FARMACOLOGIA BÁSICA

Laise Santos

Farmacêutica/ EBSERH/Hospital das Clínicas Mestre em Ciências Biológicas

Doutoranda em Biotecnologia e Biociências - FIOCRUZ

Determinantes da variação interindividual

da resposta aos fármacos

1- REDUÇÃO DA DEPURAÇÃO RENAL DOS FÁRMACOS

- Considerar ajustes posológicos a pacientes renais

- Vancomicina

- Antibióticos aminoglicosídicos

- Digoxina

AJUSTES POSOLÓGICOS

Pouca ligação a proteínas plasmáticas

Eliminação predominantemente renal

Calculo de dose - CrCl

Monitoramento dos níveis plasmáticos

Dose 500mg Pós Diálise

2- REDUÇÃO DA DEPURAÇÃO HEPÁTICA DOS FÁRMACOS

Determinantes da variação interindividual

da resposta aos fármacos

Avaliação da resposta clínica e concentração plasmática

– Pacientes portadores de doenças hepáticas;

Baixo efeito de 1° passagem – Níveis elevados na corrente sanguínea – Efeitos adversos!

Pró-farmacos

-- Ineficácia

Fármacos com elevado efeito de 1° passagem

-- Maior absorção --- Toxicidade!!

3- FALÊNCIA CIRCULATÓRIA ASSOCIADA A INSUFICIÊNCIA CARDÍACA/CHOQUE

A Compensação neuroendócrina pode reduzir significativamente os fluxos

sanguíneos renal e hepático

– fluxo renal e hepático reduzido

ex: lidocaína (administrar metade da taxa de infusão habitual);

Determinantes da variação interindividual da

resposta aos fármacos

Metabolização Fração livre corrente sanguínea RAM

4- ALTERAÇÃO DA LIGAÇÃO DOS FÁRMACOS ÀS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

• Hipoalbuminemia – Reduz

a extensão da ligação dos

fármacos ácidos e neutros;

- Ex: Fenitoína

Determinantes da variação interindividual da

resposta aos fármacos

Caso clínico

Paciente, A.J.L, sexo feminino, 78 anos, portadora de lúpus ES, encontra-se

internada na enfermaria de Hematologia, 7°sul, realizou recentemente uma cirurgia

para colocar uma válvula cardíaca, após alguns dias a paciente passou a apresentar

episódios de febre. O médico suspeitando de um quadro infecioso prescreveu o

antibiótico Vancomicina 1g, EV, 12/12hs por 10 dias enquanto aguardava o resultado

dos exames. Desde então a paciente não teve episódios febris, porém ao quarto dia

de administração da Vancomicina ,a paciente queixou-se de problemas de audição.

O médico ao ler seus exames confirmatórios da infecção bacteriana, percebe

também que a creatinina da paciente está aumentada indicando um agravamento de

sua função renal.

BASEADO NESTES RELATOS, O QUE PODE TER PROVOCADO ESSE

SINTOMA?

QUAL MEDIDA PODE SER TOMADA PARA MINIMIZAR ESSE QUADRO?

-IDADE

-FUNÇÃO RENAL REDUZIDA

-DOSE

- FATORES INDIVIDUAIS (GENÉTICOS)

- FARMACOS DE BAIXO ÍNDICE TERAPÊUTICO

FATORES DE RISCO

SERÁ QUE ELA FAZIA USO DE UM SÓ

MEDICAMENTO?

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Muitos pacientes requerem uma terapia com várias drogas,

frequentemente sob a supervisão de vários médicos, isto aumenta o risco

de interações medicamentosas adversas importantes, o que ressalta

a importância do conhecimento das interações e da identificação precoce

dos pacientes em risco.

CONCEITO:

INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA: É uma resposta farmacológica ou

clínica a administração de uma combinação de medicamentos, diferente

dos efeitos de dois agentes dados individualmente.

Aumento/redução do efeito;

Aparecimento de um novo efeito;

VOLTANDO AO CASO CLÍNICO

Vamos dar uma olhada na prescrição da paciente:

MEDICAMENTOS:

- Losartana, 50mg, VO, 1 X dia

- Anlodipino 5 mg, VO, 1X dia]

- Omeprazol 20mg, VO, 1X dia

- Vancomicina 1g, EV, 12/12hs

- Gentamicina 80mg, 3 amp, EV 12/12h

Potencial interação

EFEITO NEFROTÓXICO ADITIVO

VANCOMICINA GENTAMICINA

Potencial Interação

VOLTANDO AO CASO CLÍNICO

Vamos dar uma olhada na prescrição da paciente:

MEDICAMENTOS:

- Losartana, 50mg, VO, 1 X dia

- Anlodipino 5 mg, VO, 1X dia]

- Omeprazol 20mg, VO, 1X dia

- Vancomicina 1g, EV, 12/12hs

- Gentamicina 80mg, 3 amp, EV 12/12h

- Furosemida, 20mg, 2 amp, EV, 12/12H

CÉLULAS CILIADAS NA CÓCLEA

ESTRIA VASCULAR

AMINOGLICOSÍDEOS

Amicacina/ gentamicina

DIURÉTICO DE ALÇA

Furosemida

RISCO DE OTOTOXICIDADE

• A toxicidade auditiva provocada pelo uso desta classe

de medicamentos geralmente é IRREVERSÍVEL

• FARMACO-FARMACO/ FARMACO-ALIMENTO/FARMACO-EXAMES/ SUBSTÂNCIAS QUÍMICAS

INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA

TIPOS

INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA

CONSEQUÊNCIAS:

- Falha terapêutica

- Aparecimento de efeitos indesejáveis – RAM

- Aumento do tempo de internação --- CUSTOS

IDENTIFICAR E GERENCIAR A INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA

EXISTEM INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS BENÉFICAS?

INTENCIONAIS E BENÉFICAS

Potencializar os efeitos terapêuticos;

Reduzir os efeitos colaterais;

Redução de doses terapêuticas

1. EFICÁCIA INDIVIDUAL -impossibilidade de separar os componentes

2. No caso de um evento adverso? Qual o princípio ativo responsável?

3. Necessidade de ajuste de ambos os fármacos ?

NOS HOSPITAIS – TENDÊNCIA USO DO FARMACO ISOLADO

-AJUSTE INDIVIDUAL DE FÁRMACOS

-BAIXO CUSTO

MELHOR ADESÃO, PORÉM ALGUMAS DESVANTAGENS!

1- Aumento da eficácia terapêutica

(Broncodilatadores, antibióticos)

2- Maior duração de efeito

(penicilina + probenecida)

3- Redução efeitos tóxicos

FOLINATO DE CÁLCIO

METOTREXATO

Redução da toxicidade ao metotrexato

Sua ação consiste na inibição da síntese

do DNA, RNA, timidinato

INTENCIONAIS E BENÉFICAS

CLASSIFICAÇÃO DAS INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

EFEITO

• LEVE

• MODERADA

• GRAVE

LATÊNCIA

• RÁPIDA

• LENTA

MECANISMO

• FISICO-QUÍMICA

• FARMACOCINÉTICA

• FARMACODINÂMICA

INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA GRAVE

POTENCIALMENTE FATAL / SEQUELA IRREVERSÍVEL

FUROSEMIDA GENTAMICINA OTOXICIDADE

AAS HEPARINA HEMORRAGIA

INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA MODERADA

AQUELA QUE PODE COMPROMETER - NECESSÁRIO GERENCIAR!

PREDNISONA VARFARINA RISCO DE

SANGRAMENTO

Monitorar - Coagulograma

LEVOTIROXINA OMEPRAZOL TSH

Solicitar TSH e ajustar dose conforme

necessidade

INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA LEVE

POUCO PERCEPTÍVEL NAS DOSES USUAIS

Vômito, hipotensão,

hipotermia PARACETAMOL CLORAFENICOL

Visto quando :

• Paracetamol dose igual ou maior que 1g por quatro vezes ao

dia;

• Cloramfenicol dose maior ou igual a 500mg a cada seis horas.

• Mais perceptível em crianças

PERÍODO DE LATÊNCIA DA INTERAÇÃO

1- INÍCIO RÁPIDO

CODEÍNA MORFINA DEPRESSÃO RESPIRATÓRIA

•Uso concomitante

•Efeito aditivo

GERENCIAR OS

RISCOS!

Descontinuação/ redução da dose

Hipotensão/ sedação/ coma

INÍCIO LENTO

FLUXETINA SANGRAMENTO VARFARINA INR

aumento

OMEPRAZOLE DIAZEPAN SEDAÇÃO, FRAQUEZA,

TONTURAS

Trocar por Lorazepam (glucoronidação)/ redução dose

MECANISMO DE AÇÃO

1- INTERAÇÕES FÍSICO-QUÍMICAS

2- INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS

3- INTERAÇÕES FARMACODINÂMICAS

MECANISMO DE AÇÃO

1- FISICO-QUÍMICA

• Fármacos podem interagir quando misturados em infusão venosa, frascos ou

seringas.

PRECIPITAÇÃO EM CONECTORES Y

CEFTRIAXONA GLUCONATO DE CÁLCIO

Qualquer substância que contenha cálcio

- SRL/ Fosfato de cálcio/

EVENTOS CARDIOPULMONARES – RISCO DE MORTE

PRECIPITAÇÃO QUANDO ADM

CONCOMITANTE

1- FISICO-QUÍMICA

USADOS COMO FINS TERAPÊUTICOS

Carvão ativado --- Intoxicação

Vitamina C --- aumento absorção do ferro

Protamina – Heparina

EDTA – Intoxicação por Chumbo

MECANISMO DE AÇÃO

1- INTERAÇÕES FÍSICO-QUÍMICAS

2- INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS

3- INTERAÇÕES FARMACODINÂMICAS

• Um dos fármacos modifica a

cinética de outro administrado

concomitantemente.

ABSORÇÃO

TETRACICLINA CARBONATO DE CÁLCIO

RECOMENDAÇÃO: AUMENTAR O INTERVALO 2-3HS

Perda da eficácia do antibiótico

DISTRIBUIÇÃO

FÁRMACOS ÁCIDOS -------------- ALBUMINA

FÁRMACOS BÁSICOS --------------Alfa- glicoproteína ácida

Câncer, ICC, Inflamação, gravidez, estresse, dano hepático,

queimados, pós-cirurgicos, desnutrição.

Condições que alteram as concentrações de

proteínas plasmáticas

DISTRIBUIÇÃO LIGAÇÃO A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

BIOTRANSFORMAÇÃO

Os mecanismos farmacocinéticos envolvidos

nestas interações consistem principalmente

em mudanças no complexo enzimático

citocromo P450 (CYP), que pode ser inibido

ou induzido por algumas drogas, afetando

assim a biotransformação destas drogas

AUMENTO REDUÇÃO

METABOLIZAÇÃO

Indução enzimática Inibição enzimática

Menor eficácia Maior concentração

plasmática

Maior toxicidade – acúmulo

de metabólitos

Maior risco de toxicidade

Pode resultar também em menor

eficácia no caso de Pró-fármacos

METABOLIZAÇÃO

INDUTOR ENZIMÁTICO

Potente indutor de algumas enzimas do citocromo P-450 RIFAMPICINA

contraceptivos hormonais sistêmicos

Intoxicação digitálica

10% dos pacientes a DIGOXINA é convertida em metabólitos inativos por

bactérias do colon. A coadministração com a TETRACICLINA inibe o

metabolismo e aumenta a absorção da digoxina.

NAUSEAS, VÔMITO, ARRITMIAS

O SIGNIFICADO CLÍNICO DAS INTERAÇÕES POR INDUÇÃO ENZIMÁTICA

PODE SER DETERMINADO POR VÁRIOS FATORES INCLUINDO:

O índice terapêutico e a eficácia da droga;

A fração eliminada por biotransformação;

As enzimas envolvidas no “clearance” metabólico;

A potência dos indutores enzimáticos;

O polimorfismo genético individual.

FÁRMACOS QUE ALTERAM A MOTILIDADE TGI

ANTICOLINÉRGICOS: Escopolamina

Reduz esvaziamento gástrico/

reduzem a motilidade intestinal

Aceleram o esvaziamento

gástrico/ aumentam a

motilidade intestinal

Metoclorpramida

Lesões

Gastrointestinais

Redução da

eficácia

ELIMINAÇÃO

O processo de reabsorção tubular está sujeito a alterações principalmente

pela mudança do pH urinário.

As drogas ácidas

salicilatos e barbitúricos NaHCO3, acetazolamina

alcalinizantes EXCREÇÃO

As drogas de caráter básico

anfetaminas,

procainamida

Ácido ascórbico EXCREÇÃO

MEMANTINA BICARBONATO Clearance

reduzido em

80%

Aumento do risco de aparecimento

de efeitos adversos!!

MECANISMO DE AÇÃO

INTERAÇÕES FARMACODINÂMICAS

Sinergismo Antagonismo

Adição Fisiológico

Soma Farmacológico

Potencialização Químico

INTERAÇÕES FARMACODINÂMICAS

SINERGISMO AUMENTO

• ADIÇÃO:

O efeito dos agentes químicos combinados é maior do

que a soma dos efeitos individuais

• POTENCIALIZAÇÃO:

O efeito final dos dois agentes é igual à soma dos efeitos individuais

BENZODIAZEPÍNICOS OPIÓIDES

MIDAZOLAM MORFINA

INTERAÇÕES FARMACODINÂMICAS

ANTAGONISMO

- FARMACOLÓGICO

-Competitivo

-Não competitivo

CASO CLÍNICO

Paciente, J.P.S, 34 anos, chega ao HCPE apresentando fortes dores. No histórico o

paciente relata está em tratamento contra a depressão e faz uso de um inibidor seletivo

da recaptação de serotonina, o Escitalopram. Na admissão encontra-se Eupnéico,

Normocorado, Isocórico. O médico faz o diagnóstico de Osteomielite e prescreve o

antibiótico Linezolida.

Dieta VO sem restrições

Escitalopram 20 mg, VO 1x ao dia/Linezolida 600mg, EV, 12/12H/ Omeprazol

20mg antes das refeições.

12hs após a administração da Linezolida o paciente encontra-se desorientado, T

=39°, Taquicárdico, PA 160 X 90.

O médico suspeita de uma crise serotoninérgica provocada pela associação do ATB

com o antidepressivo. Como vc classificaria a interação?

O médico suspeita de uma crise serotoninérgica provocada pela

associação do ATB com o antidepressivo. Como você classificaria a

interação?

EFEITO?

LEVE/ MODERADO/ GRAVE

LATÊNCIA?

LENTA/RÁPIDA

MECANISMO?

FARMACODINÂMICO/FARMACOCINÉTICO/FISICO-QUÍMICO.

ACESSO A BASE DE DADOS

BASES DE CONSULTA

REAÇÕES ADVERSAS A

MEDICAMENTOS

SEGURANÇA NO USO DE MEDICAMENTOS

ASPECTOS HISTÓRICOS

• 1775 a 1778 – William Withering – Eventos adversos aos digitálicos

• 1890 – Mortes com clorofórmio (anestesia)

• 1937 – Dietilenoglicol, EUA, veículo da sulfanilamida causa 105 mortes

• 1959-1961 – Epidemia de Focomelia por Talidomida

TOTALMENTE SEGURO?

• Qualidade;

• Eficácia;

• Seguro para o objetivo ou objetivos para os quais é proposto.

• Discrasia sanguínea fatal, que ocorre em um de cada 5.000 pacientes tratados com um

medicamento novo, só é provável que seja identificada depois que 15.000 pacientes

tenham sido tratados e observados,

MONITORIZAÇÃO DA SEGURANÇA PÓS-COMERCIALIZAÇÃO

Atualmente, um terço de todos os lançamentos sai do mercado nos

primeiros dois anos de comercialização.

RETIRADO MOTIVO

Dextrofenfluramina Lesões cardíacas

Cerivastatina Rabdomiólise

Rofecoxibe Eventos cardiovasculares

Fenfluramina Lesões cardíacas

A farmacovigilância consiste da ciência e das atividades relativas à

detecção, avaliação, compreensão e prevenção de efeitos

adversos ou quaisquer outros possíveis problemas relacionados a

medicamentos.

FARMACOVIGILÂNCIA

- Produtos fitoterápicos;

- Medicamentos tradicionais e complementares;

- Hemoterápicos;

- Produtos biológicos;

- Produtos para a saúde;

- Vacinas

CEFTAROLINA FOSAMILA

USO RESTRITO

CEFALOSPORINA 5° GERAÇÃO

Medicamento novo - (2014)

OMS

“Qualquer resposta prejudicial ou indesejável e não

intencional que ocorre com medicamentos em doses

normalmente utilizadas no homem para profilaxia, diagnóstico,

tratamento de doença ou para modificação de funções

fisiológicas ”

Reação Adversa a Medicamentos (RAM)

RAM X EFEITO COLATERAL X INTOXICAÇÃO

• ANTI-HISTAMÍNICOS:

Uso principal: ALÉRGIA

Efeito secundário: Sonolência, informação descrita na bula e já esperada nas doses

habituais. EFEITO SECUNDÁRIO E PREVISÍVEL. Em alguns casos benéfico.

• AAS: Uso crônico pode causar irritação e sangramento no estômago. EFEITO PREVISÍVEL.

EFEITO COLATERAL

Se a resposta é desejável, não é RAM!!

Se a resposta é indesejável, RAM!!

INTOXICAÇÕES

Doses acima da usual para

profilaxia/diagnóstico/

tratamento

CLASSIFICAÇÃO DAS RAMs

Reações tipo B:

Reações tipo A:

Ocorrem com mais frequência;

Relacionada a dose;

Previsíveis e menos graves

“Podem ser tratadas com uma

simples redução da dose”

Bizarras

Não relacionadas a dose

Incomum

Reações tipo A:

Efeitos tóxicos: Intoxicação digitálica; síndrome

serotoninérgica com ISRSs

Efeitos colaterais:efeitos anticolinérgicos de

antidepressivos tricíclicos

Gerenciamento

• Dose

• Baixa mortalidade

Reações tipo B:

Incomum

Não relacionada a um efeito farmacológico

Inesperada

Alta mortlidade

Reações imunológicas: hipersensibilidade à penicilina

• Reações idiossincráticas: porfiria aguda, hipertermia maligna,

pseudoalergia (ex.: rash em uso de ampicilina)

AVALIAÇÃO DA GRAVIDADE

As vezez subjetiva – OMS --- CRITÉRIOS

GRAVE

Reação adversa grave é um efeito nocivo, que ocorre durante

tratamento medicamentoso e pode resultar em:

Morte, ameaça à vida, incapacidade persistente ou significante,

anomalia congênita, efeito clinicamente importante, hospitalização

ou prolongamento de hospitalização já existente.

Como reconhecer as reações adversas?

“ Os profissionais de saúde são os mais aptos a identificar

as RAMs, devido a sua estreita relação com o paciente”.

CRITÉRIOS PARA DIFERENCIAÇÃO DE RAM E MECANISMOS

PATOLÓGICOS DE DIFERENTES DOENÇAS

• O paciente usou o medicamento prescrito na dose recomendada?

• Aconteceu a suspeita de RAM apos a administração do medicamento?

• O intervalo entre o início e a administração do medicamento é

plausível?

• Avaliar o que ocorreu com a suspeita de RAM após a interrupção do

medicamento e monitorar a ocorrência de quaisquer eventos adversos;

• Avaliar as causas que poderiam explicar as reações

• Verificar na literatura a existência de reações anteriores

RAM ERROS DE MEDICAÇÃO

• Erros de prescrição;

• Dispensação

• administração

Um dos maiores empecilhos para se definir a freqüência com que ocorre uma reação

adversa é a SUBNOTIFICAÇÃO de suspeitas de reações adversas, outro é a

incerteza em estimar o número de pacientes que fazem uso do medicamento

(denominador).

COMO NOTIFICAR?

Ferramenta

COMO NOTIFICAR SUSPEITAS DE RAM?

“Todos os profissionais devem notificar as RAMs, mesmo quando

houver dúvidas quanto a sua relação com determinado medicamento”.

NOTIFICAÇÃO Instituição de saúde Centros de vigilância

Formulário de notificação de suspeita de RAM poderá ser preenchido e

enviado para ANVISA

Dúvidas sobre medicamentos?

DISPENSAÇÃO FARMACÊUTICA – 3° ANDAR

RAMAL – 3706

Farmacêuticos: Laise Santos/ Carolina da Matta/ Gyslaine Alves/ Jauro Lopes/ Eliane Leite

UNIDADE DE FARMÁCIA CLÍNICA

Farmacêuticos: Aracelly França/ Regina Freire / Valdemir de Paula

Serviço de Informações sobre Medicamentos

•Para solicitações de informações sobre medicamentos – enviar e-mail para: cimhcpe@gmail.com

Farmacêutica: VIVIANE NASCIMENTO