fa!lad m.h. alkan(*) - dergi.fabad.org.trdergi.fabad.org.tr/pdf/volum10/issue1/2.pdf · osmotik...
TRANSCRIPT
FA!lAD Farın. Bil Der. 10, 19 - 30, 1985
FABAD J. !'harın. Sci. 10, 19 - 30, 1985
Osmotik Pompa ve Rektal Yolla Uygulanması
M.H. ALKAN(*)
Özet: Modern ter.apötik sistemler farmasötik teknoloji dalındaki en yeni buluşlardandır. Klasik dozaj şekillerine kıyasla ilacın kontrollü bir şekilde salınmasını, yan etkil'erin azalmasını veya kalkma· sını, ve sürekli etkinin elde edilme sini sağlarlar. Terapötik sistemler· den biri olan osmotik pompalar ilk uygulamalarında deri altına ve perim ton içine yerleştirilerek veya oral yolla uygulanmışlardı. Çok yakın bir geçmişte ise rektal yolla kullanımları araştırılmaya başlanmıştır. Bu derlemede osmotik pompolar hakkında genel bir bilgi verildikten sonra rektal yolla kullanımları ile ilgili yapılan çalışmalardan bahse· dilmiştir. Sonuçta osmotik pompaların rıektal yolla kullanımları ile sıfır derece salınımın ve sürekli et kinin elde edilebileceği, aynı za. manda karaciğerin ilk geçiş etkisinin önemli bir derecede azaltılabile_ ceği kanısına varılmıştır.
OSMOTIC PUMl'S AND THEIR RECTAL APl'LICATION
Suınmary : Modern Therapeu tic Systems are one of the recent developments of pharmaceutical technology. Thıey are superior to the conventional ctosage forms be cause they can provide controlled zer o ord er drug release anct sustai ned action effects. Osmotic pumps which are consid-ered
with less if any, side as one of the Modern
Therapeutic Systems when first de veloped, were used as subcutaneous or intraperitonal implantations and by oral route. In this article after a brief description of Osmotic Pumps, their usage by rectal route is reviewed. It is concludect that the use of Osmotic Pumps by rec-
(*) A.Ü. Eczacılık Fakültesi, Farmasölik Teknoloji Ana Bilim Dalı, Tandoğan, Ankara.
19
tal route can provide a zeru order infusion plasma
partial elimination of the hepatic first pass 1effect. !eve! profile and ı
Key Words : Osmotic Pumps, Rectol Drug delivery, Controlled Re.
lease, Antipyrine, Theophylline, Lidocaine, Modern Therapeutic Sys
tems, Diffusion Controlled, Osmotic Controll,ed.
GİRİŞ
İlaçla herhangi bir hastalığın
tedavisinde terapötik etkinin belli
bir süre boyunca, yan etkiler gös
termeden oluşması istenir. Farma
kolojik etkinin şiddeti ilacın etki
istenen bölgedeki konsantrasyonu
ile çoğunlukla doğrudan ilişkilidir.
İdeal durum, ilacın vücuttaki en
düşük etkili konsantrasyonunun
üzerinde, toksik konsantrasyonunun
altında olduğu durumdur. Bu de
ğerlerin birbirine oranı (terapötik
indeks) büyükse ve ilacın uzun bir
atılma yarı ömrü varsa tedavi alı
şılagelmiş klasik ilaç şekilleri (tab
>et, kapsül vb.) ile yapılabilir. An
cak ilaçla tedavide her zaman böyle
ideal durumlarla karşılaşılamaz. Şa
yet terapötik indeks dar veya ilacın
yarı ömrü kısa ise etkili konsantras
yonu istenen süre boyunca sağla
mak sık sık ilaç kullanımt ile ınüm
kün olabilir (Şekil 1). Tabii bu
durum hem pratüı;; değildir hem de
hastanın dikkatli ilaç kullanmasın1
gıerektirir.
~zaman
1 2 3
Şekil 1. Klasik bir dozaj şeklinin arka arkaya kullanımı ve sıfır d~rece
salınım veren bir dozaj şekli ile elde edilen kan profilleri.
1- En yüksek güvenilir konsantrasyon, 2 - Sıfır derece salınım,
3 - En düşük e,tkili konsantrasyon.
20
Son yıllarda eczacılıktaki gelişmeler arzu edilen özelliklere sahip yeni aktif maddeler keşfetmek yerine mevcut maddelerin daha ve. rimli kullanılması yönündedir. Buna neden bilinen bir madde üzerinde çalışmanın genelde daha güvenilir ve ekonomik olmasıdır. Farmasötik Teknolojide son yıllarda
bu amaçla büyük atılımlar olmuş
tur. 1960'lı yıllarda klasik ilaç şe
killerinin kontrollu salınım ör. uzatılmış etki verebilecek şekilde geliştirilmeleri gerçekleştirilmiş, daha sonraları sürekli etkili şekilleri
elde edilmiştir (1,2). Bu amaçla kaplanmış veya matris tipi tablet ve granüller hazırlanmıştır. 1970 Ji yıllarda etken maddenin etkisini göstereceği bölgeye taşındıktan sonra salınmasını sağlıyan ilaç taş1y1cı sistemler üzerinde çalışmalar baş
Iıyarak, terapötik indeksi dar olan ·maddıelerin daha güvenli ve verimli kullanıl_mas1 araştırılmalarına baş
lanmıştır (3-5). Yine aynı yıllarda kontrollu ilaç salınımını sağlıyan
Modern Terapötik Sistemler geliş_
tirilmiştir (2, 6,7). Bu derlemede ru sistemlerden biri olan Osmotik Pompalardan bahsedilip çok yakın bir geçmişte ·başlıyan rektal yo ıla uygulamalarına ait yapılmış çalış
malar anlatılacaktır.
Modern Terapötik Sistemler
Etken maddeyi bir depodan kontrollü bir hızda (genellikle sıfı;r
derece) salan ilaç veriliş sistemleridir. Klasik ilaç şekillerine kıyas
la bir çok üstünlükleri vardır. Bunları ·şöyle sıralıyabiliriz:
-- Terapötik sistemden etken maddenin salınım hızı ortamın pH sı ve hareketi gibi fizyolojik koşullardan fazla etkilenmediği için J..ı
vivo salınım hızı in vitro deneylerden saptanabilir.
- Etken madde sıfır derece bir hızda sallndığından, etki istenen bölgede oldukça sabit ve istenen terapötik aralığa ayarlanmış ilaç lconsantrasyonu elde edilebilir. Matris tipi preparatlarda ve birinci derece hızda etken maddeyi salan klasik ilaç şekillerinde salınım hızı sabit değildir. (Şekil 2).
- Yan etkiler daha az görülür1
çünkü arka arkaya alınan dozlarda tıepe noktasındaki ilaç konsantrasyonu gittikçe artabilir (Şekil !) .
- Kontrollu ve saptanabilen bir sürekli etki elde edilir.
- Hastanın ilaç kullanmasın
dan ileri gelebilecek aksaklıklar tı::-~
zen % 50 ye varacak bir oranda azalabilir, çünkü dozaj aralığı klasik ilaçlara kıyasla çok geniştir.
- Tek bir dozaj şeklinde iki farklı maddenin değişik hızlarda
sürekli salınan preparatı hazırlana. bilir.
- Bu sistemler yeni maddelerin toksisite, doz yanıt ilişkileri, bazı farmakokinetik parametrelerjn saptanmasında güvenlikle kullanı
labilir.
Modern Terapötik Sistemlerd:ın kontrollü bir şekilde ilacın salına
bilmesi için çeşitli fizikokimyas~l
21
O/o Salınan
100 ,..ıl::'" Sıfır derece I
,' ... ··+Birinci derece / ~Matris
50 ' I
: ı .' I
i I .' I
. I :, :"ı I
I I
I I .·
I •. • , .· ,;·
0.__._...
2__.__
4..__.__..
5__._ __ Zaman (saat)
Şekil 2·. Matris tipi, Sıfır Derece ve Birinci Derece Yığlmalı Teorik
Salım Profilleri.
olaylardan yararlanılır. Bunların
başında difüzyon ve osınos gelir.
Difüzyon ile Etken Maddeyi Salan
Terapötik Sistemler :
İlaç salınımı için difüzyondan
yararlanıldığı zaman iki durum olu
şur; a) Sık dokulu bir zardan ilaç,
zarda eriyerek geçer, b) Delikli bir
membrandan ilaç deliklerden ge
çer. Her iki durumda da ilaç, kon
santrasyon gradyanı yönünde, hız
sınırlayıcı membranın içinden dı
şarı doğru geçer. Bu prensiple ça
lışan terapötik sistemler ilk keşfe
dilenlerdir v:e göze (pilokarpin içe
ren Ocusert), uterusa (progeste
ron içeren Progestasert), ve deriye
(Skopolamin veya nitrogliserin içe-
22
ren Transdermal sistemler) uygu.
lanan şekilleri geliştirilmiştir (2,8 .
11).
Osmotik Basınç Etkisi ile Çalışan
Terapötik Sistemler (Osmotik
Pompalar) :
Bu tip sistemlerde, sistem için
deki osmotik basınç ile sistemin
içinde bulunduğu ortamın osmatik
basıncı .arasındaki fark ilacın salın
masını sağltiYan enerjiyi oluşturur.
Çalışma prensiplerine göre osmotik
pompalar da iki gruba ayrılır.
a) Basit Osmotik Pompalar :
(Elementary Osmotic Pumps) Bu
tip pompalarda ilacın kendisi .Js
moti'k basıncı oluşturur. Yarı geçir
gen bir zarın içine yerleştirilmiş
ilacın oluşturduğu osmotik basınç sonucu dış ortamdan sisteme su girer ve ilacı çözer. Bu şekilde iç basınç artar ve zarda önceden açıl_mış bir ufak delikten ilaç çözıeltisinin kontrollü çıkışı sağlanır. Hemen hemen tüm Haç çözününceye kad.ır
ilacın akış hızı sabit kalır. Oral
yo!la kullanılmak üzere geliştirilmiş olan Oros bu prensiple çalı
şan bir sistemdir [Şekil 3). Metoprolol, asetazolamit, hidrolazin ve indometasin gibi maddel1er için denenmiş, ve in vitro ve in vivo ilaç salınım hızının hemen hemen ay Lll
olduğu gösterilmiştir(l2).
ilac .cöieltisL . ,_
cık ıs o eliği
Yarı geçirgen zar
Su
• • llac ıceren osmotik çekirdek
Şekil 3. E!eınen!ary Osmotik Pompanın Yan Kesitinin Şematik Görünüşü.
b) Jenerik Osmotik Pompalar: Bu sistemler diğerlerine kıyasla daha 'karmaşık ve çok amaçlıdır. İlk defa tasar.tmlan, yapıları vıe çalışma prensipleri Teeuwes ve Yum ta_ rafından ayrıntılı olarak açıklanmıştır (13). Böyle bir sistem şema
tik olarak Şekil 4 de gösterilmektedir. İlaç esnek duvarlı bir deoo içjndedir ve deponun dışında osmotik basıncı sağhyan ajanı içeren bir bölme vardır. Bu bölme dış
ortamdan yarı geçirgen bir zarla ayrılmıştır. Osmotik ajan sayesinde su yarı geçirgen zardan geçerek j ç bölgeye hidrostatik basınç yapar. İlaç çözeltisini içeren dıepo duvarı esnek yapılı olduğu için deforrne olur ve içerik önceden açılmış olan delikten dışarı sabit hızda salın-..r.
Bu prensiple çalışan osmotik pompalar kapasite ve salım hızlarına
göre iki tipe ayrılmışlardır. Birinci tipi daha çok hayvanlar üzerindeki
23
pompanın
dış kılıfı
esnek duvar
çıkış deliği
Vs Osmotik madde kompartmanı
Vd İlaç kompartmanı Şekil 4. Jenerik Osmotik Pompanın Şematik Gösterilişi.
denemeler ıçın geliştirilmiş olup
minyatür osmotik pompa adı ile dR
tanını,r. Bu pompalar bir veya iki
hafta boyunca saatte ı.o veya 0.5
µl hızda sıvı salabilecek şekilde
geliştirilmişlerdir. İçerdiği toplam
sıvı hacını 200 µ.l dir. 2.5 cm bo
yunda ve 0.6 cm çapında ve kap
sül şeklindedir (Şekil 5). Alzet* ti
cari adı tle tanınan minyatür os
motik pompalar deri altına veya
periton içine yerleştirilerek kul
lanılırlar. Bleomisin insülin ve val
proik asit gibi maddelerin farel·::r
üzerindeki denemeler başarılı ~o
nuçlar vermiştir (14.16).
Genel amaçlı 'kullanılan osmotik
pompaların ikinci tipi ise klinik ça
lışmalarda kullanılmak üzere ge
liştirilmiştir. İlaç veriliş modülleri
adı ile de tanınan bu sistemler ni
yasada Osmet* ticari adı ile bilinjr.
Bu sistemler oral yolla kullanılm:J.k
üzere geliştirilmiştir. Depo kapasi
teleri 2 ml dir. '12 veya 36 saat bo
yunca sabit hızda (Ör. 50 µ!/saat)
çözeltiyi salabilen şekilleri gelişti
rilmiştir. Minyatür osmotik pompa
lardan daha büyüktürler. 43 mm
uzunluğunda ve 13 mm çapındadır
lar. Bu modüllerle klinikte antienf
lamatuvar, antihipertansiv madde
ve vitaminlerin hastalara veriliş
leri denenmiştir (17).
Jenerik osmotik pompanın (Şe
kil 5) ilaç duvarı stiren butadien
kopolimerinden oluşur. Osmotik
basıncı sağlayıcı madde olarak sod.
yum klorür, polietilen glikol gibi
maddeler kullanılır. Yarı g.eçirgen
(*) Alza Corp., Polo Alto, Cali!ornia, A.B.D.
24
ı; 'ıl
lı:ı Akış ı'.\ya:,layıcı
Depo
Osmo tik Enerji Kaynağı
Yarı Geç'ırgen
Zar
1
1
1
ıll
..
·~-~~ ~ıı~ l 'ı~,I ! ı, li 1 1
:ili ıı . :!iı ıı i ' i 1
1 ı.
~il, 1 ' '
1 1
Şekil 5. Akış Ayarlayıcısı ile Birlikte Jenerik Osmotik Pompa,
zar ise selüloz asetat polimerin~
den yapılmıştı,r. Akışı ayarlayıcı kı
sım polietilen bir tüpten oluşur. Bunun görevi difüzyon ile ilacın çı
kışını önlemek ve düzgün bir akış sağlamaktır.
Son yıllarda jenerik osmotik pompaların rektal yolla kullanımı
araştırılmaktadır. Rektal yolla Haç kullanımının diğer veriliş yolları,aa
özellikle oral yolla bazı üstünlükleri vardır(l8,19).
- Oral yolla ilaç kuJlanılam3-dığı durumlarda (mide barsak bozuklukları, kusma, ilacın tadı kötü ise, veya ilaç mide barsak ortamında bozuluyorsa) rektal yol tercih edilir.
- Rektal yolla kullanımda ilacın emilimi midenin boşalma .':iü-
resi ile etkilenmez.
- Rektaı yolla verilen bir ilaç karaciğerdeki ilk geçiş etkisinden korunabilir.
Ancak rektum sıvısının azlığı
ve yüzey alanının küçük olması, feçes varlığı ve defekasyon rektal absorpsiyona olumsuz etkiyen faktörlerdir. Osmotik pompanın rektal uygulanması hem yukarıda sayılan
avantajları sağlayıp hem de diğer rektal uygulanan ilaç şekillerinde rastlanan istenmiyen faktörlerin giderilmesini mümkün kılabilir. işte bu fikirden hareket eden Hollandalı bir grup ara,,5tırıcı son zamanlarda ilginç çalışmalar yapmaktadırlar.
Hem fareler hem de insanlar üz-erinde çalışmalarını sürdüren
25
1
1
1
il
araştırıcılar farelere minyatür os
motik pompaları insanlara ise m,o
dülleri rektal yolla uygulamışlar
dır (20). İlk araştırmalarında osmo
tik pompadan ilacın salım hızına
etkiyen fa:ktörleri in vitro koşul
larda incelemişler ve salım hızının
in vivo koşullarda da aynı olup al
madığını araştırmışlardır. Bu amaç
la deney hayvanı olarak fareleri ve
model madde olarak da lidokain
HCI kullanmışlardır. Çalışmanın
sonuçları göstıermiştir ki; in vitro
salım hızı. ortamın karıştırılması
na, ortamın bileşimine, pompanın
hareketine bağlı kalmaksızın sabit
kalmaktadır, ve in vivo elde edilen
hız ile hemen hemen aynıdır(21).
Aynı çalışmada in vitro deneyler.
~
_..j
E '-Ol
3 10 1/)
c & ot o o o 0
goo ~ r:P ::.::: 00
c ı
'- 1 o
O-
..... c t
<(
0,1 o 20 40 60
den, salınma başlayıncaya kadar
belli bir gecikme süresinin gerek
tiğini de saptıyan araştırıcılar, jn
vivo deneylere osmotik pompaları
bu süre boyunca % 0.9 Nacı çö
zeltisi içinde tuttuktan sonra baş
lamışlardır (21).
Antipirin ile insanlar üzerinde
yapılan bir diğer çalışmada osmo
tik pompanın rektal uygulanması
sonucu sürekli etki elde edilebile
ceği gösterildi ve hem tükrük hem
kan konsantrasyonlarının, i.v. ı:ın
füzyon eğrilerine benzer bir şekil
de değiştiği kanıtlandı (22). Aynı
çalışın.ada osmoti'k pompanın .ı-e
nilenmesinin veya defekasyonun
kan ve tükrük profilini bozmadığı
da gösterilmiştir (Şekil 6).
Tükrük o
Plazma " otı0 o~ oo
'•o
o,
o o
o o o
o o
80 100 120 140 Zaman (saat)
Şekil 6. Antipirinin Osmotik Pompa ile Rektal Verilişinden sonra Elde
Edilen Plazma ve Tükrük Konsantrasyoınlan. /' Sistemin Uy~
gulandığı Zaman, ~ Sistemin Çıkarıldığı Zaman, ,/ Defekas
yon. (Kaynak 22 den).
26
Teofilinin yine insanlar üzerinde denenmesi sonucu bir önceki çalışma bulguları tekrar kanıtlan
mış ve günde iki defa ağızdan alt-
E '-.. oı
3 Vl c o ~
10
5
3
1
c .s
nan çözeltiye kıyasla rektaı yoila sürekli etkinin üstünlüğü bariz bir şekilde gösterilmiştir (Şekil 7) (23).
Plazma o,a Tükrük"
.1~~-.-~~.--~+-~--,-~--,,-~-r--~-,-~~...-0 12 24 36 48 60 72 84 96
Za rna n (Saat) Şekil 7. Teofiliıı'in Osmotik Pompa ile Rektal Verilişinden sonra Elde
Edilen Plazma ( 0) ve Tükrük { 8) Konsantrasyonlarının Ağ;ızdan Verilen Çözelti (O:) Konsantrasyonları İle Kıyaslan.. ması. Kesik: Çizgiler Ağızdan Alman Çözeltinin Günde İki Defa Uygulanması Sonucu Elde Edilecek Hayali Kan Koınsantras~ yonunu Gösteriyor. (Kaynak 23 den).
Osmotik pompanın rektumdaki uygulama yerinin karaciğerin ,1k geçiş etkisine etkiyip etkimiyeceğini araştıran bir diğer çalışmada
lidokain içeren ve in vitro salım hızı 65 µg/saat olan osmotik sistemler insanlar üzerinde denenmiş ve anusa çok yakın·, anustan 7.5 cm içeriye veya anustan 15 cm içeriye yerleştirilen sistemlerden kana ge-
çen 1idokain ve m.etabolitinin miktarının farklı olduğu gösterilmiş
tir (24). Anusa yakın uygulamalarda. lidokain konsantrasyonu, iç bölgeye yapılan uygulamalarda ise metabolitinin kan konsantrasyonu fazla bulunmuş ve karaciğerin ilk geçiş etkisinin anusa yakın uygulama ile engellenebileceği fikri öne sürül~
müştür. Aynı görüşü destekleme
:i.7
amacıyla yapılan bir diğer çalış
mada propranololun osmotik sis
temle rektal enfüzyonu ile Lv. en
füzyonu karşllaştırılmıştır (25). Ça.
lışmanın sonucu rektal uygulama
ile sistemik yararlanımın % 33 ü
nün elde edilebileceğini göstermiş
tir. Her iki veriliş yolu içinde atıl
ma yarı ömrü farklı çıkmamıştır.
Rektal veriliş ile ilk geçiş etkisinin
kısmen önlenebileceği ve i.v. enfüz
yona bir altarnatif olabileceği öne
sürülmüştür.
SONUÇ;
Modern Terapötik Sistemler
içinde yer alan Osmotik Pompala
rın deri altına, periton içine yer
leştirilerek veya oral kullanımlan
nın yanında rektal yolla da uygu
lanabileceği gösterilmiş ve bu kul
lanımları sonucu hem çeşitli neden
lerden dolayı oral yolla all,namı~
yan bazı maddelerin sistemik ,-e
kontrollü bir şekilde kana geçişle
rinin, hem de karaciğerin ilk geçiş
etkisinin kısmen de olsa engelleH
mesinin sağlanabileceği kanıtlan
mıştır.
KAYNAKLAR
l - Robinson J.R. (ed), Sustai-
ned and Controlled Release
Drug Delivery Systems.
Drugs anct the Pharmaceu~i
cal Sciences, Vol 6, Marcel
Dekker Inc. New York, 1978.
2 - Johnson J.C. (ed) Sustained
Release Medications., Noyes
Data Corp., New Jersey, AB.
D., 1980.
28
3 - Speiser P., «Solid Drug C.:l.r
riers in the Colloidal Size
Range and their Bioavailabi
lity.» Breimer D.D., Speiser
P. ('eds) , Topi es in Pharma~
ceutical Sciences. Elsevier /
North Holland Biomedic,tl
Press, 1981.
4 - Alkan M.I-I. «Lipozomlar I :
Özellikleri ve Hazırlama Yön
temleri.» F ABAD Farın. BH.
Der. 8, 181-196, 1983.
5 - Alkan M.H. «Lipozomlar II
İlaç Taşıyıcısı Olarak Kul·
lanımlarL)> F ABAD Farrıı. Bil.
Der. 8, 197-212, 1983.
6 - Heilmann K. Thearapeutic
Systems: Pattern-Sp~cific
Drug Delivery; Concept and
Development. George Thieme
Pub., Stuttgart, 1978.
7 - Kaynar N., Ağabeyoğlu t., «Modern Terapötik Sistemler:
İlaç Formülasyonunda Yeni
Atılımlar», F ABAD Farın. Bil.
Der., 6, 107-113, 1981.
8 - Hersey J.A. «D·epot Medica
tion», Banker G.S., Rhodes
C.T. (eds), Modern Pharma.
ceutics, New York, Marcel
Dekker Inc. s. 565, 1979.
9 - Damani N., Theeuwes F.,
«Therapeutic Systems: A No
vel Approach to Controlled
Delivery of Pharmaceutical
Products.» Ind .. J. Pharm. 39,
1-9, 1977.
10 - Theeuwes F. «Drug Delivery
Systems», Pharmac. Ther. 13,
'149-151, 1981,
11 - Karim A., «Transdermal Delivery Systems», Proc. Int. Conf. on Drug Delivery Sys
tems., 28-33, Paris, 1983.
12 - Breimer D.D., «Gastrointes
tinal Drug Delivery Systems » Pro. nt. Conf. on Drug Delivery Systems, 18-23, Paris,
1983.
13 - Theeuwes F., Yum S.I., «Prin
ciples of the Design and Ope
ration of Generic Osn1otic Purnps for the Delivery of
Sernisolid or Liquid Drug For
mulations.)> Ann. Biomed. Eng. 4, 343-353, 1976.
14 - Lopaschuk G.D., Tahiliani
A.G., Mc Neill J.H., «Continuous Long Term Insulin
D·elivery in Diabetic Rats Uti-
lizing inplanted Osmotic 1vfi
nipumps)}, J. Pharnıacol. 1\iet
hods, 9, 71-75, 1983.
15 - Peng Y.M., Alberts D.S., Clıen
H.S., Mason N., Moon T.E., «Antitumour Activity and
Plasına Kinetlcs of Bleomy
cin by Continuous and In
termittent Administration.>>, Br. J. Canc., 41, 644-647, 1930.
16 - Nau H., Zierer R., «Pharnıa
cokinetics of Valpronic Acid
and Metabolites in :rvrousc Plasma and Brain Follo\ving
Constant Rate Application of
the Drug and its Unsaturated Metabolite with an Osmotic Delivery System.», Biopharm.
Drng Disp., 3, 317-328, 1982.
17 - Eckenhoff B., Theeuwes F.,
Urquhart .J., «Osmotically Ac
tivated Dosage Forms far R:ı
te - Controlled Drug Deci.
very.», Pharm. Tech. 5, (5), 35.44, 1981.
18 - de Boer A.G., Moolenaar .t" .. de Leede L.g.L., Breimer D.
D., «Rectal Drug Administ
ration: Clinical Pharmaco
kinetic considerations.)>, ıCH
nical. Pharmacokinctics, 7,
285-311, 1982.
19 - de Boer A.G._. de Leede L.G .. .J,
Breimer D.D., «Rectal Drug
Administration; Partial Avoi
dance of Hepatic First Pa0s Elimination.)>, Phann. Int. 267-269, 1982.
20 - de Leede L.G.J., «Rate Co,ıt
rolled and Site Spscific R7;c
tal Drug Delivery. Dokto"a Tezi, Leiden, Holland, 1983.
21 - de Leede L.G.J., de Boer AG.,
Breimer D.D., «Osmotic Drug
Delivery Systeın: In Vitro and In Vivo Characteristics. «ICııy
nak 20, Bölüm 2, 25-37, 1933.
22 - de Leede L.G.J., de Boer A.
G., «Rectal Infusion of the
Model Drug Antipyrine with
an Osmotic Delivery System.:;,,
Biophann. Drug Disp, .21
131-136, 1981.
23 - de Leede L.G .J., de Boer A.
G., van Velzen S.L., Breiıncr D.D., «Zero Order R·ectal De
livery of Theophylline ln
Man with an Osmotic Sys-
.29
tem.» J. Pharmacokinetics Biopharm. 10, 525.536, 1982.
24 - de Leede L.G.J., de Boer A.
30
G., Feijen C.D., Breiıner D.
D., «Site Specific Rectaı Drug
Adıninistration in Man with
an Osmotic Systeın: Influ~n
ce on First Pass Eliminatic)n of Lidocain)}, Pharnı. Res.,
(3), May, 129-134, 1984.
25 - de Leede L.G.J., Hug C.c., ele
Lange S., de Boer A.G., Brei
mer D.D., «Rectal and Int
ravenous Infusion of Pron
ranolol to Steady State: Ki
netics and (:3 - Receptor Bloc
kade», Clin. Phannacol. Ther.,
Baskıda.