2.1: 4］

b) 尿中エンパグリフロジン排泄量

エンパグリフロジンの尿中排泄量は，エンパグリフロジン単回投与後および反復投与後共に用

量の増加に伴って増加した。反復投与後のエンパグリフロジンの累積尿中排泄率は，10 mg 群で



投与量の 20.1%，25 mg群で 21.4%であった。腎クリアランスは 10 mg群および 25 mg群で，単回

投与後（CLR,0-48hがそれぞれ 29.5 mL/minおよび 26.7 mL/min）および反復投与後（CLR,ssがそれぞ

れ 28.1 mL/minおよび 27.2 mL/min）で同程度であった。

(3) 薬力学

a) 空腹時血糖

エンパグリフロジンまたはプラセボの単回投与時および反復投与時の平均空腹時血糖の推移を

図 2.7: 2に，エンパグリフロジンまたはプラセボの反復投与後（Day 9）の平均空腹時血糖のベー

スライン（Day 1）からの変化量および標準偏差を図 2.7: 3に示した。

ベースライン（Day 1）の空腹時血糖は，プラセボ群と比較してエンパグリフロジン投与群で高

かった（エンパグリフロジン 10 mg群：166.67 mg/dL，25 mg群：160.56 mg/dL，プラセボ群：

148.17 mg/dL）。エンパグリフロジン 10 mgおよび 25 mgを単回投与後，空腹時血糖は速やかに

減少し，反復投与が終了するまで低値が維持された。Day 3にエンパグリフロジンの両群で空腹時

血糖が一時的に上昇しているのは，Day 2にエンパグリフロジンの投与がなかったためである。反

復投与後（Day 9）の空腹時血糖は，Day 1と比べてプラセボ群で 3.7 mg/dL（148.17 mg/dLから

144.5 mg/dL）減少したのに対し，エンパグリフロジン 10 mg群では 25.6 mg/dL（166.67 mg/dLか

ら 141.12 mg/dL），25 mg群では 31.4 mg/dL（160.56 mg/dLから 129.12 mg/dL）減少した。エンパ

グリフロジンの投与終了後には空腹時血糖は速やかに上昇し，投与前の値に戻った。プラセボ群

では投与期間中の空腹時血糖に変化はなかった。



臨床検査，身体所見，バイタルサイン，12誘導心電図に臨床的に問題となる所見はみられなか

った。

3) まとめ

エンパグリフロジンは投与後速やかに吸収された。エンパグリフロジンの曝露量は，エンパグ

リフロジン 10 mgから 25 mgへの用量増加とほぼ比例して増加した。定常状態での終末相の消失

半減期の平均値は 12.1～13.9 時間であった。経口クリアランスは中程度であった（最大

145 mL/min）。定常状態での尿中の未変化体排泄率は投与量の 20.1～21.4%であった。単回投与時

および定常状態での薬物動態パラメータの値がほぼ同じであることから，薬物動態は反復投与に

より影響を受けないことが示された。定常状態では最大 17%の薬物濃度の蓄積がみられたが，こ

れはエンパグリフロジンの消失半減期と投与間隔から想定される値であった。

エンパグリフロジン投与により，投与 24時間後までの尿中グルコース排泄量はベースラインか

ら最大 95.8 g増加し，空腹時血糖はベースラインから最大 31.4 mg/dL減少した。空腹時血糖の減

少および尿中グルコース排泄量の増加は，これまでに行われた白人および日本人での試験結果共

一貫していた。

中国人 2型糖尿病患者を対象としたエンパグリフロジン 10 mgおよび 25 mgの投与の安全性プ

ロファイルは，全般的にプラセボ投与と同様であった。白人および日本人での結果同様，中国人

でもエンパグリフロジンの単回および反復投与は安全で忍容性が高いと考えられた。

本試験での薬物動態，薬力学，安全性，および忍容性の結果から，中国人の 2 型糖尿病患者に

対するエンパグリフロジンの投与が支持されることが示唆された。




A Phase I, open-label, parallel-group study to investigate pharmacokinetics, pharmacodynamics and

safety of a single 25 mg dose of Empagliflozin in Japanese type 2 diabetes patients with different degrees

of renal impairment in comparison to type 2 diabetes patients with normal renal function［CTD 5.3.3.3-4，

1245.53試験］

1) 試験方法



目的エンパグリフロジン（BI10773）25 mgを日本人 2型糖尿病患者に単回経口投与したときの薬物動態，薬力学，および安全性に対して腎機能障害の程度が及ぼす影響を検討する。

試験デザイン第 I相，非盲検，並行群間比較単回投与試験対象腎機能正常もしくは腎機能障害（腎機能障害の程度はMDRD計算式による糸球体濾過量に基

づく）を有する男性または女性の日本人 2型糖尿病患者で，年齢が 20～75歳，HbA1cが 6.1%以上（Japan Diabetes Society ［JDS］），BMIが 18～34 kg/m2の者

腎機能の程度

群腎機能障害の程度推算糸球体濾過量（eGFR）[mL/min/1.73 m2]

グループ 1 正常 ≥90

グループ 2 軽度障害 60～<90

グループ 3 中等度障害 30～<60

グループ 4 高度障害 15～<30

試験薬剤被験薬：エンパグリフロジン 25 mg錠症例数目標症例数 32名（各群 8名）

登録例 51名，組入れ例 32名，治験薬投与例 32名

群組入れ例治験薬

投与例

解析対象例

薬物動態薬力学


グループ 1 ：正常腎機能患者群 8名 8名 8名 8名

グループ 2 ：軽度腎機能障害患者群 8名 8名 8名 6名

グループ 3 ：中等度腎機能障害患者群 8名 8名 8名 8名

グループ 4 ：高度腎機能障害患者群 8名 8名 8名 7名

計 32名 32名 32名 29名

投与方法

投与期間

一晩（10時間以上）絶食した後に，エンパグリフロジン 25 mgを約 150 mLの水と共に座位で単回経口投与した。治験薬投与後少なくとも 4日間は治験実施医療機関で患者を監督下に置いた。投与後 4時間は臥位を禁止した。治験薬投与日は投与 2時間後に軽朝食，4時間後に昼食，8時間後に間食，10時間後に夕食を提供した。治験薬投与 1時間前から 2時間後までを除き，水分の摂取は可としたが，1日の水分摂取量は 3 L以下とした。




観察項目

観察時期

以下のスケジュールで採血および蓄尿を行い，血漿中エンパグリフロジン濃度，血漿グルコ

ース濃度，尿中エンパグリフロジン濃度および尿中グルコース濃度を測定した。また，投与 1時間 30分後の血漿サンプルを用いて血漿蛋白結合率を測定した。

血漿中濃度



濃度

投与前-1:00，0:20，0:40，1:00，1:30，2:00a），2:30，3:00，4:00 a），6:00，8:00 a），10:00 a），12:00，14:00，24:00 a），36:00，48:00 a），72:00 a），96:00 a）

血漿グルコース濃度投与前-0.05，2:00 a），3:00，4:00 a），5:30，8:00 a），9:00，10:00 a），11:30，13:00，24:00 a）

a）：食事前

尿中エンパグリフロジンおよびグルコース排泄量


尿中エンパグリフロジン／

グルコース濃度

投与前-24～0（ベースライン値の決定のみ），0～4，4～8，8～12，12～24，24～36，36～48，48～72，72～96

評価項目

評価基準

薬物動態評価項目

エンパグリフロジンの AUC0-∞，Cmax，AUC0-tz，%AUCtz-∞，tmax，t1/2，MRTpo，λz，CL/F，Vz/F，Aet1-t2，fet1-t2，CLR,t1-t2および血漿蛋白結合率

薬力学／バイオマーカー評価項目

尿中グルコース排泄量，血漿グルコース濃度


有害事象，バイタルサイン（血圧，脈拍数），臨床検査，

解析方法主要な薬物動態パラメータ（AUC0-∞および Cmax）に対しては分散分析モデルを用いた。主要

な薬力学評価項目（尿中グルコース排泄量）に対しては共分散分析モデルを用いた。その他

の薬物動態パラメータ，薬力学評価項目および安全性評価項目に対しては記述統計量を算出

した。

治験責任医師

治験実施施設


2) 試験結果

(1) 治験対象

合計 51名の患者を登録し，うち 32名を本治験に組入れた。各群の組入れ患者数は，各患者の

スクリーニング時の糸球体濾過量（eGFR）に従い，正常腎機能患者群が 8名，軽度腎機能障害患

者群が 8名，中等度腎機能障害患者群が 8名，高度腎機能障害患者群が 8名であった。全例が予

定どおり治験期間を完了した。軽度腎機能障害患者群の 1 名で，蓄尿ミスによる治験実施計画書

からの重大な逸脱があった。

本治験に組入れた 32 名全例が，治験薬の投与を受けた集団（treated set［TS］）となった。採

血時間および採尿時間に逸脱はなかったが，軽度腎機能障害患者群の 1 名（重大な逸脱例）と正

常腎機能患者の 1名で，それぞれ投与後 12～24時間および 24～36時間での蓄尿が不完全であっ

たため，それぞれのデータを薬物動態および薬力学の解析から除外した。



TSの 32名の内訳は，男性が 23名および女性が 9名で，中等度腎機能障害患者群では 8名全患

者が男性であった（他の群では 2～4名が女性）。年齢および体重の平均値（標準偏差）は，それ

ぞれ 65.5（5.6）歳，63.30（8.10）kgであった。

32名はいずれも 2型糖尿病患者であり，正常腎機能患者群の 1名を除いて，いずれもスクリー

ニング時に糖尿病治療薬の投与を受けていた。最もよくみられた合併症は高血圧（32名中 20名）

であった。

(2) 薬物動態

a) 血漿中薬物濃度

正常腎機能患者および腎機能障害患者にエンパグリフロジン 25 mgを単回投与したときの血漿

中エンパグリフロジン濃度の時間推移を図 2.8: 1に，薬物動態パラメータの要約を表 2.8: 2に，腎

機能群ごとの AUC0-∞および Cmaxを図 2.8: 2に示した。

すべての群でエンパグリフロジンは投与後速やかに吸収され，tmaxの中央値は正常腎機能患者群

および腎機能障害患者群で 2.50～3.25時間であった。エンパグリフロジンの血漿中濃度は Cmaxに

達した後，2 相性の消失，すなわち急速な分布相と緩やかな消失相を示した。腎機能障害はエン

パグリフロジンの Cmaxおよび tmaxに影響を与えなかった。エンパグリフロジンの AUC0-∞は腎機能

障害の程度の悪化に伴って増加した。経口クリアランス（CL/F）および見かけの分布容積（Vz/F）

は腎機能障害患者で減少した。エンパグリフロジンの終末相の消失半減期の平均値は中等度腎機

能障害でやや延長したが，高度腎機能障害患者群の消失半減期の平均値は正常腎機能患者群とほ

とんど変わらなかった。




たときのエンパグリフロジンの薬物動態パラメータの要約（平均値［%CV］）Parameter Unit Normal renal

function(N=8)

Mild renalimpairment

(N=8)

Moderate renalimpairment

(N=8)

Severe renalimpairment

(N=8)eGFR range[mL/min/1.73 m2]

≥90 60-<90 30-<60 15-<30

AUC0-∞ [nmol·h/L] 7560(14.9)

9730(14.7)

10800(9.18)

12200(40.1)

Cmax [nmol/L] 1070(18.1)

1030(34.4)

1000(26.4)

1070(42.3)

tmaxa) [h] 2.50

(1.00-2.50)2.50

(1.00-4.00)2.50

(0.667-6.00)3.25

(1.00-6.00)t1/2 [h] 19.1

(56.7)18.4

(33.7)24.3

(39.2)19.4

(44.7)CL/F [mL/min] 125

(17.5)97.0

(17.2)86.3

(9.86)86.4

(36.0)Vz/F [L] 204

(53.5)152

(33.0)179

(36.2)143

(50.9)fe0-96 [%] 19.1b)

(16.5)16.8b)

(19.7)14.6

(27.7)5.41c)

(45.3)CLR,0-96 [mL/min] 24.1b)

(25.3)16.4b)

(23.8)13.2

(33.3)4.45c)

(47.4)a）Median （range）, b） N=7, c）N=6引用元：［CTD 5.3.3.3-4，Table 11.5.2.1: 1］



引用元：［CTD 5.3.3.3-4，Figure 11.5.2.2: 2］


たときの腎クリアランスと eGFRの関係

c) 蛋白結合

エンパグリフロジン 25 mg投与 1.5時間後の蛋白結合率は，正常腎機能患者群および腎機能障

害患者群のすべてで中等度（81.4～85.5%）であった（表 2.8: 3）。


た 1.5時間後のエンパグリフロジンの血漿蛋白結合率（%）Group Normal renal

functionMild renalimpairment



N 8 8 8 8Mean(SD)

84.7(1.38)

85.5(1.26)

85.1(0.95)

81.4(3.01)

引用元：［CTD 5.3.3.3-4，Table 11.5.2.3: 1］

d) 相対バイオアベイラビリティ

エンパグリフロジン 25 mg投与時の正常腎機能患者群に対する各腎機能障害患者群の相対バイ

オアベイラビリティを表 2.8: 4に示した。

エンパグリフロジンを軽度，中等度および高度腎機能障害患者群に投与したときの AUC0-∞の幾

何平均値の比（90%信頼区間）は，正常腎機能患者群と比較してそれぞれ約 129%（106～157%），

144%（118～175%）および 152%（125～185%）であった。Cmaxはいずれの腎機能障害患者群でも

正常腎機能患者群と比較して同程度であった。

CLR

0-24

of e

mpa

glifl

ozin

[mL/

min

]

0

10

20

30

40

50

eGFR [mL/min/1 73m^2]

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180



表 2.8: 4 正常腎機能患者群（Reference）または腎機能障害患者群（Test）でのエンパ

グリフロジンの薬物動態パラメータの ANOVAの結果– PK Set

ParameterAdjusted gMean

Test/ReferenceRatio[%]

2-sided 90% CI Intra-subjectgCV [%]

Group Renal impairedgroup (Test)

(N=8)

Normal group(Reference)

(N=8)

Lowerlimit(%)

Upperlimit(%)

Mild renal impairment

AUC0-∞ [nmol·h/L] 9634 7479 128.82 105.96 156.60 23.3

Cmax [nmol/L] 984 1053 93.50 72.24 121.02 31.0

Moderate renal impairment

AUC0-∞ [nmol·h/L] 10756 7479 143.82 118.31 174.85 23.3

Cmax [nmol/L] 971 1053 92.18 71.22 119.31 31.0


AUC0-∞ [nmol·h/L] 11391 7479 152.31 125.29 185.17 23.3

Cmax [nmol/L] 990 1053 94.01 72.63 121.67 31.0引用元：［CTD 5.3.3.3-4，Table 11.5.2.4: 1, Table 15.5.1: 1, Table 15.5.1: 2, Table 15.5.2: 1, Table 15.5.2: 2, Table 15.5.3: 1, Table 15.5.3: 2］

(3) 薬力学


正常腎機能患者群および腎機能障害患者群にエンパグリフロジン 25 mg単回投与後の累積尿中

グルコース排泄量の要約を表 2.8: 5に，投与 96時間後までの累積尿中グルコース排泄量の平均値

の時間推移を図 2.8: 5に，腎機能群ごとの投与後 24時間までの平均累積尿中グルコース排泄量を

図 2.8: 6に，投与後 24時間までの累積尿中グルコース排泄量と eGFRの関係を図 2.8: 7に示した。

腎機能障害の程度の悪化に伴って，累積尿中グルコース排泄量は減少した。正常腎機能患者群

での投与後 24時間までの累積尿中グルコース排泄量（ベースラインからの調整平均変化量）は約

75.0 gであったのに対し，軽度，中等度および高度の腎機能障害患者群ではそれぞれ約 62.6，57.9

および 23.7 gであった。eGFRの減少にともない，累積尿中グルコース排泄量は減少した。

表 2.8: 5 正常腎機能患者および腎機能障害患者にエンパグリフロジン 25 mgを単回投

与した後24時間までの累積尿中グルコース排泄量の要約（平均値［標準誤差］）Parameter Unit Normal renal

function(N=8)


(N=6)


(N=8)


(N=7)

UGE0-24,base mg 2788(2112)

4772b)

(3022)1590(774)

953(569)

UGE0-24 mg 78016(7635)

66513b)

(7083)58696(4610)

21711c)

(4087)

Change from baseline(adjusted meana))

mg 74969(4841)

62577(5751)

57889(4861)

23725(5235)

a）ベースラインの尿中グルコース排泄量および腎機能で調整，b）N=7，c）N= 8引用元：［CTD 5.3.3.3-4，Table 11.5.3.1: 1］



引用元：［CTD 5.3.3.3-4，Figure 11.5.3.1: 3］

図 2.8: 7 正常腎機能患者および腎機能障害患者にエンパグリフロジン 25 mg単回投与

後 24時間までの累積尿中グルコース排泄量と eGFRの関係

b) 血漿グルコース

血漿グルコースの薬力学パラメータを表 2.8: 6に示した。血漿グルコース濃度（投与後 24時間

までの血漿グルコース濃度-時間曲線下面積［AUEC0-24］および投与後 24 時間までの平均血漿グ

ルコース濃度［Emean］）は，正常腎機能患者群，および軽度，中等度，高度腎機能障害患者群で

同程度であった。腎機能障害の程度の悪化に伴ってエンパグリフロジン投与後の血漿グルコース

濃度のベースラインからの低下量（E24,base = E24 - Epre）がやや減少し，血漿グルコースの低下量

（E24,base）は尿中グルコース排泄量の低下に伴って減少した。しかし，血漿グルコースの低下量は

各腎機能障害患者群内（特に高度腎機能障害患者群）で，バラツキが大きく，また，中等度およ

び高度腎機能障害患者群と，正常腎機能および軽度腎機能障害患者群のベースラインの血漿グル

コース濃度（Epre）が異なっていたことから，腎機能障害患者群間の血漿グルコースの低下量の比

較の解釈には注意が必要である。

Ae0

-24

of g

luco

se [m

g]

0

50000

100000

150000

eGFR [mL/min/1 73m^2]

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180



表 2.8: 6 血漿グルコースの薬力学パラメータの平均値の要約（%CV）Parameter Unit Normal renal

function(N=8)


(N=8)


(N=8)


(N=8)

AUEC0-24 mg·h/dL 3520(15.9)

3640(15.1)

3850(18.6)

3580(7.47)

Emean mg/dL 147(15.9)

152(15.1)

160(18.6)

149(7.47)

Epre mg/dL 146(24.9)

145(22.5)

134(11.5)

128(7.93)

E24 mg/dL 125(15.6)

129(16.1)

126(11.3)

127(10.0)

E24, base mg/dL -21.0(-98.8)

-16.0(-125)

-8.50(-150)

-1.00(-1300)

引用元：［CTD 5.3.3.3-4，Table 11.5.3.2: 1］

(4) 安全性

本治験に組入れた計 32名のうち，有害事象（MedDRA version ）は中等度腎機能障害患者群

の 8名中 2名のみに発現した（食欲減退 1名，腹部膨満 1名）。これらの有害事象の程度は軽度

で，治療なしで治験終了までに回復した。腹部膨満（1 名）は治験担当医師により治験薬との因

果関係がありと判定された。高度，重篤，またはその他の重要な有害事象（ICH E3の定義に基づ

く）ならびに死亡例はなかった。また，potential Hy’s lawの基準に該当する例はなかった。

臨床検査値およびバイタルサイン（血圧，脈拍数）に臨床的に問題となる所見はみられなかっ

た。

3) まとめ

腎機能正常もしくは腎機能障害を有する日本人 2 型糖尿病患者で，腎機能障害の程度の悪化に

伴ってエンパグリフロジンの曝露量が増加し，エンパグリフロジンおよびグルコースの尿中排泄

量が減少した。エンパグリフロジンを高度腎機能障害患者に投与したときの AUC0-∞の幾何平均値

の比は，正常腎機能患者の約 152%であった。薬物動態の結果からは，腎機能障害のある患者に対

してエンパグリフロジンの用量調節は必要ないと考えられた。

正常腎機能および程度の異なる腎機能障害を有する日本人 2 型糖尿病患者に対して，エンパグ

リフロジン 25 mgの単回投与は安全性に問題はなかった。



2.9 外因性要因を検討した PK試験 1245.6

Relative bioavailability of both BI 10773 and metformin after co-administration compared to multiple

oral doses of BI 10773 (50 mg q.d.) alone and metformin (1000 mg b.i.d.) alone to healthy male volunteers

(an open-label, randomised, crossover, clinical phase I study)［CTD 5.3.3.4-1，1245.6試験］

1) 試験方法


表 2.9: 1 試験方法の概略目的エンパグリフロジン（BI 10773）とメトホルミンの併用反復経口投与時の薬物相互作用の可能

性の検討であり，エンパグリフロジンおよびメトホルミンの相対バイオアベイラビリティを，

両剤併用時およびそれぞれの単独投与時で比較する。

試験デザイン第 I相，非盲検，ランダム化，反復投与，2投与順序クロスオーバー試験対象年齢 18～50歳の健康男性被験者，BMIは 18.5～29.9 kg/m2

試験薬剤被験薬：エンパグリフロジン 25 mg錠対照薬：メトホルミン 1000 mg錠

症例数目標症例数 16名組入れ例 16名，治験薬投与例 16名（投与順序 AB_Cに 9名，投与順序 C_ABに 7名をランダム化割付け）



投与 A（エンパグリフロジン 1日 1回 50 mg） 16名 16名

投与 B（エンパグリフロジン 1日 1回 50 mg+メトホルミン1000 mg×2/日） 16名 16名

投与 C（メトホルミン 1000 mg×2/日） 16名 15名

投与方法

投与期間

治験薬投与は AB_Cおよび C_ABの順の 2期で実施（_はウォッシュアウト期間）・投与 A：エンパグリフロジン 50 mgを 1日 1回，5日間単独投与・投与 B：エンパグリフロジン 50 mgを 1日 1回およびメトホルミン 1000 mgを 1日 2回

（4日目のみ 1日 1回），4日間併用投与・投与 C：メトホルミン 1000 mgを 1日 2回（4日目のみ 1日 1回），4日間単独投与

投与 ABおよび投与 Cの間には 7日間以上のウォッシュアウト期間を置いた。なお，投与 Bは投与 Aの直後に実施しウォッシュアウト期間を置かなかった。

観察項目

観察時期

以下のスケジュールで採血および蓄尿を行い，血漿中薬物濃度，および尿中薬物／グルコー

ス排泄量を測定した。

測定項目採血時間（反復最終投与からの時間，時：分）


（エンパグリフロ

ジン，メトホルミ

ン）

投与前 0:00，投与後 0:20，0:40，1:00，1:30，2:00，2:30，3:00，4:00，6:00，8:00，10:00，12:00，14:00，24:00，36:00，48:00，72:00（ただし，エンパグリフロジン単独投与時［投与 A］は投与後 24時間まで）

測定項目蓄尿時間（反復最終投与からの時間，時：分）

尿中薬物/グルコース排泄量

投与-1:00～0:00，0:00～2:00，2:00～4:00，4:00～8:00，8:00～12:00，12:00～24:00




評価基準

臨床薬理

主要評価項目：エンパグリフロジンおよびメトホルミンの AUCτ,ss，Cmax,ss

副次評価項目：エンパグリフロジンの C24,N，メトホルミンの C12,N，エンパグリフロジンお

よびメトホルミンの λz,ss，t1/2,ss，tmax,ss，MRTpo,ss，CL/Fss，Vz/Fss，Aet1-t2,ss，

fet1-t2,ss，CLR,ss，尿中グルコース排泄量

安全性

身体所見，バイタルサイン（血圧，脈拍数），12誘導心電図，臨床検査（血液学，生化学，および尿検査），有害事象，忍容性

解析方法被験者内の AUCτ,ss，Cmax,ssの幾何平均値の比およびその両側 90%信頼区間を分散分析により算出した。メトホルミンの単独および併用の比較（投与 Bおよび C）には，対数変換パラメータに対し，「投与順序」，「投与順序内被験者」，「投与期間」および「薬剤」を因子と

して含む統計モデルを用いた。信頼区間は分散分析からの残差に基づいた。エンパグリフロ

ジンの単独および併用の比較（投与 Aおよび B）には，対数変換パラメータに対し，「被験者」および「薬剤」を因子として含む統計モデルを用いた。「被験者」は変量効果，「薬剤」

は固定効果とした。定常状態への到達はエンパグリフロジンおよびメトホルミンの両剤につ

いて検討した。その他のすべてのパラメータについては記述統計量を算出した。

治験責任医師


2) 試験結果

(1) 治験対象

合計 16名の健康男性被験者を本治験に組入れ，投与順序 AB_Cまたは C_ABにランダム化割付

けした。試験後半に組入れた被験者 1 名が投与順序 AB_C のみが可能であったため，投与順序

AB_Cに 9名，投与順序 C_ABに 7名を割付けた。全例が治験実施計画書に基づき 3つの投与期

間を完了した。治験実施計画書からの重大な逸脱例はなかった。投与順序 AB_Cの 1名の被験者

がメトホルミン単独投与期間の最終日の投与 1.5 時間後に嘔吐したため，最終日以降の薬物動態

のデータは解析から除外した。

全例が白人男性，平均年齢は 32.2歳，平均体重は 81.3 kg，平均 BMIは 25.11 kg/m2，非喫煙者

および元喫煙者が 11名，現喫煙者が 5名，非飲酒者が 1名，残り全員が試験の結果に影響を及ぼ

さない程度の飲酒者であった。

(2) 薬物動態


エンパグリフロジン単独投与時およびメトホルミンとの併用投与時の，エンパグリフロジン最

終投与後の平均血漿中濃度の時間推移を図 2.9: 1 に示した。さらにエンパグリフロジンの薬物動

態パラメータの要約を表 2.9: 2に示した。

エンパグリフロジン単独投与時とメトホルミンとの併用投与時のエンパグリフロジンのAUCτ,ss

の平均値は，それぞれ 9810 nmol∙h/Lおよび 9540 nmol∙h/L，Cmax,ssの平均値は，それぞれ 1340 nmol/L

および 1400 nmol/Lであり，同程度であった。エンパグリフロジンの tmax,ssの中央値は単独投与時

および併用投与時共に約 1.5時間であった。

エンパグリフロジンの尿中排泄量はメトホルミンとの併用投与で影響を受けなかった。



N=エンパグリフロジン単独：16，エンパグリフロジン+メトホルミン併用：16引用元：［CTD 5.3.3.4-1，Table 15.6.1.1: 4，Table 15.6.1.1: 5］

図 2.9: 1 エンパグリフロジン 50 mg 1日 1回単独投与時およびメトホルミン 1000 mg

1日 2回との併用投与時のエンパグリフロジンの平均血漿中濃度（+SD）-時

間推移

表 2.9: 2 エンパグリフロジンの薬物動態パラメータの平均値（%CV）の要約Parameter Unit Empagliflozin

(N=16)Empagliflozin+metformin

(N=16)AUCτ,ss [nmol·h/L] 9810 (15.0) 9540 (16.7)Cmax,ss [nmol/L] 1340 (15.3) 1400 (31.0)tmax,ss

1 [h] 1.50 (0.667-2.00) 1.51 (0.667-2.52)t1/2,ss [h] 8.49 (18.6) 14.0 (53.6)CL/F,ss [mL/min] 192 (15.1) 200 (19.0)Vz/F,ss [L] 140 (19.4) 239 (53.0)Ae0-24,ss [nmol] 20000 (20.5) 20400 (18.7)fe0-24,ss [%] 18.0 (20.5) 18.4 (18.7)CLR,0-24,ss [mL/min] 34.5 (23.5) 36.3 (19.6)



エンパグリフロジン 50 mg 1日 1回単独投与時に対するメトホルミン 1000 mg 1日 2回との併用

投与時のエンパグリフロジンの相対バイオアベイラビリティを表 2.9: 3 に示した。エンパグリフ

Time after dose [h]0 12 24 36 48 60 72Pl

asm

a co

ncen

tratio

n of

em

pagl

ifloz

in [n

mol

/L]

0

500

1000

1500

2000 EmpagliflozinEmpagliflozin + metformin



ロジンの単独投与時に対するメトホルミン併用投与時のAUCτ,ssおよびCmax,ssの幾何平均値の比は，

それぞれ 96.88%（90%信頼区間：92.29～101.70%）および 100.45%（90%信頼区間：88.76～113.70%）

であり，生物学的同等性の基準値である 80～125%内であった。エンパグリフロジンの AUCτ,ssお

よび Cmax,ssの個体内変動は小さかった。

表 2.9: 3 エンパグリフロジン単独投与時（Reference）またはエンパグリフロジンと

メトホルミン併用投与時（Test）の薬物動態パラメータの ANOVAの結果

Parameter


Ratio [%]

2-sided 90% CIIntra-subject

gCV [%]Empagliflozin +

metformin(Test) (N=16)

Empagliflozin(Reference)

(N=16)

Lower limit(%)

Upper limit(%)

AUCτ,ss [nmol·h/L] 9404 9707 96.88 92.29 101.70 7.8

Cmax,ss [nmol/L] 1336 1330 100.45 88.76 113.70 20.2引用元：［CTD 5.3.3.4-1，Table 11.5.2.1: 2，Table 15.5.1.1: 2，Table 15.5.1.2: 2］

b) メトホルミン

メトホルミン単独投与時およびエンパグリフロジンとの併用投与時の，メトホルミン最終投与

後の平均血漿中濃度の時間推移を図 2.9: 2 に示した。さらにメトホルミンの薬物動態パラメータ

の要約を表 2.9: 4に示した。

メトホルミン単独投与時およびエンパグリフロジン併用投与時でのメトホルミンの AUCτ,ss の

平均値は，それぞれ 8660 ng∙h/mLおよび 8490 ng∙h/mL，Cmax,ssの平均値は，それぞれ 1530 ng/mL

および 1570 ng/mLであり，同程度であった。メトホルミンの tmax,ssの中央値は単独投与時および

併用投与時で，それぞれ 1.02時間および 2.00時間であった。

メトホルミンの累積尿中排泄量はエンパグリフロジンの併用投与で影響を受けなかった。



N=メトホルミン単独：15，エンパグリフロジン+メトホルミン併用：16引用元：［CTD 5.3.3.4-1，Table 15.6.1.1: 6，Table 15.6.1.1: 7］

図 2.9: 2 メトホルミン 1000 mg 1日 2回単独投与時およびエンパグリフロジン 50 mg

1日 1回との併用投与時のメトホルミンの平均血漿中濃度（+SD）-時間推移

表 2.9: 4 メトホルミンの薬物動態パラメータの平均値（%CV）の要約Parameter Unit Metformin1

(N=15)Empagliflozin+metformin

(N=16)AUCτ,ss [ng·h/mL] 8660 (22.7) 8490 (17.1)Cmax,ss [ng/mL] 1530 (21.9) 1570 (18.8)tmax,ss

2 [h] 1.02 (0.667-2.50) 2.00 (0.667-3.00)t1/2,ss [h] 16.1 (65.8) 15.8 (77.9)CL/F,ss [mL/min] 2030 (25.7) 2020 (17.9)Vz/F,ss [L] 2930 (79.7) 2750 (81.2)Ae0-12,ss [mg] 277 (18.5) 266 (15.0)fe0-12,ss [%] 27.7 (18.5) 26.6 (15.0)CLR,0-12,ss [mL/min] 551 (22.3) 532 (18.4)

1 被験者 1名はメトホルミン単独投与時に投与 1.5時間後に嘔吐を発現したため解析から除外した。2 中央値（最小値-最大値），治験総括報告書の平均値（%CV）表示から本表では中央値（最小値-最大値）表示に

修正


メトホルミン 1000 mg 1日 2回単独投与時に対するエンパグリフロジン 50 mg 1日 1回との併用

投与時のメトホルミンの相対バイオアベイラビリティを表 2.9: 5 に示した。メトホルミンの単独

投与時に対するエンパグリフロジン併用時の AUCτ,ssおよび Cmax,ssの幾何平均値の比は，それぞれ

100.67%（90%信頼区間：95.93～105.64%）および 103.59%（90%信頼区間：96.52～111.18%）で


asm

a co

ncen

tratio

n of

met

form

in [n

g/m

L]

0

500

1000

1500

2000metforminempagliflozin + metformin



あり，生物学的同等性の基準値である 80～125%の範囲内であった。メトホルミンの AUCτ,ssおよ

び Cmax,ssの個体内変動は小さかった。

表 2.9: 5 メトホルミン単独投与時（Reference）またはメトホルミンとエンパグリフロ

ジン併用投与時（Test）の薬物動態パラメータの ANOVAの結果

Parameter


Ratio [%]



metformin(Test) (N=16)

Metformin(Reference)

(N=15) 1

Lower limit(%)

Upper limit(%)

AUCτ,ss [ng·h/mL] 8412 8356 100.67 95.93 105.64 7.5

Cmax,ss [ng/mL] 1540 1487 103.59 96.52 111.18 11.01 被験者 1名はメトホルミン単独投与時に投与 1.5時間後に嘔吐したため解析から除外した。引用元：［CTD 5.3.3.4-1，Table 11.5.2.2: 2，Table 15.5.2.1: 2，Table 15.5.2.2: 2］

(3) 薬力学

エンパグリフロジン 1日 1回 50 mg反復投与時の投与 24時間後までの尿中グルコース排泄量の

平均値は，単独投与時およびメトホルミンとの併用投与時で，大きな違いはなかった（それぞれ

67.8 g，62.0 g）。

(4) 安全性

16名全員が治験実施計画書のとおり，エンパグリフロジン計 450 mg，メトホルミン計 14000 mg

の投与を受けた。

16名中 12名（75.0%）が 1件以上の有害事象を発現し，そのうちエンパグリフロジン単独投与

時が 5名（31.3%），エンパグリフロジンおよびメトホルミンの併用投与時が 7名（43.8%），メ

トホルミン単独投与時が 11名（68.8%）発現した。最もよくみられた有害事象は下痢（全体 43.8%：

それぞれの投与期で 6.3%，12.5%，37.5%），次いで頭痛（37.5%：18.8%，0%，18.8%）および悪

心（25.0%：0%，6.3%，25.0%）であった。因果関係を問わないすべての有害事象の一覧は［CTD

2.7.6，付録 1，Table.9.1.1］に示している。有害事象の多くは治験担当医師によって治験薬との因

果関係は否定されず，下痢，頭痛および悪心はすべて治験薬との因果関係ありと判定された。因

果関係が否定できない有害事象の一覧は［CTD 2.7.6，付録 1，Table.9.1.2］に示している。有害事

象の程度は，メトホルミン単独投与時にみられた高度の悪心の 1 名（同投与期間に嘔吐も発現）

を除き，すべて軽度または中等度であった。重篤な有害事象および治験中止に至った有害事象は

なく，治療を必要とする有害事象もなかった。

臨床検査値，12誘導心電図およびバイタルサインのそれぞれの結果から，臨床的に問題となる

所見はみられなかった。忍容性は，各投与期間の全被験者において良好と判定された。



3) まとめ

エンパグリフロジン単独投与時に対するメトホルミンとの併用投与時のエンパグリフロジンの

AUCτ,ssおよび Cmax,ssの 90%信頼区間は，生物学的同等性の基準（80～125%）の範囲内であり，メ

トホルミンとの併用はエンパグリフロジンの薬物動態に影響を及ぼさなかった。同様に，メトホ

ルミン単独投与時に対するエンパグリフロジンとの併用投与時のメトホルミンの AUCτ,ss および

Cmax,ss の 90%信頼区間は，生物学的同等性の基準の範囲内であり，エンパグリフロジンとの併用

はメトホルミンの薬物動態に影響を及ぼさなかった。これらの結果から，エンパグリフロジンお

よびメトホルミン間に薬物相互作用はないことが示された。

健康男性被験者へのエンパグリフロジン 50 mg/日およびメトホルミン 2000 mg/日の反復投与に

対する忍容性は，単独投与でも併用投与でも良好であった。




Relative bioavailability of both BI 10773 and glimepiride after co-administration compared to multiple

oral doses of BI 10773 (50 mg q.d.) alone and a single dose of glimepiride (1 mg) alone in healthy male

volunteers (an open-label, randomised, crossover, clinical phase I study)［CTD 5.3.3.4-2，1245.7試験］

1) 試験方法



目的エンパグリフロジンおよびグリメピリドを併用投与したときの薬物相互作用の有無を検討す

ることであることから，エンパグリフロジンの 1日 1回単独反復投与時およびグリメピリドの単独単回投与時に対する，両剤併用時のエンパグリフロジンおよびグリメピリドの相対バ

イオアベイラビリティを検討する。


試験薬剤被験薬：エンパグリフロジン 25 mg錠対照薬：グリメピリド 1 mg錠

症例数目標症例数 16名組入れ例 16名，治験薬投与例 16名（投与順序 AB_Cおよび投与順序 C_ABに各 8名をランダム化割付け）



投与 A（エンパグリフロジン 1日 1回 50 mg） 16名 16名

投与 B（エンパグリフロジン 50 mg単回+グリメピリド 1 mg単回）

16名 16名

投与 C（グリメピリド 1 mg単回） 16名 16名

投与方法

投与期間

治験薬投与は AB_Cおよび C_ABの 2投与順序で実施（_はウォッシュアウト期間）。・投与 A：エンパグリフロジン 50 mgを 1日 1回，5日間単独投与・投与 B：エンパグリフロジン 50 mgおよびグリメピリド 1 mgを 1日間併用単回投与・投与 C：グリメピリド 1 mgを 1日間単独単回投与

投与 ABと投与 Cの間には 7日間以上のウォッシュアウト期間を置いた。なお，投与 Bは投与 Aの直後に実施しウォッシュアウト期間を置かなかった。

観察項目

観察時期

以下のスケジュールで採血および蓄尿を行い，血漿中薬物濃度，尿中薬物およびグルコース

排泄量を測定した。

測定項目採血時間／蓄尿時間（反復最終投与または単回投与からの時間）


（エンパグリフ

ロジン，グリメピ

リド）

投与前（0:00），投与後 0:20，0:40，1:00，1:30，2:00，2:30，3:00，4:00，6:00，8:00，10:00，12:00，14:00，24:00，36:00，48:00，72:00時間（ただし，エンパグリフロジン単独投与時［投与 A］は投与後 24時間まで）

尿中薬物/グルコース排泄量

投与前，0～2，2～4，4～8，8～12，12～24時間




評価基準

薬物動態

主要評価項目：エンパグリフロジンの AUCτ,ss，Cmax,ssおよびグリメピリドの AUC0-∞，Cmax

副次評価項目：グリメピリドの AUC0-tz，tmax，λz，t1/2，MRTpo，CL/F，Vz/F，Aet1-t2，fet1-t2，

CLR，およびエンパグリフロジンの tmax,ss，λz,ss，t1/2,ss，MRTpo,ss，CL/F,ss，

Vz/F,ss，Aet1-t2,ss，fet1-t2,ss，CLR,ss

安全性

身体所見，バイタルサイン（血圧，脈拍数），12誘導心電図，臨床検査（血液学，生化学，および尿検査），自己血糖測定器による血中グルコース濃度，有害事象

解析方法被験者内の AUCτ,ssまたは AUC0-∞，および Cmax,ssまたは Cmaxの幾何平均値の比およびその両

側 90%信頼区間を分散分析により算出した。グリメピリドの単独投与および併用投与の比較（投与 Bおよび C）には，対数変換パラメータに対し，「投与順序」，「投与順序内被験者」，「投与期間」および「薬剤」を因子として含む統計モデルを用いた。エンパグリフロジンの

単独投与および併用投与の比較（投与 Aおよび B）には，対数変換パラメータに対し，「被験者」および「薬剤」を因子として含む統計モデルを用いた。信頼区間は分散分析からの残

差に基づいた。定常状態への到達はエンパグリフロジンについて検討した。その他のすべて

のパラメータについては記述統計量を算出した。

治験責任医師


2) 試験成績

(1) 治験対象

合計 16名の健康男性被験者を本治験に組入れ，投与順序 AB_Cまたは C_ABに 8名ずつランダ

ム化割付けした。全例が治験実施計画書に基づき 3 つの投与期間を完了した。治験実施計画書か

らの重大な逸脱例はなかった。

全例が白人男性，平均年齢は 35.7歳，平均体重は 80.9 kg，平均 BMIは 25.23 kg/m2，非喫煙者

および元喫煙者が 13名，現喫煙者が 3名，非飲酒者が 7名，試験の結果に影響を及ぼさない程度

の飲酒者が 9名であった。

(2) 薬物動態


エンパグリフロジン単独投与時およびグリメピリドとの併用投与時の，エンパグリフロジンの

平均血漿中濃度の時間推移を図 2.10: 1に，さらにエンパグリフロジンの薬物動態パラメータの要

約を表 2.10: 2に示した。

エンパグリフロジン 50 mg 1日 1回の単独投与時およびグリメピリド 1 mgとの併用投与時の，

エンパグリフロジンの血漿中濃度の時間推移は同程度であった。エンパグリフロジン単独投与時

とグリメピリドとの併用投与時のエンパグリフロジンの AUCτ,ss の平均値は，それぞれ

9370 nmol·h/Lおよび 8910 nmol·h/L，Cmax,ssの平均値はそれぞれ 1350 nmol/Lおよび 1280 nmol/Lで

あり，同程度であった。エンパグリフロジンの tmax,ssの中央値1）は，エンパグリフロジンの単独

投与時およびグリメピリドとの併用投与時共に 1.50時間であった。




エンパグリフロジンの投与後 24時間までの尿中累積排泄率（fe0-24,ss）にもグリメピリド併用に

よる影響はみられなかった（単独投与時で投与量の 20.0%，併用投与時で投与量の 20.5%）。

N=エンパグリフロジン単独：16，エンパグリフロジン+グリメピリド併用：16引用元：［CTD 5.3.3.4-2，Table 15.6.1.1: 4，Table 15.6.1.1: 5］

図 2.10: 1 エンパグリフロジン 50 mg 1日 1回単独投与時およびグリメピリド 1 mgとの

併用投与時のエンパグリフロジンの平均血漿中濃度（+SD）-時間推移


(N=16)Empagliflozin+glimepiride

(N=16)AUCτ,ss [nmol·h/L] 9370 (15.4) 8910 (14.2)Cmax,ss [nmol/L] 1350 (23.0) 1280 (14.1)tmax,ss

1 [h] 1.50 (1.00-4.00) 1.50 (1.00-2.50)t1/2,ss [h] 8.20 (10.7) 12.8 (59.2)CL/F,ss [mL/min] 202 (15.4) 211 (14.1)Vz/F,ss [L] 142 (13.0) 244 (78.0)fe0-24,ss [%] 20.0 (15.7) 20.5 (14.0)CLR,0-24,ss [mL/min] 40.3 (22.6) 43.5 (21.6)



エンパグリフロジン 50 mg 1日 1回単独投与時に対するグリメピリド 1 mgとの併用投与時のエ

ンパグリフロジンの相対バイオアベイラビリティを表 2.10: 3に示した。エンパグリフロジンの単

独投与時に対するグリメピリド併用投与時のエンパグリフロジンのAUCτ,ssおよびCmax,ssの幾何平

均値の比の 90%信頼区間は，それぞれ生物学的同等性の基準値である 80～125%の範囲内であり，


asm

a co

ncen

tratio

n of

em

pagl

ifloz

in [n

mol

/L]

0

500

1000

1500EmpagliflozinEmpagliflozin + Glimepiride



グリメピリドの併用投与はエンパグリフロジンの AUCτ,ssおよび Cmax,ssに影響を及ぼさなかった。

エンパグリフロジンの AUCτ,ssおよび Cmax,ssの個体内変動は小さかった（幾何変動係数はそれぞれ

5.5%および 12.9%）。

表 2.10: 3 エンパグリフロジン単独投与時（Reference）またはエンパグリフロジンとグ

リメピリド併用投与時（Test）の薬物動態パラメータの ANOVAの結果

Parameter


Ratio [%]



glimepiride(Test) (N=16)


(N=16)

Lower limit(%)

Upper limit(%)

AUCτ,ss [nmol·h/L] 8822 9264 95.23 92.03 98.54 5.5Cmax,ss [nmol/L] 1267 1326 95.55 88.24 103.46 12.9引用元：［CTD 5.3.3.4-2，Table 11.5.2.1: 2，Table 15.5.1.1: 2，Table 15.5.1.2: 2］

b) グリメピリド

グリメピリド単独投与時およびエンパグリフロジンとの併用投与時のグリメピリドの平均血漿

中濃度の時間推移を図 2.10: 2に，グリメピリドの薬物動態パラメータの要約を表 2.10: 4に示した。

グリメピリド 1 mg単独投与時およびエンパグリフロジン 50 mg 1日 1回との併用投与時でのグ

リメピリドの血漿中濃度の時間推移は同程度であった。グリメピリド単独投与時とエンパグリフ

ロジンとの併用投与時でのグリメピリドの AUC0-∞の平均値はそれぞれ 233 ng·h/mL および

218 ng·h/mL，Cmaxの平均値はそれぞれ 47.4 ng/mLおよび 47.6 ng/mLであり，同程度であった。グ

リメピリドの tmaxの中央値a)は単独投与時で 2.01時間，エンパグリフロジンとの併用投与時で 1.50

時間であった。

グリメピリドの累積尿中排泄量は，グリメピリドの尿中濃度が 1 名を除く全例で定量下限値未

満のため算出しなかった。

a）治験総括報告書の平均値表示を中央値表示に修正



N=グリメピリド単独：16，グリメピリド+エンパグリフロジン併用：16引用元：［CTD 5.3.3.4-2，Table 15.6.1.1: 6，Table 15.6.1.1: 7］

図 2.10: 2 グリメピリド 1 mg単独投与時およびエンパグリフロジン 50 mg 1日 1回との

併用投与時のグリメピリドの平均血漿中濃度（+SD）-時間推移

表 2.10: 4 グリメピリドの薬物動態パラメータの平均値（%CV）の要約Parameter Unit Glimepiride

(N=16)Empagliflozin+glimepiride

(N=16)AUC0-∞ [ng∙h/mL] 233 (30.9) 218 (34.9)Cmax [ng/mL] 47.4 (31.0) 47.6 (19.7)tmax

1 [h] 2.01 (1.00-10.0) 1.50 (1.00-2.53)t1/2 [h] 3.62 (44.5) 3.84 (60.7)CL/F [mL/min] 78.5 (32.8) 83.7 (28.2)Vz/F [L] 23.6 (39.9) 25.6 (54.1)Ae0-tz [mg] NC NC


NC：算出せず引用元：［CTD 5.3.3.4-2，Table 11.5.2.2: 1，Table 15.6.2.1: 3，Table 15.6.2.1: 4］

グリメピリド 1 mg 単独投与時に対するエンパグリフロジン 50 mg 1日 1回との併用投与時の，

グリメピリドの相対バイオアベイラビリティを表 2.10: 5に示した。グリメピリドの単独投与時に

対するエンパグリフロジン併用投与時の AUC0-!および Cmaxの幾何平均値の比の 90%信頼区間は，

それぞれ生物学的同等性の基準値である 80～125%の範囲内であった。グリメピリドの AUC0-∞お

よび Cmaxの個体内変動は小さかった（幾何変動係数はそれぞれ 12.9%および 24.8%）。


asm

a co

ncen

tratio

n of

glim

epiri

de [n

gl/m

L]

0

10

20

30

40

50

60GlimepirideGlimepiride + Empagliflozin



表 2.10: 5 グリメピリド単独投与時（Reference）またはエンパグリフロジンとグリメピ

リド併用投与時（Test）の薬物動態パラメータの ANOVAの結果

Parameter


Ratio [%]



glimepiride(Test) (N=16)

Glimepiride(Reference)

(N=16)

Lower limit(%)

Upper limit(%)

AUC0-∞ [ng·h/mL] 207.6 222.7 93.26 86.08 101.04 12.9

Cmax [ng/mL] 46.7 44.9 104.18 89.47 121.3 24.8引用元：［CTD 5.3.3.4-2，Table 11.5.2.2: 2，Table 15.5.2.1: 2，Table 15.5.2.2: 2］

(3) 薬力学

エンパグリフロジン 1日 1回 50 mg反復投与時の投与後 24時間までの尿中グルコース排泄量の

平均値は，単独投与時およびグリメピリドとの併用投与時で，大きな違いはなかった（それぞれ

68.7 g，72.7 g）。

(4) 安全性

全 16名の被験者に対し，治験実施計画書のとおりにエンパグリフロジンを計 300 mgおよびグ

リメピリドを計 2 mgの投与を受けた。

5名（31.3%）が 1件以上の有害事象を発現し，そのうちエンパグリフロジン単独投与時に 3名

（18.8%），エンパグリフロジンおよびグリメピリドの併用投与時に 1名（6.3%），グリメピリド

単独投与時に 4名（25.0%）が有害事象を発現した。因果関係を問わないすべての有害事象の一覧

は［CTD 2.7.6，付録 1，Table.10.1.1］に示している。

治験担当医師が治験薬との因果関係がありと判定した有害事象（MedDRA version ，基本語）

は，エンパグリフロジン単独投与時およびグリメピリド単独投与時で各 2名（12.5%）（頭痛が 3

件および疲労が 1件）に発現した。全体で最もよくみられた有害事象は頭痛（全体で 3名［18.8%］，

それぞれの投与期で 1名［6.3%］，0名［0%］，2名［12.5%］）であり，すべて治験薬との因果

関係はありと判定された。エンパグリフロジン単独投与時で疲労が 1名（6.3%）に報告され，治

験薬との因果関係はありと判定された。有害事象の程度はすべて軽度または中等度であった。重

篤な有害事象，その他の重要な有害事象，治験中止に至った有害事象はなかった。治験薬との因

果関係がありと判定された中等度の頭痛を発現した 2名（12.5%）は治療を必要としたが，治験期

間中に回復した。

臨床検査値，12誘導心電図，バイタルサインおよび自己血糖測定器による血中グルコース濃度

の結果から，臨床的に問題となる所見はみられなかった。

忍容性は，各投与期間の全被験者で良好と判定された。



3) まとめ

エンパグリフロジン単独投与時に対するグリメピリドとの併用投与時のエンパグリフロジンの

AUCτ,ssおよび Cmax,ssの幾何平均値の比の 90%信頼区間は，生物学的同等性の基準（80～125%）の

範囲内であり，グリメピリドとの併用はエンパグリフロジンの AUCτ,ssおよび Cmax,ssに臨床的に問

題となる影響を及ぼさなかった。同様に，エンパグリフロジンとの併用はグリメピリドの AUC0-∞

および Cmax に臨床的に問題となる影響を及ぼさなかった。エンパグリフロジンおよびグリメピ

リドの併用投与での相対バイオアベイラビリティは，エンパグリフロジン単独投与およびグリメ

ピリド単独投与と同程度であった。これらの結果から，エンパグリフロジンおよびグリメピリド

間に薬物相互作用はないことが示された。

健康男性被験者へのエンパグリフロジン 50 mg/日の反復投与，およびグリメピリド 1 mgの単回

投与に対する忍容性は，単独投与でも併用投与でも良好であった。




Relative bioavailability of both BI 10773 50 mg and pioglitazone 45 mg after co-administration

compared to BI 10773 and pioglitazone alone in healthy male volunteers (an open-label, randomised,

crossover, clinical phase I study)［CTD 5.3.3.4-3，1245.17試験］

1) 試験方法



目的健康男性被験者を対象として，エンパグリフロジンとピオグリタゾンの併用による反復経口投与

時の薬物相互作用の有無を確認するため，エンパグリフロジンとピオグリタゾンの併用経口投与

時，およびそれぞれの単独経口投与時の相対バイオアベイラビリティを検討する。


試験薬剤被験薬 1：エンパグリフロジン 25 mg錠被験薬 2：ピオグリタゾン 45 mg錠

症例数目標症例数 20名組入れ例数 20名（投与順序 AB_Cおよび投与順序 C_ABに各 10名をランダム化割付け）



投与 A（エンパグリフロジン 50 mg 1日 1回） 19名 18名

投与 B（エンパグリフロジン 50 mg 1日 1回+ピオグリタゾン 45 mg 1日 1回）

18名 17名

投与 C（ピオグリタゾン 45 mg 1日 1回） 20名 20名

投与方法

投与期間

治験薬投与はAB_Cまたは C_ABの 2投与順序で実施（_は 7日間以上のウォッシュアウト期間）。・投与 A：エンパグリフロジン単独を 5日間反復経口投与・投与 B：エンパグリフロジンおよびピオグリタゾンを 7日間反復経口併用投与・投与 C：ピオグリタゾン単独を 7日間反復経口投与

治験薬は一晩絶食後（10時間以上）に水 240 mLと共に立位で投与し，投与後 2時間は臥位を禁じた。投与時および投与後 24時間は患者を監督下に置き，水の摂取は投与前後各 1時間を除いて自由とした。薬物動態用サンプル採取日には投与 2時間後以降に軽朝食または標準食を提供した。なお，投与 Bは投与 Aの直後に実施しウォッシュアウト期間を置かなかった。

観察項目

観察時期

以下のスケジュールで採血および蓄尿を行い，血漿中薬物濃度および尿中薬物／グルコース排泄

量を測定した。

測定項目採血時間/蓄尿時間（反復最終投与からの時間，時：分）


（投与 A：エンパグリフロジン）投与前 0:00，投与後 0:20，0:40，1:00，1:30，2:00，2:30，3:00，4:00，6:00，8:00，10:00，12:00，14:00，24:00


（投与 B：エンパグリフロジン+ピオグリタゾン，

投与 C：ピオグリタゾン）

投与前 0:00，投与後 0:20，0:40，1:00，1:30，2:00，2:30，3:00，4:00，6:00，8:00，10:00，12:00，14:00，24:00，36:00，48:00，72:00

尿中薬物/グルコース排泄量投与前-1～0，投与後 0～2，2～4，4～8，8～12，12～24時間




評価項目

評価基準

主要評価項目：薬物動態

エンパグリフロジンおよびピオグリタゾンの AUCτ,ss，Cmax,ss

副次評価項目：薬物動態

エンパグリフロジンおよびピオグリタゾンの C24,N，λz,ss，t1/2,ss，tmax,ss，MRTpo,ss，

CL/F,ss，Vz/F,ss

ピオグリタゾン代謝物（M-IIIおよびM-IV）の AUCτ,ss，Cmax,ss，C24,N，λz,ss，

t1/2,ss，tmax,ss，MRTpo,ss

エンパグリフロジンの Aet1-t2,ss，fet1-t2,ss，CLR,ss

薬力学

投与 24時間後までの尿中グルコース排泄量安全性：

身体所見，バイタルサイン（血圧，脈拍数），12誘導心電図，臨床検査（血液学，生化学，および尿検査），有害事象，忍容性

解析方法被験者内の AUCτ,ss，Cmax,ssの幾何平均値の比およびその両側 90%信頼区間を分散分析により算出した。ピオグリタゾンの単独投与および併用投与の比較（投与 Bおよび C）には，対数変換パラメータに対し，「投与順序」，「投与順序内被験者」，「投与期間」および「薬剤」を因子とし

て含む統計モデルを用いた。エンパグリフロジンの単独投与および併用投与の比較（投与 Aおよび B）には，対数変換パラメータに対し，「被験者」および「薬剤」を因子として含む統計モデルを用いた。信頼区間は分散分析からの残差に基づいた。定常状態への到達はエンパグリフロ

ジンおよびピオグリタゾンの両剤について検討した。AUCτ,ss，Cmax,ss，その他のすべてのパラメ

ータについては記述統計量を算出した。

治験責任医師


2) 試験結果

(1) 治験対象

合計 20名の健康男性被験者を本治験に組入れ，投与順序 AB_Cおよび C_ABに各 10名をラン

ダム化割付けした。計 3 名（いずれも投与順序 C_AB）が治験中止をし，その内訳は治験実施計

画書の全般的不遵守が 1名（投与 C完了後に中止），有害事象（胃腸炎）による同意撤回が 1名

（投与 Cおよび Aを完了，投与 Bの 4回目の投与後に中止），有害事象（投与 C完了，投与 A

の 1 期目のピオグリタゾン投与後，過度の運動による血中クレアチンホスホキナーゼ上昇）によ

る投与中止が 1名であった。その結果，投与 A（エンパグリフロジン単独）は 19名，投与 B（エ

ンパグリフロジン+ピオグリタゾン併用）は 18名，投与 C（ピオグリタゾン単独）は 20名が投与

を受けた。また他の 1名がすべての治験薬の投与を終了したが，投与 Bの薬物動態測定のための

最終 3回の採血を実施せず同意撤回により治験中止した。本被験者は，治験実施計画書の規定に

従って主要評価項目の解析に含めた。治験実施計画書からの重大な逸脱例はなかった。

全例が白人男性で，年齢，体重，BMI平均値はそれぞれ 32.7歳，83.5 kg，24.92 kg/m2であった。

人口統計学的特性は 2 つの投与順序で良くバランスがとれていた。1 名が併用薬を服用していた

が，治験結果に影響を及ぼさないと判断された。

(2) 薬物動態




エンパグリフロジン単独反復投与時およびピオグリタゾンとの併用反復投与時の，エンパグリ

フロジン最終投与後の平均血漿中濃度の時間推移を図 2.11: 1に，エンパグリフロジンの薬物動態

パラメータの要約を表 2.11: 2に示した。

投与 A でエンパグリフロジンを単独反復投与したとき，エンパグリフロジンの血漿中濃度は

Day 5までに定常状態に達した。その後，投与 Bでピオグリタゾンとの併用反復投与へ切り替え

た後も，エンパグリフロジンの薬物動態に変化はなく，定常状態は維持された。

エンパグリフロジン単独反復投与後の AUCτ,ssおよび Cmax,ssの平均値はそれぞれ 8990 nmol∙h/L

および 1370 nmol/L であった。エンパグリフロジンの曝露量は単独投与時およびピオグリタゾン

との併用投与時で同程度で，併用時の AUCτ,ssおよび Cmax,ssの平均値はそれぞれ 8980 nmol∙h/L お

よび 1280 nmol/Lであった。単独投与時および併用時の tmax,ssの中央値はそれぞれ 1.74時間および

2.00時間であり，同程度であった。

エンパグリフロジンの尿中排泄量は単独投与時および併用投与時で同程度であった。

引用元：［CTD 5.3.3.4-3，Table 15.6.1.1: 4，Table 15.6.1.1: 5］

図 2.11: 1 エンパグリフロジン 50 mg 1日 1回単独反復投与時およびピオグリタゾン

45 mg 1日 1回との併用反復投与時のエンパグリフロジンの平均血漿中濃度

（+SD）-時間推移


asm

a co

ncen

tratio

n of

em

pagl

ifloz

in [n

mol

/L]

0

500

1000

1500

2000Empagliflozin (N=18)Empagliflozin + pioglitazone (N=17)




(N=18)Empagliflozin + Pioglitazone

(N=17)

AUCτ,ss [nmol·h/L] 8990 (12.4) 8980 (10.5)Cmax,ss [nmol/L] 1370 (18.8) 1280 (15.3)tmax,ss

1 [h] 1.74 (1.00-3.00) 2.00 (1.48-3.00)t1/2,ss [h] 8.59 (15.5) 11.7 (36.9)CL/F,ss [mL/min] 209 (14.2) 208 (11.3)Vz/F,ss [L] 154 (17.3) 211 (41.3)Ae0-24,ss [nmol] 22300 (20.2) 21700 (23.7)fe0-24,ss [%] 20.1 (20.2) 19.6 (23.7)CLR,0-24,ss [mL/min] 41.3 (16.6) 40.1 (17.6)


引用元：［CTD 5.3.3.4-3，Table 11.5.2.1: 1，Table 15.6.3: 5］

エンパグリフロジン単独反復投与時に対するピオグリタゾンとの併用反復投与時のエンパグリ

フロジンの相対バイオアベイラビリティを表 2.11: 3に示した。エンパグリフロジンの単独反復投

与時に対するピオグリタゾン併用反復投与時のAUCτ,ssおよびCmax,ssの幾何平均値の比と 90%信頼

区間は，それぞれ 100.32%（90%信頼区間：96.08～104.75%）および 93.44%（90%信頼区間：85.08

～102.62%）であり，生物学的同等性の基準値である 80～125%内であった。エンパグリフロジン

のAUCτ,ssおよびCmax,ssの個体内変動は小さかった（幾何変動係数はそれぞれ 7.3%および 15.9%）。

表 2.11: 3 エンパグリフロジン単独投与時（Reference）またはエンパグリフロジンとピ

オグリタゾン併用投与時（Test）の薬物動態パラメータの ANOVAの結果

Parameter


Ratio [%]



Pioglitazone(Test) (N=17)


(N=18)

Lower limit(%)

Upper limit(%)

AUCτ,ss [nmol·h/L] 8953 8924 100.32 96.08 104.75 7.3


b) ピオグリタゾン

ピオグリタゾン単独反復投与時およびエンパグリフロジンとの併用反復投与時のピオグリタゾ

ンの薬物動態パラメータの要約を表 2.11: 4に，ピオグリタゾン最終投与後のピオグリタゾンおよ

びその代謝物の平均血漿中濃度の時間推移を図 2.11: 2に示した。

投与 Cでピオグリタゾン 45 mg 1日 1回の単独反復投与をしたとき，ピオグリタゾンの血漿中

濃度は Day 7までに定常状態に達した。投与 Bでエンパグリフロジンと併用反復投与したときに

も同様の傾向がみられた。



ピオグリタゾンの活性代謝物である M-III（ピオグリタゾンのケト誘導体）および M-IV（ピオ

グリタゾンのヒドロキシ誘導体）の薬物動態パラメータの要約を表 2.11: 5に示した。ピオグリタ

ゾン単独反復投与時と比べてエンパグリフロジンとの併用反復投与時の M-III の AUCτ,ss および

Cmax,ssの平均値はそれぞれ約 28%（7940 vs 10200 ng∙h/mL）および 26%（423 vs 532 ng/mL）高か

った。同様に，M-IVの AUCτ,ssおよび Cmax,ssの平均値もそれぞれ約 27%（18600 vs 23700 ng∙h/mL）

および 33%（934 vs 1240 ng/mL）増加した。終末相の消失半減期 t1/2,ssは，単独反復投与と併用反

復投与で違いはなかった。

ピオグリタゾンのすべての活性成分の総曝露量の変化を，ピオグリタゾンおよび 2 つの活性代

謝物の AUCを合計して推測したところ，ピオグリタゾンの活性成分の総曝露量は単独反復投与時

に 35330 ng∙h/mL（ピオグリタゾン，M-IIIおよびM-IVの AUCτ,ss：8790 ng∙h/mL + 7940 ng∙h/mL +

18600 ng∙h/mL）であったのに対して，エンパグリフロジンとの併用反復投与時では 47900 ng∙h/mL

（同 14000 ng∙h/mL + 10200 ng∙h/mL + 23700 ng∙h/mL）であり，約 36%増加した。

表 2.11: 5 ピオグリタゾン活性代謝物M-IIIおよび M-IVの薬物動態パラメータの平均値

（%CV）の要約M-III M-IV

Parameter Unit Pioglitazone(N=17)1

Empagliflozin+Pio(N=17)

Pioglitazone(N=17)1

Empagliflozin+Pio(N=17)

AUCτ,ss [ng·h/mL] 7940 (26.7) 10200 (15.7) 18600 (21.2) 23700 (17.6)Cmax,ss [ng/mL] 423 (28.1) 532 (15.4) 934 (23.7) 1240 (16.7)tmax,ss

2 [h] 5.98 (2.48-10.0) 8.00 (3.00-12.1) 4.00 (1.00-12.0) 4.00 (2.50-10.0)t1/2,ss [h] 21.8 (15.7) 20.5 (14.3) 22.1 (19.5) 21.6 (25.1)Pio=ピオグリタゾン1 治験中止のためエンパグリフロジン+ピオグリタゾン併用投与を受けなかった 3名を除く。2 中央値（最小値-最大値），治験総括報告書の平均値（%CV）表示から本表では中央値（最小値-最大値）表示に修正

引用元：［CTD 5.3.3.4-3，Table 11.5.2.2: 4，Table 15.6.3: 15，Table 15.6.3: 16］

ピオグリタゾン単独反復投与時に対するエンパグリフロジンとの併用反復投与時のピオグリタ

ゾンの相対バイオアベイラビリティを表 2.11: 6に示した。ピオグリタゾン単独反復投与時と比較

してエンパグリフロジンとの併用反復投与時のAUCτ,ssおよびCmax,ssの幾何平均値の比と 90%信頼

区間はそれぞれ 157.97%（90%信頼区間：148.02～168.58%）および 187.89%（90%信頼区間：166.35

～212.23%）であり，生物学的同等性の基準値である 80～125%の範囲外であった。ピオグリタゾ

ンの AUCτ,ssおよび Cmax,ssの個体内変動（%CV）はそれぞれ 10.8%および 20.7%であった。



表 2.11: 6 ピオグリタゾン単独投与時（Reference）またはエンパグリフロジンとピオグ

リタゾン併用投与時（Test）の薬物動態パラメータの ANOVAの結果

Parameter


Ratio [%]



Pioglitazone(Test)(N=17)

Pioglitazone(Reference)

(N=20) 1

Lower limit(%)

Upper limit(%)

AUCτ,ss [ng·h/mL] 14061 8901 157.97 148.02 168.58 10.8

Cmax,ss [ng/mL] 1971 1049 187.89 166.35 212.23 20.71 治験中止によりエンパグリフロジン+ピオグリタゾン併用投与を受けなかった 3名は，ピオグリタゾン単独投与のみに加えた。


(3) 薬力学

エンパグリフロジン反復投与時の，投与後 24 時間までの尿中グルコース排泄量（Ae0-24）の平

均値は，エンパグリフロジン単独投与時およびピオグリタゾン併用投与時で同程度であった（単

独：74.9 g，併用：77.5 g）。

(4) 安全性

a) 有害事象

9／20名（45.0%）が 1件以上の有害事象を発現し，うち 1／19名（5.3%）がエンパグリフロジ

ン単独投与時，5／18 名（27.8%）がエンパグリフロジンおよびピオグリタゾンの併用投与時，4

／20名（20.0%）がピオグリタゾン単独投与時での発現であった。

最もよくみられた有害事象（MedDRA version ，基本語）は頭痛で 2／20名（10.0%）に発

現したが，いずれもピオグリタゾン単独投与時で発現したものであり，治験担当医師により治験

薬との因果関係ありと判定された。その他の有害事象はいずれも 1／20 名（5.0%）にのみ発現し

た。因果関係を問わないすべての有害事象の一覧は［CTD 2.7.6，付録 1，Table.15.1.1］に示して

いる。

治験担当医師により治験薬との因果関係がありと判定された有害事象は 4／20名（20.0%）に発

現し，うち 1／19 名（5.3%）がエンパグリフロジン単独投与時（食欲不振），3／20 名（15.0%）

がピオグリタゾン単独投与時での発現であった（頭痛が 2名，食欲亢進が 1名）。エンパグリフ

ロジンとピオグリタゾンの併用投与時に治験薬と因果関係ありと判定された有害事象はみられな

かった。

有害事象の程度はいずれも軽度または中等度であった。重篤な有害事象はなかった。1 名が有

害事象（結膜炎）に対する治療を必要とした。すべての有害事象は治験期間中に回復した。

治験中止に至ったその他の重要な有害事象は 2／20名（10.0%）に発現し，その内訳は胃腸炎が

1 件（エンパグリフロジンおよびピオグリタゾンの併用投与時）および血中クレアチンホスホキ

ナーゼ上昇が 1 件（ピオグリタゾン単独投与時）であった。いずれも治験薬との因果関係は否定

された。



臨床検査値，バイタルサイン，および 12誘導心電図で臨床的に問題となる所見は認められなか

った。

忍容性はエンパグリフロジン単独（18名），ピオグリタゾン単独（20名）およびエンパグリフ

ロジンとピオグリタゾン併用（18名）投与を受けたすべての被験者で良好と治験担当医師により

判定された。

3) まとめ

エンパグリフロジン単独投与時に対するピオグリタゾンとの併用投与時のエンパグリフロジン

のAUCτ,ssおよびCmax,ssは，生物学的同等性の基準内であった。一方でピオグリタゾンの曝露量は，

ピオグリタゾン単独投与時と比べてエンパグリフロジンとの併用投与時で高く，AUCτ,ss および

Cmax,ssはそれぞれ約 58%および 88%増加した。ピオグリタゾンの薬理学的活性成分（ピオグリタ

ゾンおよび 2 つの活性代謝物）の総曝露量はピオグリタゾン単独投与時と比べてエンパグリフロ

ジンとの併用投与時に約 36%増加した。エンパグリフロジン併用投与時にみられたピオグリタゾ

ンの曝露量増加の機序は不明である。

エンパグリフロジンの定常状態での相対バイオアベイラビリティは，ピオグリタゾンとの併用

の有無にかかわらず同程度であった。エンパグリフロジンとの併用によるピオグリタゾンの曝露

量の増加の臨床的な意義についてはこの試験からは不明である。

健康男性被験者にエンパグリフロジン 50 mgおよびピオグリタゾン 45 mgを反復投与した際の

忍容性は，単独時および併用時のいずれも良好であった。




Relative bioavailability of both BI 10773 and warfarin and pharmacodynamics of warfarin after

co-administration compared to multiple oral doses of BI 10773 (25 mg once daily) and a single oral dose of

warfarin (25 mg) alone in healthy male volunteers (an open-label, crossover, clinical phase I study)［CTD

5.3.3.4-4，1245.18試験］

1) 試験方法



目的エンパグリフロジン（BI 10773）反復およびワルファリン単回の併用投与時のエンパグリフロジンおよびワルファリンのバイオアベイラビリティを，エンパグリフロジンまたはワルファ

リンの単独投与時と比較する。また，ワルファリンの薬力学を，単独投与，およびエンパグ

リフロジン反復投与との併用時で検討する。

試験デザイン第 I相，非盲検，ランダム化，反復投与，2投与順序クロスオーバー試験対象年齢 18～55歳の健康男性被験者，BMIは 18.5～29.9 kg/m2，CYP2C9の遺伝子型が野生型ホモ

接合体（*1/*1）試験薬剤被験薬 1：エンパグリフロジン 25 mg錠

被験薬 2：ワルファリン 25 mg錠症例数目標症例数 18名

組入れ例 18名，治験薬投与例 18名（投与順序 AB_C群および投与順序 C_AB群に各 9名をランダム化割付け）



投与 A（エンパグリフロジン） 18名 18名投与 B（エンパグリフロジン+ワルファリン） 18名 18名投与 C（ワルファリン） 18名 18名

投与方法

投与期間

治験薬投与は AB_Cまたは C_ABの順で実施（_はウォッシュアウト期間）投与 A：エンパグリフロジン 25 mgを 1日 1回，5日間単独投与投与 B：エンパグリフロジン 25 mgを 1日 1回，7日間投与，ワルファリン 25 mgを 1日目の

み併用単回投与

投与 C：ワルファリン 25 mgを 1日目に単独単回投与

投与 Bの Day 1におけるワルファリンとの併用時にエンパグリフロジンが定常状態に到達していることを確実にするためエンパグリフロジンは投与 Aの Day 1から投与 Bの Day 7まで継続投与。投与順序 AB_Cでは投与 Bおよび投与 Cの間に，投与順序 C_ABでは投与 Cおよび投与 Aの間に，14日間以上のウォッシュアウト期間を置いた。薬物動態用サンプル採取日には一晩の絶食後（10時間以上）に治験薬を立位で水 240 mLと共に経口投与し，投与時は被験者を監督下に置いた。投与後 2時間は臥位を禁止した。投与前後 1時間を除き水の摂取は自由とし，投与後 4時間以降に標準食を提供した。




観察項目

観察時期

各測定項目の測定のため以下のスケジュールで採血した。

投与期測定項目採血時期（反復最終投与または単回投与からの時間，時：分）

エンパグリフ

ロジン

単独投与期

血漿中エンパ

グリフロジン

濃度

投与前（0:00），投与後 0:20，0:40，1:00，1:30，2:00，2:30，3:00，4:00，6:00，8:00，12:00，24:00

PT/INR 投与前（0:00）エンパグリフ

ロジン／

ワルファリン

併用投与期

血漿中エンパ

グリフロジン

濃度

投与前（0:00），投与後 0:20，0:40，1:00，1:30，2:00，2:30，3:00，4:00，6:00，8:00，12:00，24:00，48:00，72:00，96:00，120:00，144:00，168:00

血漿中ワルフ

ァリン濃度

投与前（0:00），投与後 0:20，0:40，1:00，1:30，2:00，2:30，3:00，4:00，6:00，8:00，12:00，24:00，36:00，48:00，60:00，72:00，96:00，120:00，144:00，168:00

PT/INR 投与前（0:00），1:00，2:00，4:00，8:00，12:00，24:00，36:00，48:00，72:00，96:00，120:00，144:00，168:00

ワルファリン

単独投与期

血漿中ワルフ

ァリン濃度

投与前（0:00），投与後 0:20，0:40，1:00，1:30，2:00，2:30，3:00，4:00，6:00，8:00，12:00，24:00，36:00，48:00，60:00，72:00，96:00，120:00，144:00，168:00

PT/INR 投与前（0:00），1:00，2:00，4:00，8:00，12:00，24:00，36:00，48:00，72:00，96:00，120:00，144:00，168:00

PT：プロトロンビン時間（Prothrombin time） INR：国際標準化比（International normalized ratio）

評価項目

評価基準薬物動態パラメータ

主要評価項目：エンパグリフロジンの AUCτ,ssおよび Cmax,ss

R-および S-ワルファリンの AUC0-∞および Cmax

副次評価項目：エンパグリフロジンの C24,N，tmax,ss，λz,ss，t1/2,ss，MRTpo,ss，CL/F,ss，Vz/F,ss

R-および S-ワルファリンの AUC0-tz，tmax，λz，t1/2，MRTpo，CL/F，Vz/F 薬力学的パラメータ（ワルファリンについての副次評価項目）：

INR AUEC0-tz，INRmax,base，INR AUEC0-tz,base，PTmax

PT AUEC0-tz，PTmax,base，および PT AUEC0-tz,base


身体所見，バイタルサイン（血圧，脈拍数），12誘導心電図，臨床検査（生化学，尿検査，血液学，プロトロンビン時間［PT］，国際標準化比［INR］），有害事象，忍容性

解析方法薬物動態，薬力学，および安全性の評価項目には記述統計量を算出した。エンパグリフロジ

ンについては AUCτ,ssおよび Cmax,ss，ワルファリンについては AUC0-∞および Cmaxの被験者内

の幾何平均値の比，およびその両側 90%信頼区間を分散分析により算出した。エンパグリフロジンの単独投与および併用投与の比較（投与 Aおよび B）には，対数変換パラメータに対して「被験者」および「薬剤」を因子として含む統計モデルを用いた。ワルファリンの単独

投与および併用投与の比較（投与 Bおよび C）には，対数変換パラメータに対して「投与順序」，「投与順序内被験者」，「投与期間」および「薬剤」を因子として含む統計モデルを

用いた。信頼区間は分散分析からの残差に基づいた。

薬力学の評価項目である INR AUEC0-tz，INRmax，INR AUEC0-tz,base，INRmax,base，PT AUEC0- tz，

PTmax，PT AUEC0-tz,base，PTmax,baseは，「投与順序」，「投与順序内被験者」，「投与期間」お

よび「薬剤」を因子とし，INRまたは PTのそれぞれのベースライン値を共変量とした統計モデルを用いた，分散分析により評価した。

エンパグリフロジンの定常状態への到達は，「被験者」および「時間」を因子として含む反

復測定モデルを用いた分散分析で解析した。

治験責任医師




2) 試験結果

(1) 治験対象

合計 18名の健康男性被験者を本治験に組入れ，投与順序 AB_Cまたは C_ABに各 9名をランダ



全例が白人男性，平均年齢（範囲）は 34.8（21～46）歳，平均 BMI（範囲）は 25.0（19.5～29.4）

kg/m2であった。非喫煙者および元喫煙者が 15名，現喫煙者が 3名，2名が非飲酒者，16名が試

験の結果に影響を及ぼさない程度の飲酒者であった。

(2) 薬物動態


エンパグリフロジン単独投与時およびワルファリンとの併用投与時のエンパグリフロジンの薬

物動態パラメータの要約を表 2.12: 2に，定常状態でのエンパグリフロジンの平均血漿中濃度の時

間推移を図 2.12: 1に示した。

エンパグリフロジン 1日 1回 25 mg単独反復投与では，Day 5までにエンパグリフロジン血漿

中濃度は定常状態に達した。エンパグリフロジンの定常状態での平均血漿中濃度の時間推移はワ

ルファリン併用により影響を受けなかった（AUCτ,ssの平均値は，エンパグリフロジンおよびワル

ファリン併用投与時で 4670 nmol·h/L，エンパグリフロジン単独投与時で 4620 nmol·h/L，同様に

Cmax,ssは 785 nmol/Lおよび 774 nmol/L，tmax,ssの中央値1）は 1.00時間および 1.50時間）。エンパグ

リフロジンの経口クリアランス（CL/F,ss）および分布容積（Vz/F,ss）も単独投与時と併用投与時で

同程度であった。

表 2.12: 2 エンパグリフロジンの薬物動態パラメータの平均値（%CV）の要約Parameter Empagliflozin alone

(treatment A) (N=18)Empagliflozin + warfarin

(treatment B) (N=18)

AUCτ,ss [nmol·h/L] 4620 (13.0) 4670 (15.5)Cmax,ss [nM] 774 (19.2) 785 (23.0)tmax,ss

1 [h] 1.50 (1.00-3.00) 1.00 (0.667-6.00)t1/2,ss [h] 6.71 (10.8) 7.12 (11.9)CL/F,ss [mL/min] 189 (14.8) 185 (16.2)Vz/F,ss [L] 108 (8.31) 113 (13.2)






N=エンパグリフロジン単独：18，エンパグリフロジン+ワルファリン併用：18引用元：［CTD 5.3.3.4-4，Table 15.6.1.1: 4，Table 15.6.1.1: 5］

図 2.12: 1 エンパグリフロジン 25 mg 1日 1回単独投与時およびワルファリン 25 mgと

の併用投与時のエンパグリフロジンの平均血漿中濃度（+SD）-時間推移

エンパグリフロジン 25 mg 1日 1回単独投与時に対するワルファリン 25 mgとの併用投与時の

エンパグリフロジンの相対バイオアベイラビリティを表 2.12: 3に示した。エンパグリフロジンの

単独投与時に対するワルファリン併用投与時のAUCτ,ssおよびCmax,ssの幾何平均値の比の 90%信頼

区間は生物学的同等性の基準値である 80～125%内であった。したがって，ワルファリンとの併用

はエンパグリフロジンのAUCτ,ssおよび Cmax,ssに影響しないことが示された。個体内変動はAUCτ,ss

および Cmax,ss共に小さかった（個体内の幾何変動係数は AUCτ,ssで 7.0%，Cmax,ssで 19.9%）。

表 2.12: 3 エンパグリフロジン単独投与時（Reference）またはエンパグリフロジンとワ

ルファリン併用投与時（Test）の薬物動態パラメータの ANOVAの結果

Parameter


Ratio [%]



warfarin(Test) (N=18)


(N=18)

Lower limit(%)

Upper limit(%)

AUCτ,ss [nmol·h/L] 4621 4580 100.89 96.86 105.10 7.0

Cmax,ss [nmol/L] 764.8 760.0 100.64 89.79 112.80 19.9引用元：［CTD 5.3.3.4-4，Table 11.5.2.1: 2，Table 15.5.2.1: 2，Table 15.5.2.2: 2］


asm

a co

ncen

tratio

n of

em

pagl

ifloz

in [n

mol

/L]

0

200

400

600

800

1000

Empagliflozin alone Empagliflozin + warfarin



b) ワルファリン

エンパグリフロジン併用投与時およびワルファリン単独投与時の R-および S-ワルファリンの薬

物動態パラメータの要約を表 2.12: 4に，定常状態での R-および S-ワルファリンの平均血漿中濃度

の時間推移をそれぞれ図 2.12: 2および図 2.12: 3に示した。

R-ワルファリンの平均血漿中濃度の時間推移は定常状態のエンパグリフロジンとの併用によっ

て影響されなかった（AUC0-∞の平均値は，ワルファリンおよびエンパグリフロジン併用投与時で

64400 ng·h/mL，ワルファリン単独投与時で 64900 ng·h/mL，同様に Cmax は 1390 ng/mL および

1420 ng/mL，tmaxの中央値1）は 1.00時間および 0.842時間）。S-ワルファリンでも同様の結果であ

った（併用投与時および単独投与時で，AUC0-∞の平均値はそれぞれ 36400 ng·h/mL および

38100 ng·h/mL，Cmaxの平均値は 1440 ng/mLおよび 1460 ng/mL，tmaxの中央値1）は 0.842時間およ

び 0.683 時間）。R-および S-ワルファリンの経口クリアランス（CL/F）および分布容積（Vz/F）

も単独投与時と併用投与時で同程度であった。

表 2.12: 4 R- および S-ワルファリン（ワルファリン 25 mg単回投与）の薬物動態パラ

メータの平均値の要約（%CV）Parameter R-warfarin S-warfarin

Warfarinalone

(treatment C)

Warfarin + empagliflozin(treatment B)

Warfarinalone

(treatment C)

Warfarin +empagliflozin(treatment B)

AUC0-∞ [ng·h/mL] 64900 (21.2) 64400 (24.5) 38100 (18.5) 36400 (16.9)

Cmax [ng/mL] 1420 (14.3) 1390 (16.9) 1460 (14.2) 1440 (16.3)

tmax1 [h] 0.842 (0.333-4.00) 1.00 (0.333-7.98) 0.683 (0.333-4.00) 0.842 (0.333-7.98)

t1/2 [h] 47.5 (12.0) 46.3 (15.1) 37.3 (13.6) 36.9 (12.0)

CL/F [mL/min] 6.68 (19.8) 6.83 (23.0) 11.3 (17.1) 11.7 (15.3)

Vz/F [L] 27.0 (15.1) 26.6 (13.7) 36.3 (20.7) 37.1 (12.9)1 中央値（最小値-最大値），治験総括報告書の平均値（%CV）表示から本表では中央値（最小値-最大値）表示に修正

引用元：［CTD 5.3.3.4-4，Table 11.5.2.2: 1，Table 15.6.2.1: 3，Table 15.6.2.1: 4，Table 15.6.2.1: 5，Table 15.6.2.1: 6］




ワルファリン 25 mg単独投与時およびエンパグリフロジン 25 mg 1日 1回との併用投与時の R-

および S-ワルファリンの相対バイオアベイラビリティを表 2.12: 5に示した。ワルファリン単独投

与時に対するエンパグリフロジン併用投与時の AUC0-∞および Cmaxの幾何平均値の比の 90%信頼

区間は，いずれも生物学的同等性の基準である 80～125%内であった。したがって，エンパグリフ

ロジンとの併用は，R-ワルファリンおよび S-ワルファリンの AUC0-∞および Cmaxに影響しないこと

が示された。薬剤間の個体内変動は AUC0-∞および Cmax共小さかった（個体内の幾何変動係数は

R-ワルファリンでは AUC0-∞で 5.7%，Cmaxで 12.4%，S-ワルファリンでは AUC0-∞で 4.5%，Cmaxで

12.7%）。

表 2.12: 5 ワルファリン単独投与時（Reference）またはエンパグリフロジンとワルファ

リン併用投与時（Test）の R-ワルファリンおよび S-ワルファリンの薬物動態

パラメータの ANOVAの結果

Analyte Parameter

Adjusted gMeanTest/

ReferenceRatio [%]

2-sided 90% CI Intra-individualgCV [%]

Empagliflozin +warfarin

(Test) (N=18)

Warfarin(Reference)

(N=18)

Lowerlimit(%)

Upperlimit(%)

R-warfarin AUC0-∞ [ng·h/mL] 62626 63586 98.49 95.29 101.80 5.7

Cmax [ng/mL] 1374.4 1404.1 97.89 91.12 105.15 12.4

S-warfarin AUC0-∞ [ng·h/mL] 35950 37493 95.88 93.40 98.43 4.5

Cmax [ng/mL] 1425.6 1441.7 98.88 91.84 106.47 12.7引用元：［CTD 5.3.3.4-4，Table 11.5.2.2: 2，Table15.5.1.1.1: 2，Table15.5.1.1.3: 2，Table15.5.1.2.1: 2，Table15.5.1.2.3:

2］

(3) 薬力学

エンパグリフロジン併用投与時および単独投与時のワルファリンの薬力学パラメータを表 2.12:

6に，PTおよび INRの時間推移を図 2.12: 4に示した。

ワルファリン単独投与時とエンパグリフロジンとの併用投与時で，INRmaxおよび INR AUEC0-168

には，わずかに差異がみられたが，臨床的に問題となるような影響を与えないと考えられた。ワ

ルファリン単独投与時およびエンパグリフロジンとの併用投与時の PTおよび INRは投与 36時間

後にピークに達し，96時間後にベースライン値に戻った。



(4) 安全性

TSを対象に安全性の解析を行った。18名の被験者それぞれにエンパグリフロジンを計 300 mg

（25 mg 1日 1回）およびワルファリンを計 50 mg（25 mg 1日 2回）投与した。

本試験では，9名（50.0%）が 3つの投与期のいずれかで少なくともひとつの有害事象（MedDRA

version を使用）を発現し，このうち4名（22.2%）がエンパグリフロジン単独投与時，2名（11.1%）

がエンパグリフロジンおよびワルファリンの併用投与時，5名（27.8%）がワルファリン単独投与

時での発現であった。最もよくみられた有害事象は頭痛であった（全体で 22.2%）。頭痛はエン

パグリフロジン単独投与時に 3名（16.7%），ワルファリン単独投与時に 2名（11.1%）に発現し，

併用投与時には頭痛の発現はなかった。その他の有害事象は各投与期で 1 名ずつにみられた。因

果関係を問わないすべての有害事象の一覧は［CTD 2.7.6，付録 1，Table.16.1.1］に示している。

治験担当医師により治験薬と因果関係があると判定された有害事象は，ワルファリン単独投与

時に発現した軽度の点状出血の 1 件のみであった。すべての有害事象の程度は軽度または中等度

であった。また，重篤な有害事象，治験中止に至る有害事象はなかった。ワルファリン単独投与

時の 1 名に発現した筋痙縮に対して治療を必要としたが，被験者に発現したすべての有害事象は

治験終了時には回復した。

臨床検査値，12誘導心電図，およびバイタルサイン（血圧，脈拍数）の結果から臨床的に問題

となる所見は認められなかった。忍容性は，各投与期の全被験者で良好と判定された。

3) まとめ

エンパグリフロジン単独投与時に対するワルファリンとの併用投与時のエンパグリフロジンの

AUCτ,ssおよび Cmax,ssの 90%信頼区間は生物学的同等性の基準（80～125%）の範囲内であり，ワル

ファリンとの併用はエンパグリフロジンのAUCτ,ssおよびCmax,ssに臨床的に問題となる影響を及ぼ

さなかった。同様に，エンパグリフロジンとの併用は R-および S-ワルファリンの AUC0-∞および

Cmaxに臨床的に問題となる影響を及ぼさず，PTおよび INRに対するワルファリンの効果にも重要

な影響はなかった。これらの結果から，エンパグリフロジンおよびワルファリン間に薬物相互作

用がなく，エンパグリフロジンとワルファリンの併用時に用量調節の必要がないことが示された。

健康男性被験者に対するエンパグリフロジン 25 mg/日の反復投与，およびワルファリン 25 mg

の単回投与の忍容性は，単独投与でも併用投与でも良好であった。




Relative bioavailability of both BI 10773 and sitagliptin after co-administration compared to multiple

oral doses of BI 10773 (50 mg q.d.) alone and sitagliptin (100 mg q.d.) alone in healthy male volunteers (an

open-label, randomised, crossover, clinical phase I study)［CTD 5.3.3.4-5，1245.27試験］

1) 試験方法



目的エンパグリフロジンおよびシタグリプチンを併用反復経口投与したときの薬物相互作用の有

無を検討することであることから，エンパグリフロジンおよびシタグリプチンの単独投与時

に対する両剤併用時のそれぞれの相対バイオアベイラビリティについて検討する。


試験薬剤被験薬：エンパグリフロジン 25 mg錠対照薬：シタグリプチン 100 mg錠

症例数目標症例数 16名組入れ例 16名，治験薬投与例 16名（投与順序 AB_C群および投与順序 C_AB群に各 8名をランダム化割付け）



投与 A（エンパグリフロジン 50 mg 1日 1回） 16名 16名

投与 B（エンパグリフロジン 50 mg 1日 1回+シタグリプチン 100 mg 1日 1回）

16名 16名

投与 C（シタグリプチン 100 mg 1日 1回） 16名 16名

投与方法

投与期間

エンパグリフロジン 50 mg/日を 5日間単独投与（投与 A）した直後に，継続してエンパグリフロジン 50 mg/日およびシタグリプチン 100 mg/日を 5日間併用投与（投与 B）した。投与 Cではシタグリプチン 100 mg/日を 5日間単独投与した。いずれの投与順序でも，投与 ABおよび投与 Cの間に 7日間以上のウォッシュアウト期間を置いた。薬物動態用サンプル採取日は，一晩の絶食後（10時間以上）にエンパグリフロジンを水 240 mLと共に立位で経口投与した。投与時は被験者を監督下にき，投与後 2時間は臥位を禁止した。投与前後 1時間を除き水の摂取は自由とし，投与 2時間後に軽食を，投与 4時間後以降に標準食を提供した。




観察項目

観察時期以下のスケジュールで採血および蓄尿を行い，血漿中薬物濃度および尿中薬物排泄

量を測定した。


投与期測定項目採血時期（最終投与からの時間，時間：分）

投与 Aエンパグリフロジ

ン濃度

投与前，投与後 0:20，0:40，1:00，1:30，2:00，2:30，3:00，4:00，

6:00，8:00，10:00，12:00，14:00，24:00

投与 B

エンパグリフロジ

ン，シタグリプチ

ン濃度

投与前，投与後 0:20，0:40，1:00，1:30，2:00，2:30，3:00，4:00，

6:00，8:00，10:00，12:00，14:00，24:00，36:00，48:00，72:00

投与 Cシタグリプチン

濃度

投与前，投与後 0:20，0:40，1:00，1:30，2:00，2:30，3:00，4:00，

6:00，8:00，10:00，12:00，14:00，24:00，36:00，48:00，72:00

尿中薬物排泄量

投与期測定項目蓄尿時間（最終投与からの時間，時間）

投与 A，B，C

エンパグリフロジ

ン，シタグリプチ

ン濃度

投与前-1～0，投与後 0～2，2～4，4～8，8～12，12～24

評価項目

評価基準臨床薬理：

主要評価項目：エンパグリフロジンおよびシタグリプチンの単独投与時および併

用投与時の AUCτ,ssおよび Cmax,ss

副次評価項目：

薬物動態：エンパグリフロジンおよびシタグリプチンの C24,N，λz,ss，t1/2,ss，tmax,ss，

MRTpo,ss，CL/Fss，Vz/Fss，Aet1-t2,ss，fet1-t2,ss，CLR,ss

薬力学： UGE0-24

安全性評価項目：

身体所見，バイタルサイン（血圧，脈拍数），12誘導心電図，臨床検査（血液学，生化学，尿検査），有害事象，忍容性

解析方法被験者内の AUCτ,ssおよび Cmax,ssの幾何平均値の比およびその両側 90%信頼区間を分散分析により算出した。シタグリプチンの単独投与および併用投与の比較（投与 Bおよび C）には，対数変換パラメータに対して「投与順序」，「投与順序内被験者」，「投与期間」および「薬

剤」を因子として含む統計モデルを用いた。エンパグリフロジンの単独投与および併用投与

の比較（投与 Aおよび B）には，対数変換パラメータに対して「被験者」および「薬剤」を因子として含む統計モデルを用いた。信頼区間は分散分析からの残差に基づいた。定常状態

への到達はエンパグリフロジンおよびシタグリプチンの両剤について検討した。AUCτ,ss，

Cmax,ss，およびその他のパラメータの記述統計量を算出した。

治験責任医師




2) 試験結果

(1) 治験対象




(2) 薬物動態


エンパグリフロジン 50 mg 1日 1回単独投与時およびシタグリプチン 100 mg 1日 1回との併用

投与時の定常状態でのエンパグリフロジンの平均血漿中濃度の時間推移を図 2.13: 1に，エンパグ

リフロジンの薬物動態パラメータの要約を表 2.13: 2に示した。

エンパグリフロジン 50 mg1日 1回単独反復投与後，Day 5までにエンパグリフロジンの血漿中

濃度は定常状態に達した。シタグリプチンの併用はエンパグリフロジンの AUCτ,ssおよび Cmax,ssに

対して大きな影響を及ぼさなかった（AUCτ,ssの平均値は，エンパグリフロジンおよびシタグリプ

チン併用投与時で 9280 nmol·h/L，エンパグリフロジン単独投与時で 8430 nmol·h/L，同様に Cmax,ss

の平均値は 1260 nmol/Lおよび 1180 nmol/L，tmax,ssの中央値1）は 2.24時間および 2.50時間）。

エンパグリフロジンの投与後 24 時間までの累積尿中排泄率にもシタグリプチンの併用による

影響はみられなかった（併用投与時で投与量の 19.3%，単独投与時で投与量の 17.1%）。




N=エンパグリフロジン単独：16，エンパグリフロジン+シダグリプチン併用：16引用元：［CTD 5.3.3.4-5，Table 15.6.1.1: 4，Table 15.6.1.1: 5］

図 2.13: 1 エンパグリフロジン 50 mg 1日 1回単独投与時およびシタグリプチン 100 mg

1日 1回併用投与時の定常状態でのエンパグリフロジンの平均血漿中濃度



(N=16)Empagliflozin + sitagliptin

(N=16)

AUCτ,ss [nmol·h/L] 8430 (20.9) 9280 (19.3)Cmax,ss [nmol/L] 1180 (23.8) 1260 (20.0)tmax,ss

1 [h] 2.50 (1.00-4.00) 2.24 (0.667-4.02)t1/2,ss [h] 8.45 (19.0) 10.7 (26.8)CL/F,ss [mL/min] 228 (20.7) 206 (18.9)Vz/F,ss [L] 164 (18.4) 187 (25.3)fe0-24,ss [%] 17.1 (18.0) 19.3 (16.8)CLR,0-24,ss [mL/min] 38.6 (22.3) 39.4 (22.1)



エンパグリフロジン 50 mg 1日 1回単独投与時に対するシタグリプチン 100 mgとの併用時のエ

ンパグリフロジンの相対バイオアベイラビリティを表 2.13: 3に示した。エンパグリフロジン単独

投与時に対するシタグリプチン併用投与時のAUCτ,ssおよびCmax,ssの幾何平均値の比の 90%信頼区


asm

a co

ncen

tratio

n of

em

pagl

ifloz

in [n

mol

/L]

0

250

500

750

1000

1250

1500EmpagliflozinEmpagliflozin + sitagliptin



間は，生物学的同等性の基準値である 80～125%内であった。個体内変動は AUCτ,ssおよび Cmax,ss

共に小さかった（内の幾何変動係数は AUCτ,ssで 9.8%，Cmax,ssで 16.9%）。

表 2.13: 3 エンパグリフロジン単独投与時（Reference）またはエンパグリフロジンとシ

タグリプチン併用投与時（Test）の薬物動態パラメータの ANOVAの結果

Parameter


Ratio [%]



sitagliptin(Test) (N=16)


(N=16)

Lower limit(%)

Upper limit(%)

AUCτ,ss [nmol·h/L] 9119 8261 110.39 103.91 117.27 9.8


b) シタグリプチン

シタグリプチン 100 mg 1日 1回単独投与時およびエンパグリフロジン 50 mgとの併用投与時の

定常状態でのシタグリプチンの平均血漿中濃度の時間推移を図 2.13: 2に，シタグリプチンの薬物

動態パラメータの要約を表 2.13: 4に示した。

シタグリプチン 100 mg1日 1回単独反復投与後，Day 5までにシタグリプチン血漿中濃度は定

常状態に達した。エンパグリフロジンの併用はシタグリプチンの AUCτ,ssおよび Cmax,ssに対して大

きな影響を及ぼさなかった（AUCτ,ssの平均値は，シタグリプチンおよびエンパグリフロジン併用

投与時で 2680 ng·h/mL，シタグリプチン単独投与時で 2600 ng·h/mL，同様に Cmax,ss の平均値は

370 ng/mLおよび 341 ng/mL，tmax,ssの中央値1）はいずれも約 3時間）。

シタグリプチンの投与後 24 時間までの尿中累積排泄率にもエンパグリフロジンとの併用によ

る影響はみられなかった（単独投与時で投与量の 60.3%，併用投与時で投与量の 62.8%）。




N=エンパグリフロジン単独：16，エンパグリフロジン+シダグリプチン併用：16引用元：［CTD 5.3.3.4-5，Table 15.6.1.1: 6，Table 15.6.1.1: 7］

図 2.13: 2 シタグリプチン 100 mg 1日 1回単独投与時およびエンパグリフロジン 50 mg

併用投与時の定常状態でのシタグリプチンの平均血漿中濃度（+SD）-時間推

移

表 2.13: 4 シタグリプチンの薬物動態パラメータの平均値（%CV）の要約Parameter Unit Sitagliptin Empagliflozin + sitagliptin

AUCτ,ss [ng·h/mL] 2600 (18.7) 2680 (21.3)Cmax,ss [ng/mL] 341 (26.5) 370 (27.1)tmax,ss

1 [h] 3.00 (0.667-6.00) 2.99 (0.667-4.00)t1/2,ss [h] 12.7 (15.0) 13.2 (19.1)CL/F,ss [mL/min] 664 (19.0) 645 (18.8)Vz/F,ss [L] 732 (24.8) 724 (20.0)fe0-24,ss [%] 60.3 (17.3) 62.8 (14.0)CLR,0-24,ss [mL/min] 392 (17.8) 399 (15.7)



シタグリプチン 100 mg 1日 1回単独投与時に対するエンパグリフロジン 50 mgとの併用時のシ

タグリプチンの相対バイオアベイラビリティを表 2.13: 5に示した。シタグリプチン単独投与時に

対するエンパグリフロジン併用投与時のAUCτ,ssおよびCmax,ssの幾何平均値の比の 90%信頼区間は，


asm

a co

ncen

tratio

n of

sita

glip

tin [n

g/m

L]

0

100

200

300

400

500

SitagliptinEmpagliflozin + sitagliptin



生物学的同等性の基準である 80～125%内であった。個体内変動は AUCτ,ssおよび Cmax,ss共に小さ

かった（個体内の幾何変動係数は AUCτ,ssで 6.5%，Cmax,ssで 12.0%）。

表 2.13: 5 シタグリプチン単独投与時（Reference）またはシタグリプチンとエンパグリ

フロジン併用投与時（Test）の薬物動態パラメータの ANOVAの結果

Parameter


Ratio [%]



sitagliptin(Test) (N=16)

Sitagliptin(Reference)

(N=16)

Lower limit(%)

Upper limit(%)

AUCτ,ss [ng·h/mL] 2631 2553 103.06 98.951 107.34 6.5

Cmax,ss [ng/mL] 355.5 327.7 108.48 100.68 116.88 12.01 治験総括報告書の Table 11.5.2.2: 2の 90%信頼区間の下限値は誤記のため本表では値を訂正引用元：［CTD 5.3.3.4-5，Table 11.5.2.2: 2，Table 15.5.2.1: 2，Table 15.5.2.2: 2］

(3) 薬力学

エンパグリフロジン反復投与時の投与 24 時間後までの累積尿中グルコース排泄量の平均値は，

シタグリプチンとの併用投与時およびエンパグリフロジン単独投与時で大きな違いはなかった

（併用投与時で 62.6 g，単独投与時で 73.4 g）。

(4) 安全性

全 16名の各被験者にエンパグリフロジンを計 500 mg（50 mg 1日 1回）およびシタグリプチン

を計 1000 mg（100 mg 1日 1回）投与した。その結果，5名（31.3%）が 3つの投与期のいずれか

で 1件以上の有害事象を発現した。うち各 3名（18.8%）がエンパグリフロジン単独投与時（下痢

／軟便，舌痛）およびシタグリプチン単独投与時（発疹，悪心，嘔吐，頭痛）での発現で，エン

パグリフロジンおよびシタグリプチンの併用投与時には有害事象の発現はなかった。因果関係を

問わないすべての有害事象の一覧は［CTD 2.7.6，付録 1，Table.17.1.1］に示している。

比較的よくみられた有害事象は下痢／軟便（全被験者の 18.8%）および頭痛（同 12.5%）であっ

た。下痢／軟便はエンパグリフロジン単独投与時（3 名）に，頭痛はシタグリプチン単独投与時

（2 名）に発現した。治験期間中に発現したその他の有害事象は，悪心，嘔吐，舌痛，および発

疹で，エンパグリフロジン単独投与時またはシタグリプチン単独投与時のいずれかで各 1名（6.3%）

にみられた。治験担当医師により治験薬との因果関係ありと判定された有害事象はなかった。

有害事象の程度は，シタグリプチン単独投与時にみられた高度の頭痛（1 名）を除き，すべて

軽度または中等度であった。重篤な有害事象および治験中止に至った有害事象はなかった。また，

治療を必要とする有害事象はなく，被験者に発現したすべての有害事象は治験終了時までに回復

した。

臨床検査値，12誘導心電図，バイタルサインおよび血糖値のそれぞれの結果から臨床的に問題

となる所見はみられなかった。

忍容性は，各投与期の全 16名の被験者で良好と判定された。



3) まとめ

エンパグリフロジン単独投与時に対するシタグリプチンとの併用投与時のエンパグリフロジン

の AUCτ,ssおよび Cmax,ssの 90%信頼区間は生物学的同等性の基準（80～125%）の範囲内であり，

シタグリプチンとの併用はエンパグリフロジンのAUCτ,ssおよびCmax,ssに臨床的に問題となる影響

を及ぼさなかった。同様に，エンパグリフロジンとの併用はシタグリプチンのAUCτ,ssおよび Cmax,ss

に臨床的に問題となる影響を及ぼさなかった。エンパグリフロジンおよびシタグリプチンの腎ク

リアランスも単独投与時および併用投与時でほぼ同じであった。これらの結果から，エンパグリ

フロジンとシタグリプチンの間に薬物相互作用がないことが示された。

さらに，健康男性被験者へのエンパグリフロジン 50 mg/日，およびシタグリプチン 100 mg/日の

反復投与に対する忍容性は，単独投与でも併用投与でも良好であった。




Relative bioavailability of multiple doses BI 10773 50 mg and linagliptin 5 mg after concomitant

administration compared to multiple doses of BI 10773 50 mg and linagliptin 5 mg administered alone to

healthy male volunteers (an open-label, randomised, crossover, clinical phase I study)［CTD 5.3.3.4-6，

1245.30試験］

1) 試験方法



目的エンパグリフロジン 50 mgおよびリナグリプチン 5 mgの単独投与時に対する，反復経口併用投与時の相対バイオアベイラビリティを検討する。


試験薬剤被験薬 1：エンパグリフロジン 25 mg錠被験薬 2：リナグリプチン 5 mg錠

症例数目標症例数 16名組入れ例数 16名，治験薬投与例 16名（投与順序 AB_C群および投与順序 C_AB群に各 8名をランダム化割付け）



投与順序 AB_C群 8名 8名

投与順序 C_AB群 8名 8名

計 16名 16名

投与方法

投与期間

治験薬投与は AB_Cおよび C_ABの順の 2期で実施（_はウォッシュアウト期間）・投与 A：エンパグリフロジン 50 mgを 1日 1回，5日間単独投与・投与 B：エンパグリフロジン 50 mgおよびリナグリプチン 5 mgを 1日 1回，7日間併用

投与

・投与 C：リナグリプチン 5 mgを 1日 1回，7日間単独投与投与 ABおよび投与 Cの間には 35日間以上のウォッシュアウト期間を置いた。エンパグリフロジンは計 12日間連日投与した。治験薬は一晩絶食後（10時間以上）に水 240 mLと共に立位で投与し，投与後 2時間は臥位を禁じた。投与時は患者を監督下に置き，水分の摂取は投与前後各 1時間を除いて自由とした。薬物動態用サンプル採取日には標準食を提供し，飲料水は 1日あたり 3.5 Lとした。




観察項目

観察時期

以下のスケジュールで採血および蓄尿を行い，血漿中薬物濃度および尿中薬物およびグルコ

ース排泄量を測定した。

測定項目採血時間（反復最終投与からの時間，時間：分）


（エンパグリフロジン，

リナグリプチン）

投与前（0:00），投与後 0:30，1:00，1:30，2:00，2:30，3:00，4:00，6:00，8:00，10:00，12:00，14:00，24:00

測定項目蓄尿時間（反復最終投与からの時間：時間）

尿中薬物（エンパグリフ

ロジン，リナグリプチン）

/尿中グルコース排泄量

投与前，0～2，2～4，4～8，8～12，12～24時間

評価項目

評価基準

臨床薬理

主要評価項目：エンパグリフロジンおよびリナグリプチンの単独投与時および併用投与

時の AUCτ,ssおよび Cmax,ssに基づく相対バイオアベイラビリティ

副次評価項目：エンパグリフロジンおよびリナグリプチンの tmax,ss，定常状態への到達，

尿中グルコース排泄量，および DPP-4阻害率安全性

有害事象，身体所見，バイタルサイン（血圧，脈拍数），12誘導心電図，臨床検査，忍容性

解析方法 AUCτ,ssおよび Cmax,ssの被験者内の幾何平均値の比，およびその両側 90%信頼区間を分散分析により算出した。リナグリプチンの単独投与時および併用投与時の比較（投与 Bおよび C）には，対数変換パラメータに対して「投与順序」，「投与順序内被験者」，「投与期間」お

よび「薬剤」を因子として含む統計モデルを用いた。エンパグリフロジンの単独投与および

併用投与の比較（投与 Aおよび B）には，対数変換パラメータに対して「被験者」および「薬剤」を因子として含む統計モデルを用いた。信頼区間は分散分析からの残差に基づいた。そ

の他のすべてのパラメータについては記述統計量を算出した。

治験責任医師


2) 試験結果

(1) 治験対象




16 名全例を薬物動態解析対象集団および安全性解析対象集団としたが，2 名で採尿が不完全で

あったため，この 2 名の一部の薬物動態および薬力学パラメータを記述統計量の算出から除外し

た。

全例が白人男性で，平均年齢は投与順序 AB_Cで 31.0歳，投与順序 C_ABで 34.4歳であった。

身長，体重，BMI，および喫煙状況について両投与順序間でバランスがとれていた。また，試験

に影響を及ぼす程度の飲酒者はいなかった。





エンパグリフロジン単独投与時およびリナグリプチンとの併用投与時の定常状態でのエンパグ

リフロジンの平均血漿中濃度の時間推移を図 2.14: 1に，エンパグリフロジンの薬物動態パラメー

タの要約を表 2.14: 2に示した。

エンパグリフロジンの血漿中濃度はリナグリプチンの併用の有無にかかわらず 5 日以内に定常

状態に到達した。エンパグリフロジンの AUCτ,ss の平均値はエンパグリフロジン単独投与時で

9300 nmol·h/L（CV 12.5%），およびリナグリプチン併用投与時で 9520 nmol·h/L（CV 17.1%）で

同程度であったが，Cmax,ssの平均値はエンパグリフロジン単独投与時の 1450 nmol/L（CV 17.1%）

からリナグリプチンとの併用投与時の 1310 nmol/L（CV 26.9%）に減少した。エンパグリフロジン

の tmax,ssの中央値は単独投与時（1.0時間）よりもリナグリプチンとの併用投与時（1.5時間）でや

や大きかった。

エンパグリフロジンの尿中排泄量はリナグリプチンの併用の有無にかかわらず同程度であった。

定常状態での投与後 24時間までの累積尿中排泄量（および排泄率）の平均値は，エンパグリフロ

ジン 50 mg 1日 1回の単独投与時で 23200 nmol（投与量の 20.9%），リナグリプチン 5 mg 1日 1

回併用投与時で 22800 nmol（投与量の 20.6%）であった。




b) リナグリプチン

リナグリプチン単独投与時およびエンパグリフロジンとの併用投与時の定常状態でのリナグリ

プチンの平均血漿中濃度の時間推移を図 2.14: 2に，リナグリプチンの薬物動態パラメータの要約

を表 2.14: 3に示した。

リナグリプチンの血漿中濃度はエンパグリフロジンの併用の有無にかかわらず 7 日以内に定常

状態に到達した。リナグリプチンの AUCτ,ssの平均値はリナグリプチン単独投与時で 155 nmol·h/L

（CV 16.8%），エンパグリフロジン併用投与時で 159 nmol·h/L（CV 14.8%）であった。Cmax,ssの

平均値はエンパグリフロジン併用投与時で 11.6 nmol/L（CV 31.0%），リナグリプチン単独投与時

で 11.5 nmol/L（CV 28.8%）であった。リナグリプチンの tmax,ss中央値は単独投与時および併用投

与時とも 1.5時間であった。

リナグリプチンの尿中排泄量腎排泄はエンパグリフロジンの併用の有無にかかわらず同程度で

あった。定常状態での投与後 24時間までの尿中累積排泄量（および排泄率）の平均値はリナグリ

プチン単独投与時で 483 nmol（投与量の 4.57%），エンパグリフロジン併用投与時で 539 nmol（投

与量の 5.10%）であった。

注）治験総括報告書の血漿中濃度の幾何平均値の推移を本図では平均値の推移に修正

N=エンパグリフロジン単独：16，エンパグリフロジン+リナグリプチン併用：16引用元：［CTD 5.3.3.4-6，Table 15.6.1.1: 7，Table 15.6.1.1: 8］

図 2.14: 2 リナグリプチン 5 mg 1日 1回単独反復投与時およびエンパグリフロジン

50 mg 1日 1回併用投与時の定常状態でのリナグリプチンの平均血漿中濃度


Time after dose [h]-48-24 0 4 8 12 16 20 24Pl

asm

a co

ncen

tratio

n of

lina

glip

tin [n

mol

/L]

0

2

4

6

8

10

12

14LinagliptinLinagliptin + empagliflozin



表 2.14: 3 リナグリプチン 5 mg 1日 1回単独反復投与時およびエンパグリフロジン

50 mg 1日 1回との併用投与時のリナグリプチンの薬物動態パラメータNoncompartmental parameters of linagliptin at steady state

Parameter Linagliptin Linagliptin + EmpagliflozinN Mean CV [%] N Mean CV [%]

AUCτ,ss [nmol·h/L] 16 155 16.8 16 159 14.8Cmax,ss [nmol/L] 16 11.5 28.8 16 11.6 31.0tmax,ss

1 [h] 16 1.50 0.500-4.00 16 1.50 0.500-4.00CL/F,ss [mL/min] 16 1170 16.8 16 1130 14.5Vz/F,ss [L] 16 9460 139 15 8250 74.4fe0-24,ss [%] 14 4.57 37.2 16 5.10 35.8CLR 0-24 ss [mL/min] 14 51.9 29.6 16 56.2 31.8注）治験総括報告書の gMean，gCV [%]表示を，本表ではそれぞれMean，CV [%]に修正1 tmax,ssは中央値および範囲（最小値-最大値）引用元：［CTD 5.3.3.4-6，Table 15.6.3: 4，Table 15.6.3: 6］

c) エンパグリフロジンおよびリナグリプチンの相対バイオアベイラビリティ

エンパグリフロジンおよびリナグリプチンの単独投与時に対する併用投与時の相対バイオアベ

イラビリティを表 2.14: 4および表 2.14: 5に示した。

エンパグリフロジン単独投与時に対するリナグリプチン併用投与時の AUCτ,ss の幾何平均値の

比の 90%信頼区間は，生物学的同等性の基準である 80～125%の範囲内であったが，Cmax,ssの幾何

平均値の比の 90%信頼区間は生物学的同等性の基準を満たさなかった。

リナグリプチン単独投与時に対するエンパグリフロジン併用投与時のAUCτ,ssおよびCmax,ssの幾

何平均値の比の 90%信頼区間は生物学的同等性の基準である 80～125%の範囲内であった。

表 2.14: 4 エンパグリフロジン単独投与時（Reference）に対するエンパグリフロジンと

リナグリプチン併用投与時（Test）の薬物動態パラメータの ANOVAの結果

Parameter


Ratio [%]



linagliptin(Test) (N=16)


(N=16)

Lower limit(%)

Upper limit(%)

AUCτ,ss [nmol·h/L] 9389 9231 101.7 96.5 107.2 8.4

Cmax,ss [nmol/L] 1268 1436 88.3 78.8 98.9 18.5引用元：［CTD 5.3.3.4-6，Table 11.5.2.3: 1］



表 2.14: 5 リナグリプチン単独投与時（Reference）に対するリナグリプチンとエンパグ

リフロジン併用投与時（Test）の薬物動態パラメータの ANOVAの結果

Parameter


Ratio [%]



linagliptin(Test) (N=16)

Linagliptin(Reference)

(N=16)

Lower limit(%)

Upper limit(%)

AUCτ,ss [nmol·h/L] 157.5 152.5 103.3 96.1 111.1 11.7

Cmax,ss [nmol/L] 11.2 11.0 101.5 86.9 118.5 25.3引用元：［CTD 5.3.3.4-6，Table 11.5.2.3: 2］

(3) 薬力学

a) DPP-4阻害

DPP-4 阻害はリナグリプチンの薬効のサロゲートマーカーとして評価した。トラフ時の DPP-4

阻害率（E24,ss）はリナグリプチン単独投与時およびエンパグリフロジンとの併用投与時で同程度

であった（E24,ssの中央値はそれぞれ 83.7%および 83.9%）。エンパグリフロジン単独投与時では

DPP-4活性に変化はみられなかった。

b) 尿中グルコース排泄

24時間尿中グルコース排泄量はエンパグリフロジンの薬効のサロゲートマーカーとして評価し

た。反復投与時の投与後 24 時間までの尿中グルコース排泄量（Ae0-24）の平均値（± 標準偏差）

はエンパグリフロジン単独投与時（67.2 ± 14.6 g）と比較してリナグリプチンとの併用投与時（54.8

± 11.2 g）で約 18%少なかった。リナグリプチン単独投与での尿中グルコース排泄量はごくわずか

であった（各被験者の各蓄尿期間のほとんどで検出限界未満）。

(4) 安全性

エンパグリフロジン 50 mg 1日 1回およびリナグリプチン 5 mg 1日 1回を 7日間併用投与した

投与期間では有害事象を発現した被験者はいなかった。エンパグリフロジン 50 mg 1日 1回の 5

日間の単独投与時では 1名（6.3%）が有害事象（MedDRA version ）を発現し，リナグリプチ

ン 5 mg 1日 1回の 7日間の単独投与時では 5名（31.3%）が少なくとも 1件の有害事象を発現し

た。因果関係を問わないすべての有害事象の一覧は［CTD 2.7.6，付録 1，Table.18.1.1］に示して

いる。

このうち治験担当医師により治験薬との因果関係がありと判定されたのは，リナグリプチン単

独投与時の 1 名に発現した頭痛のみであった。すべての有害事象の程度は軽度または中等度であ

った。重篤な有害事象，その他の重要な有害事象および治験中止に至った有害事象はなかった。

最もよくみられた有害事象は頭痛および鼻咽頭炎（各 2名，12.5%）であった。

エンパグリフロジン，リナグリプチン単独投与および併用投与のいずれでも平均血中グルコー

ス濃度はやや減少したが，低血糖症を発現した被験者はいなかった。リナグリプチンとの併用の



有無を問わずエンパグリフロジンを投与された被験者では，予想どおり尿中グルコース排泄量の

増加がみられ，リナグリプチン単独投与ではみられなかった。その他の臨床検査値，12誘導心電

図，バイタルサインおよび自己血糖測定器による血糖値の結果から，臨床的に問題となる所見は

みられなかった。

忍容性は，各投与期の全被験者で良好と判定された。

3) まとめ

リナグリプチン単独投与時に対するエンパグリフロジン併用投与時の定常状態のリナグリプチ

ンの AUCτ,ssおよび Cmax,ssの幾何平均値の比の 90%信頼区間は生物学的同等性の基準である 80～

125%の範囲内であり，リナグリプチン 5 mg 1日 1回単独投与時のバイオアベイラビリティはエン

パグリフロジン 50 mg 1日 1回投与の併用によって影響されないことが示された。エンパグリフ

ロジンの AUCτ,ssは単独投与時およびリナグリプチンとの併用投与時で同程度であったのに対し，

エンパグリフロジンのCmax,ssは単独投与時と比較してリナグリプチン併用時で約12%低かったが，

臨床的に問題となる影響ではないと判断された。エンパグリフロジン 50 mg 1日 1回およびリナ

グリプチン 5 mg 1日 1回の併用投与に対する忍容性は良好であった。エンパグリフロジンおよび

リナグリプチンは用量調節なしに併用することができ，この併用を用いた今後の臨床試験での安

全性の懸念はないと結論づけられる。




Relative bioavailability of a single oral dose of digoxin (0.5 mg) when administered alone or in

combination with multiple oral doses of BI 10773 (25 mg q.d.) in healthy male and female volunteers (an

open-label, randomised, two-way crossover study)［CTD 5.3.3.4-7，1245.40試験］

1) 試験方法

試験方法の表 2.15: 1に示した。


目的本試験の主要な目的は，ジゴキシンの単独単回投与時に対する，ジゴキシンの単回投与にエ

ンパグリフロジン（BI 10773）反復併用経口投与時のジゴキシンの相対バイオアベイラビリティを検討することにより，P-糖蛋白の基質であるジゴキシンの単回投与時の薬物動態に対するエンパグリフロジン反復投与の影響を評価することである。

試験デザイン第 I相，非盲検，ランダム化，2剤 2期クロスオーバー試験対象年齢 18～50歳の健康男性または女性被験者，BMIは 18.5～29.9 kg/m2

試験薬剤被験薬 1：エンパグリフロジン 25 mg錠被験薬 2：ジゴキシン 0.25 mg錠

症例数目標症例数 20名組入れ例 20名，治験薬投与例 20名



投与 A（Day 1にジゴキシン 0.5 mg単回投与） 20名 20名

投与 B（Day 1～8にエンパグリフロジン 25 mg 1日 1回投与+Day 5にジゴキシン 0.5 mg単回投与）

20名 19名

投与方法

投与期間

治験薬投与は ABまたは BAの順の 2期で実施投与 A：ジゴキシン 0.5 mgを Day 1に単回投与投与 B：エンパグリフロジン 25 mgを Day 1～8に 1日 1回投与，ジゴキシン 0.5 mgを Day 5

に単回投与

治験薬は立位で水 240 mLと共に投与し，薬物動態用サンプル採取日には一晩の絶食後（10時間以上）に治験薬を投与し，投与後 2時間は臥位を禁止した。ジゴキシン投与後 24時間は患者を監督下に置き，投与前後 1時間を除き水の摂取は自由としたが，入院中の飲料摂取量は 3 L以下とした。投与後 4時間以降に標準食を提供した。ジゴキシンの薬物動態検討用サンプル採取期間中エンパグリフロジンの薬物動態を確実に定常状態に到達させるため，エンパ

グリフロジンの投与期間は 8日間とした。ジゴキシンの 1回目と 2回目の投与の間には 14日間以上のウォッシュアウト期間を置いた。




観察項目

観察時期以下のスケジュールで採血および蓄尿を行い，血漿中ジゴキシン濃度および尿中ジ

ゴキシン排泄量を測定した。

測定項目採血時間（ジゴキシン投与からの時間，時間：分）

血漿中ジゴキシン

濃度

投与前，投与後 0:20，0:40，1:00，1:30，2:00，2:30，3:00，4:00，6:00，8:00，10:00，12:00，24:00，48:00，72:00，96:00

測定項目蓄尿時間（ジゴキシン投与からの時間，時間：分）

尿中ジゴキシン

排泄量

投与後 0:00～4:00，4:00～8:00，8:00～12:00，12:00～24:00，24:00～48:00，48:00～72:00，72:00～96:00

エンパグリフロジンについては Day 1～8（Day 2を除く）の各投与前および Day 9

に採血を行い，血漿中薬物濃度を測定した。

評価項目

評価基準薬物動態

主要評価項目：ジゴキシンの AUC0-∞および Cmax

副次評価項目：ジゴキシンの AUC0-tz

その他の評価項目：ジゴキシンの%AUCtz-∞，tmax，λz，t1/2，MRTpo，CL/F，Vz/F，Aet1-t2，

fet1-t2，CLR,0-24，およびエンパグリフロジンのCpre,N

安全性

身体所見，バイタルサイン（血圧・脈拍数），12誘導心電図，臨床検査，有害事象，忍容性

解析方法ジゴキシンの AUC0-∞，Cmax，CLR,0-24，および AUC0-tzの被験者内の幾何平均値の比，

およびその両側 90%信頼区間を分散分析により算出した。ジゴキシンの単独投与時

およびエンパグリフロジン併用投与時の比較には，対数変換パラメータに対して「投

与順序」，「投与順序内被験者」，「投与期間」および「薬剤」を因子として含む

統計モデルを用いた。

すべての主要および副次評価項目，および安全性評価項目について記述統計量を算出した。

治験責任医師


2) 試験結果

(1) 治験対象

合計 20名の健康被験者を本治験に組入れ，投与順序 ABまたは BAに各 10名をランダム化割

付けした。全例が治験実施計画書に基づき 2 つの投与期間を完了した。治験中止例，治験実施計

画書からの重大な逸脱例はなかった。

薬物動態解析には，投与 B（ジゴキシン+エンパグリフロジン併用）でのジゴキシンの投与前血

漿中濃度が Cmaxの 5%を超えた 1名を除く 19名を含めた。また，尿検査では投与 A（ジゴキシン

単独）での 1名の投与後 48～72時間の採尿が不完全だったため，この区間の尿データは解析に含

めなかった。



被験者の内訳は男性 11名，女性 9名で，全例が白人であった。年齢，身長，体重，BMIの平均

値はそれぞれ，34.3歳，175.6 cm，74.8 kg，および 24.09 kg/m2であった。治験の目的に影響を及

ぼす程度の飲酒者はいなかった。試験目的に影響するような既往歴およびベースラインの状態を

有する被験者はいなかった。3 名が併用薬を服用していたが治験の目的に影響を及ぼす併用薬の

服用はなかった。

(2) 薬物動態


エンパグリフロジンの血漿中トラフ濃度を図 2.15: 1および表 2.15: 2に示す。

エンパグリフロジン 25 mg 1日 1回投与時のDay 5に対するDay 4のトラフ血漿中濃度の幾何平

均値の比の両側 95%信頼区間は 1を含んだことから，エンパグリフロジンは Day 5までに定常状

態に到達したことが示された。

BI 10773：エンパグリフロジン96時間時点でジゴキシン 0.5 mgを併用引用元：［CTD 5.3.3.4-7，Figure 15.6.5.2: 5］

図 2.15: 1 エンパグリフロジン 25 mg反復投与後のエンパグリフロジンの血漿中トラフ

濃度



表 2.15: 2 エンパグリフロジン 25 mg反復投与後のエンパグリフロジンの血漿中トラフ

濃度の要約Planned time (h)

47.917 71.917 95.917 120 144 168 192

N 20 20 20 20 20 20 20Mean 46.9 49.4 47 45.2 48 49.8 45.7CV% 21.8 23 26.1 24.8 21.7 31.7 24.6

96時間時点でジゴキシン 0.5 mgを併用引用元：［CTD 5.3.3.4-7，Table 15.6.1.1: 6］

b) ジゴキシン

ジゴキシン単独投与時およびエンパグリフロジンとの併用投与時のジゴキシン単回投与後の平

均血漿中濃度の時間推移を図 2.15: 2に，ジゴキシンの薬物動態パラメータの要約を表 2.15: 3に示

した。

エンパグリフロジン併用投与時のジゴキシン血漿中濃度の時間推移は，ジゴキシン単独投与時

と同程度であった。ジゴキシンの AUC0-∞および Cmax の平均値は単独投与時で，それぞれ

38.7 ng∙h/mL（CV 23.7%）および 2.14 ng/mL（CV 40.3%），エンパグリフロジン併用投与時では，

それぞれ 41.2 ng∙h/mL（CV 25.9%）および 2.36 ng/mL（CV 31.7%）であり，エンパグリフロジン

併用投与時と単独投与時でジゴキシンの薬物動態に大きな違いはみられなかった。ジゴキシンの

AUC0-tzの平均値は併用投与時で 29.2 ng∙h/mL（CV 23.5%），単独投与時で 25.5 ng∙h/mL（CV 23.5%）

であった。終末相の消失半減期（t1/2の平均値：併用投与時 55.4時間および単独投与時 68.7時間，

以下同様），見かけの血漿クリアランス（CL/Fの平均値：215 mL/minおよび 226 mL/min），お

よび見かけの分布容積（Vz/Fの平均値：1000 Lおよび 1270 L）にもエンパグリフロジンとの併用

投与時と単独投与時で大きな違いはなかった。

ジゴキシンの腎排泄にもエンパグリフロジンとの併用投与時と単独投与時で大きな違いはみら

れなかった。ジゴキシンの投与後 96時間までの累積尿中排泄率（fe0-96）の平均値は，併用投与時

で投与量の 40.1%，単独投与時で投与量の 40.6%であった。投与後 24時間までの腎クリアランス

（CLR,0-24）もほぼ同じであった（CLR,0-24の平均値：139 mL/minおよび 153 mL/min）。



であった。AUC0-∞の個体内変動は 17.4%だった。ジゴキシンの Cmaxの幾何平均値の比は 114.70%，

90%信頼区間は 99.44～132.31%であり，上限が生物学的同等性の基準値の範囲を超えていた。Cmax

の個体内変動は 25.9%だった。

(3) 安全性

全 20名の各被験者にエンパグリフロジン 25 mgを計 8回およびジゴキシン 0.5 mgを計 2回投

与した。

治験薬投与中に 3名（15.0%）が有害事象（MedDRA version ）を発現し，いずれもジゴキ

シン単独投与時での発現であった。軽度の頭痛および中等度の疲労が 1 名に，中等度の疲労が 1

名に，高度のインフルエンザ様疾患が 1名にみられた。頭痛および 2名の疲労は治験担当医師に

より治験薬との因果関係がありと判定された。いずれの被験者の有害事象も治験期間中に回復し，

治験中止に至った有害事象はなかった。

エンパグリフロジンおよびジゴキシンの併用投与時に発現した有害事象はなかった。重篤な有

害事象およびその他の重要な有害事象も報告されなかった。

臨床検査値，12誘導心電図およびバイタルサインのそれぞれの結果から臨床的に重要な所見は

認められなかった。

忍容性は，各投与期の全被験者で良好と判定された。

3) まとめ

エンパグリフロジンとの併用投与はジゴキシンの AUC0-∞に大きな影響を及ぼさなかった。Cmax

はエンパグリフロジンの併用によりわずかに上昇したが，臨床的に問題はないと判断された。ま

た，エンパグリフロジンおよびジゴキシンの併用投与時の忍容性は良好であった。これらの結果

から，臨床でのエンパグリフロジンとの併用によるジゴキシンの用量調節は不要であることが示

された。




An open-label, two-period, fixed-sequence trial to evaluate the effect of multiple doses of BI 10773 on

the multiple-dose pharmacokinetics of a combination of ethinylestradiol and levonorgestrel in healthy

premenopausal female volunteers［CTD 5.3.3.4-8，1245.41試験］

1) 試験方法



目的エチニルエストラジオールおよびレボノルゲストレル（Microgynon®）の定常状態での薬物動

態に対する，エンパグリフロジン（BI 10773）25 mg反復経口投与の影響の可能性を検討する。試験デザイン第 I相，非盲検，2期，投与順序固定試験対象年齢 18～39歳の閉経前の健康女性被験者，問題となる婦人科系疾患のない者，BMIは 18.5～

27 kg/m2

試験薬剤被験薬 1：エンパグリフロジン 25 mg錠被験薬 2：Microgynon®錠（エチニルエストラジオール 30 μg+レボノルゲストレル 150 μg）

症例数目標症例数 18名組入れ例 18名，治験薬投与例 18名



単独投与（Microgynon®1日 1回，14日間投与） 18名 18名

併用投与（Microgynon®1日 1回+エンパグリフロジン25 mg 1日 1回，7日間投与）

18名 18名

投与方法

投与期間

28～55日間の導入期間後（月経周期によりMicrogynon®1日 1回を 21～48日間投与後，7日間の無投与期間），Microgynon®1日 1回を 14日間単独投与し，続いてMicrogynon®1日 1回およびエンパグリフロジン 25 mgを 1日 1回 7日間併用投与した。治験薬は立位で水 240 mLと共に投与した。薬物動態サンプル採取日には一晩の絶食後（10時間以上）に治験薬を投与した。

観察項目

観察時期

以下のスケジュールで採血を行い，血漿中エチニルエストラジオールおよびレボノルゲスト

レル濃度を測定した。

測定項目採血時間（Microgynon®最終投与からの時間，時間：分）

血漿中エチニルエス

トラジオール，レボノ

ルゲストレル濃度

投与前（-0:15），投与後 0:30，1:00，1:30，2:00，3:00，4:00，6:00，8:00，10:00，12:00，24:00

なお，治験薬の定常状態到達の確認のため，Microgynon®単独投与時の Day 1，12，13および14の投与 15分前に血漿中 Microgynon®濃度測定，併用投与時の Day 1，5，6および 7の投与15分前に血漿中Microgynon®およびエンパグリフロジン濃度測定のために採血した。



表 2.16:1 試験方法の概略（続き）

評価項目


主要評価項目：エチニルエストラジオールおよびレボノルゲストレルの AUCτ,ss

および Cmax,ss

副次評価項目：エチニルエストラジオールおよびレボノルゲストレルの tmax,ss，

MRTpo,ss，Vz/Fss，CL/Fss，λz,ss，t1/2,ss

その他：エンパグリフロジン，エチニルエストラジオールおよびレボノルゲストレ

ルの定常状態への到達を確認するための投与前血漿中濃度

安全性

身体所見，バイタルサイン（血圧・脈拍数），12誘導心電図，臨床検査（血液学，血液凝固，生化学，尿検査），有害事象，忍容性

解析方法エチニルエストラジオールおよびレボノルゲストレルの AUCτ,ssおよび Cmax,ssの被験

者内の幾何平均値の比，およびその両側 90%信頼区間を分散分析により算出した。

エチニルエストラジオールおよびレボノルゲストレル単独投与時およびエンパグリ

フロジン併用時の比較には，対数変換パラメータに対して薬剤（固定効果）および

被験者（ランダム効果）を因子として含む統計モデルを用いた。

すべての薬物動態の評価項目について記述統計量を算出した。

安全性解析には発現頻度の表作成および記述統計量の算出を行った。

治験責任医師


2) 試験結果

(1) 治験対象

合計 18名の健康女性被験者を本治験に組入れた。全例が治験実施計画書に基づき 2つの投与期

間を完了した。治験中止例，治験実施計画書からの重大な逸脱例はなかった。

被験者の全例が白人であった。平均年齢および平均 BMIはそれぞれ，27.2歳および 22.62 kg/m2

であった。治験の目的に影響を及ぼす程度の飲酒者はいなかった。試験目的に影響するような既

往歴およびベースラインの状態を有する被験者はいなかった。

16名（88.9%）が併用薬を服用しており，うち 13名が避妊薬を服用していたが，本治験の導入

期よりすべての被験者が避妊薬を Microgynon®に変更した。避妊薬以外の併用薬は治験の目的に

影響しないと判断された。

(2) 薬物動態


エンパグリフロジンの血漿中トラフ濃度を図 2.16: 1および表 2.16: 2に示した。

Microgynon®およびエンパグリフロジン併用投与時のエンパグリフロジンの Day 1，5，6，7の

投与前血漿中濃度の幾何平均値の比の 95%信頼区間により，Day 5と 6および Day 6と 7の間に血



漿中濃度に大きな増加がなく，エンパグリフロジンは Day 5までに定常状態に到達したことが示

された。

引用元：［CTD 5.3.3.4-8，Table 15.6.1.1: 7］

図 2.16: 1 Microgynon®1日 1回およびエンパグリフロジン 25 mg 1日 1回との併用投

与時のエンパグリフロジンの血漿中トラフ濃度

表 2.16: 2 Microgynon®1日 1回およびエンパグリフロジン 25 mg 1日 1回との併用投

与時のエンパグリフロジンの血漿中トラフ濃度の要約

Planned time (h) 96 120 144N 18 18 18Mean 54.6 53.2 52.5CV% 26.9 27.1 25.1引用元：［CTD 5.3.3.4-8，Table 15.6.1.1: 7］

b) エチニルエストラジオールおよびレボノルゲストレル

Microgynon®単独投与時およびエンパグリフロジンとの併用投与時のエチニルエストラジオー

ルの幾何平均血漿中濃度の時間推移を図 2.16: 2に，エチニルエストラジオールの薬物動態パラメ

ータの要約を表 2.16: 3に示した。同様にレボノルゲストレルの幾何平均血漿中濃度の時間推移を

図 2.16: 3に，レボノルゲストレルの薬物動態パラメータの要約を表 2.16: 4に示した。

Time [h]96 120 144

Empa

glifl

ozin

pla

sma

conc

. [nm

ol/L

]

0

20

40

60

80

100

Individual data Mean (N=18)gMean (N=18)



表 2.16: 4 Microgynon®1日 1回の単独投与時およびエンパグリフロジン 25 mg 1日 1回

との併用投与時のレボノルゲストレルの薬物動態パラメータの要約

Parameter Unit

Levonorgestrel

Microgynon® alone(N=18)

[arithmetic mean (%CV)]

Microgynon® + Empagliflozin(N=18)

[arithmetic mean (%CV)]

AUCτ,ss [ng·h/mL] 99.6 (38.6) 102 (41.2)Cmax,ss [ng/mL] 8.24 (27.0) 8.71 (26.5)tmax,ss

1 [h] 1.00 (0.500-1.52) 1.00 (0.500-1.50)t1/2,ss [h] 38.6 (34.0) 40.8 (47.4)CL/F,ss [mL/min] 27.9 (29.5) 27.5 (30.7)Vz/F,ss [L] 90.9 (39.1) 90.4 (34.2)1 中央値（最小値-最大値），治験総括報告書の平均値（%CV）表示から本表では中央値（最小値-最大値）表示に修正


c) エチニルエストラジオールおよびレボノルゲストレルの相対バイオアベイラビリティ

Microgynon®単独投与時に対するエンパグリフロジンとの併用投与時のエチニルエストラジオ

ールおよびレボノルゲストレルの相対バイオアベイラビリティを表 2.16: 5に示した。

エチニルエストラジオールの AUCτ,ssおよび Cmax,ssの幾何平均値の比（90%信頼区間）はそれぞ

れ 102.82%（97.58～108.35%）および 99.22%（93.40～105.39%），レボノルゲストレルではそれ

ぞれ 101.94%（98.54～105.47%）および 105.81%（99.47%～112.55%）であり，いずれも 90%信頼

区間は生物学的同等性の基準値である 80～125%の範囲内であった。また，個体内変動は小さかっ

た。

表 2.16: 5 Microgynon®単独投与時（Reference）またはエンパグリフロジンと

Microgynon®併用投与時（Test）のチニルエストラジオールおよびレボノルゲ

ストレルの薬物動態パラメータの ANOVAの結果

Analyte Parameter

Adjusted gMeanTest/

ReferenceRatio [%]

2-sided 90% CI Intra-individualgCV [%]

Empagliflozin +Microgynon®

(Test) (N=18)

Microgynon®

(Reference)(N=18)

Lowerlimit(%)

Upperlimit(%)

EthinylestradiolAUCτ,ss [pg·h/mL] 932.1 906.5 102.82 97.58 108.35 9.0

Cmax,ss [pg/mL] 96.81 97.58 99.22 93.40 105.39 10.4

LevonorgestrelAUCτ,ss [ng·h/mL] 95.88 94.05 101.94 98.54 105.47 5.9

Cmax,ss [ng/mL] 8.442 7.979 105.81 99.47 112.55 10.7引用元：［CTD 5.3.3.4-8，Table 11.5.2.3: 1，Table 15.5.1.1: 2，Table 15.5.1.2: 2，Table 15.5.2.1: 2，Table 15.5.2.2: 2］



(3) 安全性

投与期（導入期を除く）の有害事象は計 16 名にみられ，Microgynon®単独投与時に 10 名，

Microgynon®およびエンパグリフロジンとの併用投与時に 10 名発現した。因果関係を問わないす

べての有害事象の一覧は［CTD 2.7.6，付録 1，Table.19.1.1］に示している。

投与期に比較的よくみられた有害事象（MedDRA version ，基本語）は頭痛（計 4 名，

Microgynon®単独投与時に 3名，エンパグリフロジンとの併用投与時に 1名）および浮動性めまい

（計 3名，Microgynon®単独投与時に 2名，エンパグリフロジンとの併用投与時に 1名）であった。

重篤な有害事象およびその他の重要な有害事象は報告されなかった。治験担当医師により「治験

薬との因果関係があり」と判定された有害事象は 5名に発現した。内訳は，Microgynon®単独投与

時に 2 名に発現した浮動性めまいおよび悪心，Microgynon® およびエンパグリフロジンとの併用

投与時に 3名に発現した浮動性めまい，悪心，および口渇であった。高度の有害事象は 4名に発

現し，いずれも頭痛であったが，治験薬との因果関係はいずれも否定された。その他の有害事象

の程度はいずれも軽度または中等度であった。

臨床検査値，12誘導心電図およびバイタルサインのそれぞれの結果から臨床的に問題となる所

見は認められなかった。

忍容性は，17名で良好，1名で十分と判定された。

3) まとめ

Microgynon®単独投与時およびエンパグリフロジンとの併用投与時でのエチニルエストラジオ

ールおよびレボノルゲストレルの AUCτ,ssおよび Cmax,ss の幾何平均値の比の 90%信頼区間は，生物

学的同等性の基準値である 80～125%の範囲内であり，エンパグリフロジンの併用投与はエチニル

エストラジオールおよびレボノルゲストレルの薬物動態に影響を及ぼさなかった。また，

Microgynon®およびエンパグリフロジンの併用投与の忍容性は良好であった。これらの結果から，

エンパグリフロジンはエチニルエストラジオールおよびレボノルゲストレルの薬物動態に影響せ

ず，エンパグリフロジンとの併用時にエチニルエストラジオールおよびレボノルゲストレルの用

量調節は不要であることが示された。




Investigation of pharmacodynamic and pharmacokinetic interactions between 25 mg BI 10773 and

25 mg hydrochlorothiazide or 5 mg torasemide under steady state conditions in patients with type 2

diabetes mellitus in an open-label, randomised, cross-over trial［CTD 5.3.3.4-9，1245.42試験］

1) 試験方法



目的本試験の主要目的は下記を検討すること：

! エンパグリフロジン（BI 10773）の単独投与時，およびヒドロクロロチアジド（HCT）またはトラセミド（TOR）との併用投与時のグルコース代謝，血清および尿中電解質，水分バランス，レニン‐アンジオテンシン‐アルドステロン系（RAAS）の活性化，酸塩基バランス，骨代謝，および体重などの変化量に対する影響

! HCTおよび TORの単独投与時，およびエンパグリフロジンとの併用投与時の上記パラメータに対する影響

! エンパグリフロジンの排尿回数および筋交感神経活動（MSNA）に対する影響本試験の副次目的は下記に基づく相対バイオアベイラビリティを検討すること：

! エンパグリフロジンの単独投与時と比較した HCTまたは TORとの併用投与時のエンパグリフロジンの Cmaxおよび AUC

! HCTまたは TOR単独投与時と比較したエンパグリフロジンとの併用投与時の HCT，TOR，および TORの代謝物である TOR-M1と TOR-M3の Cmaxおよび AUC

試験デザイン第 I相，非盲検，ランダム化，3薬剤，4投与順序クロスオーバー試験対象主な選択基準・除外基準

メトホルミンによる 12週間以上の治療歴がある男性または女性の 2型糖尿病患者で，年齢が20～65歳，BMIが 20～35 kg/m2，eGFRが 60 mL/min以上。主な除外基準はミクロアルブミン尿または尿路感染を有する患者，および RAASに影響する薬剤を服用している患者。

試験薬剤被験薬 1：エンパグリフロジン 25 mg錠被験薬 2：ヒドロクロロチアジド 25 mg錠被験薬 3：トラセミド 5 mg錠

症例数目標症例数 20名（投与順序 AB，BA，ACまたは CAに 1:1:1:1で割付け）組入れ 23名，治験薬投与例 22名，解析対象例（1つ以上の主要評価項目）22名


（1つ以上の主要評価項目）

Empa単独 23名 21名 21名

HCT単独 13名 11名 11名

Empa+HCT併用 13名 10名 10名

TOR単独 10名 10名 10名

Empa+TOR併用 10名 10名 10名

計 23名 22名 22名Empa：エンパグリフロジン，HCT：ヒドロクロロチアジド，TOR：トラセミド




投与方法

投与期間

下記の投与を計 14日間（投与 Aを 5日間，投与 Bまたは Cを 9日間）実施した。投与 Aと投与 Bまたは Cの間には 7日間以上のウォッシュアウト期間を置いた。

投与 A：Days 1～5に Empaを 1日 1回投与投与 B：Days 1～4に HCTを 1日 1回投与，Days 5～9に Empa+HCTを 1日 1回投与投与 C：Days 1～4に TORを 1日 1回投与，Days 5～9に Empa+TORを 1日 1回投与

治験薬は，一晩の絶食後（10時間以上）に水 240 mLと共に立位で経口投与した。投与時および投与後 24時間は被験者を監督下に置いた。投与後 2時間は臥位を禁じた。投与 1時間後に軽い標準朝食を提供した。投与前後 1時間は水分の摂取を禁じた。また，治験実施機関での食事および水分摂取の管理を行い，食事でのナトリウム，カリウム，およびカルシウム摂取

を同じにするため，投与 Aの前，および投与 Bまたは Cの前の計 2回の導入期を置いた。メトホルミンによる前治療は各治験薬投与期間の最後の 2日間（投与 Aの Day 4，5，投与 Bおよび Cの Day 3，4，8，9）を除いて治験期間中も継続した。

観察項目

観察時期

以下のスケジュールで採血および蓄尿を行い，血漿中および尿中薬物濃度，生化学検査値，

尿中電解質，グルコース，クレアチニン排泄量などの測定を行った。


測定項目採血時間（最終投与からの時間，時間：分）

エンパグリフロジンの血漿中濃

度

（単独投与および HCTまたはTORとの併用投与時）

0:00，0:30，1:00，1:30，2:00，2:30，3:00，4:00，6:00，8:00，12:00，16:00，24:00

HCTおよび TORの血漿中濃度（単独投与およびエンパグリフ

ロジンとの併用投与時）

0:00，0:30，1:00，1:30，2:00，2:30，3:00，4:00，6:00，8:00，12:00，16:00，24:00

生化学検査値および血清浸透圧


生化学検査（グルコース，血清電

解質，尿酸，クレアチニン，ALP，レニン，アルドステロン，FGF-23，カルチトリオール，血清浸透圧な

ど）

Empa単独投与初回投与前（0:00），24:00，最終投与 24:00

HCTまたは TORと Empaとの併用投与HCTまたは TOR初回投与前（0:00），最終投与 24:00（併用投与 0:00），併用最終投与 24:00

なお，安全性臨床検査をスクリーニング時，Day -3，HCTまたは TOR単独最終投与前，および治験終了時に実施。

尿検査


24時間尿中ナトリウム排出量単独，併用投与の Day -3，-2，-1（導入期）

24時間尿中ナトリウム/カリウム/カルシウム/クレアチニン/マグネシウム/塩化物/リン酸/尿酸（クリアランス測定）/グルコース/NTx排泄量

Day -1（ベースライン），1，5

尿中薬物排泄量単独および併用の最終投与0～4，4～8，8～12，12～24




観察項目

観察時期

（続き）

その他の観察項目と観察時期

・排尿回数

Empa単独投与前日，初回投与日，最終投与日に記録・酸塩基平衡

Empa単独投与前（0:00），初回投与 24:00，最終投与 24:00，HCTまたは TOR単独投与前（0:00），最終投与 24:00（併用投与 0:00），最終併用投与の24:00に測定

・体重

導入期（Day -3，-2，-1），および Empa単独投与，HCTまたは TOR単独投与ならびに Empaと HCTまたは TOR併用投与時の毎日，治験薬投与前に測定した。

評価項目

評価基準薬物動態および薬力学

主要評価項目

! 下記項目のベースラインからの変化量：- グルコース代謝：24時間尿中グルコース排泄量および空腹時血糖- 血清および尿中電解質：ナトリウム，クロール，カリウム，マグネシウム，カルシウ

ム，およびリン酸のクリアランス，24時間尿中排泄量および血清中濃度- 尿酸のクリアランス，24時間尿中排泄量および血清中濃度- 腎機能：クレアチニンのクリアランス，24時間尿中排泄量および血清中濃度- 尿素の尿中濃度および血清中濃度

- 水分バランス：尿浸透圧，血清浸透圧，尿量および排尿回数

- 体重

- RAAS活性化：血漿中レニン濃度および血清中アルドステロン濃度- 酸塩基バランス：尿 pH，毛細管血の pH，重炭酸イオン濃度，塩基過剰，および血中イオン化カルシウム濃度

- 骨代謝：血漿中インタクト副甲状腺ホルモン（iPTH）濃度，血清中カルチトリオール（1,25-ジヒドロキシビタミン D）濃度，血清中線維芽細胞増殖因子 23（FGF-23）濃度，血清中アルカリホスファターゼ（ALP）濃度，および 24時間尿中 N末端テロペプチド（NTx）排泄量

- 筋交感神経活動（MSNA）!導入期の 24時間尿中ナトリウム排泄量（標準食摂取後の電解質均一化を評価する目的）

副次評価項目

!エンパグリフロジン，HCT，TOR，TOR-M1および TOR-M3の AUCτ,ssおよび Cmax,ss

!エンパグリフロジン，HCT，TOR，TOR-M1および TOR-M3の Cpre,N，tmax,ss，t1/2,ss，MRTpo,ss，

CLR,ss，Ae0-24,ss，および fe0-24,ss

!エンパグリフロジン，HCT，TOR（親化合物のみ）の PKパラメータ：CL/F,ssおよび Vz/F,ss

安全性

有害事象，バイタルサイン（血圧，脈拍数），12誘導心電図，臨床検査（血液学，生化学，尿検査，および空腹時血糖のモニタリング），身体所見，忍容性

解析方法エンパグリフロジン，HCT，TOR，TOR-M1，および TOR-M3の AUCτ,ssおよび Cmax,ssの評価

には対数変換パラメータに対して対応する分散分析を用いて記述的に評価した。エンパグリ

フロジン単独投与と併用投与との比較には，薬剤，投与期間，投与順序を固定効果，投与順

序内被験者を変量効果，ベースラインを共変量とする共分散分析（ANCOVA）により解析を行い，TORまたは HCT単独投与と併用投与との比較には，薬剤を固定効果，被験者を変量効果，ベースラインを共変量とする ANCOVAにより解析を行った。薬物動態パラメータについて記述統計量を算出し，エンパグリフロジンの定常状態への到達

も検討した。その他のすべてのパラメータについて記述統計量を算出した。

治験責任医師

治験実施施設 Germany治験実施期間 20 年月日～20 年月日



2) 試験結果

(1) 治験対象

合計 38名の 2型糖尿病患者を本治験に登録し，スクリーニング後 23名を組入れ，投与順序 AB

に 7名，投与順序 BAに 6名，投与順序 ACに 5名，投与順序 CAに 5名をランダム化割付けした。

投与順序 ABに割付けた 1名が投与開始前に治験を中止したため，22名に治験薬が投与された。

このうち 2名が有害事象のため治験を中止し（投与順序 ABの 1名が投与 Aのみ実施，投与順序

BAの 1名が投与 Bで HCT単独投与期間中に中止），20名が治験実施計画書に基づいて投与期間

を完了した。治験実施計画書からの重大な逸脱例はなかった。

治験薬を投与した treated set（TS）は 22名で，治験実施計画書からの重大な逸脱例がなかった

ため，薬物動態解析対象集団（PKS）および薬力学解析対象集団（PDS）も 22名となった。また，

治験中止例が 2名であったため，PD解析対象集団（PD completer set）は 20名となった。

TSの 22名の内訳は男性 15名および女性 7名であった。平均年齢（標準偏差）は 54.0（8.1）

歳であった。全例が白人で，身長，体重，BMIの平均値（標準偏差）はそれぞれ 173.7（6.4）cm，

81.7（12.8）kg，および 27.1（3.7）kg/m2であった。HbA1cの範囲は 7.3～11.3%（基準値範囲は 3.8

～6.4%）であった。11 名が非喫煙者，6 名が元喫煙者，5 名が現喫煙者であった。試験結果に影

響する程度の飲酒者はいなかった。

10 名に合併症がみられ，4 名がメトホルミン以外の併用薬を服用していたが，いずれも PK ま

たは PD評価への影響はないと判断された。

(2) 薬物動態

a) 血漿中エンパグリフロジン濃度

エンパグリフロジン単独および HCTまたは TORとの併用投与時のエンパグリフロジンの平均

血漿中濃度の時間推移を図 2.17: 1に，また薬物動態パラメータの要約を表 2.17: 2に示した。

エンパグリフロジンを単独または利尿薬（ヒドロクロロチアジドまたはトラセミド）との併用

で反復投与後，血漿中エンパグリフロジン濃度は Day 5までに定常状態に達した。エンパグリフ

ロジンは単独投与後速やかに吸収され（tmax,ssの中央値 1.50時間a）），その後，血漿中濃度は 2相

性の消失，すなわち，急速な分布相と緩やかな消失相を示した。利尿薬との併用の有無にかかわ

らず，エンパグリフロジンの平均血漿中濃度-時間推移，および曝露量（AUCτ,ssおよび Cmax,ss）の

平均値はほぼ同程度であった。終末相における消失半減期（約 15時間），経口クリアランス，お

よび見かけの分布容積も利尿薬との併用に影響されなかった。また，エンパグリフロジンの尿中

排泄率も単独投与と併用投与で同程度であった。

a）治験総括報告書の本文中の’median tmax 1.33 h’は誤記のため修正した。



N=empagliflozin alone：21，empagliflozin+HCT：10，empagliflozin+TOR：10引用元：［CTD 5.3.3.4-9，Table 15.6.1.1: 6，Table 15.6.1.1: 7，Table 15.6.1.1: 8］

図 2.17: 1 エンパグリフロジン単独および HCTまたは TORとの併用投与時のエンパグ

リフロジンの平均血漿中濃度（+SD）-時間推移

表 2.17: 2 エンパグリフロジン単独および HCTまたは TORとの併用投与時のエンパグ

リフロジンの薬物動態パラメータの要約 – PKSEmpa alone Empa+HCT Empa+TOR

Parameter Unit N Mean CV[%] N Mean CV[%] N Mean CV[%]AUCτ,ss [nmol·h/L] 21 5090 21.8 10 5720 24.1 10 5340 18.9Cmax,ss [nmol/L] 21 961 23.1 10 1070 29.0 10 969 21.0tmax,ss

1 [h] 21 1.50 1.00-2.00 10 1.50 1.00-1.50 10 1.00 1.00-1.50t1/2,ss [h] 21 15.3 47.4 10 14.8 18.1 10 16.1 14.4CL/F,ss [mL/min] 21 189 20.3 10 171 25.4 10 179 19.3Vz/F,ss [L] 21 248 50.3 10 221 36.7 10 247 20.6fe0-24,ss [%] 21 19.4 21.1 10 17.7 30.0 10 18.0 14.2CLR,ss [mL/min] 21 36.7 31.4 10 30.2 36.0 10 32.5 31.4

1 中央値（最小値-最大値），治験総括報告書の平均値（%CV）を本表では中央値（最小値-最大値）表示に修正引用元：［CTD 5.3.3.4-9，Table 11.5.2.1: 1，Table 15.6.2.1: 1，Table 15.6.2.1: 2，Table 15.6.2.1: 3］

i) 相対バイオアベイラビリティ

エンパグリフロジン単独投与時に対する HCT との併用投与時のエンパグリフロジンの相対バ

イオアベイラビリティを表 2.17: 3に，TORとの併用投与時のエンパグリフロジンの相対バイオア

ベイラビリティを表 2.17: 4に示した。

HCT または TOR との併用投与はエンパグリフロジンのバイオアベイラビリティに影響を及ぼ

さなかった。エンパグリフロジン単独投与時に対する HCTまたは TORとの併用投与時のエンパ


asm

a co

ncen

tratio

n of

em

pagl

ifloz

in [n

mol

/L]

0

250

500

750

1000

1250

1500

Empagliflozin + TOR

EmpagliflozinEmpagliflozin + HCT



グリフロジンの AUCτ,ssおよび Cmax,ssの幾何平均値の比はいずれもほぼ 100%で，その 90%信頼区

間は生物学的同等性の基準値である 80～125%の範囲内であった。AUCτ,ssおよび Cmax,ssの個体内

変動（gCV）はいずれも小さかった。


HCT併用投与時（Test）の薬物動態パラメータの ANOVAの結果 – PKSEmpa+HCT(Test)

Empa(Reference)

GMR [%]90% CI of GMR [%]

Parameter NAdjusted gMean

NAdjusted gMean

Lower limit Upper limit gCV [%]

AUCτ,ss 10 5460.47 11 5099.53 107.08 97.11 118.07 11.8Cmax,ss 10 1026.75 11 998.99 102.78 88.55 119.29 18.3引用元：［CTD 5.3.3.4-9，Table 11.5.2.1: 2］


TOR併用投与時（Test）の薬物動態パラメータの ANOVAの結果 – PKSEmpa+TOR(Test)

Empa(Reference)

90% CI of GMR [%]


NAdjusted gMean

GMR [%] Lower limit Upper limit gCV [%]


b) 血漿中ヒドロクロロチアジド濃度

HCT 単独およびエンパグリフロジンとの併用投与時の HCT の平均血漿中濃度の時間推移を図

2.17: 2に，また薬物動態パラメータの要約を表 2.17: 5に示した。

血漿中 HCT濃度は HCT単独反復投与時には Day 4までに，エンパグリフロジンとの併用反復

投与時には Day 5までに定常状態に達した。エンパグリフロジンとの併用の有無にかかわらず，

HCTの平均血漿中濃度の時間推移，および曝露量（AUCτ,ssおよび Cmax,ss）の平均値は同程度であ

った。終末相における消失半減期（10.6 時間），経口クリアランス，および見かけの分布容積も

エンパグリフロジンとの併用に影響されなかった。また，HCTの尿中排泄率も単独投与と併用投

与で同程度であった。




HCT 単独投与時に対するエンパグリフロジンとの併用投与時の HCT の相対バイオアベイラビ

リティを表 2.17: 6に示した。

エンパグリフロジンとの併用投与は HCT のバイオアベイラビリティに影響を及ぼさなかった。

HCT単独投与時に対するエンパグリフロジンとの併用投与時の HCTの AUCτ,ssおよび Cmax,ssの幾

何平均値の比はいずれもほぼ 100%で，その 90%信頼区間は生物学的同等性の基準値である 80～

125%の範囲内であった。AUCτ,ssおよび Cmax,ssの個体内変動（gCV）はいずれも小さかった。

表 2.17: 6 HCT単独投与時（Reference）に対するエンパグリフロジンと HCT併用投与

時（Test）の薬物動態パラメータの ANOVAの結果 – PKSEmpa+HCT(Test)

HCT(Reference)

90% CI of GMR [%]


NAdjusted gMean

GMR [%] Lower limit Upper limit gCV [%]


c) 血漿中トラセミド濃度

TOR 単独およびエンパグリフロジンとの併用投与時の TOR およびその代謝物（TOR-M1 およ

びTOR-M3）の平均血漿中濃度の時間推移を図 2.17: 3に，また薬物動態パラメータの要約を表 2.17:

7に示した。

血漿中 TOR濃度は TOR単独反復投与時には Day 4までに，エンパグリフロジンとの併用反復

投与時には Day 5までに定常状態に達した。エンパグリフロジンとの併用の有無にかかわらず，

TORの平均血漿中濃度の時間推移，および曝露量（AUCτ,ssおよび Cmax,ss）の平均値は同程度であ

った。終末相における消失半減期（約 4.5 時間），経口クリアランス，および見かけの分布容積

もエンパグリフロジンとの併用に影響されなかった。また，TORの尿中排泄率も単独投与と併用

投与で同程度であった。TOR の代謝物である TOR-M1 および TOR-M3 の平均血漿中濃度の時間

推移および薬物動態パラメータも，エンパグリフロジンとの併用の有無にかかわらず同程度であ

った。



表 2.17: 7 TOR単独およびエンパグリフロジンとの併用投与時の TOR，TOR-M1および

TOR-M3の薬物動態パラメータの要約 – PKS

Analyte Parameter UnitTOR alone Empa+TORN Mean CV [%] N Mean CV [%]

TOR AUCτ,ss [ng·h/mL] 10 1340 14.4 10 1360 16.2Cmax,ss [ng/mL] 10 721 18.4 10 747 12.1tmax,ss

1 [h] 10 0.500 0.500-1.50 10 0.500 0.500-1.00t1/2,ss [h] 10 4.77 17.1 10 4.56 13.9CL/F,ss [mL/min] 10 63.4 13.4 10 62.7 15.7Vz/F,ss [L] 10 26.1 20.0 10 24.7 19.1fe0-24,ss [%] 10 22.4 25.2 10 21.8 32.0CLR,ss [mL/min] 10 14.2 25.7 10 14.0 42.4

TOR-M1 AUCτ,ss [ng·h/mL] 10 75.7 16.4 10 79.2 17.4Cmax,ss [ng/mL] 10 43.7 25.0 10 44.4 18.0tmax,ss

1 [h] 10 0.500 0.500-1.50 10 0.500 0.500-1.00t1/2,ss [h] 10 2.55 24.5 10 2.49 28.4CL/F,ss [mL/min] 10 1130 15.2 10 1080 17.6Vz/F,ss [L] 10 244 20.4 10 230 28.4fe0-24,ss [%] 10 18.8 20.5 10 17.0 32.3CLR,ss [mL/min] 10 211 24.6 10 185 37.3

TOR-M3 AUCτ,ss [ng·h/mL] 10 41.5 23.1 10 42.4 17.9Cmax,ss [ng/mL] 10 8.64 12.7 10 8.90 17.1tmax,ss

1 [h] 10 1.50 1.00-2.00 10 1.50 1.00-2.00t1/2,ss [h] 10 3.70 21.8 10 3.75 25.3CL/F,ss [mL/min] 10 2110 23.9 10 2020 18.0Vz/F,ss [L] 10 653 20.3 10 652 30.9fe0-24,ss [%] 10 3.09 9.98 10 2.89 17.5CLR,ss [mL/min] 10 65.1 27.3 10 58.9 26.6

1 中央値（最小値-最大値），治験総括報告書の平均値（%CV）を本表では中央値（最小値-最大値）表示に修正引用元：［CTD 5.3.3.4-9，Table 11.5.2.3: 1，Table 15.6.2.1: 6，Table 15.6.2.1: 7，Table 15.6.2.1: 8，Table 15.6.2.1: 9，

Table 15.6.2.1: 10，Table 15.6.2.1: 11］


TOR単独投与時に対するエンパグリフロジンとの併用投与時の TOR，TOR-M1および TOR-M3

の相対バイオアベイラビリティを表 2.17: 8に示した。

エンパグリフロジンとの併用投与は TOR，TOR-M1 および TOR-M3 の AUCτ,ssおよび Cmax,ssの

いずれでも生物学的同等性の基準値の 80～125%の範囲内であった。AUCτ,ssおよび Cmax,ssの個体

内変動（gCV）はいずれも小さかった。



表 2.17: 8 TOR単独投与時（Reference）に対するエンパグリフロジンと TOR併用投与

時（Test）の薬物動態パラメータの ANOVAの結果 – PKSEmpa+TOR(Test)

TOR(Reference)

90% CI of GMR [%]

Analyte Parameter NAdjusted gMean

NAdjusted gMean

GMR [%]Lower limit

Upper limit

gCV [%]

TOR AUCτ,ss 10 1343.80 10 1324.72 101.44 99.06 103.88 2.9Cmax,ss 10 741.31 10 709.88 104.43 93.81 116.25 13.1

TOR-MI AUCτ,ss 10 78.12 10 74.81 104.42 100.39 108.62 4.8Cmax,ss 10 43.78 10 42.64 102.67 94.13 111.97 10.6

TOR-M3 AUCτ,ss 10 41.83 10 40.54 103.19 95.93 111.01 8.9Cmax,ss 10 8.79 10 8.58 102.42 97.65 107.42 5.8


(3) 薬力学

この試験では，エンパグリフロジン，HCT，TOR投与時の電解質の変動を調べるために，治験

薬の投与前から電解質の摂取量が一定になるように標準食を摂取させた。2型糖尿病患者 20名の

標準食摂取下でのベースラインの平均尿中ナトリウム排泄量は約 160～170 mmol/日であった。

a) グルコース代謝

24時間尿中グルコース排泄量を表 2.17: 9に，空腹時血糖を表 2.17: 10に示した。

エンパグリフロジン単独投与後，尿中グルコース排泄量はベースラインに対して増加し，空腹

時血糖は減少した。HCT または TOR 単独投与時では尿中グルコース排泄量，空腹時血糖共にベ

ースラインに対して増加する傾向があった。HCT または TOR とエンパグリフロジン併用投与時

には，尿中グルコース排泄量はエンパグリフロジン単独投与時と同程度増加したが，空腹時血糖

の減少幅は小さくなった。



表 2.17: 9 24時間尿中グルコース排泄量 – PD completer set

Sequence Treatment DayUrinary glucose excretion [mmol/day]Measured value Change from baselineMean SE Mean SE

AB/BA/AC/CA(N=20)

Baseline -1 42.4 42.4 — —

A Empa (single) 1 505.7 44.8 463.3 57.3A Empa 5 641.9 42.4 599.5 60.0

AB/BA(N=10)

Baseline -1 24.9 13.5 — —

A Empa 5 618.5 65.8 593.6 59.0B1 HCT 4 42.5 19.6 17.6 8.2B2 Empa+HCT 9 710.1 75.4 685.2 68.0

AC/CA(N=10)

Baseline -1 59.9 29.7 — —

A Empa 5 665.3 86.0 605.3 97.7C1 TOR 4 77.9 31.8 17.9 25.5C2 Empa+TOR 9 800.9 79.1 740.9 54.1

Sequence Treatment DayUrinary glucose excretion [g/day]Measured value Change from baselineMean SE Mean SE

AB/BA/AC/CA(N=20)

Baseline -1 7.6 7.6 — —


AB/BA(N=10)

Baseline -1 4.5 2.4 — —

A Empa 5 111.4 11.8 106.9 10.6B1 HCT 4 7.7 3.5 3.2 1.5B2 Empa+HCT 9 127.9 13.6 123.5 12.3

AC/CA(N=10)

Baseline -1 10.8 5.4 — —


基準値：<1.67 mmol/日（301 mg/日）引用元：［CTD 5.3.3.4-9，Table 11.5.3.1: 1，[mg]=[mmol] x 180.16で換算］

表 2.17: 10 空腹時血糖 – PD completer set

Sequence Treatment DayFasting serum glucose concentration [mmol/L]Measured value Change from baselineMean SE Mean SE

AB/BA/AC/CA(N=20)

Baseline 1 9.068 0.312 — —

A Empa (single) 2 7.251 0.328 -1.817 0.370A Empa 6 7.945 0.312 -1.123 0.250

AB/BA(N=10)

Baseline 1 8.468 0.503 — —

A Empa 6 7.478 0.442 -0.990 0.254B1 HCT 5 9.317 0.651 0.849 0.177B2 Empa+HCT 10 8.435 0.414 -0.033 0.168

AC/CA(N=10)

Baseline 1 9.667 0.576 — —

A Empa 6 8.412 0.413 -1.255 0.443C1 TOR 5 10.194 0.816 0.527 0.290C2 Empa+TOR 10 9.141 0.434 -0.526 0.389

基準値：2.78～5.55 mmol/L引用元：［CTD 5.3.3.4-9，Table 11.5.3.1: 2］



b) 血清および尿中電解質

i) ナトリウム

ナトリウムのクリアランスを表 2.17: 11に，24時間尿中排泄量を表 2.17: 12に，血清中ナトリ

ウム濃度を表 2.17: 13に示した。

ナトリウムのクリアランスおよび 24時間尿中排泄量は，エンパグリフロジン，HCTまたは TOR

の単独投与時にベースラインに対して減少し（それぞれ最大 0.071 mL/min，13.7 mmol/日減少［共

にTOR単独投与時］），Empa+HCT投与時にはベースラインに対して増加し（それぞれ0.143 mL/min，

28.9 mmol/日増加），Empa+TOR 投与時にはベースラインと同程度であった。血清中ナトリウム

濃度は，エンパグリフロジン単独反復投与時および Empa+TOR 投与時にベースラインに対して，

やや増加し（最大 1.7 mmol/L増加［エンパグリフロジン単独投与時］），HCTまたは TOR単独

投与時および Empa+HCT投与時にはベースラインと同程度であった。

表 2.17: 11 ナトリウム・クリアランス – PD completer set

Sequence Treatment DaySodium clearance [mL/min]Measured value Change from baselineMean SE Mean SE

AB/BA/AC/CA(N=20)

Baseline -1 0.855 0.038 — —

A Empa (single) 1 1.073 0.038 0.217 0.048A Empa 5 0.824 0.038 -0.031 0.038

AB/BA(N=10)

Baseline -1 0.832 0.039 — —

A Empa 5 0.816 0.051 -0.016 0.039B1 HCT 4 0.777 0.031 -0.055 0.044B2 Empa+HCT 9 0.975 0.034 0.143 0.036

AC/CA(N=10)

Baseline -1 0.878 0.062 — —

A Empa 5 0.832 0.057 -0.046 0.063C1 TOR 4 0.807 0.057 -0.071 0.083C2 Empa+TOR 9 0.874 0.048 -0.004 0.088

引用元：［CTD 5.3.3.4-9，Table 11.5.3.2.1: 3］

表 2.17: 12 24時間尿中ナトリウム排泄量 – PD completer set

Sequence Treatment DayUrinary sodium excretion [mmol/day]Measured value Change from baselineMean SE Mean SE

AB/BA/AC/CA(N=20)

Baseline -1 172.0 7.5 — —


AB/BA(N=10)

Baseline -1 168.7 7.7 — —


AC/CA(N=10)

Baseline -1 175.2 11.9 — —

A Empa 5 168.3 11.5 -6.9 12.8C1 TOR 4 161.5 11.3 -13.7 16.4C2 Empa+TOR 9 176.4 9.3 1.2 17.1

基準値：130～260 mmol/日引用元：［CTD 5.3.3.4-9，Table 11.5.3.2.1: 1］



表 2.17: 13 血清中ナトリウム濃度 – PD completer set

Sequence Treatment DaySerum sodium concentration [mmol/L]Measured value Change from baselineMean SE Mean SE

AB/BA/AC/CA(N=20)

Baseline 1 139.9 0.5 — —


AB/BA(N=10)

Baseline 1 140.9 0.5 — —

A Empa 6 142.2 0.6 1.3 0.6B1 HCT 5 140.4 0.7 -0.5 0.4B2 Empa+HCT 10 140.8 0.7 -0.1 0.4

AC/CA(N=10)

Baseline 1 138.8 0.7 — —


基準値：135～150 mmol/L引用元：［CTD 5.3.3.4-9，Table 11.5.3.2.1: 2］

ii) クロール

クロールクリアランスを表 2.17: 14に，尿中クロール排泄量を表 2.17: 15に，血清中クロール濃

度を表 2.17: 16に示した。

クロールのクリアランスおよび尿中排泄量は，エンパグリフロジン単独反復投与時，HCTまた

は TOR単独投与時，および Empa+TOR投与時にベースラインに対して減少し（それぞれ最大 0.157

mL/min，22.0 mmol/日減少［共に TOR単独投与時］）， Empa+HCT投与時には増加した（ベー

スラインからそれぞれ 0.114 mL/min，11.4 mmol/日増加）。血清中クロール濃度は，エンパグリフ

ロジン単独反復投与時，TOR および Empa+TOR 投与時にはベースラインに対して増加し（最大

2.10 mmol/L増加［Empa+TOR投与時および Empa単独反復投与時］），HCTおよび Empa+HCT

投与時には減少した（最大 3.20 mmol/L減少［Empa+HCT投与時］）。

表 2.17: 14 クロールクリアランス – PD completer set

Sequence Treatment DayChloride clearance [mL/min]Measured value Change from baselineMean SE Mean SE

AB/BA/AC/CA(N=20)

Baseline -1 1.095 0.046 — —


AB/BA(N=10)

Baseline -1 1.052 0.048 — —A Empa 5 0.924 0.047 -0.128 0.053B1 HCT 4 0.994 0.036 -0.058 0.056B2 Empa+HCT 9 1.165 0.037 0.114 0.044

AC/CA(N=10)

Baseline -1 1.139 0.062 — —


引用元：［CTD 5.3.3.4-9，Table 11.5.3.2.2: 3］



表 2.17: 15 24時間尿中クロール排泄量 – PD completer set

Sequence Treatment DayUrinary chloride excretion [mmol/day]Measured value Change from baselineMean SE Mean SE

AB/BA/AC/CA(N=20)

Baseline -1 163.3 7.0 — —


AB/BA(N=10)

Baseline -1 157.5 7.3 — —


AC/CA(N=10)

Baseline -1 169.0 9.0 — —


基準値：120～250 mmol/日引用元：［CTD 5.3.3.4-9，Table 11.5.3.2.2: 1］



表 2.17: 16 血清中クロール濃度 – PD completer set

Sequence Treatment DaySerum chloride concentration [mmol/L]Measured value Change from baselineMean SE Mean SE

AB/BA/AC/CA(N=20)

Baseline 1 103.6 1.53 — —

A Empa (single) 2 103.1 0.59 -0.50 0.55A Empa 6 105.6 0.45 2.05 0.59

AB/BA(N=10)

Baseline 1 104.0 0.72 — —


AC/CA(N=10)

Baseline 1 103.1 0.9 — —


基準値：95～105 mmol/L引用元：［CTD 5.3.3.4-9，Table 11.5.3.2.2: 2］

iii) カリウム，マグネシウム，カルシウム，リン酸塩

エンパグリフロジン単独反復投与時およびHCTまたはTORとの併用投与時共にマグネシウム，

カリウム，リン酸塩のクリアランスおよび尿中排泄量はベースラインに対して増加し，カルシウ

ムのクリアランスおよび尿中排泄量は減少し，血清中マグネシウムおよびリン酸塩はわずかに増

加，血清中カリウムおよびカルシウム濃度はわずかに減少した。

c) 尿酸

エンパグリフロジン単独反復および HCTまたは TORとの併用反復投与時に尿酸のクリアラン

スおよび尿中排泄量はベースラインに対して増加し，血清中尿酸濃度は減少した（それぞれ最大

7.109 mL/min増加，1.832 mmol/日増加，71.6 μmol/L減少［すべてエンパグリフロジン単独投与時］）。

d) 腎機能

i) クレアチニン

エンパグリフロジン単独反復投与によるクレアチニン・クリアランスへの明らかな影響はみられ

なかった。HCT または TOR の単独投与時またはエンパグリフロジンとの併用投与時には，クレ

アチニン・クリアランスはベースラインに対しやや減少（最大 11.8 mL/min減少［Empa+TOR投

与時］）したが，いずれも基準値の範囲内に維持された。

ii) 尿素

尿中尿素濃度の平均値は，エンパグリフロジン単独反復投与時にはベースラインと同程度，HCT

単独投与時にはベースラインから増加し，TOR 単独，Empa+HCT および Empa+TOR 投与時には

増加する傾向がみられた。



e) 水分バランス

尿浸透圧はエンパグリフロジン単独および HCTまたは TORとの併用投与時に，ベースライン

に対して増加し（最大 330.4 mOsmol/kg H2O増加［Empa+TOR投与時］），HCTまたは TOR単独

投与時にはベースラインと同程度であった（表 2.17: 17）。

血清浸透圧はエンパグリフロジン単独および TORとの併用投与時に，ベースラインに対して増

加し（最大 10.5 mOsmol/kg H2O増加［Empa+TOR投与時］），HCTまたは TOR単独投与時およ

び Empa+HCT投与時に減少した（最大-7.5 mOsmol/kg H2O減少［HCT単独投与時］）（表 2.17: 18）。

尿量はエンパグリフロジン単独投与時，および HCTまたは TORとエンパグリフロジン併用投

与時にベースラインに対して増加した（表 2.17: 19）（最大 429 g/日増加［Empa+HCT投与時］）。

排尿回数は，エンパグリフロジン単独投与時に日中で 1～2回増加した（夜間排尿回数は変化な

し）。

表 2.17: 17 尿浸透圧 – PD completer set

Sequence Treatment DayUrine osmolality [mOsmol/kg H2O]Measured value Change from baselineMean SE Mean SE

AB/BA/AC/CA(N=20)

Baseline 1 541.8 27.2 — —


AB/BA(N=10)

Baseline 1 544.6 37.0 — —

A Empa 6 730.3 37.6 185.7 57.4B1 HCT 5 540.7 56.3 -3.9 43.2B2 Empa+HCT 10 762.3 35.7 217.7 31.4

AC/CA(N=10)

Baseline 1 538.9 44.3 — —

A Empa 6 799.5 39.4 260.6 45.1C1 TOR 5 533.1 29.5 -5.80 54.7C2 Empa+TOR 10 869.3 29.8 330.4 45.6

基準値：50～1200 mOsmol/kg H2O引用元：［CTD 5.3.3.4-9，Table 11.5.3.5: 1］



表 2.17: 18 血清浸透圧 – PD completer set

Sequence Treatment DaySerum osmolality [mOsmol/kg H2O]Measured value Change from baselineMean SE Mean SE

AB/BA/AC/CA(N=20)

Baseline 1 296.6 2.9 — —


AB/BA(N=10)

Baseline 1 298.7 3.4 — —


AC/CA(N=10)

Baseline 1 294.4 3.0 — —

A Empa 6 299.9 2.9 5.5 4.4C1 TOR 5 288.9 3.5 -5.5 2.9C2 Empa+TOR 10 304.9 4.8 10.5 3.6

基準値：280～296 mOsmol/kg H2O引用元：［CTD 5.3.3.4-9，Table 11.5.3.5: 2］

表 2.17: 19 尿量 – PD completer set

Sequence Treatment DayUrine volume [g/day]Measured value Change from baselineMean SE Mean SE

AB/BA/AC/CA(N=20)

Baseline -1 2669 143 — —

A Empa (single) 1 3010 162 341 140A Empa 5 2803 164 135 95

AB/BA(N=10)

Baseline A -1 2662 167 — —

A Empa 5 2716 223 54 93Baseline B -1 2507 158 — —

B1 HCT 4 2452 183 -55 68B2 Empa+HCT 9 2936 207 429 92

AC/CA(N=10)

Baseline A -1 2676 242 — —

A Empa 5 2891 248 215 168Baseline C -1 2677 192 — —

C1 TOR 4 2638 171 -39 107C2 Empa+TOR 9 3030 186 353 116

引用元：［CTD 5.3.3.4-9，Table 11.5.3.5: 3］

f) 体重

体重の平均値は，いずれの投与期でもベースラインから減少した。特に Empa+HCT投与時の減

少幅が最も大きかった（2.03 kg減少）。

g) RAAS活性化

エンパグリフロジン単独投与は血漿中レニン濃度または血清中アルドステロン濃度に明確に影

響しなかったが，HCT または TOR 単独またはエンパグリフロジンとの併用投与時にはいずれも

ベースラインに対して増加した（それぞれベースラインから最大 32.76 pg/mL，0.124 nmol/L増加

［共に Empa+HCT投与時］）（表 2.17: 20，表 2.17: 21）。



表 2.17: 20 血漿中レニン濃度 – PD completer set

Sequence Treatment DayPlasma renin concentration [pg/mL]Measured value Change from baselineMean SE Mean SE

AB/BA/AC/CA(N=20)

Baseline 1 23.38 4.33 — —


AB/BA(N=10)

Baseline 1 26.39 7.21 — —

A Empa 6 17.75 3.35 -8.64 6.49B1 HCT 5 42.54 9.56 16.15 8.28B2 Empa+HCT 10 59.15 18.83 32.76 16.86

AC/CA(N=10)

Baseline 1 20.36 4.50 — —


基準値：2.6～27.7 pg/mL引用元：［CTD 5.3.3.4-9，Table 11.5.3.7: 1］

表 2.17: 21 血清中アルドステロン濃度 – PD completer set

Sequence Treatment DaySerum aldosterone concentration [nmol/L]Measured value Change from baselineMean SE Mean SE

AB/BA/AC/CA(N=20)

Baseline 1 0.406 0.127 — —

A Empa (single) 2 0.366 0.127 -0.040 0.027A Empa 6 0.388 0.127 -0.018 0.020

AB/BA(N=10)

Baseline 1 0.508 0.261 — —

A Empa 6 0.476 0.248 -0.032 0.029B1 HCT 5 0.607 0.245 0.099 0.056B2 Empa+HCT 10 0.632 0.247 0.124 0.068

AC/CA(N=10)

Baseline 1 0.303 0.059 — —

A Empa 6 0.300 0.052 -0.003 0.028C1 TOR 5 0.326 0.058 0.023 0.018C2 Empa+TOR 10 0.426 0.087 0.123 0.069

基準値：座位で 0.03～0.45 nmol/L引用元：［CTD 5.3.3.4-9，Table 11.5.3.7: 2］

h) 酸塩基バランス

尿 pH は HCT および TOR 単独およびエンパグリフロジンとの併用投与時にベースラインに対

して減少する傾向がみられたが（最大 0.452減少［HCT単独投与時］），全般的に一貫した変化

はみられなかった。

毛細管血の pH には意味のある変化は認められなかったが，重炭酸イオン濃度および塩基過剰

共にエンパグリフロジン単独反復投与時，TOR単独および Empa+TOR投与時にベースラインに対

して減少し（それぞれ最大 1.59 mmol/L減少，1.45 mmol/L減少［共に Empa+TOR投与時］），

HCT単独およびEmpa+HCT投与時に増加した（それぞれ最大 2.02 mmol/L増加［HCT単独投与時］，

1.72 mmol/L増加［Empa+HCT投与時］）。血中イオン化カルシウム濃度は各投与時にベースライ

ンに対してやや減少した（ベースラインから最大 0.060 mmol/L減少［エンパグリフロジン単独投

与時］）。



i) 骨代謝

血漿中インタクト副甲状腺ホルモン（iPTH）濃度は，いずれの投与時でもベースラインに対し

てやや増加した。iPTH濃度の増加幅はエンパグリフロジン単独または TOR単独と比べて両剤併

用時に大きかった（最大 12.19 pg/mL増加［Empa+TOR投与時］）。

血清中カルチトリオール（1,25-ジヒドロキシビタミン D）濃度への明確な影響はみられなかっ

た。

血清中 FGF-23濃度は，エンパグリフロジン単独投与時および HCTまたは TORとの併用投与時

でベースラインに対してやや増加し（ベースラインから最大 109.9 RU/mL増加［Empa+HCT投与

時］），HCTまたは TOR単独投与での影響はみられなかった。

血清中 ALP濃度は，いずれの投与時でもベースラインに対してやや増加した（最大 6.50 U/L増

加［Empa+HCT投与時］）。

尿中 NTx排泄量はエンパグリフロジン単独，TOR単独，および Empa+TOR投与時でベースラ

インに対してやや増加し（最大 6.86 nM BCE/mM creatinine増加［エンパグリフロジン単独投与時］），

HCT単独投与および Empa+ HCT投与時での影響はみられなかった。

j) 筋交感神経活動（MSNA）

エンパグリフロジン単独反復投与時のMSNAはベースラインと比べて明らかな変化はなかった

（表 2.17: 22）。

表 2.17: 22 MSNA – PD completer setParameter Treatment Day N Mean SEBurst frequency Off-treatment -1 19 33.8 2.4

Empa 4 19 36.1 3.3Burst incidence Off-treatment -1 19 45.6 3.5

Empa 4 19 49.2 3.9Total MSNA Off-treatment -1 19 1.50 0.25

Empa 4 19 1.74 0.32引用元：［CTD 5.3.3.4-9，Table 11.5.3.10: 1］

(4) 安全性

投与期間中の有害事象は 13 名で報告された。因果関係を問わないすべての有害事象の一覧は

［CTD 2.7.6，App1，Table.20.1.1］に示している。有害事象の発現率は利尿薬とエンパグリフロジ

ンの併用投与時に最も高かった（Empa+TOR投与時：60.0%，Empa+HCT投与時：40.0%）。単独

投与時の発現率は 0%（TOR単独）～14.3%（エンパグリフロジン単独）であった。最もよくみら

れた有害事象（MedDRA version ）は口渇で，Empa+HCT投与時に 2名（20.0%），Empa+TOR

投与時に 6名（60.0%）発現したが，単独投与時では口渇は発現しなかった。重篤な有害事象はみ

られなかった。治験中止に至った有害事象は 2 名に発現し，1 名はエンパグリフロジン単独投与

時の血清アラニン・アミノトランスフェラーゼ（ALT）増加，他の 1名は HCT単独投与時の心房

頻脈であった。治験担当医師は 8名に発現したすべての口渇，および心房頻脈（HCT単独投与時）



の有害事象を治験薬との因果関係ありと判断した。程度が高度な有害事象はなかった。因果関係

が否定できない有害事象の一覧は［CTD 2.7.6，App1，Table.20.1.2］に示している。

すべての投与時に収縮期血圧および拡張期血圧が低下し，心拍数がやや増加した。ALT増加お

よび心房頻脈により治験を中止した各 1名を除き，バイタルサイン，臨床検査，および 12誘導心

電図で臨床的に問題となる所見はなかった。忍容性の評価については全例で良好であった。

3) まとめ

生物学的同等性の基準に基づいて判断すると，2 型糖尿病患者を対象としたヒドロクロロチア

ジドまたはトラセミドとエンパグリフロジンとの併用投与による，個々の薬剤の薬物動態に臨床

的に問題となる影響は認められなかった。エンパグリフロジン単独単回および反復投与により尿

中グルコース排泄量が増加し，空腹時血糖が減少した。さらに，標準化された食事および水分の

摂取下で実施した本試験で，血清中および尿中の電解質にも小さな変化がみられた。これらのデ

ータの臨床的な意味は進行中の第 III相試験で確認を行う予定である。エンパグリフロジンと利尿

薬の併用投与の忍容性は良好で，重篤な有害事象は報告されなかったが，有害事象の発現率は各

治験薬の単独投与時（0～14.3%）と比較して，エンパグリフロジンとトラセミドとの併用投与時

（60.0%）またはヒドロクロロチアジドとの併用投与時（40.0%）で高かった。治験薬との因果関

係のある口渇は併用投与時にのみ報告され，発現率はエンパグリフロジンとトラセミドの併用投

与時に 60.0%，エンパグリフロジンとヒドロクロロチアジドの併用投与時に 20.0%であった。有害

事象の程度はすべて軽度または中等度で，エンパグリフロジンと利尿薬の併用投与時に有害事象

により治験中止に至った患者はなかった。




Relative bioavailability of BI 10773 given alone and together with verapamil - an open-label,

randomised, crossover trial in healthy subjects［CTD 5.3.3.4-10，1245.43試験］

1) 試験方法



目的健康男性および女性被験者を対象としたエンパグリフロジン（BI 10773）25 mgの単回単独投与時およびP-糖蛋白阻害剤であるベラパミル 120 mg単回投与との併用投与時の相対バイオアベイラビリティの検討

試験デザイン第 I相，非盲検，ランダム化，2剤 2期クロスオーバー試験対象年齢 18～50歳の健康な男性および女性被験者，BMIは 18.5～29.9 kg/m2

試験薬剤被験薬 1：エンパグリフロジン 25 mg錠被験薬 2：ベラパミル 120 mg錠

症例数目標症例数 16名（男性および女性各 6名以上）組入れ例数 16名，治験薬投与例 16名（投与順序 A_Bおよび投与順序 B_Aに各 8名をランダム化割付け）



投与順序 A_B（エンパグリフロジン25 mg単回／エンパグリフロジン25 mg単回+ベラパミル 120 mg単回）

8名（男性 7名，女性 1名）


投与順序 B_A（エンパグリフロジン25 mg単回+ベラパミル 120 mg単回／エンパグリフロジン 25 mg単回）



計 16名 16名

投与方法

投与期間

治験薬投与は A_Bおよび B_Aの 2投与順序で実施（_は 7日間以上のウォッシュアウト期間）・投与 A：エンパグリフロジン 25 mgを単回経口投与・投与 B：ベラパミル 120 mg単回経口投与後，エンパグリフロジン 25 mgを単回経口投与投与 Bではエンパグリフロジン投与の 1時間前にベラパミルを投与した。治験薬は一晩の絶食後（10時間以上），立位で水 240 mLと共に経口投与した。投与時および投与後 24時間は被験者を監督下に置いた。エンパグリフロジン投与後 4時間は臥位を禁止した。投与前 1時間および投与後 2時間の水分摂取を禁止し，水分摂取量は 1日あたり 3 L以下とした。

観察項目

観察時期

以下のスケジュールで採血を行い，エンパグリフロジンおよびベラパミルの血漿中濃度を測

定した。

エンパグリフロジン：投与前 0:00，投与後 0:20，0:40，1:00，1:30，2:00，2:30，3:00，4:00，6:00，8:00，10:00，12:00，24:00，36:00，48:00，72:00

ベラパミル：投与前 0:00，投与後 1:00，25:00，49:00，73:00




評価項目

評価基準

臨床薬理


副次評価項目：エンパグリフロジンの AUC0-tz，tmax，λz，t1/2，MRTpo，CL/F，Vz/Fベラパミルの投与前，投与後 1:00，25:00，49:00，73:00のベラパミルの血漿中濃度


身体所見，バイタルサイン（血圧，脈拍数），12誘導心電図，臨床検査（血液学，血液凝固，生化学，尿検査），有害事象，忍容性の評価

解析方法エンパグリフロジンのAUC0-∞およびCmaxの被験者内の幾何平均値の比およびその両側 90%信頼区間を分散分析により算出した。エンパグリフロジン単独および併用の比較には，対数変

換パラメータに対し，「投与順序」，「投与順序内被験者」，「投与期間」および「薬剤」

を因子として含む統計モデルを用いた。

薬物動態および安全性の評価項目については記述統計量を算出した。

治験責任医師


2) 試験結果

(1) 治験対象

合計 16名の男女の健康被験者を本治験に組入れ，8名を投与順序 A_Bに，8名を投与 B_A に

ランダム化割付けした。全例が治験実施計画書に基づき 2つの投与順序を完了した。治験中止例，

治験実施計画書からの重大な逸脱例はなかった。

被験者の全例が白人であった。年齢および BMIの平均値（最小値～最大値）はそれぞれ，34.3

（20～50）歳および 30.0（21.4～28.4）kg/m2であった。治験の結果に影響を及ぼす程度の飲酒者

はいなかった。ベースラインで特に疾患を有した被験者はいなかった。7 名が併用薬を服用して

おり，最も多かったのは避妊薬であったが，これらの薬剤はいずれも治験の結果に影響しないと

判断された。

(2) 薬物動態


i) エンパグリフロジン

エンパグリフロジン 25 mg単独投与時およびベラパミル 120 mgとの併用投与時のエンパグリフ

ロジンの平均血漿中濃度の時間推移を図 2.18: 1に，薬物動態パラメータの要約を表 2.18: 2に示し

た。

エンパグリフロジン 25 mg単独投与時およびベラパミル 120 mgとの併用投与時共に，エンパグ

リフロジンは速やかに吸収され（tmaxの中央値1）はそれぞれ 1.50時間および 1.75時間），血漿中

濃度は 2 相性の消失，すなわち，急速な分布相と緩やかな消失相を示した。エンパグリフロジン

25 mg単独投与時のエンパグリフロジンの曝露量は，ベラパミル 120 mgとの併用投与時と同程度

で，エンパグリフロジンの AUC0-∞および Cmaxの平均値は単独投与では，それぞれ 5330 nmol∙h/L




ii) ベラパミル

ベラパミルの血漿中濃度は最高濃度に到達後速やかに減少し，大半の被験者で投与後 49時間ま

たは 73時間に定量限界以下になった。


エンパグリフロジン 25 mg単独投与時に対するベラパミル 120 mgとの併用投与時のエンパグリ

フロジンの相対バイオアベイラビリティを表 2.18: 3に示した。エンパグリフロジンの単独投与時

に対するベラパミル併用投与時のAUC0-∞および Cmaxの幾何平均値の比は，それぞれ 102.95%（90%

信頼区間：98.87～107.20%）および 92.39%（90%信頼区間：85.38～99.97%）で，90%信頼区間は

生物学的同等性の基準値である 80～125%の範囲内であり，ベラパミルとの併用はエンパグリフロ

ジンの薬物動態に影響を及ぼさなかった。薬剤間でのエンパグリフロジンの AUC0-∞および Cmax

の個体内変動は小さかった。


ベラパミル併用投与時（Test）の薬物動態パラメータの ANOVAの結果

Parameter


Ratio [%]



verapamil(Test) (N=16)


(N=16)

Lower limit(%)

Upper limit(%)

AUC0-∞[nmol·h/L]

5340 5187 102.95 98.87 107.20 6.5

Cmax [nmol/L] 725 785 92.39 85.38 99.97 12.7引用元：［CTD 5.3.3.4-10，Table 11.5.2.1: 2，Table 15.5.1: 2，Table 15.5.2: 2］

(3) 安全性

16名の被験者にそれぞれエンパグリフロジン 25 mgを 2回（計 50 mg）およびベラパミル 120 mg

を 1回投与した。

エンパグリフロジン単独投与時では8名（50.0%）に，ベラパミルとの併用投与時では9名（56.3%）

に有害事象が発現した。エンパグリフロジン単独投与時に比較的よくみられた有害事象（MedDRA

version ）は，器官別大分類で神経障害（3名，18.8%）および筋骨格系および結合組織障害（2

名，12.5%）であった。ベラパミルとの併用投与時に比較的よくみられた有害事象は，器官別大分

類で神経障害（4 名，25.0%），胃腸障害（3 名，18.8%），および感染症および寄生虫症（2 名，

12.5%）であった。エンパグリフロジン単独および併用投与時共に最もよくみられた基本語レベル

の有害事象は頭痛で，それぞれ 3名（18.8%）および 4名（25.0%）にみられた。いずれかの投与

時に特に発現割合が高い有害事象はみられなかった。因果関係を問わないすべての有害事象の一

覧は［CTD 2.7.6，App1，Table.21.1.1］に示している。



すべての有害事象の程度は軽度または中等度であった。治験担当医師によって治験薬との因果

関係ありと判定された有害事象は，2 名にみられた 3 件（浮動性めまい，便秘および悪心）で，

いずれも併用投与時に発現した。重篤な有害事象および治験中止に至った有害事象はなかった。

臨床検査値，バイタルサインおよび 12誘導心電図の結果から，臨床的に問題となる所見はみら

れなかった。

忍容性は，治験担当医師によりエンパグリフロジン単独投与時では全 16名で良好，ベラパミル

との併用投与時では 14名で良好，1名で十分，1名で不十分と判定された。

3) まとめ

エンパグリフロジン単独投与時に対するベラパミルとの併用投与時のエンパグリフロジンの

AUC0-∞および Cmaxの幾何平均値の比およびその 90%信頼区間は，生物学的同等性の基準の範囲内

であり，P-糖蛋白阻害剤との併用はエンパグリフロジンの薬物動態に意味のある影響を及ぼさな

かった。これらの結果から，P-糖蛋白阻害剤との併用時にエンパグリフロジンの用量調節は不要

であることが示された。

本試験での健康男性および女性被験者のエンパグリフロジン単回投与に対する忍容性は，エン

パグリフロジン単独およびベラパミルとの併用投与時のいずれの場合でもおおむね良好であった。




Relative bioavailability of multiple oral doses of BI 10773 (25 mg) and ramipril (5 mg) administered

together compared to multiple oral doses of BI 10773 (25 mg) alone and ramipril (5 mg) alone in healthy

male and female volunteers (an open-label, randomised, three-way crossover, clinical phase I study)［CTD

5.3.3.4-11，1245.45試験］

1) 試験方法



目的健康な男性および女性被験者を対象とした，エンパグリフロジン（BI 10773）25 mg反復投与時の薬物動態に対するラミプリル 5 mg反復経口投与の影響，およびラミプリル 5 mg反復投与時の薬物動態に対するエンパグリフロジン 25 mg反復投与の影響の検討

試験デザイン第 I相，非盲検，ランダム化，反復投与，3剤 3期クロスオーバー試験対象年齢 18～55歳の健康な男性および女性被験者，BMIは 18.5～29.9 kg/m2

試験薬剤被験薬 1：エンパグリフロジン 25 mg錠被験薬 2：ラミプリル 2.5 mg錠

症例数目標症例数 24名組入れ例数 23名



投与 A（エンパグリフロジン 25 mg単独） 22名 22名

投与 B（ラミプリル 5 mg単独） 22名 22名

投与 C（エンパグリフロジン 25 mgおよびラミプリル 5 mg併用）

23名 23名

投与方法

投与期間

治験薬投与は各被験者に ABC，ACB，BAC，BCA，CABまたは CBAのいずれかの投与順序の 3期で実施・投与 A：エンパグリフロジン 25 mg 1日 1回を 5日間反復投与・投与 B：ラミプリル 2.5 mg を Day 1に 1日 1回単回投与後，Day 2～5までラミプリル 5 mg

1日 1回を反復投与・投与 C：エンパグリフロジン 25 mg 1日 1回およびラミプリル 1日 1回（Day 1に 2.5 mg，

Day 2～5まで 5 mg）を 5日間反復併用投与各投与間には 7日間以上のウォッシュアウト期間を置いた。治験薬は Day 1から 5まで午前 8時から 10時の間に被験者を監督下に置いて立位で水 240 mLと共に経口投与した。薬物動態用採血を実施した各投与期間の Day 5には一晩の絶食後（10時間以上）に治験薬を投与し，投与後 2時間は臥位を禁止した。投与 Bおよび Cの Day 1および 2には投与後 4時間，各投与期間の Day 5には投与後 12時間，被験者を監督下に置き，入院期間中は投与後一定の時刻に標準食を提供した。

観察項目

観察時期

Day 5に以下のスケジュールで採血を行い，エンパグリフロジン，ラミプリル，およびラミプリラート（ラミプリルの活性代謝物）の血漿中濃度を測定した。

エンパグリフロジンおよびラミプリル：投与前-0:05，投与後 0:20，0:40，1:00，1:30，2:00，2:30，3:00，4:00，6:00，8:00，10:00，12:00，24:00，36:00，48:00，72:00（エンパグリフロジンまたはラミプリルの最終投与からの時間）

また，Day 1～4では当日の治験薬投与前に採血を行い，血漿中薬物濃度を測定した。




評価項目


主要評価項目：エンパグリフロジン，ラミプリル，ラミプリラートの AUCτ,ssおよび Cmax,ss

副次評価項目：エンパグリフロジン，ラミプリル，ラミプリラートの Cpre,N，tmax,ss，λz,ss，t1/2,ss，

MRTpo,ss，CL/Fss，Vz/Fss


身体所見，バイタルサイン（血圧，脈拍数），12誘導心電図，臨床検査（血液学，生化学，

血液凝固，尿検査），有害事象，忍容性の評価

解析方法エンパグリフロジンまたはラミプリル単独経口投与時に対するエンパグリフロジン+ラミプリル併用投与時の AUCτ,ss，Cmax,ssの被験者内の幾何平均値の比およびその 90%信頼区間を分散分析により算出した。エンパグリフロジンまたはラミプリル単独およびエンパグリフロジ

ン+ラミプリル併用の比較には，対数変換パラメータに対し，「投与順序」，「投与順序内被験者」，「投与期間」および「薬剤」を因子として含む統計モデルを用いた。エンパグリフ

ロジンおよびラミプリルの定常状態への到達の検証には，エンパグリフロジンおよびラミプ

リルのトラフ時血漿中濃度に対して，「時間」を反復効果，「被験者」を変量効果とした対

数スケールの反復測定分散分析を用いた。

AUCτ,ss，Cmax,ssおよび他の薬物動態，および安全性の評価項目については記述統計量を算出し

た。

治験責任医師


2) 試験結果

(1) 治験対象

合計 23名の健康男性および女性被験者を本治験に組入れた。計画では 24名を組入れ予定であ

ったが，1名がスクリーニングの直前に参加意思を撤回し予備の被験者がいなかったため 23名で

治験を開始した。各被験者を ABC，ACB，BAC，BCA，CABまたは CBAのいずれかの投与順序

にランダム化割付けした。23名のうち，22名が 3つの投与期間を完了した。投与順序 CABに割

付けられた 1 名はスクリーニング時に発生した右膝靭帯断裂により血栓症予防を要したため，最

初のエンパグリフロジン+ラミプリル併用の投与期間終了後に治験を中止した。その結果，投与 A

（エンパグリフロジン単独）は 22名，投与 B（ラミプリル単独）は 22名，投与 Cは（エンパグ

リフロジン+ラミプリル併用）23名となった。治験実施計画書からの重大な逸脱例はなかった。

23名の被験者のうち 15名（65.2%）が女性，8名（34.8%）が男性で，全例が白人であった。年

齢の平均値は 38.0歳で範囲は 21～52歳であった。体重の平均値は 71.0 kg，BMIの平均値は 24.32

kg/m2であった。3名（13.0%）が喫煙者，10名（43.5%）が非喫煙者，10名（43.5%）が元喫煙者

であった。5名（21.7%）が非飲酒者で，18名（78.3%）が飲酒者であったが，治験の結果に影響

を及ぼさない程度の飲酒量であった。被験者の収縮期血圧および拡張期血圧の平均値はそれぞれ

118.78 mmHgおよび 74.57 mmHgであった。10名は治験薬以外の薬剤を服用しており，9名は避

妊薬の継続使用例であった。これらの薬剤は，いずれも治験の結果に影響を及ぼさないと判断さ

れた。



(2) 薬物動態



エンパグリフロジン 25 mg 1日 1回単独 5日間投与時およびラミプリル 5 mg（Day 1は 2.5 mg）

1日 1回 5日間併用投与時のエンパグリフロジンの平均血漿中濃度の時間推移を図 2.19: 1に，薬

物動態パラメータの要約を表 2.19: 2に示した。

エンパグリフロジン 25 mgを反復投与したときのエンパグリフロジンの血漿中濃度は，単独投

与時およびラミプリルとの併用投与時共に，Day 5までに定常状態に達した。

エンパグリフロジンは単独投与後に速やかに吸収され（tmax,ssの中央値1）は 1.02時間），血漿中

濃度は 2 相性の消失，すなわち，急速な分布相と緩やかな消失相を示した。エンパグリフロジン

25 mg の反復投与後のエンパグリフロジンの曝露量は，単独投与時およびラミプリルとの併用投

与時で同程度であり，エンパグリフロジンの AUCτ,ssおよび Cmax,ssの平均値は単独投与ではそれぞ

れ 5930 nmol∙h/Lおよび 899 nmol/L，併用投与では 5750 nmol∙h/Lおよび 929 nmol/Lであった。

N=エンパグリフロジン単独：22，エンパグリフロジン+ラミプリル併用：23引用元：［CTD 5.3.3.4-11，Table 15.6.1.1: 4，Table 15.6.1.1: 5］

図 2.19: 1 エンパグリフロジン 25 mg 1日 1回単独 5日間反復投与時およびラミプリル

5 mg（Day 1は 2.5 mg）1日 1回との 5日間併用投与時のエンパグリフロジ

ンの平均血漿中濃度（+SD）-時間推移



asm

a co

ncen

tratio

n of

em

pagl

ifloz

in [n

mol

/L]

0

200

400

600

800

1000

1200

EmpagliflozinEmpagliflozin + ramipril



表 2.19: 2 エンパグリフロジンの薬物動態パラメータの平均値（%CV）の要約Parameter Unit Empagliflozin alone (N=22)

Mean (%CV)Empagliflozin + Ramipril (N=23)Mean (%CV)

AUCτ,ss [nmol∙h/L] 5930 (16.8) 5750 (15.5)Cmax,ss [nmol/L] 899 (23.1) 929 (20.0)tmax,ss

1 [h] 1.02 (0.667-3.00) 1.50 (1.00-4.00)t1/2,ss [h] 13.6 (40.2) 15.0 (43.2)λz,ss [1/h] 0.0580 (33.9) 0.0527 (32.4)CL/Fss [mL/min] 161 (19.5) 165 (17.1)Vz/Fss [L] 182 (33.9) 213 (47.8)


引用元：［CTD 5.3.3.4-11，Table 11.5.2: 1，Table 15.6.2.1: 1，Table 15.6.2.1: 2］

ii) ラミプリルおよびラミプリラート

ラミプリル 5 mg（Day 1は 2.5 mg）1日 1回 5日間単独投与時およびエンパグリフロジン 25 mg

1 日 1 回との併用投与時のラミプリルおよびラミプリラートの平均血漿中濃度の時間推移を図

2.19: 2および図 2.19: 3に，薬物動態パラメータの要約を表 2.19: 3に示した。

ラミプリル 5 mg（Day 1は 2.5 mg）1日 1回の単独，またはエンパグリフロジンとの併用での 5

日間反復投与時のラミプリルのトラフ時血漿中濃度は，すべての日で定量限界以下であり，蓄積

がないことが示された。

ラミプリルは単独投与後非常に速やかに吸収され（tmax,ssの中央値1）は 0.333 時間），その後，

血漿中濃度は急速に低下し，大半の被験者で投与 6 時間後までに定量限界以下になった。ラミプ

リルの曝露量は単独投与時およびエンパグリフロジン 25 mgとの併用投与時のいずれでも同程度

で，ラミプリルの AUCτ,ss および Cmax,ss の平均値は単独投与ではそれぞれ 6.98 ng∙h/mL および

9.18 ng/mL，併用投与ではそれぞれ 7.73 ng∙h/mL および 10.0 ng/mL であった。経口クリアランス

（CL/F）および見かけの分布容積（Vz/F）も単独および併用投与時で同程度であった。

ラミプリルの活性代謝物であるラミプリラートの曝露量も，単独投与時およびエンパグリフロ

ジン 25 mgとの併用投与時で同程度であり，AUCτ,ssおよび Cmax,ssの平均値は単独投与ではそれぞ

れ 88.2 ng∙h/mLおよび 11.9 ng/mL，併用投与ではそれぞれ 86.7 ng∙h/mLおよび 11.6 ng/mLであっ

た。




表 2.19: 3 ラミプリルおよびラミプリラートの薬物動態パラメータの平均値（%CV）の

要約

Parameter Unit Ramipril Ramiprilat

Ramipril alone

(N=22)Mean (%CV)

Ramipril + Empagliflozin

(N=23)Mean (%CV)

Ramipril alone

(N=22)Mean (%CV)

Ramipril + Empagliflozin

(N=23)Mean (%CV)

AUCτ,ss [ng∙h/mL] 6.98 (32.8) 7.73 (35.4) 88.2 (15.4) 86.7 (20.2)Cmax,ss [ng/mL] 9.18 (41.3) 10.0 (46.0) 11.9 (38.0) 11.6 (45.7)tmax,ss

1 [h] 0.333(0.333-1.00)

0.333(0.333-1.00)

2.00(1.48-4.02)

2.00(1.50-4.00)

t1/2,ss [h] 3.58 (72.1) 3.37 (85.1) 75.2 (24.6) 80.0 (34.2)λz,ss [1/h] 0.389 (101) 0.450 (97.2) 0.00972 (23.3) 0.00952 (29.2)CL/Fss [mL/min] 13500 (40.9) 12200 (39.2) 966 (15.5) 998 (20.2)Vz/Fss [L] 3790 (75.6) 3160 (89.1) 6330 (30.4) 7040 (47.7)


引用元：［CTD 5.3.3.4-11，Table 11.5.2: 3，Table 15.6.2.1: 3，Table 15.6.2.1: 4，Table 15.6.2.1: 5，Table 15.6.2.1: 6］



エンパグリフロジン25 mg 1日1回5日間単独投与時に対するラミプリル5 mg（Day 1は2.5 mg）

との併用投与時のエンパグリフロジンの相対バイオアベイラビリティを表 2.19: 4に示した。エン

パグリフロジンの単独投与時に対するラミプリル併用投与時のエンパグリフロジンの AUCτ,ss お

よび Cmax,ssの幾何平均値の比は，それぞれ 96.55%および 104.47%で，その 90%信頼区間は生物学

的同等性の基準値である 80～125%の範囲内であった。エンパグリフロジンのAUCτ,ssおよび Cmax,ss

の個体内変動は小さかった。

表 2.19: 4 エンパグリフロジン単独反復投与時（Reference）に対するエンパグリフロジ

ンとラミプリル併用投与時（Test）の薬物動態パラメータの ANOVAの結果Parameter Empagliflozin +

ramipril2

(Test)geometric mean

Empagliflozinalone2

(Reference)geometric mean

GMR1

Test/Reference

[%]

Two-sided90% CI for GMR

Intra-individualgCV[%]

Lower limit [%]

Upper limit [%]

AUCτ,ss [nmol·h/L] 5614.20 5814.77 96.55 93.05 100.18 7.1Cmax,ss [nmol/L] 898.58 860.14 104.47 97.65 111.77 13.11 GMR：幾何平均値の比2 エンパグリフロジン+ラミプリル併用：N=23，エンパグリフロジン単独：N=22引用元：［CTD 5.3.3.4-11，Table 11.5.2: 2］

ii) ラミプリルおよびラミプリラート

ラミプリル 5 mg（Day 1は 2.5 mg）1日 1回 5日間単独投与時に対するエンパグリフロジン併

用投与時のラミプリルおよびラミプリラートの相対バイオアベイラビリティを表 2.19: 5に示した。

ラミプリルの単独投与時に対するエンパグリフロジン併用投与時のラミプリルおよびラミプリラ



ートの AUCτ,ssおよび Cmax,ssの幾何平均値の比の 90%信頼区間は，生物学的同等性の基準値である

80～125%の範囲内であった。ラミプリルおよびラミプリラートの AUCτ,ssおよび Cmax,ssの個体内

変動はおおむね小さかった。

表 2.19: 5 ラミプリル単独反復投与時（Reference）に対するエンパグリフロジンとラミ

プリル併用投与時（Test）の薬物動態パラメータの ANOVAの結果AnalyteParameter

Empagliflozin + ramipril2

(Test)geometric mean

Ramiprilalone2

(Reference)geometric mean

GMR1

Test/Reference

[%]

Two-sided90% CI for GMR

Intra-individualgCV[%]

Lower limit [%]

Upper limit [%]

RamiprilAUCτ,ss [ng∙h/mL] 7.19 6.65 108.14 100.51 116.35 14.0Cmax,ss [ng/mL] 8.84 8.53 103.61 89.73 119.64 28.0RamiprilatAUCτ,ss [ng∙h/mL] 84.94 86.09 98.67 96.00 101.42 5.2Cmax,ss [ng/mL] 10.46 10.65 98.29 92.67 104.25 11.31 GMR：幾何平均値の比2 エンパグリフロジン+ラミプリル併用：N=23，ラミプリル単独：N=22引用元：［CTD 5.3.3.4-11，Table 11.5.2: 4］

(3) 安全性

22名の被験者に，エンパグリフロジンを計 250 mgおよびラミプリルを計 45 mgを投与した。

最初の投与期間（エンパグリフロジン+ラミプリル併用）終了後に治験を中止した 1名には，エン

パグリフロジンを計 125 mgおよびラミプリルを計 22.5 mg投与した。

本試験では死亡，重篤な有害事象，またはその他の重要な有害事象（ICH E3定義による）はな

かった。11 名（47.8%）が投与期間内に有害事象を 1 件以上発現し，その内訳は，エンパグリフ

ロジン単独投与時に 3名（13.6%），ラミプリル単独投与時に 6名（27.3%），およびエンパグリ

フロジン＋ラミプリル併用投与時に 5 名（21.7%）であった。全体で最もよくみられた有害事象

（MedDRA version ，基本語）は頭痛（4名，17.4%）で，次いで悪心（2名，8.7%）であった。

頭痛はラミプリル単独投与時に 3名（13.6%），エンパグリフロジン単独投与時に 1名（4.5%）に

発現した。悪心は 2名共にエンパグリフロジン+ラミプリル併用投与時に発現し，治験薬との因果

関係ありと判定された。有害事象の程度は，ラミプリル投与時に発現した高度の過換気を除き，

すべて軽度または中等度であった。なお，過換気は治験薬との因果関係なしと判定された。因果

関係を問わないすべての有害事象の一覧は［CTD 2.7.6，App1，Table.22.1.1］に示している。

治験担当医師によって治験薬との因果関係ありと判定された有害事象は 2名（8.7%）に 4件発

現した。その内訳は，1 名でエンパグリフロジン単独投与時に発現した疲労および上腹部痛，併

用投与時に発現した悪心，他の 1名で併用投与時に発現した悪心であった。

治療を要する有害事象は 3名に発現した。1名に発現した月経困難症（報告された有害事象名：

月経痛）はパラセタモール 500 mg単回で，1名に発現した静脈血栓症（報告された有害事象名：

肛門部静脈血栓症）は Jelliproct®を局所投与で，および 1名に発現した口腔咽頭痛（報告された有

害事象名：咽頭痛）はアンブロキソール塩酸塩で治療された。



麦粒腫および鼻咽頭炎（いずれも治験薬との因果関係なし）以外のすべての有害事象は治験終

了時には回復した。治験終了時に回復しなかった 2 件の有害事象についても十分なフォローアッ

プを行った。

臨床検査値および 12誘導心電図の結果から臨床的に問題となる所見はみられなかった。ラミプ

リル単独および併用投与時の収縮期／拡張期血圧の平均値は，ベースラインからそれぞれ最大 7.4

／4.1 mmHgおよび 10.7／5.3 mmHg低下した。


3) まとめ

エンパグリフロジン単独投与時に対するラミプリル併用投与時のエンパグリフロジンのAUCτ,ss

および Cmax,ssの幾何平均値の比およびその 90%信頼区間は，生物学的同等性の基準の範囲内であ

り，ラミプリルとの併用はエンパグリフロジンの薬物動態に臨床的に意味のある影響を及ぼさな

かった。同様に，ラミプリル単独投与時に対するエンパグリフロジン併用投与時のラミプリルお

よびラミプリラートの AUCτ,ssおよび Cmax,ssの幾何平均値の比およびその 90%信頼区間は，生物学

的同等性の基準の範囲内であり，エンパグリフロジンとの併用はラミプリルおよびその活性代謝

物であるラミプリラートの薬物動態に対して臨床的に意味のある影響を及ぼさなかった。これら

の結果から，エンパグリフロジンおよびラミプリルには薬物間相互作用がないことが示された。

また，本試験での健康男性および女性被験者を対象としたエンパグリフロジン単独またはラミ

プリルとの併用反復投与は安全で忍容性は良好であった。




Relative bioavailability of pioglitazone after co-administration with different doses of BI 10773 in

healthy volunteers (an open-label, randomised, crossover, clinical phase I study)［CTD 5.3.3.4-12，1245.50

試験］

1) 試験方法



目的健康男性被験者を対象として，エンパグリフロジンおよびピオグリタゾンの反復併用経口投

与時に，エンパグリフロジン（BI 10773）の各種用量がピオグリタゾンのバイオアベイラビリティに及ぼす影響の検討

試験デザイン第 I相，非盲検，ランダム化，反復投与，4剤 4期クロスオーバー試験対象年齢 18～55歳の健康男性被験者，BMIは 18.5～29.9 kg/m2

試験薬剤被験薬 1：エンパグリフロジン 10 mg錠，25 mg錠被験薬 2：ピオグリタゾン 45 mg錠




投与 A（ピオグリタゾン 45 mg 1日 1回，Day 1～7） 20名 19名

投与 B（ピオグリタゾン 45 mg 1日 1回，Day 1～7+エンパグリフロジン 10 mg 1日 1回，Day 1～9）

18名 18名

投与 C（ピオグリタゾン 45 mg 1日 1回，Day 1～7+エンパグリフロジン 25 mg 1日 1回，Day 1～9） 17名 17名

投与 D（ピオグリタゾン 45 mg 1日 1回，Day 1～7+エンパグリフロジン 50 mg 1日 1回，Day 1～9）

16名 16名

投与 E（ピオグリタゾン 45 mg 1日 1回，Day 1～7+ピオグリタゾン投与 1時間後にエンパグリフロジン 25mg 1日 1回，Day 1～9）a

0名 0名

投与 F（ピオグリタゾン 30 mg 1日 1回，Day 1～7+エンパグリフロジン 50 mg 1日 1回，Day 1～9）a 0名 0名

a）投与 Eと投与 Fは必要に応じて実施することとしていたが，投与 A，B，Cおよび Dの中間解析の結果，実施しなかった。

投与方法

投与期間

被験者を 4つの投与順序（ADBC，BACD，CBDA，DCAB）のいずれかにランダム化割付けした。投与 Aではピオグリタゾン 45 mgを 7日間単独反復経口投与，投与 B，C，Dではピオグリタゾン 45 mg（7日間）とエンパグリフロジン（各 10，25，50 mgを 9日間）を併用反復経口投与した。各投与（A，B，C，D）間で，エンパグリフロジンでは 6日間以上，ピオグリタゾンでは 8日間以上のウォッシュアウト期間を設定した。投与期間はピオグリタゾンが計28日間，エンパグリフロジンが計 27日であった。治験薬は一晩絶食後（10時間以上）に水 240 mLと共に立位で投与し，投与後 2時間は臥位を禁じた。水の摂取は投与前後各 1時間を除いて自由とした。薬物動態用サンプル採取日の治験薬の投与は被験者を監督下に置いて行い，投与 4時間以降に標準食を提供した。




観察項目

観察時期

以下のスケジュールで採血および蓄尿を行い，ピオグリタゾンおよびエンパグリフロジンの

血漿中濃度，ならびに尿中ピオグリタゾン排泄量を測定した。

測定項目採血時間（初回投与からの時間，時：分）

血漿中ピオグリタ

ゾン濃度

投与前 0:00，投与後 0:30，1:00，1:30，2:00，3:00，4:00，6:00，8:00，10:00，12:00，24:00，48:00，72:00，96:00，120:00，144:00，144:30，145:00，145:30，146:00，147:00，148:00，150:00，152:00，154:00，156:00，168:00，180:00，192:00，216:00

血漿中エンパグリ

フロジン濃度

（投与 A以外）

投与前 0:00，投与後 24:00，120:00，144:00，168:00，192:00，216:00

測定項目蓄尿時間（初回投与からの時間，時：分）

尿中ピオグリタゾ

ン排泄量

Day 1 投与-1:00～0:00，0:00～4:00，4:00～8:00，8:00～12:00，12:00～24:00

Day 7 143:00～144:00，144:00～148:00，148:00～152:00，152:00～156:00，156:00～168:00

評価項目

評価基準

薬物動態

主要評価項目：‐ ピオグリタゾンの定常状態の AUCτ,ssおよび Cmax,ss

副次評価項目：‐ ピオグリタゾンの定常状態の C24,N，λz,ss，t1/2,ss，tmax,ss，MRTpo,ss，

CL/F,ss,，Vz/F,ss，Aet1-t2,ss，fet1-t2,ss，および CLR,ss

‐ ピオグリタゾンの単回投与後の AUC0-tz，AUCτ,1，AUC0-∞，Cmax，tmax，

t1/2，λz，CL/F，Vz/F，MRTpo，Aet1-t2，fet1-t2，および CLR

‐ ピオグリタゾン代謝物M-IIIおよびM-IVの定常状態の AUCτ,ss，Cmax,ss，

C24,N，λz,ss，t1/2,ss，tmax,ss，Aet1-t2,ss，fet1-t2,ss，CLR,ss，および親化合物に対

する代謝物の比（AUCおよび Cmax）

‐ ピオグリタゾンの単回投与後の代謝物M-IIIおよび M-IVの AUC0-tz，

AUCτ,1，AUC0-∞，Cmax，tmax，t1/2，λz，Aet1-t2，fet1-t2，CLR，および親化

合物に対する代謝物の比（AUCおよび Cmax）

‐エンパグリフロジンの C24,N

安全性

身体所見，バイタルサイン（血圧，脈拍数），12誘導心電図，臨床検査（血液学，生化学，尿検査）有害事象，忍容性

解析方法投与 B，C，Dを投与 Aと比較するため，ピオグリタゾンおよびその代謝物の AUCτ,ss，Cmax,ss

について，被験者内の幾何平均値の比およびその両側 90%信頼区間を算出して相対的バイオアベイラビリティを評価した。対数変換パラメータに対し，「投与順序」，「投与順序内被

験者」，「投与期間」および「薬剤」を因子として含む分散分析の統計モデルを用いた。す

べてのパラメータについて記述統計量を算出した。

治験責任医師治験実施施設 Human Pharmacology Centre, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Biberach, Germany治験実施期間 20 年月日～20 年月日



2) 試験結果

(1) 治験対象

合計 20名の健康男性被験者を本治験に組入れ，投与順序 ADBC，BACD，CBDA，または DCAB

にランダム化割付けした。15 名が治験実施計画書に基づき治験期間を完了した。治験中止した 5

名の中止理由は，有害事象 2名，治験実施計画書不遵守 2名，同意撤回 1名であった。その結果，

投与 A（ピオグリタゾン 45 mg）が 20名，投与 B（ピオグリタゾン 45 mg+エンパグリフロジン

10 mg）が 18名，投与 C（ピオグリタゾン 45 mg+エンパグリフロジン 25 mg）が 17名，投与 D（ピ

オグリタゾン 45 mg+エンパグリフロジン 50 mg）が 16名であった。ランダム化割付けした計 20

名はいずれも選択基準を満たし，除外基準に抵触していなかった。治験実施計画書からの重大な

逸脱例はなかった。治験薬の投与を受けた集団（treated set［TS］）および薬物動態（PK）解析集

団は共に 20名であった。

全例が白人男性で，すべての投与順序間で人口統計学的特性はバランスがとれていた。計 20名

の年齢，身長，体重，BMIの平均値はそれぞれ 33.9歳，178.0 cm，77.7 kg，および 24.49 kg/m2で

あった。試験結果に影響を及ぼす程度の飲酒者はいなかった。7名（35.0%）が併用薬を服用して

いたが，いずれも試験結果に影響を及ぼさないと考えられた。

(2) 薬物動態


エンパグリフロジン 10 mg，25 mg，50 mgをピオグリタゾン 45 mgと併用投与したとき，エン

パグリフロジンの血漿中濃度は Day 6までに定常状態に達したと考えられた。

b) ピオグリタゾンおよび代謝物

i) 主要評価項目（AUCτ,ssおよび Cmax,ss）

ピオグリタゾン 45 mgを反復投与したとき，ピオグリタゾンの血漿中濃度は Day 3までに定常

状態に達した。

ピオグリタゾンは速やかに吸収され（tmax：約 2時間），血漿中濃度は 2相性の消失，すなわち，

急速な分布相と緩やかな消失相を示した（図 2.20: 1）。終末相での消失半減期の平均値は 10.8時

間であった。ピオグリタゾンの曝露量（AUC および Cmax）は，45 mg 単独単回投与後に比べて，

反復投与後に約 20～40%上昇し，AUCτ,ss および Cmax,ss の平均値はそれぞれ 10500 ng∙h/mL（CV

38.2%）および 1260 ng/mL（同 60.9%）であった（表 2.20: 2）。定常状態の消失半減期（11.3時間）

は初回投与時とほぼ同じであり，反復投与によって薬物動態は変化しないと考えられた。

エンパグリフロジンとの併用単回投与時のピオグリタゾンの平均血漿中濃度の時間推移は単独

単回投与時と同様であり，薬物動態も単独単回投与時とほぼ同じであった（図2.20: 1および表2.20:

2）。一方，併用反復投与後のピオグリタゾンの累積係数（1.03～1.05）は，ピオグリタゾンの半

減期と投与間隔から予測される値よりもやや小さく，単独反復投与後の累積係数（1.21）よりも

小さかった。その結果，エンパグリフロジンとの併用反復投与時のピオグリタゾンの定常状態の

曝露量は単独反復投与時よりもやや低かった（表 2.20: 2）。



ii) 副次評価項目

ピオグリタゾン単回投与後の吸収速度および曝露量はエンパグリフロジン併用時と同程度であ

った。ピオグリタゾン45 mg単独単回投与時のAUCおよびCmax（AUC0-24 8670 ng·h/mL［CV 28.2%］，

Cmax 908 ng/mL［CV 35.5%］）は，エンパグリフロジン 10 mgまたは 50 mgとの併用単回投与時

（AUC0-24 8410 ng·h/mL［CV 33.1%］および 8960 ng·h/mL［CV 33.1%］，Cmax 924 ng/mL［CV 37.3%］

および 1020 ng/mL［CV 38.0%］）とほぼ同じであった（表 2.20: 2）。tmaxは単独および併用投与

時いずれも約 2 時間で同程度であり，その他のパラメータも同程度であった。個体間の変動は中

程度であった。

定常状態でのピオグリタゾンの経口クリアランス（CL/F,ss）は，ピオグリタゾン 45 mg 単独投

与時（82.3 mL/min［39.8%］）よりもエンパグリフロジンとの併用投与時（90.1～95.4 mL/min［27.7

～43.0%］）の方がやや高かった。ピオグリタゾンの見かけの分布容積（Vz/F,ss）も単独投与時（85.4 L）

よりもエンパグリフロジンとの併用投与時（95.6～110 L）の方が高かったが，個体間変動は大き

かった（CV 61.8～85.4%）（表 2.20: 2）。

ピオグリタゾンの活性代謝物であるM-IIIおよびM-IVの曝露量および消失は，単回投与後およ

び定常状態いずれもエンパグリフロジンとの併用の有無にかかわらず同程度であった（図 2.20: 2

および図 2.20: 3，表 2.20: 3および表 2.20: 4）。ピオグリタゾンおよびM-IIIの尿中薬物濃度は大

部分のサンプルで定量限界値未満であり（表 2.20: 2および表 2.20: 3），M-IVは微量が尿中に検

出された（表 2.20: 4）。



表 2.20: 2 ピオグリタゾン 45 mg 1日 1回単独投与時およびエンパグリフロジン 1日 1

回との併用投与時のピオグリタゾンの薬物動態パラメータの平均値（%CV）

Parameter UnitPioglitazone 45 mg

alonePioglitazone 45 mg +Empagliflozin 10 mg

Pioglitazone 45 mg +Empagliflozin 25 mg a

Pioglitazone 45 mg +Empagliflozin 50 mg

AUC0-24 [ng·h/mL] 8670 (28.2) 8410 (33.1) --- 8960 (33.1)

Cmax [ng/mL] 908 (35.5) 924 (37.3) --- 1020 (38.0)

tmaxc [h] 2.00 (0.500-4.02) 1.75 (0.500-4.00) --- 2.00 (1.00-4.02)

t1/2 [h] 10.8 (52.0) 9.63 (30.7) --- 8.75 (40.5)

MRTpo [h] 14.6 (49.5) 12.9 (28.5) --- 12.0 (37.1)

CL/F [mL/min] 75.5 (28.7) 83.0 (34.1) --- 82.1 (46.0)

Vz/F [L] 68.4 (50.5) 67.4 (35.5) --- 60.0 (50.9)

Ae0-24b [ng] --- --- --- ---

fe0-24b [%] --- --- --- ---

CLR,0-24b [mL/min] --- --- --- ---

AUCτ,ss [ng·h/mL] 10500 (38.2) 8820 (22.0) 9200 (39.7) 9200 (31.4)

Cmax,ss [ng/mL] 1260 (60.9) 988 (29.3) 1110 (60.1) 1060 (37.5)

tmax,ssc [h] 2.00 (0.500-8.00) 2.00 (1.00-4.00) 2.00 (0.517-8.00) 1.50 (0.500-6.00)

t1/2,ss [h] 11.3 (48.9) 12.3 (59.8) 12.2 (68.1) 13.2 (41.7)

MRTpo,ss [h] 14.2 (35.7) 14.7 (26.6) 15.0 (34.1) 16.3 (36.7)

CL/F,ss [mL/min] 82.3 (39.8) 90.1 (27.7) 95.4 (43.0) 90.8 (36.2)

Vz/F,ss [L] 85.4 (85.4) 95.6 (61.8) 95.9 (71.2) 110 (66.6)

Ae0-24,ssb [ng] --- --- --- 2950 (168)

fe0-24,ssb [%] --- --- --- 0.00655 (168)

CLR,ssb [mL/min] --- --- --- 0.00585 (202)

N=ピオグリタゾン 45 mg：20（単独投与時），19（併用投与時），ピオグリタゾン 45 mg +エンパグリフロジン10 mg：18，ピオグリタゾン 45 mg +エンパグリフロジン 25 mg：17，ピオグリタゾン 45 mg +エンパグリフロジン50 mg：16a ピオグリタゾン 45 mg +エンパグリフロジン 25 mg群ではピオグリタゾンの濃度を定常状態でのみ測定b ピオグリタゾンの尿中濃度は多くの被験者で定量限界未満c 中央値（最小値-最大値），治験総括報告書の平均値（CV［%］）表示から本表では中央値（最小値-最大値）表示に修正

引用元：［CTD 5.3.3.4-12，Table 11.5.2.2: 1，Table 15.6.2.1: 1，Table 15.6.2.1: 2，Table 15.6.2.1: 3，Table 15.6.2.1: 10，Table 15.6.2.1: 11，Table 15.6.2.1: 12，Table 15.6.2.1: 13］




回との併用投与時の M-IIIの薬物動態パラメータの平均値（%CV）

Parameter Unit Pioglitazone 45 mgalone




AUC0-24 [ng·h/mL] 3350 (45.7) 3310 (31.2) --- 3480 (42.2)

Cmax [ng/mL] 188 (42.9) 183 (31.2) --- 192 (46.7)

tmaxc [h] 12.0 (10.0-23.9) 11.0 (6.00-23.9) --- 12.0 (9.98-23.9)

Ae0-24b [ng] --- --- --- ---

fe0-24b [%] --- --- --- ---

CLR,0-24b [mL/min] d --- --- --- ---

AUCτ,ss [ng·h/mL] 10200 (40.5) 9740 (39.5) 9910 (39.4) 9510 (35.6)

Cmax,ss [ng/mL] 626 (77.5) 514 (36.4) 601 (82.1) 497 (36.2)

tmax,ssc [h] 6.00 (1.50-10.0) 6.00 (0-10.0) 6.00 (1.00-12.0) 5.00 (2.00-12.0)

t1/2,ss [h] 23.2 (17.8) 24.8 (26.8) 23.0 (21.7) 25.6 (36.6)

Ae0-24,ssb [ng] --- --- --- ---

fe0-24,ssb [%] --- --- --- ---

CLR,ssb [mL/min] d --- --- --- ---

N=ピオグリタゾン 45 mg：20（単独投与時），19（併用投与時），ピオグリタゾン 45 mg +エンパグリフロジン10 mg：18，ピオグリタゾン 45 mg +エンパグリフロジン 25 mg：17，ピオグリタゾン 45 mg +エンパグリフロジン50 mg：16a ピオグリタゾン 45 mg +エンパグリフロジン 25 mg群ではM-IIIの濃度を定常状態でのみ測定b M-IIIの尿中濃度は多くの被験者で定量限界未満c 中央値（最小値-最大値），治験総括報告書の平均値（CV［%］）表示から本表では中央値（最小値-最大値）表示に修正

d 治験総括報告書の[mL/h]は誤記のため修正引用元：［CTD 5.3.3.4-12，Table 11.5.2.2: 2，Table 15.6.2.1: 4，Table 15.6.2.1: 5，Table 15.6.2.1: 6，Table 15.6.2.1: 14，Table 15.6.2.1: 15，Table 15.6.2.1: 16，Table 15.6.2.1: 17］




回との併用投与時の M-IVの薬物動態パラメータの平均値（%CV）

Parameter Unit Pioglitazone 45 mgalone




AUC0-24 [ng·h/mL] 8130 (29.8) 8040 (25.2) --- 8370 (30.4)

Cmax [ng/mL] 438 (26.1) 432 (26.9) --- 449 (28.1)

tmaxb [h] 17.9 (7.98-23.9) 17.9 (7.98-23.9) --- 12.0 (8.00-23.9)

Ae0-24 [ng] 20400 (56.7) 24200 (45.5) --- 26200 (69.5)

fe0-24 [%] 0.0453 (56.7) 0.0537 (45.5) --- 0.0583 (69.5)

CLR,0-24 [mL/min] c 0.0419 (50.8) 0.0497 (35.3) --- 0.0523 (59.5)

AUCτ,ss [ng·h/mL] 24600 (25.4) 23100 (24.3) 25000 (34.3) 22800 (25.4)

Cmax,ss [ng/mL] 1430 (74.8) 1190 (25.0) 1540 (68.4) 1140 (27.7)

tmax,ssb [h] 4.00 (2.00-12.0) 4.00 (0.500-12.0) 4.02 (1.00-12.0) 4.00 (1.50-12.0)

t1/2,ss [h] 23.2 (21.5) 24.5 (23.7) 25.2 (24.2) 26.9 (31.9)

Ae0-24,ss [ng] 82600 (50.3) 76400 (48.4) 72900 (48.7) 70600 (49.4)

fe0-24,ss [%] 0.184 (50.3) 0.170 (48.4) 0.162 (48.7) 0.157 (49.4)

CLR,ss [mL/min] c 0.0559 (41.4) 0.0553 (41.6) 0.0500 (37.1) 0.0539 (53.0)

N=ピオグリタゾン 45 mg：20（単独投与時），19（併用投与時），ピオグリタゾン 45 mg +エンパグリフロジン10 mg：18，ピオグリタゾン 45 mg +エンパグリフロジン 25 mg：17，ピオグリタゾン 45 mg +エンパグリフロジン 50 mg：16

a ピオグリタゾン 45 mg +エンパグリフロジン 25 mg群ではM-VIの濃度を定常状態でのみ測定b 中央値（最小値-最大値），治験総括報告書の平均値（CV［%］）表示から中央値（最小値-最大値）表示に修正c 治験総括報告書の[mL/h]は誤記のため修正引用元：［CTD 5.3.3.4-12，Table 11.5.2.2: 3，Table 15.6.2.1: 7，Table 15.6.2.1: 8，Table 15.6.2.1: 9，Table 15.6.2.1: 18，Table 15.6.2.1: 19，Table 15.6.2.1: 20，Table 15.6.2.1: 21］

相対バイオアベイラビリティ

ピオグリタゾン 45 mg単独反復投与時に対するエンパグリフロジンとの併用反復投与時のピオ

グリタゾンおよびその代謝物の相対バイオアベイラビリティを表 2.20: 5に示した。ピオグリタゾ

ンの単独反復投与時に対するエンパグリフロジンとの併用反復投与時のAUCτ,ssおよびCmax,ssの幾

何平均値の比は 88～91%であった。90%信頼区間の下限は 67～78%で，生物学的同等性の基準値

である 80～125%の範囲を下回った。90%信頼区間の上限は 104～122%で，生物学的同等性の基準

値の範囲内であった。ピオグリタゾン単独反復投与時および併用反復投与時のピオグリタゾンの

代謝物であるM-IIIおよびM-IVのAUCτ,ssの幾何平均値の比は 95～101%で 90%信頼区間は生物学

的同等性の基準値の範囲内であった。Cmax,ssの幾何平均値の比は 89～112%であり，90%信頼区間

の下限は 76～91%で生物学的同等性の基準値の範囲外であった。



表 2.20: 5 ピオグリタゾン単独投与時（Reference）またはエンパグリフロジン併用投与時（Test）のピオグリタゾンおよびその代謝物

の薬物動態パラメータの ANOVAの結果

Analyte Treatment Parameter

Adjusted gMeanGMR [%]

relative to Pioglitazone45 mg alone

90% CIs for GMRgCV [%]

Pioglitazone+Empagliflozin (Test)

(N)

Pioglitazone(Reference)

(N=19)Lower limit

[%]Upper limit

[%]

Pioglitazone

Pio 45 mg + Empa 10 mg

AUCτ,ss [ng·h/mL] 8713 (18) 9680 90.01 77.91 103.99 24.6Cmax,ss [ng/mL] 967 (18) 1102 87.74 73.88 104.21 29.5

Pio 45 mg +Empa 25 mg




M-III







M-IV




AUCτ,ss [ng·h/mL] 23875 (17) 23739 100.57 91.57 110.46 15.1

Cmax,ss [ng/mL] 1409 (17) 1253 112.46 90.82 139.26 35.6



N=pioglitazone 45 mg：19，pioglitazone 45 mg + empagliflozin10 mg：18，pioglitazone 45 mg + empagliflozin 25 mg：17，pioglitazone 45 mg + empagliflozin 50 mg：16引用元：［CTD 5.3.3.4-12，Table 11.5.2.2: 4，Table 15.5.1.1: 2，Table 15.5.1.1: 4，Table 15.5.1.1: 6，Table 15.5.1.2: 2，Table 15.5.1.2: 4，Table 15.5.1.2: 6，Table 15.5.2.1: 2，Table 15.5.2.1: 4，Table 15.5.2.1: 6，Table 15.5.2.2: 2，Table 15.5.2.2: 4，Table 15.5.2.2: 6，Table 15.5.3.1: 2，Table 15.5.3.1: 4，Table 15.5.3.1: 6，Table 15.5.3.2: 2，Table 15.5.3.2: 4，Table 15.5.3.2: 6］



(3) 安全性

20 名の被験者のうち 17 名が 1 件以上の有害事象を発現した。有害事象の発現率はピオグリタ

ゾン 45 mg単独投与時（40.0%）およびエンパグリフロジン 10 mg（55.6%），25 mg（29.4%）お

よび 50 mg（37.5%）との併用投与時で同程度であった。最もよくみられた有害事象（MedDRA

version ，基本語）は 9名（45.0%）に発現した頭痛であった。重篤な有害事象はなかった。治

験中止に至った有害事象はピオグリタゾン単独投与時の 1 名に発現した悪心および嘔吐であった。

また，1 名の被験者は 3 投与期目完了後のウォッシュアウト期間中に発現した関節痛のため，次

の 4投与期目のピオグリタゾン 45 mg+エンパグリフロジン 50 mgの投与前に中止した。因果関係

を問わないすべての有害事象の一覧は［CTD 2.7.6，付録 1，Table.23.1.1］に示している。

治験担当医師によって治験薬との因果関係ありとされた有害事象は 13名（65.0%）にみられた。

このうち最も多かったのは 7 名に発現した頭痛であった。有害事象の程度はすべて軽度または中

等度であった。因果関係が否定できない有害事象の一覧は［CTD 2.7.6，付録 1，Table.23.1.2］に

示している。

臨床検査，バイタルサインおよび 12誘導心電図で臨床的に問題となる所見はみられなかった。

忍容性は，ピオグリタゾン 45 mg+エンパグリフロジン 25 mg併用投与時で十分と判定された被

験者 2名（11.8%）を除いて，ピオグリタゾン単独投与時およびエンパグリフロジンとの併用投与

時のすべての被験者で良好と治験担当医師により判定された。

3) まとめ

ピオグリタゾンの定常状態での AUC および Cmaxは，ピオグリタゾン単独投与時と比べてエン

パグリフロジンと併用投与したときにやや低かった。ピオグリタゾンの活性代謝物である M-III

およびM-IVの AUCは，ピオグリタゾンの単独投与時およびエンパグリフロジンとの併用投与時

で同程度であった。エンパグリフロジンとの併用投与は，ピオグリタゾン投与による有害事象の

発現率や程度に影響を及ぼさなかった。

以上のことから，本試験で検討した用量のエンパグリフロジンはいずれもピオグリタゾンの血

漿中濃度に臨床的に意味のある影響を及ぼさず，エンパグリフロジンとの併用投与時のピオグリ

タゾンの用量調節は不要であると考えられた。




Relative bioavailability of single dose BI 10773 co-administered with multiple doses of 600 mg

gemfibrozil bid compared to single dose treatment of BI 10773 alone in healthy volunteers – a phase I,

open-label, randomised, 2-way crossover trial［CTD 5.3.3.4-13，1245.58試験］

1) 試験方法



目的健康な男性および女性被験者を対象として，エンパグリフロジン（BI 10773）25 mgの単回単独経口投与時に対する，ゲムフィブロジル 600 mg 1日 2回の 5日間反復投与 3日目のエンパグリフロジンとゲムフィブロジルの併用経口投与時の相対バイオアベイラビリティを検討す

る。

試験デザイン第 I相，非盲検，ランダム化，反復投与，2剤 2期クロスオーバー試験対象年齢 18～55歳の健康男性および女性被験者，BMIは 18.5～29.9 kg/m2

試験薬剤被験薬 1：エンパグリフロジン 25 mg錠被験薬 2：ゲムフィブロジル 600 mg錠

症例数目標症例数 18名（男女各 6名以上）組入れ例数 18名（男性 11名，女性 7名）



投与 A（エンパグリフロジン 25 mg単回経口投与+ゲムフィブロジル 600 mg 1日 2回 5日間併用反復経口投与） 18名 18名

投与 B（エンパグリフロジン 25 mg単独単回経口投与） 18名 18名

投与方法

投与期間

被験者を投与順序（A_Bまたは B_A）のいずれかにランダム化割付けした。投与 Aおよび Bの間には 7日間以上のウォッシュアウト期間を置いた。投与 A（Day -2に開始）ではゲムフィブロジル 600 mgを 1日 2回，水 240 mLと共に立位で 5日間反復投与し，朝の投与は一晩絶食後（10時間以上）で朝食の 30分前，夕方の投与は 4時間以上の絶食後で夕食 30分前とした。Day 1（ゲムフィブロジルの投与開始から 3日目）では，ゲムフィブロジルの朝の投与1時間後かつ朝食の 30分後にエンパグリフロジン 25 mgを水 240 mLと共に立位で投与し，投与後 2時間は臥位を禁じた。投与 Bでは，Day 1では 10.5時間以上の絶食後に標準食の朝食を提供し，その 30分後にエンパグリフロジン 25 mgを水 240 mLと共に立位で投与し，投与後 2時間は臥位を禁じた。水の摂取は投与 1時間前から投与 2時間後まで禁じた。また，薬物動態検討用サンプル採取日の Day 1の総水分摂取量（投与時から最後の血漿中薬物濃度測定後の退院まで）は 2.7 L以下とした。被験者は Day -1に入院し，各投与期間の Day 1の夕方に退院するまで監督下に置かれた。その他の日は投与，安全性項目測定，および薬物動態検討用サンプル採取時にのみ

来院した。




観察項目

観察時期

以下のスケジュールで採血を行い，エンパグリフロジンおよびゲムフィブロジルの血漿中濃

度を測定した。

測定項目採血時間（エンパグリフロジン／ゲムフィブロジル初回投与か

らの時間，時：分）


ジン濃度

投与前-0:10，投与後 0:20，0:40，1:00，1:30，2:00，2:30，3:00，4:00，6:00，8:00，10:00，12:00，23:00，36:00，47:00，71:00

血漿中ゲムフィブロジ

ル濃度

投与前 0:00，投与後 24:00，48:00，72:00，96:00

評価項目

評価基準

薬物動態



その他：エンパグリフロジンの tmax,，λz，t1/2，MRTpo，CL/F，Vz/Fゲムフィブロジルの Cpre,N

安全性

身体所見，バイタルサイン（血圧，脈拍数），12誘導心電図，臨床検査（生化学，血液学，血液凝固，尿検査）有害事象，忍容性

解析方法エンパグリフロジンのAUC0-∞，Cmax，AUC0-tzの被験者内の幾何平均値の比およびその両側 90%信頼区間を算出した。対数変換パラメータに対し，「投与順序」，「投与順序内被験者」，

「投与期間」および「薬剤」を因子として含む分散分析の統計モデルを用いた。信頼区間は t分布に基づいた。

すべての薬物動態パラメータおよび安全性評価項目については記述統計量を算出した。

治験責任医師


2) 試験結果

(1) 治験対象

合計 18名の健康男性および女性被験者を本治験に組入れ，投与順序 A_Bまたは B_Aに各 9名

をランダム化割付けした。全 18名が治験実施計画書に基づき投与 A（エンパグリフロジンとゲム

フィブロジルの併用投与）および投与 B（エンパグリフロジンの単独投与）を完了した。治験実

施計画書からの重大な逸脱例はなかった。

被験者の平均年齢は 35.1歳（20～55歳），平均 BMIは 23.47 kg/m2（20.3～28.4 kg/m2）であっ

た。全例が白人であった。

(2) 薬物動態


エンパグリフロジン単独単回投与時およびゲムフィブロジル 1日 2回 5日間反復投与 3日目で

のエンパグリフロジン単回併用投与時のエンパグリフロジンの平均血漿中濃度-時間推移を図

2.21: 1に，エンパグリフロジンの薬物動態パラメータの要約を表 2.21: 2に示した。



エンパグリフロジンは単独単回投与後に速やかに吸収され（tmaxの中央値1）：2.75時間），血漿

中濃度は 2相性の消失，すなわち，急速な分布相と緩やかな消失相を示した。AUC0-∞および Cmax

の平均値は，それぞれ 4770 nmol∙h/Lおよび 610 nmol/Lであった。

ゲムフィブロジルとの併用単回投与時（投与 A）のエンパグリフロジンの曝露量は，エンパグ

リフロジン単独単回投与時（投与 B）と比べて高く，AUC0-∞および Cmax の平均値は，それぞれ

7630 nmol∙h/Lおよび 713 nmol/Lであった。終末相の消失半減期の平均値は，ゲムフィブロジルと

の併用の有無にかかわらずほぼ同じであった（t1/2の平均値：単独投与時 13.3時間，併用単回投与

時 13.6時間）。しかし，経口クリアランス（CL/F）および見かけの分布容積（Vz/F）はエンパグ

リフロジン単独単回投与時と比べてゲムフィブロジルとの併用投与時の方が低かった（CL/Fの平

均値：単独単回投与時 199 mL/min，併用単回投与時：127 mL/min；Vz/Fの平均値［%CV］：単独

単回投与時 224 L，併用単回投与時：147 L）。

N=エンパグリフロジン単独：18，エンパグリフロジン+ゲムフィブロジル併用：18引用元：［CTD 5.3.3.4-13，Table 15.6.1.1: 4，Table 15.6.1.1: 5］

図 2.21: 1 エンパグリフロジン 25 mg単独単回投与時およびゲムフィブロジル 600 mg 1

日 2回の反復との併用単回投与時のエンパグリフロジンの平均血漿中濃度




asm

a co

ncen

tratio

n of

em

pagl

ifloz

in [n

mol

/L]

0

200

400

600

800

1000

EmpagliflozinEmpagliflozin + gemfibrozil



表 2.21: 2 エンパグリフロジン 25 mg単独単回投与時およびゲムフィブロジル 600 mg

1日 2回の反復投与との併用単回投与時のエンパグリフロジンの薬物動態パ

ラメータの平均値（%CV）Parameter Empagliflozin alone (treatment B) Empagliflozin + gemfibrozil (treatment A)

AUC0-∞ [nmol·h/L] 4770 (16.7) 7630 (20.8)

AUC0-tz [nmol·h/L] 4710 (16.4) 7510 (20.5)

Cmax [nmol/L] 610 (16.2) 713 (22.1)

tmax [h]1 2.75 (1.00-4.02) 3.00 (1.50-4.05)

t1/2 [h] 13.3 (50.0) 13.6 (30.2)

CL/F [mL/min] 199 (18.3) 127 (23.1)

Vz/F [L] 224 (47.2) 147 (35.4)

N=エンパグリフロジン単独：18，エンパグリフロジン+ゲムフィブロジル併用：181 中央値（最小値-最大値），治験総括報告書の平均値（%CV）表示から本表では中央値（最小値-最大値）表示に修正


エンパグリフロジン単独単回投与時に対するゲムフィブロジルとの併用単回投与時のエンパグ

リフロジンの相対バイオアベイラビリティを表 2.21: 3に示した。エンパグリフロジンの血漿中濃

度のピーク値（Cmax）は，単独単回投与時と比べてゲムフィブロジルとの併用単回投与時で数字

的にやや高かったものの，幾何平均値の比（115.00%）およびその 90%信頼区間（106.15～124.59%）

は生物学的同等性の基準値である 80～125%の範囲内であった。エンパグリフロジンの総曝露量

（AUC0-∞）は単独単回投与時よりもゲムフィブロジルとの併用単回投与時で約 60%高く，AUC0-∞

の幾何平均値の比は 158.50%，90%信頼区間は 151.77～165.53%であり，生物学的同等性の基準の

範囲外であった。個体内のばらつきは AUC0-∞および Cmax 共低かった（個体内幾何変動係数は

AUC0-∞が 7.5%，Cmaxが 13.8%）。

表 2.21: 3 エンパグリフロジン単独単回投与時（Reference）に対するエンパグリフロジ

ンとゲムフィブロジル併用単回投与時（Test）の薬物動態パラメータの

ANOVAの結果

Parameter


Ratio[%]



gemfibrozil(Test) (N=18)


(N=18)

Lower limit(%)

Upper limit(%)

AUC0-∞ [nmol·h/L] 7463 4708 158.50 151.77 165.53 7.5

Cmax [nmol/L] 693 602 115.00 106.15 124.59 13.8引用元：［CTD 5.3.3.4-13，Table 11.5.2.1: 2，Table 15.5.1.1: 2，Table 15.5.1.2: 2］

b) ゲムフィブロジル

ゲムフィブロジルを 1日 2回 5日間反復投与したとき，および投与 3日目（Day 1）にエンパグ

リフロジンを併用投与したときの，Day -1，1，2，および 3（ゲムフィブロジルの初回投与から



24，48，72，および 96時間後に相当）のゲムフィブロジルのトラフ時血漿中濃度は同程度であり，

平均値の範囲は 1160～1310 ng/mLで，Day 1（ゲムフィブロジルの初回投与 49時間後）でのエン

パグリフロジン単回投与との併用投与後のゲムフィブロジルのトラフ時血漿中濃度に大きな変化

はみられなかった。

(3) 安全性

全 18名の被験者に対し，合計でエンパグリフロジン 50 mg（投与 Aおよび Bで各 25 mgの単

回投与）およびゲムフィブロジル 6000 mg（投与 Aで 600 mg 1日 2回を 5日間投与）を投与した。

重篤な有害事象または ICH E3 に基づくその他の重要な有害事象は報告されなかった。合計で

12名（66.7%）の被験者に有害事象（MedDRA version ）が発現した。有害事象の発現率はエ

ンパグリフロジン単独投与時に最も高く（8名，44.4%），次いでゲムフィブロジル単独投与時（6

名，33.3%）およびゲムフィブロジル+エンパグリフロジン併用投与時（3 名，16.7%）であった。

因果関係を問わないすべての有害事象の一覧は［CTD 2.7.6，付録 1，Table.25.1.1］に示している。

ゲムフィブロジル単独投与時に発現した 1 件の有害事象（軽度の消化不良）について，治験担

当医師はゲムフィブロジルと因果関係ありと判定した。その他の有害事象はすべて治験薬との因

果関係が否定された。有害事象の程度はすべて軽度または中等度であった。

最もよくみられた有害事象は，器官別大分類では神経障害であった（7名，38.9%）。また，比

較的よくみられた有害事象（基本語）は頭痛（5名，27.8%），浮動性めまい（2名，11.1%）およ

び血腫（2名，11.1%）であった。

本治験では臨床検査，12誘導心電図，またはバイタルサインに臨床的に問題となる所見はみら

れなかった。治験担当医師は投与 A（併用投与）での忍容性を全 18名で良好とし，投与 B（エン

パグリフロジン単独投与）での忍容性を 17名で良好，1名で十分と判定した。

3) まとめ

エンパグリフロジンの最高血漿中濃度（Cmax）は，エンパグリフロジン単独単回投与時と比較

してゲムフィブロジルとの併用単回投与時でやや高い値を示したが，Cmax の幾何平均値の比

（115.00%）およびその 90%信頼区間（106.15～124.59%）は生物学的同等性の基準である 80～125%

の範囲内であった。AUC0-∞の幾何平均値の比は 158.50%，その 90%信頼区間は 151.77～165.53%

で，生物学的同等性の基準の範囲外であったが，エンパグリフロジンの曝露量の増加は 2 倍未満

であり，臨床的に意味のある増加とは考えられなかった。したがって，ゲムフィブロジルとの併

用投与時にエンパグリフロジンの用量調節は不要であると考えられた。

健康男性および女性被験者を対象にエンパグリフロジンの単独投与およびゲムフィブロジル反

復投与との併用投与を行った際の忍容性は全般的に良好であった。




Relative bioavailability of BI 10773 and simvastatin after single and combined administration - an

open-label, randomised, crossover trial in healthy subjects［CTD 5.3.3.4-14，1245.63試験］

1) 試験方法



目的健康な男性および女性被験者を対象とした，エンパグリフロジン（BI 10773）およびシンバスタチンの薬物間相互作用の検討

試験デザイン第 I相，非盲検，ランダム化，単回投与，3剤 3期クロスオーバー試験対象年齢 18～50歳の健康な男性および女性被験者，BMIは 18.5～29.9 kg/m2

試験薬剤被験薬 1：エンパグリフロジン 25 mg錠被験薬 2：シンバスタチン 40 mg錠




投与 A（エンパグリフロジン 25 mg単独投与） 18名 18名

投与 B（シンバスタチン 40 mg単独投与） 17名 17名

投与 C（エンパグリフロジン 25 mgおよびシンバスタチン40 mg併用投与） 18名 18名

投与方法

投与期間

治験薬投与は各被験者に ABC，ACB，BAC，BCA，CABまたは CBAのいずれかの投与順序で実施

・投与 A：エンパグリフロジン 25 mg単回経口投与・投与 B：シンバスタチン 40 mg単回経口投与・投与 C：エンパグリフロジン 25 mgおよびシンバスタチン 40 mgを併用単回経口投与各投与間には 7日間以上のウォッシュアウト期間を置いた。治験薬は一晩の絶食後（10時間以上）立位で水 240 mLと共に経口投与した。投与後 12時間以上は被験者を監督下に置いた。

観察項目

観察時期

以下のスケジュールで採血を行い，エンパグリフロジン，シンバスタチン，およびシンバス

タチン酸（シンバスタチンの活性代謝物）の血漿中濃度を測定した。

投与前 0:00，投与後 0:20，0:40，1:00，1:30，2:00，2:30，3:00，4:00，6:00，8:00，10:00，12:00，24:00，34:00，48:00，72:00

評価項目

評価基準臨床薬理

主要評価項目：エンパグリフロジン，シンバスタチン，シンバスタチン酸（活性代謝物）

の AUC0-∞および Cmax

副次評価項目：エンパグリフロジン，シンバスタチン，シンバスタチン酸の AUC0-tz，tmax，

λz，t1/2，MRTpo，CL/F，および Vz/F


身体所見，バイタルサイン（血圧，脈拍数），12誘導心電図，臨床検査，有害事象，忍容性の評価




解析方法エンパグリフロジン，シンバスタチンおよびシンバスタチン酸の被験者内の AUC0-∞および

Cmaxの幾何平均値の比およびその 90%信頼区間を分散分析により算出した。エンパグリフロジンまたはシンバスタチン単独およびエンパグリフロジン+シンバスタチン併用の比較には，対数変換パラメータに対し，「投与順序」，「投与順序内被験者」，「投与期間」および「薬

剤」を因子として含む統計モデルを用いた。

他の薬物動態パラメータ，および安全性の評価項目については記述統計量を算出した。

治験責任医師


2) 試験結果

(1) 治験対象

合計 18名の健康男性および女性被験者を本治験に組入れ，ABC，ACB，BAC，BCA，CABま

たは CBAのいずれかの投与順序にランダム化割付けした。18名のうち，17名が 3つの投与期間

（A，B，C）を完了した。1 名は有害事象（右上顎洞の化膿性嚢胞）のため 2 期エンパグリフロ

ジン+シンバスタチン併用）の投与期間終了後に治験を中止し，シンバスタチン単独投与を受けな

かった。その結果，投与 A（エンパグリフロジン単独）は 18 名，投与 B（シンバスタチン単独）

は 17名，投与 C（エンパグリフロジン+シンバスタチン併用）は 18名となった。治験実施計画書

からの重大な逸脱例はなかった。

18名の被験者のうち 12名が男性，6名が女性で，17名が白人，1名が黒人（アフリカ系アメリ

カ人）であった。年齢および BMIの平均値（範囲）はそれぞれ 35.9（20～50）歳および 24.37（19.4

～29.4）kg/m2であった。11 名が非喫煙者，4 名が元喫煙者，3 名が喫煙者であった。3 名が非飲

酒者で，15 名が飲酒者であったが治験の結果に影響を及ぼさない程度の飲酒量であった。6 名が

治験薬以外の薬剤を治験開始前または治験薬投与時に服用しており，最も多かったのが避妊薬で

あったが，これらの薬剤はいずれも治験の結果に影響を及ぼさないと判断された。

(2) 薬物動態


エンパグリフロジン 25 mg単独単回投与時およびシンバスタチン 40 mgとの併用単回投与時の，

エンパグリフロジンの平均血漿中濃度の時間推移を図 2.22: 1に，薬物動態パラメータの要約を表

2.22: 2に示した。

エンパグリフロジン 25 mg単独単回投与後，エンパグリフロジンは速やかに吸収され（tmaxの中

央値1）は 1.00時間），血漿中濃度は 2相性の消失，すなわち，急速な分布相と緩やかな消失相を

示した。エンパグリフロジン 25 mg単独単回投与後のエンパグリフロジンの曝露量は，単独単回

投与時およびシンバスタチン 40 mg との併用単回投与時と同程度で，エンパグリフロジンの

AUC0-∞および Cmaxの平均値は，単独単回投与ではそれぞれ 5680 nmol∙h/Lおよび 806 nmol/L，併




表 2.22: 3 シンバスタチンおよびシンバスタチン酸の薬物動態パラメータの平均値

（%CV）の要約Parameter Simvastatin Simvastatin acid

Simvastatin alone(N=17)

Simvastatin + empagliflozin

(N=18)

Simvastatin alone (N=17)

Simvastatin + empagliflozin

(N=18)AUC0-∞ [ng·h/mL] 40.4 (57.2) 40.2 (54.6) 21.7 (71.9) 22.7 (77.0)AUC0-tz [ng·h/mL] 38.9 (59.4) 39.0 (55.7) 20.1 (75.6) 21.6 (79.0)Cmax [ng/mL] 9.93 (67.8) 9.40 (62.2) 1.90 (68.2) 1.84 (73.1)tmax [h]1 0.667

(0.400-6.00)0.983

(0.667-2.50)4.00

(1.00-6.00)4.00

(1.50-6.02)λz [1/h] 0.0868 (38.7) 0.0927 (30.1) 0.105 (56.1) 0.0957 (53.4)t1/2 [h] 9.57 (50.3) 8.23 (36.8) 9.76 (77.3) 8.93 (40.6)CL/F [mL/min] 23700 (62.4) 24200 (74.1) 50100 (72.3) 50200 (96.6)Vz/F [L] 19600 (76.4) 17200 (93.5) 32800 (68.6) 30900 (58.0)1 中央値（最小値-最大値），治験総括報告書の平均値（%CV）表示から本表では中央値（最小値-最大値）表示に修正

引用元：［CTD 5.3.3.4-14，Table 11.5.2.2: 1，Table 15.6.2.1: 3，Table 15.6.2.1: 4，Table 15.6.2.1: 5，Table 15.6.2.1: 6］

c) エンパグリフロジン，シンバスタチンおよびシンバスタチン酸の相対バイオアベイラビリテ

ィ

エンパグリフロジン 25 mg単独単回投与時に対するシンバスタチン 40 mgとの併用単回投与時

のエンパグリフロジンの相対バイオアベイラビリティを表 2.22: 4，およびシンバスタチン 40 mg

単独単回投与時に対するエンパグリフロジン 25 mgとの併用単回投与時のシンバスタチンおよび

シンバスタチン酸の相対バイオアベイラビリティを表 2.22: 5に示した。

エンパグリフロジンの単独単回投与時に対するシンバスタチン併用単回投与時のエンパグリフ

ロジンの AUC0-∞および Cmaxの幾何平均値の比は，それぞれ 102.05%および 109.49%で，その 90%

信頼区間は生物学的同等性の基準値である 80～125%の範囲内であった。シンバスタチンの単独単

回投与時に対するエンパグリフロジン併用単回投与時のシンバスタチン酸の AUC0-∞および Cmax

の幾何平均値の比は，それぞれ 104.87%および 97.27%で，その 90%信頼区間は生物学的同等性の

基準値である 80～125%の範囲内であった。シンバスタチンの AUC0-∞のおよび Cmaxの幾何平均値

の比は，それぞれ 101.26%および 97.18%で，その 90%信頼区間はそれぞれ，80.06～128.07%およ

び 76.30～123.77%であり，生物学的同等性の基準を満たさなかった。これは被験者間のばらつき

が比較的大きかったことによると考えられる。しかし，シンバスタチンがプロドラッグであり，

服用後に活性 β-ヒドロキシ酸型であるシンバスタチン酸に加水分解されることを考えると，親化

合物の 90%信頼区間が生物学的同等性の基準を満たさなかったことは臨床的に重要でないと考え

られる。




ンとシンバスタチン併用投与時（Test）の薬物動態パラメータの ANOVAの

結果（エンパグリフロジンの相対バイオアベイラビリティ）

Parameter


Ratio[%]



simvastatin(Test) (N=18)


(N=18)

Lower limit(%)

Upper limit(%)

AUC0-∞ [nmol·h/L] 5686 5572 102.05 98.90 105.29 5.4

Cmax [nmol/L] 847 774 109.49 96.91 123.69 21.1引用元：［CTD 5.3.3.4-14，Table 11.5.2.1: 2，Table 15.5.1.1: 2，Table 15.5.1.2: 2］


ンとシンバスタチン併用投与時（Test）の薬物動態パラメータの ANOVAの

結果（シンバスタチンおよびシンバスタチン酸の相対バイオアベイラビリテ

ィ）

AnalyteParameter


Ratio[%]



simvastatin(Test) (N=18)


(N=17)

Lower limit(%)

Upper limit(%)

SimvastatinAUC0-∞ [ng·h/L] 33.93 33.51 101.26 80.06 128.07 40.4Cmax [ng/L] 7.65 7.88 97.18 76.30 123.77 41.7

Simvastatin acidAUC0-∞ [ng·h/L] 17.65 16.83 104.87 90.09 122.07 25.5Cmax [ng/L] 1.47 1.51 97.27 84.90 111.44 22.7引用元：［CTD 5.3.3.4-14，Table 11.5.2.2: 2，Table 15.5.2.1: 2，Table 15.5.2.2:2，Table 15.5.3.1: 2，Table 15.5.3.2: 2］

(3) 安全性

本試験では 18名のうち 12名（66.7%）で合計 17件の有害事象が発現した。その内訳は，エン

パグリフロジン単独投与時に 6名（33.3%）7件，シンバスタチン単独投与時に 4名（23.5%）4件，

およびエンパグリフロジンとシンバスタチンの併用投与時に 5名（27.8%）6件あった。全体で最

もよくみられた有害事象（MedDRA version ）は，計 7名に発現した軽度の頭痛で（エンパグ

リフロジン単独投与時に 4名，シンバスタチン単独投与時に 2名，エンパグリフロジンとシンバ

スタチンの併用投与時に 2名，重複例あり），次いで 2名に発現した鼻咽頭炎であった。その他

の有害事象はいずれも 1名のみに発現した。因果関係を問わないすべての有害事象の一覧は［CTD

2.7.6，付録 1，Table.26.1.1］に示している。高度の有害事象は，エンパグリフロジンとシンバス

タチン併用投与終了後に，右上顎洞の化膿性嚢胞（基本語：化膿）が 1 名に発現した。当該症例

は本有害事象により治験中止となった。重篤な有害事象はなく，発現したいずれの有害事象も治

験担当医師により治験薬との因果関係はないと判定された。

臨床検査値，バイタルサインおよび 12誘導心電図に臨床的に問題となる所見はみられなかった。




3) まとめ

エンパグリフロジン単独単回投与時に対するシンバスタチンとの併用単回投与時のエンパグリ

フロジンの AUC0-∞および Cmaxの幾何平均値の比およびその 90%信頼区間は，生物学的同等性の

基準である 80～125%内であり，シンバスタチンとの併用はエンパグリフロジンの薬物動態に影響

を及ぼさなかった。また，エンパグリフロジンとの併用はシンバスタチンの活性代謝物であるシ

ンバスタチン酸の薬物動態には影響を及ぼさず，シンバスタチンの薬物動態に対して臨床的に意

味のある影響を及ぼさなかった。これらの結果から，エンパグリフロジンとシンバスタチンには

薬物間相互作用がないことが示された。

健康男性および女性被験者にエンパグリフロジンおよびシンバスタチンを単回併用投与したと

きの安全性に問題はなく，忍容性は良好であった。




A randomised, open-label, three-way crossover trial to investigate the effect of rifampicin and

probenecid on empagliflozin pharmacokinetics in healthy male and female subjects［CTD 5.3.3.4-15，

1245.83試験］

1) 試験方法



目的エンパグリフロジン単独投与時に対するリファンピシンまたはプロベネシドの併用投与時の

エンパグリフロジンの相対バイオアベイラビリティの検討により，有機アニオントランスポ

ーターポリペプチド 1B1（OATP1B1）阻害剤であるリファンピシンの単回投与，および有機アニオントランスポーター3（OAT3）阻害剤であるプロベネシドの反復投与が，エンパグリフロジン単回投与の薬物動態に与える影響を検討する。

試験デザイン第 I相，非盲検，ランダム化，3剤 3期クロスオーバー試験対象年齢 18～50歳の健康な男性および女性被験者，BMIは 18.5～29.9 kg/m2

試験薬剤被験薬 1：エンパグリフロジン 10 mg錠被験薬 2：リファンピシン 600 mg錠被験薬 3：プロベネシド 500 mg錠




投与 A（エンパグリフロジン 10 mg単回投与） 18名 18名投与 B（エンパグリフロジン 10 mg単回投与+リファンピシン 600 mg単回投与）

18名 18名

投与 C（Day 1にエンパグリフロジン 10 mg単回投与，Day -1～3にプロベネシド 500 mg を 1日 2回 4日間反復投与）

16名 16名

投与方法

投与期間

治験薬投与は ABC，BCA，CAB，ACB，BAC，または CBAの投与順序で実施した。投与 A：エンパグリフロジン 10 mgを単回経口投与投与 B：エンパグリフロジン 10 mgおよびリファンピシン 600 mgを併用単回経口投与投与 C：Day 1にエンパグリフロジン 10 mgを単回経口投与，Day -1～3にプロベネシド 500 mg を 1日 2回 4日間反復経口投与

エンパグリフロジンの各投与間に 7日間以上のウォッシュアウト期間を置いた。被験者を監督下に置いておこない，治験薬を水 240 mLと共に立位で経口投与した。薬物動態用サンプル採取日には一晩の絶食後（10時間以上）に治験薬を投与し，投与後 4時間は臥位を禁止した。薬物動態用サンプル採取日の水の摂取は，投与 1時間前から昼食までは投与時の水 240 mL，投与 2時間後および 4時間後にそれぞれ水 240 mLと制限し，昼食後から退院までは水 3000 mLまでに制限した。




観察項目

観察時期

以下のスケジュールで採血および蓄尿を行い，血漿中薬物濃度および尿中エンパグリフロジ

ン／グルコース排泄量を測定した。


測定項目採血時間（エンパグリフロジン投与からの時間，時間：分）

血漿中エンパグリフロジン濃

度

投与前-0:15，0:20，0:40，1:00，1:30，2:00，2:30，3:00，4:00，6:00，8:00，12:00，24:00，36:00，48:00，72:00

血漿中リファンピシン濃度投与前-0:15，1:00血漿中プロベネシド濃度投与前-24:45，-0:15，24:00，48:00，72:00投与 Cではエンパグリフロジン投与前-24:45に血漿中エンパグリフロジン濃度を測定

尿中エンパグリフロジン／グルコース排泄量

測定項目蓄尿時間（エンパグリフロジン投与からの時間，時間）

尿中エンパグリフロジン排泄

量，および尿中グルコース排

泄量（投与 Aおよび Cのみ）

投与前-0:15，0～4，4～8，8～12，12～24，24～36，36～48，48～72

評価項目

評価基準





有害事象，臨床検査（血液学，生化学，尿検査），バイタルサイン（血圧，脈拍数），身

体所見，12誘導心電図解析方法エンパグリフロジンの AUC0-∞，Cmaxおよび AUC0-tzの被験者内の幾何平均値の比，およびそ

の両側 90%信頼区間を分散分析により算出した。対数変換パラメータに対して「投与順序」，「投与順序内被験者」，「投与期間」および「薬剤」を因子として含む統計モデルを用いた。

血漿中薬物濃度，薬物動態パラメータ，尿中グルコース排泄量および安全性項目については

記述統計量を算出した。

治験責任医師


2) 試験成績

(1) 治験対象

合計 18名の健康な男性および女性被験者を登録し，6つの投与順序（ABC，BCA，CAB，ACB，

BAC，CBA）のいずれかにランダム化割付けした。全例に治験薬を投与し，うち 16名が治験実施

計画書に基づき投与期間を完了した。投与順序 ABCの 1名および BACの 1名が同意撤回のため

治験を中止し，いずれも投与 C（エンパグリフロジン+プロベネシド）を受けなかった。治験実施

計画書からの重大な逸脱例はなかった。

治験薬の投与を受けた treated set（TS），および治験薬の投与を受け主要評価項目の評価可能な

薬物動態パラメータが 1 つ以上得られ，かつ薬物動態評価に関連した治験実施計画書からの重大

な逸脱がなかった薬物動態（PK）解析対象集団はいずれも 18 名であった。薬力学（PD）解析対

象集団は，TSのうち治験中止した 2名および食事摂取が不完全であった 4名を除いた 12名が，

尿中グルコース排泄量の評価可能な治験対象者であった。

被験者は全例が白人で，男性が 10名，女性が 8名であった。平均年齢は 32.7歳，平均 BMIは

23.03 kg/m2 であった。試験目的に影響するような既往歴またはベースラインの状態を有した被験



者はいなかった。6 名が何らかの併用療法を受けていたが，いずれも治験結果に影響しないと判

断された。

(2) 薬物動態


エンパグリフロジン 10 mg単独単回投与時（投与 A）およびリファンピシン 600 mg単回または

プロベネシド 500 mg 1日 2回 4日間反復との併用投与時（投与 Bおよび C）のエンパグリフロジ

ンの平均血漿中濃度の時間推移を図 2.23: 1に，エンパグリフロジン 10 mg単独単回投与時および

リファンピシン 600 mg単回との併用投与時の SLCO1B1（OATP1B1）ハプロタイプごとのエンパ

グリフロジンの曝露量を図 2.23: 2に，投与 A，B，Cでのエンパグリフロジンの薬物動態パラメ

ータの要約を表 2.23: 2に示した。

i) 投与 A（エンパグリフロジン単独投与）

エンパグリフロジン 10 mg単独単回投与後エンパグリフロジンは速やかに吸収され，tmaxの中央

値1）は 1.50時間であった。その後，血漿中濃度は 2相性の消失，すなわち，急速な分布相と緩や

かな消失相を示した。AUC0-∞および Cmaxの平均値（%CV）はそれぞれ 2330 nmol∙h/L（31.4%）お

よび 313 nmol/L（27.7%）であった。エンパグリフロジン単独投与時の投与後 72時間までの腎ク

リアランスの平均値（%CV）は 32.7 mL/min（18.7%）で，尿中排泄率の平均値は 19.7%であった。

ii) 投与 B（エンパグリフロジンとリファンピシンの併用投与）

エンパグリフロジン 10 mgとリファンピシン600 mgの併用単回投与のエンパグリフロジンの曝

露量（AUC0-∞および Cmax）は，エンパグリフロジン単独投与時と比べて高かった。このときのエ

ンパグリフロジンの血漿中濃度は単独投与時よりも早くピーク値に達し，tmaxの中央値1）は 1.00

時間で，終末相での消失半減期も併用時の方が短かった。また，単独投与時と比べてリファンピ

シンとの併用投与時では，見かけの経口クリアランス（CL/F）の平均値および見かけの分布容積

（Vz/F）の平均値が低かった。

iii) 投与 C（エンパグリフロジンとプロベネシドの併用投与）

エンパグリフロジン 10 mg単回（Day 1）とプロベネシド 4日間反復併用投与（Day -1～3）で

のエンパグリフロジンの曝露量は，エンパグリフロジン単独投与時と比べて高かった。エンパグ

リフロジンとプロベネシドの併用投与は，エンパグリフロジンのピーク値（Cmax）よりも総曝露

量（AUC0-∞）の平均値に大きく影響したが，プロベネシドとの併用による tmaxおよび t1/2に対する

影響はほとんどなかった。総曝露量の増加と一致して，エンパグリフロジン単独投与時と比べて

プロベネシドとの併用時の CL/Fおよび Vz/Fは低かった。曝露量の増加と関連して，エンパグリ

フロジンの投与後 72 時間までの腎クリアランスの平均値はエンパグリフロジン単独投与時




（32.7 mL/min）と比べてプロベネシドとの併用投与時（15.2 mL/min）であり，50%以上減少した。

エンパグリフロジンの投与後 72時間までの尿中排泄率の平均値は単独投与時には 19.7%であった

が，プロベネシドとの併用投与時では 13.8%であった。

iv) エンパグリフロジンの薬物動態に対する薬物トランスポーター遺伝子多型の影響

In vitro試験ではエンパグリフロジンが OATP1B1，OATP1B3，OATP2B1などの有機アニオント

ランスポーターの基質であることが示された。本試験ではエンパグリフロジンの薬物動態に対す

るこれらの取り込みトランスポーターの遺伝子多型の影響を検討するため，被験者の有機アニオ

ントランスポーター（SLCO）遺伝子である SLCO1B1（OATP1B1）および SLCO1B3（OATP1B3）

の遺伝子型を特定した。

SLCO1B1では，18名中 14名が正常（*1A）または OATP1B1活性の上昇が推測される対立遺伝

子（*1B）のキャリアーであった。4名のみが OATP1B1活性の低下を起こす対立遺伝子（*5およ

び／または*15）のキャリアーであった。そのうち 1名は*5/*15のハプロタイプで，3名が*5また

は*15 ハプロタイプのヘテロ接合体であった。*5 または*15 ハプロタイプのホモ接合体である被

験者は認められなかった。SLCO1B1ハプロタイプによるエンパグリフロジンの曝露量の探索的プ

ロットでは，SLCO1B1遺伝子型間で大きな相違はみられなかった（図 2.23: 2参照）。しかし，遺

伝子多型の影響の評価はデータの数が限られていたため困難であった。

他の遺伝子の解析でもエンパグリフロジンの薬物動態に対する問題となる影響はみられなかっ

た。

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