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Colombia Médica

ISSN: 0120-8322

[email protected]

Universidad del Valle

Colombia

ISAZA, CARLOS; SEPÚLVEDA-ARIAS, JUAN C.; HENAO, JULIETA

La farmacogenómica en medicina

Colombia Médica, vol. 40, núm. 3, julio-septiembre, 2009, pp. 327-346

Universidad del Valle

Cali, Colombia

Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=28312403012

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Colombia Médica Vol. 40 Nº 3, 2009 (Julio-Septiembre)

La farmacogenómica en medicina

CARLOS ISAZA, MD1, JUAN C. SEPÚLVEDA-ARIAS, MD, PHD2, JULIETA HENAO, MD2

RESUMEN

Introducción: La farmacogenómica estudia la forma como las variaciones del genoma influyen en la respuesta amedicamentos. Su principal valor médico consiste en: i) la identificación de individuos en quienes se puede predecir si unfármaco será eficaz y a qué dosis o, por el contrario, si el fármaco se debe evitar por alto riesgo de toxicidad o porque elpaciente nunca responderá a él; ii) identificar blancos moleculares susceptibles de ser intervenidos por fármacos.

Objetivo: Revisar y sistematizar información farmacogenómica relacionada con la utilización y el impacto clínico demedicamentos.

Metodología: Se consultó la literatura biomédica pertinente en las bases de datos Medline, Proquest, Science Direct,Ovid y Cochrane, así como la información disponible en sitios web de organismos sanitarios internacionales.

Palabras clave: Farmacogenética; Farmacogenómica.

Pharmacogenomics in medicine

SUMMARY

Introduction: Pharmacogenomics studies how changes in the genome influence the response to drugs. Its main medicalvalue consists in: i) the identification of individuals in which it is possible to predict if certain drug and dose will be effectiveor on the contrary, if the drug must be avoided due to its high toxicity risk or because the patient will never respond to it;ii) to identify molecular targets able to be intervened by drugs.

Objective: To carry out a systematic review about pharmacogenomic oriented to the use and clinical impact of drugs.Methodology: The pertinent biomedical literature was searched in several databases such as Medline, Proquest, Science

Direct, Ovid and Cochrane, as well as the available information in web sites of international sanitary organizations.

Keywords: Pharmacogenetics; Pharmacogenomics.

1. Director, Grupo de Investigación en Farmacogenética, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Tecnológica dePereira, Pereira, Colombia. e-mail: [email protected]

2. Miembro del Grupo de Investigación en Farmacogenética, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Tecnológicade Pereira. e-mail: [email protected] [email protected] para publicación abril 30, 2009 Aceptado para publicación julio 1, 2009

© 2009 Universidad del Valle, Facultad de Salud Colomb Med. 2009; 40: 327-46

PRESCRIPCIÓN POR ENSAYO Y ERROR

Una constante de la farmacoterapia es la formavariable como las personas responden a los medicamen-tos. En efecto, siempre que se emplean fármacos engrupos humanos se encuentran individuos que respon-den de la manera esperada, otros con falla terapéutica yen algunos los efectos indeseables superan los benefi-cios. Aun quienes responden en la forma buscada sedistribuyen normalmente en relación con las dosis, conpersonas que requieren dosis usuales de medicamentos,pero otras que responden con dosis más bajas o más

altas. Y este fenómeno no se limita a la práctica clínica,también en los ensayos clínicos rigurosos y bien contro-lados resultan pacientes que responden al tratamiento,otros con respuesta excesiva o insuficiente y en otrospredominan los efectos indeseables.

Al reconocer las variaciones individuales en la ex-presión de enfermedades y en la respuesta a fármacos, elproceso de utilización de medicamentos debe seguir unasecuencia racional: basados en la mejor evidencia cien-tífica del momento y en el arsenal de medicamentosdisponible para determinada enfermedad, grupos deexpertos establecen por consenso protocolos de trata-

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miento. El prescriptor se encarga de individualizar eltratamiento y elegir el fármaco y la dosis que piensa sonadecuados, tomando en consideración una serie de va-riables del paciente y su entorno, relativamente fácilesde visualizar, como su edad, género, peso, comorbilidad,comedicación y condición socio-económica; además, elprescriptor puede recurrir a exámenes paraclínicos a finde reunir más elementos de juicio. En el contexto clínicoesta estrategia brinda la máxima probabilidad de bene-ficio con la mínima probabilidad de daño en cada casoparticular. Por último, en la medida que aparecen losefectos del fármaco se van haciendo ajustes que mejorensu relación riesgo/beneficio, hasta alcanzar la llamada«dosis efectiva individual» (Figura 1).

La mayoría de los fármacos sometidos a ajustes delas dosis a priori, de acuerdo con características delpaciente, y ajustes a posteriori, con base en la respuesta

del paciente, exhiben un aceptable margen de seguridad.En algunos casos, sin embargo, la estrategia de «ensayoy error» puede entrañar riesgos inaceptables y el ajusteempírico de las dosis resultar peligroso e impreciso. Enestas circunstancias es deseable incorporar en el actomédico nuevas variables que aumenten el valor predictivode la formulación y nos acerquen más a la identificaciónanticipada de las personas que se beneficiarán o no de untratamiento.

GENÓMICA Y MEDICAMENTOS

Entre las variables históricamente ausentes al tomardecisiones terapéuticas, las relacionadas con los genespueden llegar a tener el mayor peso en el resultado de untratamiento. La demostración de que la genética juegaun papel en la respuesta a fármacos ha avanzado en

Figura 1. Esquema de utilización de medicamentos en un modelo de «ensayo y error»

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forma vertiginosa en dos sentidos:Heterogeneidad genética de los pacientes. Dentro

de la gran identidad de especie, cada ser humano esgenéticamente único y está dotado de variantes genéticasque lo diferencian de los demás. La impronta genética decada individuo determina su forma como se relacionacon los fármacos: la velocidad y la magnitud con que losabsorbe, distribuye y elimina, así como la intensidad yel tipo de respuesta de su organismo al medicamento1.

Podría decirse que la sumatoria de las variantesgenéticas es lo que hace a cada individuo un ser único eirrepetible. Desde el punto de vista evolutivo, talesdiferencias son una seguridad biológica porque funcio-nan como reserva de supervivencia, en la medida quefacilitan la adaptación de la especie en su conjunto a unentorno cambiante. Si la comunidad se expone a unagente agresor de gran impacto sobreviven los indivi-duos genéticamente resistentes; recordemos las grandesepidemias de la Edad Media, las cuales desaparecían tanfácil como irrumpían, cuando mataban a los suscepti-bles y sobrevivían los resistentes2.

Heterogeneidad genética de la enfermedad. Cadavez es mayor la evidencia con respecto a:1. Que prácticamente todas las enfermedades caracte-

rizadas actualmente como entidades únicas, real-mente son conjuntos de subtipos de la enfermedadque comparten rasgos clínicos, paraclínicos y hastahistopatológicos, pero que se diferencian a nivelmolecular, dependiendo de los genes que se expresano dejan de expresar en cada subtipo. De la enferme-dad conceptualizada a nivel de células, órganos ysistemas, se ha pasado a la enfermedad caracterizadaen términos de moléculas y genes, y es el patróngenético expresado el que determina en últimas eléxito o el fracaso de un tratamiento3. A modo deejemplo, las pacientes her-2 positivas representanuna subcategoría (en términos de pronóstico y res-puesta al tratamiento) de las pacientes con un diag-nóstico más amplio llamado «cáncer de mama».

2. Que prácticamente todas las enfermedades comunesson de naturaleza multifactorial, fruto de la concu-rrencia de factores genéticos y ambientales, conimportancia relativa de cada uno de ellos, de talforma que en algunas enfermedades los factoresexternos parecen más importantes, mientras en otraspriman los factores internos.

FARMACOGENÉTICA

El polimorfismo es una variación en la secuencia delADN que se encuentra en más del 1% de los individuosde una población. Los polimorfismos comprenden lassustituciones de una sola base, donde un solo nucleótido(A, C, G ó T) es reemplazado por otro (single nucleotidepolymorphisms: SNPs), deleciones o inserciones debases (deletion insertion polymorphisms: DIPs) y varia-ciones repetidas como microsatélites (short tandemrepeats: STRs). Los SNPs dan cuenta de alrededor de90% de la variación y se encuentran dispersos por todoel genoma humano4.

La búsqueda del impacto de las variaciones del geno-ma humano en la respuesta a los fármacos se expandióen los últimos años gracias a la culminación exitosa delProyecto Genoma Humano y, más recientemente, delProyecto HapMap Internacional5, el cual define patro-nes de asociación entre diferentes variantes génicas ypermite seleccionar un mínimo de SNPs que capturen lamáxima diversidad del genoma humano; el uso de talesSNPs evita tener que genotipificar todos los alelos4. Porsupuesto, no se puede ignorar el acompañamiento de laspoderosas herramientas de la bioinformática, labiotecnología y las técnicas experimentales disponibles;con cuya ayuda se ha hecho cada vez más accesible lainformación contenida en el genoma humano6,7.

Hay múltiples mecanismos por los cuales unpolimorfismo resulta en un fenotipo alterado de respues-ta a un fármaco:1. Cambia la secuencia de aminoácidos de la proteína,

lo que da como resultado disminución, pérdida oincremento de su función (por ejemplo, se modificala afinidad de un receptor o la actividad de unaenzima por el fármaco).

2. Se altera la región del promotor de un gen, modifi-cando su transcripción y la consiguiente cantidad deproteína expresada.

3. Se pierde el gen o, por el contrario, se producenvarias copias de él, lo que se traduce en ausencia oexcesivas cantidades de enzima y, en consecuencia,el portador será un metabolizador lento o ultra-rápido de los fármacos sustratos de la enzima7.Un biomarcador genómico se define como «una

característica del ADN o del ARN indicadora de proce-sos biológicos normales, patogénicos o de respuesta a

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una intervención»8. De la interfase entre genética yfarmacología se ha originado esta nueva disciplinallamada farmacogenómica, la cual ha sido definida porel Centro para la Evaluación e Investigación de Fármacos(CDER) de la FDA como «la investigación de lasvariaciones del ADN y del ARN relacionadas conrespuesta a fármacos»; una subcategoría de ella es lafarmacogenética, definida como «la influencia de lasvariaciones del ADN en la respuesta a fármacos» (http://www.fda.gov/cder/guidance/).

Como la mayoría de autores está de acuerdo enconsiderar los términos farmacogenómica y farmaco-genética como sinónimos, en este artículo se usarán enforma indistinta. Para poner las cosas en una perspecti-va histórica, en el Cuadro 1 se muestran los datos de losestudios publicados en MedLine en los últimos 10 añosbajo las palabras claves «pharmacogenetics» y«pharmacogenomics». El paso de unas cuantas a cente-nares de publicaciones científicas en el curso de unospocos años demuestra el interés de la comunidad cientí-fica por esta disciplina en expansión, aunque hay queaceptar que sigue siendo un tema relativamente margi-nal, si se compara con otros como la hipertensión, ladiabetes y la falla cardíaca, que están en el orden de 5 a10 mil artículos publicados por año.

Tradicionalmente los estudios farmacogenéticos hanempezado con el descubrimiento de un efecto indeseablerelevante o de una amplia variabilidad en los efectos deun fármaco, y continúan con la búsqueda de la basegenética de esa respuesta. En el ejemplo más sencillo, aindividuos que no responden o lo hacen en forma exage-rada a un fármaco, se les miden concentraciones sanguí-neas del mismo y se encuentra que varían ampliamenteen comparación con quienes responden de la manerahabitual a dosis similares; enseguida se investiga la rutametabólica del fármaco y se halla que la enzima respon-

sable de su metabolismo funciona de manera defectuosao se encuentra en cantidades inusuales (fenotipo); final-mente el análisis del gen que codifica la enzima revelavariaciones que explican su cantidad o funcionamientoanormal (genotipo)6.

Con el «dogma de la biología» (el ADN se transcribeen ARN, el ARN se traduce en proteínas, las proteínasparticipan en procesos biológicos) como telón de fondo,la farmacogenética partió de la premisa de que laestructura genética del individuo tiene un papel determi-nante en la respuesta a fármacos y, por tanto, era posibleexplicar una respuesta farmacológica a partir de ungenotipo. En los primeros años de su desarrollo, losestudios farmacogenéticos se enfocaron en los genesinvolucrados en procesos farmacocinéticos, especial-mente el metabolismo y transporte de fármacos a travésde membranas biológicas. Como la respuesta farma-cológica corresponde a un fenotipo complejo en el quetambién están implicados genes que participan en lasecuencia de eventos que van desde el momento en queel fármaco interacciona con su receptor hasta la apari-ción de los efectos terapéuticos o tóxicos, rápidamentela búsqueda de marcadores farmacogenómicos se exten-dió a todos los procesos biológicos que se dan a partir delmomento en que un fármaco y un organismo entran encontacto5.

Los fármacogenes asociados con seguridad o efica-cia terapéutica (Pharmacogenetics Research Network:http://www.nigms.nih.gov/Initiatives/PGRN/) puedenclasificarse en cuatro categorías:1. Farmacocinéticos. Relacionados con la absorción,

distribución, metabolismo o excreción de fármacos.2. Farmacodinámicos. Implicados en el mecanismo de

acción y efectos de los fármacos. Se incluyen losgenes que codifican receptores de fármacos y proteí-nas funcionales involucradas en los eventos post-receptor. Los polimorfismos de estos dos grupos degenes suelen ser neutrales, no confieren ventajas nidesventajas y sus consecuencias fenotípicas se visua-lizan sólo cuando el individuo se expone al fármaco.

3. Modificadores de enfermedad. Son genes del pa-ciente comprometidos a la vez con una enfermedad ycon una respuesta farmacológica. Por ejemplo, algu-nos polimorfismos de canales iónicos predisponen alpaciente a arritmias cardíacas (las llamadas «canalo-patías»), las cuales pueden ser precipitadas pormedicamentos que prolongan el intervalo QT; en este

Cuadro 1Estudios publicados en el MEDLINE a partir del

año 1990, bajo las palabras clave«pharmacogenetics» o «pharmacogenomics»

1990 = 191992 = 621994 = 751996 = 961998 = 140

2000 = 3492002 = 6412004 = 8882006 = 9872008 = 1145

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caso la misma variante alélica predispone al pacientea enfermedad y a toxicidad farmacológica.

4. Genes de procesos neoplásicos que funcionan comomarcadores de respuesta a fármacos, como el oncogenher-2 del cáncer de mama7.Podría esperarse la existencia de una quinta catego-

ría de polimorfismos genéticos con funciones biológicasque se asemejen a las de fármacos y protejan o sirvanpara tratar enfermedades; es decir, verdaderos genes-fármacos denominados por algunos como «genesfarmacomiméticos». Un buen indicio de la existencia devariantes genéticas farmacomiméticas está en la recientedescripción de un polimorfismo del gen GRK5 (quinasa5 acoplada a receptor de proteína-G), que se comportade manera similar a lo que ocurre cuando se bloquea elreceptor adrenérgico β-1 en pacientes con falla cardía-ca. Este descubrimiento tuvo su origen en la búsqueda delas razones por las cuales son tan variables las respues-tas de los pacientes afroamericanos al tratamiento de lainsuficiencia cardíaca crónica con agentes beta-bloqueadores. Se encontró que los enfermos afroame-ricanos portadores del alelo farmacomimético denomi-nado GRK5L41 tenían la misma protección contra muertey trasplante cardíaco que los pacientes que tomabanbeta-bloqueadores9; en otras palabras, el alelo GRK5L41y los fármacos beta-bloqueadores son equiefectivos enafroamericanos con falla cardáaca. En principio seríainteresante determinar la prevalencia de este polimorfismoen otros grupos étnicos y definir si su efecto protector seconserva entre no-afroamericanos.

DIFERENCIAS ÉTNICAS

Existen grandes diferencias en las frecuencias conque se presentan ciertas respuestas a fármacos entre

distintos grupos étnicos. A principios de la década de1980 ya se habían informado diferencias étnicas en larespuesta a los fármacos antihipertensivos y desde elllamado «cuarto JOINT sobre hipertensión» (JNC-IV),publicado en 1988, se recomendaba considerar la etni-cidad en la selección del agente antihipertensivo. Actual-mente ésta es una variable considerada de rutina en losprotocolos de tratamiento de la hipertensión10. Sin em-bargo, a fin de evitar generalizaciones inadecuadas, sedebe reconocer que se presentan diferencias étnicas en larespuesta a fármacos cuando también existen diferen-cias en las frecuencias con que se presentan los poli-morfismos genéticos involucrados en los efectos farma-cológicos; es decir, que el verdadero predictor de res-puesta farmacológica es el genotipo y no la etnicidad yque la variable farmacogenética aporta más que laetnicidad a un resultado farmacológico10.

La warfarina, el anticoagulante oral más empleado enel mundo, representa un buen ejemplo de diferencias étni-cas en su efecto, porque las dosis promedio de warfarinapara alcanzar un INR entre 2 y 3 son de 3.4 mg/día enorientales, 5.1 mg/día en caucásicos y 6.1 mg/día ennegros. Como se muestra en el Cuadro 2, tales hallazgosse correlacionan muy bien con las prevalencias de alelosde susceptibilidad a la warfarina en los dos genesimplicados en el metabolismo (CYP2C9) y en el sitio deacción del fármaco (VKORC1); la mayor prevalencia demetabolizadores lentos del fármaco en caucásicos podríaexplicar las diferencias de dosis con los negros, mientrasque la alta prevalencia en población oriental de alelos desusceptibilidad en el gen VKORC1 puede explicar cómo-damente la alta sensibilidad de este grupo étnico a lawarfarina, en comparación con caucásicos y negros10.

Todavía más interesante resulta el caso del bucindolol,un agente beta-bloqueador y vasodilatador desarrollado

Cuadro 2Frecuencias de alelos de susceptibilidad en los genes asociados con respuesta a warfarina*

Warfarina Caucásicos % Negros % Orientales %

Gen CYP2C9 (codifica la enzimametabolizadora del fármaco)

Gen VKORC1 (codifica la enzimainhibida por el fármaco)

13-31

35-45

3-6

8-10

2-5

90-95

Modificado de: Johnson JA10

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para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica,que está a punto de convertirse en el primer fármacocardiovascular en ser aprobado con un uso genéticamentedeterminado8. A diferencia de otros beta-bloqueadores,inicialmente no se pudo demostrar disminución de lamortalidad con este agente; luego se encontró que losbeneficios del fármaco en la falla cardíaca dependían delgrupo étnico y que mientras en los negros no mostrabaeficacia, reducía de forma significativa la mortalidad enpersonas no-negras. Finalmente, en una serie de inves-tigaciones interesantes se encontró que, cuando laspoblaciones estudiadas se estratificaron por el genotipoArg389Gly del gen del receptor adrenérgico beta-1(ADRB1) y el genotipo Ins/Del del gen ADRA2C (codi-fica un subtipo del receptor adrenérgico β-2), los pacien-tes homocigotos Arg389Arg o Ins/Ins tuvieron reduc-ción significativa de las tasas de hospitalización ymortalidad, en comparación con los no portadores deestos alelos. Las investigaciones concluyen que, a dife-rencia de los demás bloqueantes beta, el bucindolol es unfármaco con dos propiedades farmacogenéticas únicas:los pacientes con falla cardíaca portadores del genotipoArg389Arg del gen ADRB1 o del genotipo Ins/Ins delgen ADRA2C son los beneficiados por el medicamento,con el máximo beneficio conseguido en quienes portanambos genotipos. Como las prevalencias de ambosgenotipos Arg389Arg e Ins/Ins son menores en negros(32% y 38%) que en blancos (55% y 87%), eran deesperarse diferencias étnicas en los beneficios propor-cionados por el bucindolol en pacientes con insuficien-cia cardíaca. Sin embargo, es claro que tales diferenciasse deben a factores genéticos y así como hay negros congenotipo «respondedor al bucindolol», también hayblancos con genotipo «no respondedor»10.

BIOMARCADORES FARMACOGENÓMICOS

No se sabe cuántos genes quedan implicados a partirdel momento en que un fármaco y un organismo humanose ponen en contacto, pero sí se sabe que el perfilgenético del individuo permanece estable a lo largo de lavida, a diferencia de otras variables demográficas, clíni-cas y medioambientales influyentes en respuestasfarmacológicas1. El proyecto PharmGKB (The Pharma-cogenetics and Pharmacogenomics Knowledge Base,http://www.pharmgkb.org/) reconoce hasta ahora 182 y937 genes asociados, respectivamente, con la farma-

cocinética y con la farmacodinamia; además el proyectodescribe 39 «fármacogenes muy importantes» (VIP, porsu sigla en inglés) que corresponden a los genes departicular relevancia actual en farmacogenómica (Cua-dro 3).

A continuación se revisan algunos ejemplos de mar-cadores farmacogenómicos bien caracterizados, dividi-dos entre aquellos que inciden sobre las propiedadesfarmacocinéticas del medicamento (absorción, distribu-ción, metabolismo y excreción), los que afectan suspropiedades farmacodinámicas (mecanismo de acción,cascada de eventos post-receptor y efectos) y marcado-res tumorales.

Biomarcadores que inciden en la farmacocinética

1. Enzimas metabolizadoras de fármacos. Se aceptaque las enzimas capaces de degradar químicos a loscuales se exponen los organismos vivos aparecieroncomo un fenómeno de co-evolución entre plantas yherbívoros. Las células animales se fueron armando asíde todo un arsenal de enzimas capaces de inactivarsustancias químicas exógenas, conocidas como xeno-bióticos. Esta estrategia resultó biológicamente tanexitosa que se extendió a todos los seres vivos y ahorahace parte de los principios que gobiernan las inter-acciones entre sistemas biológicos y sustancias quími-cas, son un componente de la dinámica de la vida y de lamuerte2,11.

Por hacer parte de la primera línea de defensa paraevitar el ingreso de sustancias exógenas potencialmentenocivas al interior del organismo, las enzimasmetabolizadoras de fármacos, que forman parte de lasenzimas xenobióticas, exhiben algunas característicasdestacables. La primera es su amplia especificidad desustrato, porque cada una de ellas es capaz de metabolizarmuchos fármacos, así como un mismo fármaco puedeser metabolizado por varias enzimas, aunque siemprehabrá una ruta metabólica principal para cada fármaco.En segundo lugar, la mayoría de ellas son fácilmenteinducibles o inhibibles por los propios xenobióticos, loscuales pueden competir entre sí por la misma enzima12.Por último, existe un alto grado de polimorfismo genéticoen muchas de ellas, que da origen a los distintos fenotiposhallados en la población: la mayoría de los individuostiene actividad enzimática normal y se clasifica en elfenotipo «metabolizador eficiente» (EM); algunas per-

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Cuadro 3Listado de genes VIP (Very Important Pharmacogenes) publicado por el proyecto PharmGKB

(The Pharmacogenetics and Pharmacogenomics Knowledge Base)*

* Tomado de: http://www.pharmgkb.org

GEN VIP

ABCB1ACEADH1AADH1BADH1CADRB1ADRB2AHRALDH1A1ALOX5BRCA1COMTCYP2A6CYP2C9CYP2C19CYP2D6CYP2J2CYP3A4CYP3A5DPYDDRD2F5GSTP1HMGCRKCNJ11MTHFRNQO1P2RY1P2RY12PTGISSCN5ASLC19A1SLCO1B1SULT1A1TPMTTYMSUGT1A1VDRVKORC1

Nombre del gen

Miembro 1 de la subfamilia B del transportador ABC (ATP-binding cassette).Enzima de conversión de la angiotensina 1.Alcohol deshidrogenada 1A.Alcohol deshidrogenada 1B.Alcohol deshidrogenada 1C.Receptor beta-1 adrenérgico.Receptor beta-2 adrenérgico.Receptor de aril-hidrocarbonos.Miembro A1 de la familia 1 de aldehido deshidrogenasa.Araquidonato 5-lipoxigenasa.Marcador A1 de cáncer de seno.Catecol-O-metiltransferasa.Polipéptido 6, subfamilia A, familia 2 del citocromo P-450Polipéptido 9, subfamilia C, familia 2 del citocromo P-450Polipéptido 19, subfamilia C, familia 2 del citocromo P-450Polipéptido 6, subfamilia D, familia 2 del citocromo P-450Polipéptido 2, subfamilia J, familia 2 del citocromo P-450Polipéptido 4, subfamilia A, familia 3 del citocromo P-450Polipéptido 5, subfamilia A, familia 3 del citocromo P-450Dihidropiridina deshidrogenasa.Receptor D2 de dopamine.Factor V de la coagulación.Glutatión S-transferasa 1.Hidroximetilglutaril-Coenzima A reductasa.Miembro 11, subfamilia J del canal de potasio.Metilen tetrahidrofolato reductasa.NADPH deshidrogenada.Subtipo 1 del receptor purinérgico P2Y.Subtipo 12 del receptor purinérgico P2Y.Prostaglandin sintetasa.Subtipo alfa, tipo V del canal de sodio activado por voltaje.Miembro A1, familia 19 del transportador de folato.Miembro 1B1 del transportador de aniones orgánicos.Miembro 1A1 de sulfotransferasas.Tiopurina S-metiltransferasa.Timidilato sintetasaPéptido A1 de UDP glucuroniltransferasas.Receptor de la vitamina D.Subunidad 1 de la vitamina K epóxido reductasa.

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sonas pueden heredar variantes alélicas que codificanenzimas con actividad catalítica deficiente o nula (fenotipo«metabolizador pobre o lento», PM); en casos puntualestambién se encuentran individuos con mutaciones ovarias copias funcionales de un gen, capaces de expresarisoenzimas más activas o cantidades excesivas de enzi-ma (fenotipo «metabolizador ultrarrápido», UM)7.

Estas características de las enzimas xenobióticasresultan importantes para la supervivencia de la especie.Por un lado, la capacidad de las enzimas para serinhibidas o inducidas y las relaciones promiscuas entreenzimas y sustratos facilitan la detoxificación y lepermite al organismo adaptarse a los cambios de suentorno químico; con algunos fármacos, por ejemplo, sise eleva su concentración también se eleva la actividadde la enzima que lo degrada. Por otro lado, los poli-morfismos de los genes que codifican estas enzimas sonprenda de garantía de supervivencia de la especie en lamedida en que, como ya se dijo, si la comunidad seexpone a un tóxico de gran impacto, sobrevivirán losindividuos portadores de las variantes genéticas queconfieren resistencia a la agresión13,14.

Se debe tener presente que los profármacos sonmetabolizados al compuesto activo en el cuerpo delpaciente, de modo que las personas deficitarias en la víaactivante del fármaco tienen mínimo o ningún beneficioal consumirlo. Con profármacos como la codeína, lasconsecuencias de esta carencia no son graves y puedenser fácilmente manejadas, pero con otros profármacos,como el clopidogrel o el tamoxifen, las consecuenciaspueden ser fatales en pacientes con enfermedad coronariao cáncer de mama, respectivamente8.

Enzimas del citocromo P-450. A mediados del siglopasado se descubrieron en hepatocitos acúmulos depigmentos que absorben la luz a 450 nm, por lo que seles denominó citocromos P-450 (CYP). Luego se escla-reció que tales pigmentos correspondían a un enormegrupo de enzimas con similitudes estructurales entre sí,razón por la cual fueron clasificadas como unasuperfamilia. Las enzimas de una misma familia (desig-nadas por un número arábigo: CYP1, CYP2, CYP3)tienen una homología en la secuencia de aminoácidos nomenor de 40%; cada familia se divide en subfamilias(designadas por una letra: CYP1A, CYP2D, CYP3A)con una homología mayor de 77% en su secuencia deaminoácidos. Cada enzima específica se designa por unsegundo número arábigo: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4.

Por convención, cuando se hace referencia al gen quecodifica la enzima se emplea la misma nominación, peroen letra itálica: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4. Cada unade las variantes o alelos del mismo gen se representa conuna letra mayúscula, separada del correspondiente genpor un asterisco; por ejemplo, los alelos CYP2D6*3 yCYP2D6*4. Para la nomenclatura de los alelos CYP sepuede consultar el sitio http://www.cypalleles.ki.se15.

En humanos se han descrito al menos 18 familias y44 subfamilias CYP metabolizadoras de xenobióticos,de las cuales sólo las familias CYP1, CYP2 y CYP3tienen importancia en el metabolismo de fármacos (Cua-dro 4)7,16. Recientemente se revisó la ruta de eliminaciónde los 200 medicamentos más vendidos por prescripciónen los EEUU y se encontró que cerca de 80% de losfármacos son metabolizados por las familias 1, 2 y 3 delCYP-450 y que la mayor contribución la hacen lasisoenzimas CYP3A4/5 (37%), CYP2C9 (17%),CYP2D6 (15%), CYP2C19 (10%), CYP1A2 (9%),CYP2C8 (6%) y CYP2B6 (4%). Las enzimas CYP1A2,CYP2C8 y CYP3A4, que carecen de polimorfismosfuncionales, son responsables del metabolismo de lamitad de estos fármacos, mientras la otra mitad semetaboliza por la ruta de las isoenzimas CYP2B6,CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6, cuyos genes son ricosen polimorfismos que causan cambios en la expresión,selectividad o actividad de la enzima, que se reflejan envariabilidad en la respuesta a fármacos17.

CYP2B6. Codificada por uno de los genes CYP máspolimórficos, con más de 100 variaciones descritas. Secalcula que la enzima CYP2B6 da cuenta entre 3% y 6%del pool microsomal hepático pero, debido a los poli-morfismos genéticos, hay variabilidad interindividualde hasta 100 veces en los niveles hepáticos de la enzima;por ejemplo, la variante alélica más común (CYP2B6*6)reduce hasta en 75% la expresión de la enzima. Ejemplosfarmacogenéticos: neurotoxicidad por efavirenz ycardiotoxicidad por metadona (síndrome de QT largo)en homocigotos mutados 2B6*6, pertenecientes alfenotipo «metabolizador lento»17.

CYP2C9. La enzima se expresa abundantemente enel hígado, es genéticamente polimórfica y metabolizaalgunos medicamentos con estrecho margen terapéuti-co. Los alelos *2 y *3 son los más estudiados y serelacionan con disminución de hasta 90% de la actividadde la enzima, dependiendo del fármaco sustrato. Ejem-plos farmacogenéticos: en metabolizadores lentos hay

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mayor incidencia de hipoglicemia por hipoglicemiantesorales, de gastropatía por AINEs y de sangrado porwarfarina17.

CYP2C19. De los cuatro genes de la subfamiliaCYP2C, el gen de la isoenzima 2C19 fue el primero enel que se identificaron alelos nulos asociados con elfenotipo «pobre metabolizador» (PM). Ha sido objeto demucha investigación farmacogenética no sólo por tenerentre sus sustratos agentes tan importantes como losantiulcerosos inhibidores de la bomba de protones (iBP),el antiagregante plaquetario clopidogrel y algunosantidepresivos de primera línea, sino porque existengrandes diferencias en las frecuencias de «pobresmetabolizadores» entre los grupos étnicos: 1%-3% demestizos18, 5% de blancos y negros y hasta 20% deorientales. Ejemplos farmacogenéticos: las personaspertenecientes al fenotipo EM metabolizan los iBP a unavelocidad tal que requieren dosis hasta cuatro vecesmayores que los individuos con fenotipo PM, paraalcanzar concentraciones séricas y efectos similares delfármaco19; los individuos con el fenotipo PM tienenmenor efecto antiplaquetario con clopidogrel, en razóna que éste es un profármaco que debe ser activado poresta enzima17.

CYP2D6. Debido a que se han identificado numero-sas variantes del gen CYP2D6, que van desde la carenciaabsoluta del gen hasta su multiplicación, pasando poruna gran cantidad de SNPs deficientes, todas las pobla-ciones están estratificadas fenotípicamente enmetabolizadores lentos (PM), eficientes (EM) y ultra-rápidos (UM) de aproximadamente 20% de los medica-mentos que consume el ser humano y que sonmetabolizados (activados o inactivados) por esta ruta.Existen diferencias en las frecuencias con que se distri-buyen los diferentes fenotipos CYP2D6 entre los gruposétnicos; por ejemplo, entre 7% y 10% de caucásicos, 7%de mestizos, 4% de afroamericanos y sólo entre 1% y 2%de los orientales y africanos corresponden al fenotipoPM20.

Con respecto al fenotipo UM, hasta ahora se hahallado la presencia entre 2 y 13 copias funcionales delgen. Igual que ocurre con los otros fenotipos, las fre-cuencias de UM son diferentes entre los grupos étnicos.Se han informado frecuencias de UM entre 20% y 29%de algunas poblaciones africanas, 7%-10% de españo-les, 2% de mestizos y 1% de caucásicos. En relación conel origen de la multiplicación del gen se ha formulado la

hipótesis de que la más alta prevalencia informada enafricanos, seguida por españoles y después por mestizosamericanos se podría explicar porque este alelo tuvoorigen en África, fue transmitido a los españoles durantela migración musulmana a la Península Ibérica, y elloslo transmitieron a los mestizos a partir del descubrimien-to de América20.

El impacto farmacológico de los polimorfismosCYP2D6 ha sido explorado con un amplio número defármacos y es difícil entender por qué la genotipificaciónCYP2D6 aún no se usa en la práctica médica, si se tieneen cuenta que la efectividad y la tolerabilidad de muchosmedicamentos dependen de la actividad de esta enzima.Se calcula que la genotipificación predictiva CYP2D6podría ser benéfica entre 30% y 40% de los fármacossustratos, aunque todavía faltan estudios clínicosprospectivos confirmatorios21. Con respecto a la inquie-tud de si las pruebas farmacogenéticas son costo-efecti-vas, en un estudio conducido en los EU se encontró quelos problemas generados por psicofármacos sustratos dela enzima CYP2D6 en pacientes psiquiátricosmetabolizadores lentos y ultra-rápidos imponen un cos-to adicional entre 4,000 y 6,000 dólares por paciente/año22. De otra parte, resultó muy importante demostrarque el tamoxifen, un profármaco cuyo metabolito activo(endoxifen) se genera por la vía CYP2D6, se asocia conmenor tiempo de recurrencia y menor sobrevida enmujeres con cáncer de mama y fenotipo PM8.

Subfamilia CYP3A. Las isoenzimas 3A4 y 3A5contribuyen al metabolismo de la mayor cantidad y másvariados grupos de medicamentos de consumo por el serhumano, aunque la 3A5 se expresa mucho menos que la3A4 y carece de sustratos específicos. Estas enzimasestán localizadas en órganos de particular relevancia enla disposición de fármacos (TGI, hígado y riñón) yposeen mecanismos de regulación complejos; por unlado, muchos fármacos actúan como ligandos de «recep-tores nucleares huérfanos», que a su vez regulan laexpresión de los genes CYP3A4/5, dando como resulta-do una muy fácil inhibición o inducción de estas enzimas.Por otro lado, la CYP3A4 es la única enzima delcitocromo P-450 que muestra diferencias de género y seexpresa hasta dos veces más en mujeres que en hombres.La facilidad con que la actividad enzimática puede sermodulada contrasta con el hecho de que no se handemostrado correlaciones genotipo-fenotipo farmaco-lógico y no existe evidencia de una contribución signifi-

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cativa de los polimorfismos genéticos en la actividad dela enzima. Otra interesante característica de esta enzimaes que funciona en forma concertada con la glicoproteínaP (Gp-P) para reducir la concentración intracelular dexenobióticos17.

A diferencia de las enzimas que exhiben polimorfismogenético, con las cuales es relativamente sencillo hacerla caracterización de los individuos mediante pruebas degenotipificación altamente confiables, la evaluación dela actividad catalítica de la enzima CYP3A tiene compli-caciones especiales. Tal circunstancia ha ocasionadotrágicas sorpresas como las de astemizol, terfenadina ycisaprida, metabolizados vía CYP3A4, pero cuyo meta-bolismo resultó fácilmente bloqueable por un numerosogrupo de fármacos (Cuadro 4), acumulándose los com-puestos originales a niveles cardiotóxicos que resultaronletales en varios casos7.

N-acetiltransferasa tipo 2 (NAT2). La acetilaciónes una de las rutas metabólicas más activas en ladegradación de xenobióticos. Varios alelos del genNAT2 se traducen en una enzima de baja actividad,dividiendo a la población en acetiladores «rápidos»(AR) y «lentos» (AL) de fármacos como isoniacida,hidralazina, dapsona, sulfas, dipirona y cafeína. Ennegros y población caucásica de Europa y Norte Amé-rica hay alrededor de 70% de acetiladores lentos, mien-tras en las poblaciones orientales corresponden sóloentre 10% y 30%. Los hispanos aparecen en un lugarintermedio entre blanco/africanos y asiáticos con 60%de AL23. Aunque no se han establecido en forma conclu-yente las consecuencias clínicas del fenotipo acetiladoren el metabolismo de fármacos, sí se ha asociado elfenotipo AL con mayor riesgo de neuropatía porisoniacida, de síndrome lúpico inducido por hidralazinay de reacciones tóxicas provocadas por sulfas. Sinembargo, aunque este marcador farmacogenético seconoce desde hace 50 años, la caracterización genotípicaNAT2 nunca hizo ingreso a la práctica clínica.

Metiltransferasas. La metilación es una importantevía del metabolismo de fármacos, hormonas,neurotransmisores y macromoléculas como proteínas,ARN y ADN. La tiopurina S-metiltransferasa (TPMT),una enzima genéticamente polimórfica, cataliza lametilación de los fármacos del grupo de las tiopurinas(azatioprina, mercaptopurina y tioguanina). La activi-dad de TPMT varía entre diferentes grupos étnicos24, yla farmacogenética de la TPMT representa uno de los

mejores ejemplos del potencial de implicaciones clínicasdel polimorfismo genético de una enzima metabolizantede fármacos, porque las tiopurinas tienen relativamenteestrecho índice terapéutico y además se usan para tratarsituaciones que ponen en peligro la vida, tales comoleucemia linfoblástica aguda, enfermedades autoinmunes,o en personas que requieren trasplantes de órganos23.

Usuarios de tiopurinas con baja o ausente actividadTPMT están en riesgo de sufrir mielosupresión inducidapor estos fármacos. Debido a las consecuencias poten-cialmente catastróficas de los polimorfismos deficientesse recomienda la genotipificación en potenciales usua-rios. Sin embargo, en el año 2005 sólo en 12% de losdepartamentos de oncología, hematología y pediatría delos EEUU aplicaban con regularidad la geno o lafenotipificación antes de administrar tiopurinas25.

Recientemente se demostró una favorable relación decosto-efectividad del genotipo TPMT previo al trata-miento con tiopurinas en niños con diagnóstico deleucemia linfoblástica aguda (ALL). Concluyen losautores que la genotipificación TPMT debería de serseriamente considerada como parte integral de la aten-ción previa al tratamiento con tiopurinas25.

2. Transportadores de fármacos. A medida queaumentó la evidencia de que el sólo metabolismo defármacos no podía dar cuenta de toda la variabilidad enla respuesta a medicamentos, se inició la exploración deotros procesos que también pudieran ser determinantesen la disposición de los fármacos. Los transportadoresson proteínas responsables de acarrear moléculas defármacos a través de las membranas biológicas y, por lotanto, juegan un papel clave en los procesos de absor-ción, distribución, metabolismo y excreción de fármacos.La glicoproteína-P (P-gp), por ejemplo, uno de lostransportadores mejor caracterizado, se encuentra ensitios estratégicos del organismo y funciona como bom-ba de eflujo, llevando en forma activa moléculas desdeel interior al exterior de células y tejidos, lo que setraduce en cambios de la absorción intestinal, la distri-bución en el SNC, la excreción biliar y la eliminaciónurinaria. Sujetos portadores de variantes alélicas defec-tuosas del gen que codifica la P-gp (llamado gen MDRI)tienen aumentada la absorción de muchos fármacos y alas mismas dosis exhiben concentraciones sanguíneassuperiores, comparados con quienes no tienen lospolimorfismos del gen26.

Las potenciales consecuencias funcionales de los

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Cuadro 4Fármacos que son sustratos, inhibidores o inductores de algunas isoenzimas del citocromo P-450

Tomados de: Relling MV, Giacomini KM7 e Isaza MC,et al.16

Enzima Sustrato Inductor Inhibidor

bupropion, ciclofosfamida, efavirenz,ketamina, meperidina, metadona, nevi-rapina, selegilina.

AINEs, candesartan, ciclofosfamida,fenitoina, fluvastatina,glibenclamida,glimepirida, irbesartan, losartan, nate-glinida, rosiglitazona, rosuvastatina,sildenafil, torasemida, valproato, warfarina.

amitriptilina, citalopram, clobazam, clomi-pramina, clopidogrel, diazepam, escita-lopram, estrógenos, imipramina, ome-prazol y otros iBP, fenitoina, talidomida.

alprenolol, amitriptilina, atomoxetina,carvedilol, clorpromazina, clomipra-mina,clozapina, codeina, desipramina,dextrometorfan,flecainida, flufenazina,fluoxetina, haloperidol, hidrocodona,imipramina, maprotilina, meperidina,metadona, metanfetamina, metoprolol,mexiletina, morfina, nortriptilina, oxico-dona, paroxetina, perfenazina, propafe-nona, propranolol, tioridazina, timolol,tramadol, trazodone.

alfentanil, alfuzosina, alprazolam, amio-darona, amitriptilina, amlodipina, astem-izol, atorvastatina, beclometasona, bude-sonida, buspirona, canabinoides, carbama-zepina, ciclosporina, cilostazol, cisapride,clindamicina, clomipramina, clonazpam,clopidogrel, c ocaina, dapsona, dexameta-sona, dextrometorfan, diazepam, diltiazem,eritromicina, estrógenos, etosuximida,fluticasona, imipramina, indinavir, isradi-pino, ketoconazol, lansoprazol, lidocaina,lovastatina, mibefradil, midazolam, nifedi-pina, nimodipina, paricalcitol, pioglitazona,pranlukast, pravastatina, prednisolona,quinina, rifampicina, ranolaxine, repagli-nida, rimonabant, ritonavir, sertralina,sildenafil, simvastatina, sirolimus, sitaglip-tina, tacrolimus, tadalofilo, tamsulosina,terfenadina, pruebaosterona, triazolam,valdenafil, verapamilo, warfarina, zolpidem.

2B6

2C9

2C19

2D6

3A4/5

Ciclofosfamida, derivadosde artemisinina, dipirona,efavirenz, fenobarbital,rifampicina, ritonavir.

aprepitant, carbamazepina,fenobarbital, fenitoina,noretindrona, prednisona,primidona, rifampicina.

carbamazepina, derivadosde artemisinina, feno-barbital, fenitoina,rifampicina.

Ninguno.

carbamazepina, celecoxib,efavirenz, dexametasona,etosuximida, fenobarbital,Hypericum perforatum,fenitoina, primidona,rifampicina.

Clopidogrel, ticlopidina,thioTEPA

amiodarona, cimetidina, clopi-dogrel, fluconazol, fluvoxamina,gemfibrozil, metronidazol, mico-nazol, fenitoina, sulfametoxazol,tamoxifen, valproato, zafirlukast.

amiodarona, clopidogrel, cloran-fenicol, cimetidina, fluconazol,fluvoxamina, inhibidor bomba deprotones, isoniacida, ketoconazol,omeprazol, sertralina, ticlopidina,zafirlucast.

amiodarona, cimetidina, clomi-pramina, desipramina, fluoxetina,flufenazina, haloperidol, mibe-fradil, paroxetina, propafenona,quinidina,risperideno, ritonavir,sertralina, tioridazina.

amiodarona, aprepitant, canabi-noides, cimetidina, claritromicina,eritromicina, fluconazol, gemfi-brozil, inhibidores de proteasa,itraconazol, jugo de toronja,ketoconazol, metronidazol, mibe-fradil, norfloxacina, omeprazol,pozaconazol, pristinamicina,quinina, sertralina, telitromicina,voriconazol, zafirlukast

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polimorfismos en los genes que codifican transportado-res han sido difíciles de precisar, debido a la complejidady ubicuidad de todo el sistema de acarreadores defármacos y a que en muchos casos no se modifican losniveles séricos sino los intracelulares, con las conse-cuentes limitaciones en el diseño de estudios que exigendeterminar la concentración del fármaco en tejidos. Unbuen ejemplo es el del metformin, un agente antidiabéticoque mejora la captación de glucosa en músculo e hígado.El transportador OCT1 (transportador 1 de cationesorgánicos) es el encargado de la captación hepática delfármaco, un prerrequisito para que éste desempeñe sufunción intracelular. Se ha demostrado que algunospolimorfismos defectuosos del gen OCT1 se asocian condisminución del efecto metabólico del medicamento,debido a la reducción de su acumulación hepática, sinque se vea afectada la concentración sérica del fárma-co27. Este estudio ilustra no sólo las dificultades técnicaspara demostrar algunos efectos farmacogenéticos enhumanos, sino que sus resultados contrarían un paradig-ma de la farmacología, según el cual existe una relacióndirecta entre niveles sanguíneos de fármaco y magnitudde su efecto, pues en este caso la concentración tisulardel medicamento no es reflejo de su concentraciónsanguínea.

BIOMARCADORES QUE INCIDEN EN LAFARMACODINÁMICA

La información sobre los factores genéticos queafectan el metabolismo y el transporte de fármacosexcede en mucho la de los factores que inciden sobre larespuesta. La identificación de los genes y los poli-morfismos implicados en los fenotipos de respuesta afármacos es una labor más ardua, pues la búsqueda confrecuencia debe incluir no sólo las moléculas blanco delfármaco y las que están implicadas en los eventos post-receptor, sino otras vías relacionadas8. Como la mayoríade las veces existe poca información acerca de la ruta deacción del fármaco, por lo general se requieren métodosde búsqueda de grandes porciones del genoma («whole-genome analysis»), técnicas de alto rendimiento y altísi-mo costo, capaces de detectar SNPs hasta en centenaresde miles de segmentos a lo largo del genoma e identificartoda una gama de genes candidatos a estar asociados conla respuesta28. Algunos ejemplos son:

Vitamina K epóxido reductasa (VKOR). Lawarfarina inhibe esta enzima, codificada por el genVKORC1, y en esa forma impide la activación de losfactores de la coagulación II, VII, IX y X, que dependende la vitamina K reducida (Figura 2). En las dosis

Figura 2. Ciclo de la vitamina K. La enzima epóxido reductasa (VKOR) reduce a la vitamina K. La vitaminaK reducida es un cofactor para la activación de los factores de la coagulación II, VII, IX y X; en el procesola vitamina K es oxidada. En el siguiente ciclo la VKOR regenera vitamina K reducida. La warfarina inhibela VKOR impidiendo la activación de los factores de la coagulación.

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efectivas individuales de warfarina inciden factoresgenéticos relacionados con los polimorfismos, tanto delgen VKORC1 como del gen que codifica la enzimaCYP2C9, cuya función es inactivar el medicamento29,30.De acuerdo con la evidencia disponible, en el año 2007la FDA le exigió al laboratorio farmacéutico que en elinserto del producto se incluyera la recomendación a losprescriptores para que tuvieran en cuenta los genotiposCYP2C9 y VKORC1, aunque no se mencionó cómoutilizar la información genética en el estimativo de lasdosis10. Finalmente, mediante un estudio conducido enusuarios de warfarina de diferentes grupos étnicos,recientemente se validó el algoritmo de dosificación delfármaco basado en variables demográficas, clínicas yfarmacogenéticas; de hecho, ya se ha creado el sitio web(www.warfarindosing.org) para ayudar a los clínicos enel cálculo de las dosis del fármaco30.

Receptores adrenérgicos βββββ-2. Ya se ha establecidoque las variantes alélicas Arg16Gly y Gln27Glu del genADRB2, que codifica para el receptor beta-2 adrenérgico,son marcadores farmacogenéticos. Aunque no todos losestudios concuerdan en los resultados, la mayor eviden-cia sugiere, por ejemplo, que el alelo Gly16 se asocia nosólo con severidad del asma, sino con poca respuesta alos broncodilatadores agonistas beta-2, en comparacióncon las personas portadoras del alelo nativo Arg16. Deotra parte, los beta-bloqueadores son un grupo de medi-camentos con excelente margen de seguridad y ampliagama de efectos terapéuticos, sobre todo en el áreacardiovascular. Entre los efectos indeseables de estegrupo de agentes se encuentra la dislipidemia, queincluye aumento de triglicéridos y descenso de HDL-C;este es un clásico efecto adverso de tipo farmacogenético,donde el alelo Glu27 del receptor ADRB2 es elbiomarcador del riesgo31,32.

Receptor de la vitamina D (VDR). En algunoscasos, medicamentos utilizados en el tratamiento de lamisma enfermedad pueden tener efectos opuestos segúnel genotipo del paciente. Nguyen TV et al.33 citan elcurioso ejemplo de mujeres con osteoporosis tratadascon alendronado o raloxifeno. Las pacientes con el alelob del gen VDR tuvieron mayor incremento de la densidadmineral ósea (DMO) que aquellas con la variante B delmismo gen; por el contrario, las pacientes tratadas conraloxifeno y portadoras del alelo B tuvieron mayorincremento de la DMO que las pacientes portadoras delalelo b. En el grupo de mujeres tratadas con ambos

fármacos no hubo asociación entre el polimorfismo delgen VDR y los cambios en la DMO.

BIOMARCADORES TUMORALES

Los diferentes perfiles de expresión génica de unaenfermedad no sólo pueden arrojar información conrespecto al curso natural de la enfermedad (por ejemplo,marcadores tumorales que indican un riesgo incre-mentado de metástasis) sino también usarse como blan-cos críticos contra los cuales dirigir «balas» farmaco-lógicas altamente específicas. De hecho el desarrollo demarcadores genómicos relacionados con respuesta altratamiento es uno de los escenarios más promisorios dela farmacogenómica. Algunos biomarcadores de estetipo ya han sido aprobados por la FDA en la categoríade «pruebas requeridas» (http://www.fda.gov/cder/genomics/genomic_biomarkers_table.htm); estos sonalgunos ejemplos:

Receptor del factor de crecimiento epidérmico(EGFR). Cetuximab y erlotinib bloquean el EGFR y seusan en algunos tipos de cáncer. Mutaciones activantesdel gen EGFR se asocian con respuesta a estos agentes,por lo que resultan útiles únicamente en pacientes conevidencia inmunohistoquímica de sobreexpresión delEGFR.

Receptor 2 de la familia del factor de crecimientoepidérmico (Her2/neu). En el tratamiento de cáncer demama el trastuzumab, un anticuerpo monoclonal huma-nizado, ha resultado útil sólo en pacientes quesobreexpresan el receptor Her2/neu en su tejido tumoral.Las pacientes deben ser seleccionadas con este criterio,porque el fármaco es inefectivo en los dos tercios depacientes que no sobreexpresan el blanco del fármaco.

Cromosoma Filadelfia. En el tratamiento de adultoscon leucemia linfoblástica aguda el dasatinib está indi-cado únicamente en el subgrupo de pacientes concromosoma Filadelfia positivo (Ph+ALL).

IMPACTO CLÍNICO

Es largo y tortuoso el camino a recorrer para que unmarcador farmacogenómico llegue a ser validado yadoptado en la práctica médica. Se debe demostrarprimero que el polimorfismo se asocia con un rasgo y serefleja en un fenotipo, es decir, que existe asociacióngenotipo-fenotipo y tiene real valor predictivo de res-

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puesta farmacológica. Enseguida se debe confirmar,mediante ensayos clínicos controlados y estudios decosto-efectividad, que la genotipificación prospectiva esclínicamente relevante y aporta en forma significativa ala toma de decisiones terapéuticas. Por último, es nece-sario demostrar que los hallazgos en un grupo étnicopueden ser extrapolados a otro grupo étnico, porque siel verdadero beneficio de una prueba farmacogenéticaestá en encontrar oportunamente los pacientes que sesalen de la media y responden a dosis inusualmente altaso bajas, el impacto en cada grupo étnico dependerá de laprevalencia de los polimorfismos responsables de dicharespuesta, es decir, del porcentaje de personas que sebeneficiarían de la prueba3,8,34,35. Un estudio reciente en5,052 usuarios de warfarina con INR entre 2 y 3 validóun algoritmo de dosificación basado en variables demo-gráficas, clínicas y farmacogenéticas al confirmar que,si bien el algoritmo no es mejor que los esquemasconvencionales de dosificación de warfarina en 54% delas personas que responden adecuadamente a las llama-das dosis usuales, sí tiene valor predictivo para detectara 46% de los pacientes que requieren dosis mayores omenores que las medias, por ser portadores de genotiposinusuales30. Los resultados de este estudio, sin embargo,podrían no ser extrapolables a grupos étnicos cuyospolimorfismos genéticos sean diferentes a los incluidosen la muestra estudiada.

Una vez surtidos estos requisitos es frecuente encon-trar grandes dificultades para la incorporación de laprueba en la práctica clínica y que ocupe el lugar que semerece para decidir a priori el medicamento o la dosisa prescribir. Varias pueden ser las razones por las cualesla implementación clínica de la información farmacogenó-mica ha sido mínima hasta ahora. Sin ignorar la resisten-cia del prescriptor para abandonar la estrategia de«ensayo y error» y su inseguridad para elegir fármacoso ajustar dosis con base en el perfil genético del paciente,es preciso admitir que una gran cantidad de medicamen-tos con margen de seguridad amplio tienen efectosfácilmente detectables mediante examen físico oparaclínicos sencillos y que, ante un evento indeseable ofalla terapéutica, en muchos casos existe la opción derecurrir a medicamentos alternativos, sin mayores se-cuelas para el paciente; en tales circunstancias laspruebas farmacogenéticas son realmente inocuas. Porotro lado, muchos fármacos poseen vías de transporte ometabólicas paralelas y un transportador o una enzima

funcional pueden compensar la proteína deficiente. Fi-nalmente, una variante alélica con un impacto funcionalcomprobado puede no tener efectos clínicos manifiestos,o hacerlo sólo bajo ciertas circunstancias, porque facto-res medio ambientales, la comorbilidad del paciente y lasinteracciones farmacológicas pueden modificar el valorpredictivo de muchos biomarcadores farmacogenómicos;no se debe perder de vista que las respuestasfarmacológicas son fruto de una serie de variablesgenéticas y ambientales que interaccionan de maneracompleja y que la información farmacogenómica puedeser sólo un elemento de juicio más para predecir unarespuesta36.

De modo que la promesa de la farmacogenética deconvertirse en un instrumento que contribuya a identifi-car «el fármaco adecuado, a las dosis adecuadas, en elindividuo adecuado» únicamente se irá logrando a me-dida que se comprenda de qué manera las variacionesgenómicas se traducen en variaciones en las respuestasa fármacos, y éstas, a su vez, tengan impacto clínico, enel sentido que tienen el potencial de mejorar la relaciónde seguridad/eficacia de un fármaco37. Los siguientesson algunos ejemplos donde la información farmacogenó-mica es potencialmente útil para la toma de decisionesterapéuticas:

Oncología. Tal vez en ningún otro campo de lamedicina se ha necesitado con tanta urgencia el descu-brimiento de nuevos agentes con mayor selectividad deacción y el desarrollo de protocolos de tratamiento conmayor poder predictivo como en la quimioterapia delcáncer. Los costos del tratamiento, el uso de fármacoscitotóxicos con estrecho margen de seguridad, la granvariabilidad individual en la tolerabilidad de los pacien-tes y en la respuesta al tratamiento, las secuelas devas-tadoras de las fallas terapéuticas, etc, han hecho delmanejo del cáncer un terreno propicio para beneficiarsedel descubrimiento de marcadores farmacogenómicos38.

Los dos escenarios de la farmacogenómica, lagenotipificación del paciente y la genotipificación deltumor, se perfilan como poderosos instrumentos quecontribuirán a eliminar muchas de las incertidumbres yfracasos de la estrategia anticancerosa tradicional. En elprimer caso, ya se han puesto de ejemplo las potencialesconsecuencias clínicas del fenotipo metabolizador delpaciente, en lo que respecta a tamoxifen y tioureas. Porotro lado, la caracterización farmacogenómica de mu-chos tipos de cáncer ha hecho posible el desarrollo de

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una nueva generación de agentes capaces de dirigirse enforma altamente selectiva contra moléculas críticas delproceso neoplásico y ha posibilitado la estratificación delos pacientes con base en la genética del tumor, mejoran-do significativamente la relación riesgo/beneficio delmanejo de muchos tipos de cáncer; tal es el caso detrastuzumab, cetuximab y dasatinib, ya mencionados38.

Esta identificación de marcadores genéticos de sus-ceptibilidad al tratamiento ha exigido incluso reformularla estrategia de investigación de nuevos medicamentosanticancerosos, pues con frecuencia no se puede extra-polar la respuesta de células tumorales a partir delgenotipo hecho sobre células normales (casi siemprelinfocitos) del paciente, debido a la presencia de aberra-ciones cromosómicas y aneuploidías (número variablede cromosomas) en células neoplásicas, en cuyo casotales células podrían responder en forma diferente acomo lo hacen células normales39.

Infección por VIH. El SIDA es un proceso crónicoque requiere tratamiento de por vida, con complejascombinaciones de medicamentos potentes y de estrechomargen de seguridad. Es de esperar entonces que lafarmacogenómica juegue aquí un papel importante,aunque muchos descubrimientos están todavía en fasede investigación y es necesario vencer numerosos obstá-culos antes de que tengan aplicabilidad clínica. Lavariabilidad interindividual en los resultados del trata-miento antirretroviral es consecuencia de una multitudde factores del huésped y del virus, aunque el granprogreso en la farmacogenómica del VIH ha ocurrido enel estudio y aplicación de las bases genéticas de lasusceptibilidad o resistencia del virus a los agentesantirretrovirales40, tópico que no será objeto de trata-miento en esta revisión.

Hasta ahora sólo unos pocos polimorfismos genéticosdel paciente están claramente asociados con respuestasindeseables a los antirretrovirales. Estos son algunosejemplos41-44:1. Hipersensibilidad: El abacavir es un inhibidor

nucleósido de la transcriptasa inversa, de amplio usoen el tratamiento de la enfermedad. Entre 3% y 6% delos usuarios puede provocar una reacción de hiper-sensibilidad potencialmente letal, que contraindica eluso subsiguiente del medicamento. Esta reacción seasocia con el alelo HLA-B*5701 del correspondientegen del complejo mayor de histocompatibilidad. Lagenotipificación HLA-B*5701 es recomendada por

las autoridades sanitarias como prueba previa a laprescripción por primera vez o al reinicio del fárma-co. Como tamizaje pretratamiento en caucásicos ehispanos es costo-efectivo; en poblaciones orientalesy negras, donde la prevalencia del alelo HLA-B*5701es menor, aún no se ha definido la relevancia clínicadel estudio.

2. Desorden de los lípidos: Se hallan comprometidoscinco genes que influyen en los niveles séricos delípidos, con variantes de APOE y APOC3 comoprincipales factores de riesgo de dislipidemia (sobretodo hipertrigliceridemia) asociada con antirretro-virales, en particular con el ritonavir. Se estima quesi se implementara la estrategia de seleccionar eltratamiento antirretroviral de acuerdo con el genotipopodría reducirse en 30% el número de personas quedesarrollan hipertrigliceridemia.

3. Desórdenes mitocondriales: Los trastornos meta-bólicos de la toxicidad mitocondrial provocada poragentes antirretrovirales, en particular los inhibidoresde la transcriptasa inversa nucleótidos, se atribuyena la inhibición de la transcripción de genes quecodifican enzimas de la fosforilación oxidativa, debi-do a la acumulación de mutaciones en el ADNmitocondrial (mtDNA); aún no se ha descrito elgenotipo de riesgo para esta toxicidad.

4. Hiperbilirrubinemia: Es un efecto adverso deindinavir (IDV) y atazanavir (ATV), asociado conalelos defectuosos del gen del transportador de labilirrubina no conjugada al interior de la célula (genSLCO1B1) y del gen de la UDP-glucuronosil-transferasa 1A1 (UGT1A1), la enzima encargada deconjugar la bilirrubina. Las frecuencias de estosalelos varían entre los grupos étnicos, razón por lacual la ictericia por IDV y ATV es más frecuente ennegros y muy rara en orientales.

5. Neurotoxicidad: La efectividad y toxicidad delefavirenz depende críticamente de la actividad de laenzima CYP2B6, encargada de su degradación; aconcentraciones séricas bajas (<1 mg/l) se asocia conresistencia y falla terapéutica, y a concentracionesaltas (>4 mg/l) con riesgo incrementado de trastornosdel SNC.Inmunología de trasplantes. Algunos polimorfismos

genéticos dividen la población en individuos con alta,media o baja capacidad de producción de mediadores derespuesta inmune, y ciertos fenotipos de «alta inmuni-

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dad» se asocian con predisposición al rechazo de órga-nos trasplantados. Además, los fármacos inmunosu-presores tienen margen de seguridad estrecho, de modoque la subdosis se asocia con rechazo del órgano tras-plantado y la sobredosis con inmunosupresión; en estoscasos la farmacogenética podría contribuir a la selec-ción del fármaco y las dosis sobre una base másindividualizada, con mayor probabilidad de éxito. Lossiguientes son algunos ejemplos de agentes inmunosu-presores sobre los cuales hay evidencia de que ciertospolimorfismos genéticos influyen sobre los resultadosdel tratamiento45,46:1. Ácido micofenólico: es un inhibidor suicida de la

enzima inosin monofosfato deshidrogenasa (IMPDH),de mucha importancia en la proliferación y funcionesde linfocitos B y T. Este agente es muy vulnerable alimpacto de las variantes genéticas que codificantransportadores, enzimas y receptores involucradosen su absorción, transporte, metabolismo y mecanis-mo de acción; pocas veces un mismo fármaco estásujeto a tanta variedad de genes altamente poli-mórficos, con actividad aumentada, normal, defi-ciente o nula. Sin embargo, todavía no hay consensoacerca de la relevancia clínica de la farmacogenéticadel ácido micofenólico, y bien podría ser este un buenejemplo de interacciones complejas de fármaco-genes,donde las consecuencias fenotípicas de algunospolimorfismos pudieran ser contrarrestadas por otrospolimorfismos. Esta es una de las razones por lascuales los análisis haplotípicos (toma en cuenta elefecto combinado de varios alelos) aumentan laprobabilidad de detectar biomarcadores farmaco-genómicos potencialmente útiles en la práctica clíni-ca.

2. Inhibidores de calcineurina: La ciclosporina y eltacrolimus impiden la activación de las células T.Aunque la relevancia clínica de la farmacogenéticade estos agentes no ha sido establecida en formaconcluyente, ya se conocen algunos hechos. Porejemplo, el fenotipo alto productor de TGF-α1 (fac-tor-α1 de crecimiento transformante) se asocia conincremento en el riesgo de nefrotoxicidad severa porciclosporina en personas con trasplante cardíaco.También se halló fuerte asociación entre genotipodeficiente del transportador glicoproteína-P del do-nante y nefrotoxicidad por ciclosporina en el reci-piente. En forma similar, algunos estudios han en-

contrado que en el trasplante de hígado tanto elgenotipo metabolizador del recipiente como el deldonante afectan la farmacocinética del tacrolimus;en efecto, los pacientes que reciben hígados de do-nantes con el genotipo CYP3A5 nativo (no mutado)requieren mayores dosis para alcanzar niveles san-guíneos terapéuticos de tacrolimus, que los pacientesrecipientes de hígados de donantes con genotipometabolizador deficiente, aunque el genotipo delrecipiente influye más que el genotipo del donante.

3. Azatioprina: Actúa como antimetabolito e inhibe lasíntesis de purinas. Como ya se dijo es degradada porla tiopurina metil-transferasa (TPMT), una enzimapolimórfica que divide a la población en metaboli-zadores rápidos, intermedios y lentos, con conse-cuencias en términos de efectividad y seguridad: adosis útiles y bien toleradas por los metabolizadoresrápidos, los metabolizadores lentos tienen mayorriesgo de mielotoxicidad y de sobre-inmunosupresión.La FDA recomienda la gentotipificación TPMT enpacientes candidatos a tratamiento con azatioprina.Varios. Pueden citarse muchos otros ejemplos donde

la farmacogenómica ofrece una herramienta potencial-mente útil en la toma de decisiones médicas, con fármacosque se caracterizan por tener eficacia y toxicidad impre-decibles, por sus grandes variaciones individuales rela-cionadas con las dosis efectivas, o por poseer tiempos delatencia terapéutica prolongados. Este es el caso de losantiepilépticos, los antidepresivos, los antipsicóticos ylos colinérgicos útiles en la enfermedad de Alzheimer(rivastigmina, donepecilo, etc)47,48, cuyas variacionesfarmacogenéticas parecen ser importantes en la determi-nación de su eficacia, tolerabilidad y seguridad, aunqueha sido difícil precisar algunos casos. Igualmente esdeseable la identificación prospectiva de los pacientesque tolerarán y responderán a fármacos como los medi-camentos antifactor de necrosis tumoral-α (etanercept,infliximab, adalimumab), que son costosos, actúan tar-díamente y sólo cerca de 60% de los pacientes respondea ellos49.

IMPACTO EN EL DESARROLLO DEFÁRMACOS

Históricamente, más de 90% de las moléculas estu-diadas como fármacos potenciales nunca llegaron almercado por eficacia insuficiente o toxicidad inacepta-

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ble en animales o humanos. Incluso, después de habersido lanzados al mercado, algunos medicamentos debie-ron ser retirados por toxicidad inesperada, como ocurrióhace algunos años con astemizol, terfenadina,fenfluramina y mibefradil. Esto muestra la ineficienciadel modelo experimental convencional para el desarrollode fármacos y fue un llamado de atención para laimplementación de nuevas técnicas más eficientes y conmayor poder predictivo50. El cambio del «paradigma dela química» (se buscan deliberadamente o se encuentrande manera accidental moléculas con efectos medicinalesy prácticamente lo último que se conoce de ellas es cómoactúan), al «paradigma de la biología» (se caracterizamolecularmente una ruta metabólica o una función y seinterviene en un lugar crítico, sintetizando la moléculaque module la ruta, bloquee o estimule la función3,7) hamejorado el rendimiento y acortado los tiempos deinvestigación farmacológica.

La farmacogenómica no sólo tiene el potencial deinfluir en la eficacia y la seguridad, sino que se estáconvirtiendo en una fuente de desarrollo de medicamen-tos aún más rápida y eficiente. En efecto, para laindustria farmacéutica la farmacogenómica brinda laoportunidad de descubrir mejores fármacos, detectaroportunamente a los pacientes con la predisposicióngenética a una buena respuesta y reducir significa-tivamente costos del proceso experimental preclínico yclínico. Actualmente, en forma simultánea con los estu-dios de seguridad y eficacia, se llevan a cabo sub-estudios genómicos exploratorios que se proponen iden-tificar biomarcadores predictores de respuestasfarmacológicas de interés (terapéuticas o indeseables);estos estudios parten de la premisa de que el perfil deexpresión génica de los pacientes que responden de unamanera a un tratamiento, es diferente del perfil deexpresión génica de quienes responden distinto.

Durante las fases tempranas de investigación eldescubrimiento de un biomarcador que permitaestratificar la población de enfermos en subgrupos deacuerdo a la respuesta terapéutica, hace posible excluiranticipadamente los pacientes que responderán de formainadecuada al agente en estudio, con la consecuentereducción de fallas terapéuticas, reacciones adversas ycostos de investigación. Así, fármacos que pudieranhaber sido abandonados por problemas de seguridad/eficacia en el conjunto de enfermos, podrán ser aproba-dos para subgrupos de enfermos, beneficiando a pacien-

tes, prescriptores, autoridades sanitarias y a la propiaindustria farmacéutica. Además, se reduce la probabili-dad de retiros post-mercadeo debido a efectos indesea-bles, al permitir encontrar a tiempo los pacientes de altoriesgo51-53.

El término teragnóstico se refiere a pruebas diag-nósticas ligadas directamente con una terapia específi-ca, es decir, una estrategia de tratamiento individualizadoen función de una prueba farmacogenómica que identi-fica el paciente que probablemente se beneficiará operjudicará con el fármaco. Una vía rápida y una formarazonable de evitar un tratamiento inútil o inaceptable-mente riesgoso, que le abre las puertas a un esquema detrabajo mancomunado entre la industria farmacéutica yla industria diagnóstica, para el co-desarrollo y la apro-bación simultánea de nuevos fármacos con sus respec-tivos marcadores farmacogenómicos que predicen res-puesta53.

CONSIDERACIONES ÉTICAS Y LEGALES

Los avances en el campo de la farmacogenómica hanllevado a las autoridades sanitarias y oficiales a consi-derar su impacto a nivel social, ético y legal y a tomaracciones regulatorias. Para mayor información al res-pecto se recomienda consultar la página de la OMShttp://who.int/genomics/elsi/en/

Aunque la farmacogenética es una disciplina ligadacon menores problemas éticos que otras aplicacionesmédicas de la genética, tales como el diagnósticopresintomático de enfermedades sin tratamiento actual,porque se enfoca en los polimorfismos relacionados conrespuesta a fármacos, por lo general no asociados conenfermedad; desde luego toda prueba farmacogenómicadebe contar con el consentimiento informado del pacien-te, y de todos modos los resultados de estas pruebasdeben ser mantenidos en forma confidencial y los pa-cientes protegidos del riesgo de estigmatización o discri-minación como resultado de la prueba; por la mismarazón, la incorporación de minorías étnicas en algunosestudios farmacogenómicos debe ser objeto de conside-raciones especiales1.

No obstante debe hacerse una distinción, porque laspruebas no asociadas con factores de riesgo o enferme-dad (por ejemplo, el genotipo metabolizador) resultanmenos inquietantes con respecto a la confidencialidaddel paciente, riesgo de mal uso de la información y

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posibilidad de estigmatización, que aquellas pruebaspredictoras de respuesta a tratamientos (ejemplo, el her-2 en cáncer de mama), pues la posterior prescripción ono del fármaco a subgrupos de pacientes, prácticamentedejará al descubierto su condición genética. Tambiénpodría resultar estigmatizada la persona con baja proba-bilidad de responder a un tratamiento, aunque tambiéntenga baja probabilidad de desarrollar la enfermedad,sobre todo si el estado de no respondedor se asocia conenfermedad crónica de alto costo3. El hecho de resultarinelegible para un tratamiento puede generar ansiedad ytemores y podría tener un impacto negativo en asuntosde seguros y empleo54.

Desde el punto de vista investigativo, por la natura-leza sensible de la información genética, los estudiosfarmacogenómicos que generalmente acompañan a losensayos clínicos farmacológicos deben recibir un tratoespecial, con consentimiento informado separado y de-claración expresa de anonimización de muestras bioló-gicas y datos, tiempo de conservación de las muestras yconsejería genética, entre otros. El hecho de identificarlos subgrupos de pacientes con predisposición genéticaa una buena respuesta terapéutica plantea el interrogan-te de ¿qué hacer con aquellos que portan un «genotipoprobablemente no respondedor»?3

En lo que toca con el prescriptor, en la medida que seincremente el número de marcadores farmacogenómicosvalidados clínicamente, aumentará el número de fármacoscon indicaciones, precauciones o contraindicacionesrelacionadas con la presencia o ausencia de un biomar-cador genético. Esta tendencia implica que los clínicostendrán que enfrentarse a información farmacogenómicaal momento de prescribir algunos medicamentos o ajus-tar unas dosis. De modo que en casos bien definidos noestá lejos el día en que podrá ser considerado no éticoexponer a un individuo a un fármaco (o a una dosis)inefectivo o peligroso, cuando la respuesta hubierapodido ser prevista con un prueba farmacogenética.Ansell SM et al.55 citan el caso de una persona que habíamuerto por arritmia cardíaca desencadenada por unsíndrome de QT largo. La historia clínica y electro-cardiográfica de una hermana asintomática de 18 añosfue revisada por ocho cardiólogos especializados enelectrofisiología, y sólo dos de ellos conceptuaron quedebería ser tratada con beta-bloqueadores. Enseguida seles reveló a los médicos el genotipo de la joven, quemostraba su condición de portadora de la misma muta-

ción causante de la muerte de su hermana. Todos loscardiólogos recomendaron terapia con beta-bloqueadoresy tres de ellos sugirieron además la implantación dedesfibrilador. Este ejemplo, que puede hacerse extensi-vo a muchas circunstancias médicas, muestra cómo unasimple prueba genética es capaz de provocar cambiosradicales en el abordaje terapéutico propuesto.

Como ya se ha mencionado, las grandes diferenciasinter-étnicas en las prevalencias de los marcadoresfarmacogenómicos modifican la relación riesgo/benefi-cio de muchos medicamentos en función de los gruposétnicos, pues la relevancia clínica del efecto benéfico oindeseable dependerá de la frecuencia del marcador encada población. Las implicaciones éticas y legales delcambio en la relación de seguridad/eficacia de los medi-camentos de acuerdo con la impronta genética de cadagrupo étnico también son claras y deberían ser tenidas encuenta por prescriptores y autoridades sanitarias. Final-mente, esta variabilidad inter-étnica también se debeconsiderar por los organismos oficiales encargados delos programas de farmacovigilancia, como por las com-pañías farmacéuticas en sus planes de mercadeo17.

NUEVAS PERSPECTIVAS

Ninguna revisión de las relaciones entre genes ymedicamentos está completa si no se mencionan, aunquesea en forma somera, dos novedosos mecanismos deregulación de la expresión génica, llamados a convertir-se en una rica fuente de nuevos medicamentos y deinteresantes descubrimientos en el campo de la farmaco-genómica. En primer lugar, ahora sabemos que lasexposiciones ambientales no solo pueden producir cam-bios en el genoma (mutaciones) y causar malformacio-nes y otras enfermedades, sino que pueden inducircambios en la expresión génica sin modificar la secuen-cia del ADN. La epigenética tiende un nuevo puente queconecta el ambiente y el genoma al explicar la expresiónde genes por mecanismos que no están codificados en elADN. Estos cambios ADN-independientes, debidos ametilación de ADN, modificación de histonas en lacromatina y microRNAs (miRNAs), desempeñan unpapel fundamental en los patrones de expresión génicadurante el desarrollo y diferenciación normales, perotambién juegan su papel en una variedad de respuestasbiológicas y en el desarrollo de muchas enfermedades,notablemente del cáncer donde, por ejemplo, es común

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encontrar hipermetilación en la región del promotor degenes supresores de tumores, asociada con la pérdida dela capacidad de expresión del gen. De otra parte, muchosgenes que codifican enzimas, transportadores, recepto-res, segundos y terceros mensajeros involucrados con eldestino o la acción de fármacos están bajo controlepigenético. La farmacoepigenómica es un nuevo cam-po de la ciencia que empieza a encontrar explicacionesa respuestas farmacológicas no explicadas por lafarmacogenómica53,56-58.

El segundo mecanismo tiene que ver con un grupo dereceptores nucleares que empiezan a ser reconocidoscomo reguladores de la transcripción, porque se unen asitios específicos del genoma y controlan la expresión deuna gran cantidad de genes. Entre los reguladores de estetipo mejor caracterizados se encuentran el «pregnane Xreceptor» (PXP), los «retinoid-related orphan receptors»(RORs), el «constitutive androstane receptor» (CAR),los «liver X receptors» (LXRs), los «peroxisomeproliferator-activated receptors» (PPARs) y el «vitaminD receptor» (VDR). La expresión de genes que codificanenzimas y transportadores de fármacos es coordinadapor una compleja red de estos factores, que actúan comosensores de xenobióticos potencialmente tóxicos y en-vían señales para su eliminación. Aunque todavía noestán suficientemente estudiados, se acepta que lospolimorfismos genéticos de estos receptores nuclearespueden influir en su actividad reguladora, en su poten-cial de inducir o inhibir enzimas y transportadores y enla severidad de ciertas interacciones farmacológicas40,59.

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