1

FARMAKOTERAPIJA AFEKTIVNIH I PSIHOTIČNIH POREMEĆAJA

Miroslav Savić

OKVIR

Znaci, kao objektivne (npr. zapažanje da je pacijent agitiran), i simptomi, kao subjektivne

manifestacije patološkog procesa (npr. žalba pacijenta da se oseća depresivno ili bez energije), u

psihijatriji nisu tako jasno razdvojeni kao u drugim oblastima medicine i često se preklapaju.

Ipak, opisi znakova i simptoma u psihijatriji ostali su uglavnom nepromenjeni tokom decenija, u

kojima su se desile i dešavaju velike promene u razumevanju i klasifikaciji psihijatrijskih bolesti

(naredna izdanja dva osnovna sistema klasifikacije psihijatrijskih bolesti, DSM-VI i ICD-11,

očekuju se 2012. godine). Zbog toga je poznavanje znakova i simptoma od velikog značaja kako

za dijagnostiku, tako i za tretman, uključujući farmakoterapiju, u ovoj oblasti. Znaci i simptomi

su elementi psihijatrijskih skala procene, koje se razvijaju s ciljem olakšavanja postavljanja

dijagnoze, ali i obezbeđivanja bazičnih vrednosti za praćenje progresa bolesti tokom vremena ili

odgovora na terapijske intervencije, kao što je primena psihofarmaka. Za praktično svaku

dijagnostičku grupu psihijatrijskih oboljenja razvijeno je po nekoliko specifičnih skala procene

(npr. Montgomery-Asberg-ova i Hamilton-ova skala za procenu poremećaja raspoloženja; skala

za procenu pozitivnih, odnosno skala za procenu negativnih simptoma kod shizofrenije i

psihoze), koje su omogućile objektivizaciju kliničkih istraživanja u ovoj oblasti. Ipak, ono što

treba naglašavati uvek, a posebno je primenljivo u oblasti psihijatrije: pacijenti su mnogo više od

skupine znakova i simptoma. Većina psihijatrijskih znakova i simptoma ima koren u normalnom

ponašanju, i moguće ih je posmatrati kao elemente u spektru ponašanja koji se prostire od

normalnog do patološkog. Svakako, koncept kontinuuma ne treba da previdi činjenicu da

pacijenti sa psihijatrijskim poremećajima često ispoljavaju jedinstveni (suštinski drugačiji od

normalnog) kvalitet svog patološkog stanja.

Tradicionalno, najvažnija tačka razdvajanja u klasifikaciji psihijatrijskih poremećaja jeste

razlikovanje neuroza i psihoza. Termin neuroza obuhvata poremećaje koje najviše karakteriše

anksioznost, koja se izražava direktno ili je izmenjena kroz odbrambene mehanizme. Međutim,

ovaj termin se ne odlikuje preciznošću, izuzev što nedvosmisleno podrazumeva očuvanost testa

realnosti i organizacije ličnosti, i postao je opsoletan. U slučaju psihoza, kod pacijenta je u

velikoj meri narušen test realnosti (ne prepoznaje svoje stanje kao bolesno i ometajuće po

svakodnevne aktivnosti, odnosno, postoji potpuno pomanjkanje kritičkog uvida prema sebi), a

  2

oštećenje mentalnog funkcionisanja se manifestuje sumanutostima (deluzije), halucinacijama,

konfuzijom, oštećenom memorijom. U svakodnevnoj psihijatrijskoj upotrebi, termin psihotičan

postao je sinonim za teško oštećenje socijalnog i personalnog funkcionisanja koje karakteriše

socijalno povlačenje i nesposobnost sprovođenja uobičajenih aktivnosti na poslu i u

domaćinstvu. Sa velikim oštećenjem testa realnosti, osobe nekorektno vrednuju tačnost svojih

percepcija i misli, i izvode nekorektne zaključke o spoljnjoj realnosti, uprkos suprotstavljenim

dokazima koji im se iznose. Termin psihotičan se ne odnosi na manje distorzije realnosti, koje

uključuju pitanja relativne procene. Na primer, depresivne osobe koje, u skladu sa svojim

raspoloženjem, potcenjuju lična postignuća ne treba opisivati kao psihotične, ali osobe koje u

depresivnom osećaju krivice veruju da su izazvale prirodne katastrofe jesu psihotične. I

formalno, u klasifikaciji psihijatrijskih bolesti, postoje kategorije koje povezuju afektivne i

psihotične simptome. Tako, oba krajnja pola poremećaja raspoloženja, epizode manije i teške

velike depresije, mogu da budu sa psihotičkim simptomima ili bez njih, dok se, s druge strane,

depresivna epizoda nakon psihotične faze shizofrenije označava kao post-shizofrena depresija.

Konačno, postoji čitava grupa epizodičnih poremećaja kod kojih su i afektivni i shizofreni

simptomi izraženi, ali ne opravdavaju postavljanje dijagnoze bilo shizofrenije bilo depresivne ili

manične epizode, koja se označava terminom shizoafektivni poremećaji.

Konačno, kao što nozološke granice između pojedinih psihijatrijskih poremećaja često nisu oštre,

klasifikacija lekova korišćenjem kategorija kao što su antidepresivi, antipsihotici, anksiolitici i

stabilizatori raspoloženja suviše je uska i ne odražava, doslovno, kliničku primenu psihotropnih

lekova, koja je često znatno šira nego što naziv klase implicira. Inače, o obimu primene

antidepresiva i antipsihotika najbolje govori činjenica da prema podacima za 2007. godinu ove

dve klase lekova zauzimaju šesto, odnosno sedmo mesto po prometu u svetu (veći promet imaju

samo onkološki lekovi, regulatori lipida, respiratorni lekovi, inhibitori protonske pumpe i

antidijabetici), a među 10 lekova sa najvećim pojedinačnim prometom bila su čak tri, formalno

klasifikovano, antipsihotika (olanzapin, risperidon i kvetiapin).

POREMEĆAJI RASPOLOŽENJA

Raspoloženje je preovlađujuće i održavajuće unutrašnje osećanje koje utiče na („boji“) ponašanje

osobe i njenu percepciju sveta. Afekt je spoljnji izraz raspoloženja, koji se prati na osnovu

varijacija u facijalnoj ekspresiji, tonu glasa, upotrebi ruku (gestikulacije), pokretima tela.

  3

Raspoloženje može da bude normalno, uzdignuto (elacija) ili spušteno (depresija). Zdrave osobe

doživljavaju širok raspon raspoloženja i imaju podjednako širok repertoar afektivnih izraza, i

osećaju da mogu da kontrolišu raspoloženje i afekt. Poremećaji raspoloženja (ili: poremećaji

afekta) su grupa kliničkih stanja koja karakteriše gubitak osećaja kontrole raspoloženja i

subjektivni doživljaj velikog distresa (patnje). Pacijenti sa uzdignutim raspoloženjem pokazuju

ekspanzivnost, haotičnost i grandioznost ideja, smanjenje sna. Pacijenti sa depresivnim

raspoloženjem doživljavaju gubitak energije i interesa, osećaj krivice, teškoće sa koncentracijom,

gubitak apetita, misli o smrti ili suicidu. Prema tome, poremećaji raspoloženja uključuju i

promene u nivou aktivnosti, kognitivnim sposobnostima, govoru i vegetativnim funkcijama (kao

što su san, apetit, seksualna aktivnost). U zavisnosti od intenziteta, ovi poremećaji vrlo često

dovode do oštećenja u interpersonalnom, socijalnom i profesionalnom funkcionisanju.

Poremećaji raspoloženja se javljaju u epizodama. Pacijenti koji doživljavaju samo velike

depresivne epizode imaju veliki depresivni poremećaj. Pacijenti koji doživljavaju i manične i

depresivne (ili mešovite) epizode, kao i pacijenti koji doživljavaju samo manične epizode, imaju

bipolarni poremećaj, tip I. Pacijenti čije epizode maničnih simptoma ne ispunjavaju kriterijume

za maničnu epizodu, a doživeli su jednu ili više velikih depresivnih epizoda, imaju bipolarni

poremećaj, tip II (sa hipomanijom). Lakši oblici unipolarne depresije se označavaju kao

distimija, a bipolarnog poremećaja, ciklotimija (sa periodima epizoda hipomanije i depresivnih

epizoda koje ne ispunjavaju kriterijume za veliku depresivnu epizodu), i oni se često ne leče

psihofarmacima.

Pacijenti sa dijagnozom velikog depresivnog poremećaja pri brižljivom ispitivanju neretko

otkrivaju epizode maničnog ili hipomaničnog ponašanja koje su prošle neopaženo; s druge

strane, prilikom praćenja takvih pacijenata uvek treba paziti na moguću pojavu epizode

hipomanije ili manije, što bi se odrazilo i na terapijski pristup. Rizik da će pacijent sa povratnim

depresivnim poremećajem imati epizodu manije nikada ne može da se isključi u potpunosti, bez

obzira na broj prethodno doživljenih depresivnih epizoda. S druge strane, poremećaji

raspoloženja mogu da budu praćeni psihotičnim simptomima (sumanutosti, halucinacije), i tada

se dijagnostikuje psihotična depresija ili psihotični bipolarni poremećaj. Psihotične simptome

mogu da imaju manična epizoda ili teška epizoda velike depresije.

  4

VELIKI DEPRESIVNI POREMEĆAJ

Veliki depresivni poremećaj (velika depresija, unipolarna depresija) javlja se bez istorije

manične, mešovite ili hipomanične epizode. Za dijagnostikovanje ovog poremećaja potrebno je

da u anamnezi postoji dve ili više velikih depresivnih epizoda u trajanju od najmanje dve nedelje.

Osoba sa dijagnozom velike depresivne epizode doživljava najmanje četiri (prema ICD-10;

prema DSM-IV: pet) simptoma sa liste koja uključuje 1) depresivno raspoloženje, 2) gubitak

interesa ili zadovoljstva u gotovo svim aktivnostima, 3) značajne promene u telesnoj masi (više

od 5% za mesec dana) ili apetitu, 4) promene u spavanju (insomnija ili hieprsomnija), 5)

psihomotornu agitaciju ili retardaciju, 6) zamor ili gubitak energije, 7) osećaj beskorisnosti ili

krivice, 8) smanjenu sposobnost razmišljanja ili koncentracije, ili neodlučnost i 9) povratne misli

o smrti ili suicidu ili pokušaj suicida. Svi navedeni simptomi mogu da budu različitog intenziteta.

U skladu sa intenzitetom simptoma, velika depresivna epizoda može da se kvantifikuje kao blaga

(u tom slučaju, neophodno je da bude prisutno najmanje pet simptoma da bi se smatrala velikom

depresijom), umerena i teška. Životna prevalencija velikog depresivnog poremećaja je visoka, i

procenjuje se na oko 15%. Poremećaj je dvostruko češći kod žena u odnosu na muškarce, a

prosečno vreme nastupa je sredina treće decenije života. Prema proceni SZO, depresija

predstavlja vodeći uzrok nesposobnosti na globalnom nivou: prosečni pacijent sa velikim

depresivnim poremećajem oko 35 dana godišnje nije sposoban da radi ili sprovodi uobičajene

aktivnosti. Depresivna stanja koja ne ispunjavaju kriterijume za veliku depresiju označavaju se,

zbirno, kao podpragovna depresija, u koju, između ostalih nozoloških entiteta, spadaju i blaga

depresivna epizoda sa četiri simptoma i distimija, koju karakteriše trajanje simptoma u toku 2

godine ili više (videti sliku 1a).

Težina

Trajanje

a)

Težina

Trajanje

b)

Velika depresija 

Distimija Drugi depresivni poremećaji 

Korist od leka>placeba 

Neizvesnakorist 

  5

Slika 1. Dimenzijski pristup depresivnim poremećajima i odgovoru na terapiju. a) Odnos između

dimenzija (trajanje i težina) i kategorija depresivnog poremećaja. b) Korist od antidepresiva, u

poređenju sa placebom, povećava se se težinom i trajanjem depresije. Postoje „pragovne zone“ u

kojima je korist od farmakoterapije neizvesna.

Epizoda depresije se može sagledati sa aspekta tri osnovne dimenzije: težine, trajanja

(hroniciteta) i rizika od ponovnog javljanja (nakon spontane ili terapijom postignute remisije).

Kao što je prikazano na slici 1b, trajanje i težina epizode imaju ključni uticaj na donošenje

odluke o farmakoterapiji depresije; što je depresija intenzivnija i/ilu duže traje, veća je šansa da

će efekat leka biti veći od placeba i da je uvođenje antidepresiva opravdano. Principi

farmakoterapije depresije prikazani su u uokvirenom tekstu. Epizoda depresije traje 6 meseci i

duže, i terapija se karakteriše postojanjem akutne faze, čiji je cilj postizanje remisije, ali i

obaveznom kontinuiranom fazom, čiji je cilj da se spreči da pacijent, usled preranog prekida

terapije, ponovo uđe u istu epizodu depresije (relaps). Za razliku od kontinuirane faze, faza

održavanja nije obavezna, i primenjuje se onda kada postoji velika verovatnoća da će se javiti

nova epizoda depresije, tako da pojedini pacijenti antidepresive primaju doživotno. I prekid

primene antidepresiva je karakterističan. Neophodno je sprovesti postupak postepenog,

dugotrajnog smanjivanja doze pre potpunog prekida, i to iz dva razloga. Prvo, antidepresivi su

lekovi koji mogu da dovedu do ispoljavanja simptoma obustave, kao izraza potencijala

izazivanja fizičke zavisnosti. Rizik od simptoma obustave može da zavisi od nekoliko faktora,

uključujući poluvreme eliminacije leka, trajanje terapije, dozu i brzinu smanjivanja doze. U

reakcije obustave koje su najčešće izveštavane sa antidepresivima spadaju vrtoglavica, senzorne

smetnje (uključujući paresteziju), poremećaji sna (uključujući insomniju i intenzivne snove),

agitacija ili anksioznost, mučnina i/ili povraćanje, tremor i glavobolja. Uopšteno, ovi simptomi

su blagi do umereni, ali kod nekih pacijenata mogu biti velikog intenziteta, i zato je neophodno

primeniti postepeno prekidanje terapije, tokom više nedelja ili par meseci, kao osnovnu meru

predostrožnosti. Druga korist od ovakvog pristupa odnosi se na rizik od relapsa ili javljanja nove

epizode depresije. Ako se antidepresiv naglo obustavi i u narednih nekoliko nedelja dođe do

pojave depresivnih simptoma, pri ponovnom uvođenju leka izostaće brz nastup dejstva

(„resetovanje sata“, odnosno, efekat nastupa nakon uobičajene 2 do 4 nedelje); međutim, ukoliko

  6

je terapija bila u fazi postepenog obustavljanja, ponovno uvođenje pune terapijske doze može da

obezbedi brzo postizanje adekvatnog terapijskog odgovora.

Antidepresivi spadaju u lekove koji su najčešće povezivani sa intoksikacijama, neretko sa

letalnim ishodom. Misli o samopovređivanju i suicidu predstavljaju moguće manifestacije

depresije, i od velikog je značaja poznavanje toksičnog potencijala lekova koje ovi pacijenti

primaju i mogu da, predoziranjem, zloupotrebe. Generalno, toksičnost starijih antidepresiva

(triciklični antidepresivi (TCA) i MAO inhibitori) veća je 10-20 puta u odnosu na novije

antidepresive. Ipak, i ovde je potrebno imati uvid u informaciju koja se odnosi na konkretan

korišćen lek. Tako na primer, klomipramin i venlafaksin, iako pripadaju dvema generacijama

antidepresiva, imaju sličan, umeren potencijal letalnosti u predoziranju.

  7

FARMAKOTERAPIJA DEPRESIVNIH POREMEĆAJA 

• Antidepresivi su efektivni u akutnoj terapiji velike depresije umerenog i velikog intenziteta kod odraslih. Stepen odgovora iznosi oko 50%, u poređenju sa oko 30% sa placebom (učestalost značajnog spontanog poboljšanja iznosi oko 20%). U pojedinim ispitivanjima su dobijani veći odgovori, kako na lek, tako i na placebo, tako da je razlika od oko 15 ‐ 20% u efektu leka i placeba najčešće izveštavana. Prema tome, potrebno je da 5 do 6 pacijenata sa velikom depresijom primaju antidepresiv kako bi se postigao jedan odgovor koji se ne bi ostvario da je pacijent primao placebo. Ovakav efekat se smatra klinički značajnim. Ipak, 55‐65% pacijenata koji primaju antidepresive ima značajne perzistirajuće simptome. 

• Kod dece sa depresijom pre adolescencije (<13 godina) razlika između leka i placeba je mala i nije statistički značajna. 

• Korist od antidepresiva u odnosu na placebo povećava se sa težinom i trajanjem depresije. Jasne pragovne vrednosti za očekivanje klinički značajne koristi od farmakoterapije nisu poznate, i verovatno se razlikuju među pojedincima. Najkonzistentnije razlike u odnosu na placebo dobijaju se kod velike depresije koja je jasno iznad praga za dijagnozu sa aspekta broja i intenziteta pojedinih simptoma, a traje najmanje 2‐3 meseca; u ovim okolnostima, dolazi do apsolutnog smanjenja efekta placeba i posledičnog povećanja relativne razlike između leka i placeba. Odgovor na antidepresive kod velike depresije ne zavisi u velikoj meri od podtipa depresije ili prethodnih životnih događaja. 

• Cilj farmakoterapije depresije jeste rezolucija postojećih znaka i simptoma (tj. remisija) i prevencija javljanja novih epizoda depresije. Akutna faza lečenja traje 6 do 10 nedelja, i sledi je faza kontinuirane terapije, tokom 4 do 9 meseci nakon remisije, u kojoj treba eliminisati eventualne rezidualne simptome i prevenirati relaps. Konačno, faza održavanja traje 12 do 36 meseci, i cilj dugotrajne primene antidepresiva jeste sprečavanje pojave nove epizode depresije. 

• Kod pacijenata sa velikim rizikom od recidiva (osobe mlađe od 40 godina sa dve ili više epizoda depresije u anamnezi, ili osobe bilo koje životne dobi sa tri ili više prethodnih epizoda) može se razmotriti uvođenje doživotne terapije održavanja. 

• Antidepresivno dejstvo, u određenom stepenu, može da se postigne inhibicijom monoamino oksidaze, inhibicijom transportera koji preuzimaju serotonin, noradrenalin i, u manjoj meri, dopamin, blokadom α2 adrenergičkih receptora, kao i serotoninskih receptora tipa 2A, 2C i 3. Efekti blokade α1 adrenergičkih, H1 histaminskih i muskarinskih receptora uglavnom se vezuju za neželjena dejstva. Klinički praktična je podela na starije antidepresive, u koje spadaju triciklični i njima slični antidepresivi (amitriprilin, imipramin, klomipramin, doksepin, maprotilin) i inhibitori monoamino oksidaze (fenelzin, tranilcipromin, i moklobemid kao reverzibilni inhibitor monoamino oksidaze A), i na novije antidepresive, u koje spadaju selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (fluoksetin, flukovsamin, sertralin, paroksetin, citalopram, escitalopram), inhibitori preuzimanja serotonina i noradrenalina (venlafaksin, duloksetin) i više antidepresiva sa raznorodnim mehanizmima dejstva (bupropion, milnacipran, mirtazapin, nefazodon, reboksetin, trazodon). 

• Kod većine pacijenata sa depresijom, različiti antidepresivi imaju sličnu efikasnost kao potencijalni lekovi prve linije. Kod hospitalizovanih pacijenata, amitriptilin bi mogao da bude marginalno efektivniji u odnosu na druge TCA ili SSRI, a stariji MAOI (ne i moklobemid) bi mogli da budu manje efektivni od imipramina. Podaci iz randomizovanih kontrolisanih ispitivanja kod ambulantnih pacijenata sa depresijom su izrazito heterogeni (videti uokvireni tekst: Kontroverze primene antidepresiva), i izbor leka se u velikoj meri zasniva na kliničkom iskustvu propisivača i proceni individualnog pacijenta (životna dob, očekivani neželjeni efekti, prethodni odgovor na terapiju, eventualno predoziranje u anamnezi). 

• Za razliku od neželjenih dejstava, pojavu antidepresivnih efekata karakteriše odloženost (obično 2‐4 nedelje), i u cilju poboljšanja komplijanse neophodno je upoznati pacijenta i njegovu okolinu sa ovom činjenicom. 

• Profili neželjenih dejstava se u određenoj meri razlikuju i među predstavnicima u okviru iste klase antidepresiva, ali se može generalno reći da TCA izazivaju antimuskarinska neželjena dejstva, sedaciju i posturalnu hipotenziju, a SSRI gastrointestinalna, stimulatorna (insomnija, agitacija) i neželjena dejstva vezana za seksualnu funkciju. Pored ovoga, neophodno je pratiti promene telesne mase, posebno u svetlu podataka iz epidemioloških studija da bi dugotrajna primena pojedinih antidepresiva, u umerenim i višim dozama, mogla biti povezana sa povećanom učestalošću dijabetes melitusa. 

  8

U akutnoj terapiji depresije, antidepresivi imaju veći broj alternativa. Ispitivanja različitih vidova

psihološke terapije jesu brojna, ali često nemaju adekvatnu placebo kontrolnu grupu, broj

ispitanika je obično mali, a dijagnoza poremećaja raspoloženja manje striktna nego kod kliničkih

ispitivanja lekova. Ipak, smatra se da tehnike psihoterapije, a pre svega kognitivno-bihejvioralna

terapija, predstavljaju dobar inicijalni tretman kod blage do umerene depresije. S druge strane,

elektrokonvulzivna terapija (EKT) je visoko efektivna u kratkotrajnom tretmanu depresije, sa

brzim nastupom dejstva. Stopa odgovora je visoka, iznosi 80-90%, što prevazilazi 50%

inicijalnog efekta farmakoterapije. EKT može da bude posebno korisna kod pacijenata sa

psihotičnim karakteristikama, teškom suicidalnošću, koji odbijaju da unose hranu, kao i kod

trudnica i pacijenata kod kojih je farmakoterapija kontraindikovana ili nije dala rezultate. Ipak,

EKT izaziva konfuziju i oštećenje memorije, stope relapsa su visoke (u slučaju da izostane faza

kontinuirane primene antidepresiva), i ova tehnika je obično rezervisana za teže kliničke oblike.

Postoje i drugi „fizički“ tretmani koji mogu da imaju povoljan efekat kod pojedinih oblika

depresije, poput repetitivne transkranijalne magnetne stimulacije, stimulacije vagusnog nerva ili

svetlosne terapije.

Konačno, standardizovani ekstrakti kantariona pokazuju kratkotrajnu i srednjoročnu efikasnost

kod blage do umerene depresije koja je komparabilna sa konvencionalnim antidepresivima, sa

povoljnjijom podnošljivošću. Kako primena ekstrakta kantariona kao biljnog leka nosi rizik od

više ozbiljnih inerakcija sa drugim lekovima, a indikovana je kod pacijenata sa potencijalno

životno ugrožavajućom bolešću, potrebno je obezbediti uslove da bude pod adekvatnom

kontrolom zdravstvenih stručnjaka, na način sličan primeni konvencionalnih antidepresiva.

  9

KONTROVERZE U FARMAKOTERAPIJI DEPRESIJE 

• Pristrasnost u publikovanju rezultata kliničkih ispitivanja (favorizuje se publikovanje studija sa afirmativnim rezultatima) ima za posledicu da i inače umerena efikasnost savremenih antidepresivnih lekova, u poređenju sa placebom, bude dodatno smanjena kada se u obzir uzmu i rezultati nepublikovanih studija; tako npr. analiza rezultata 74 randomizovana kontrolisana ispitivanja 12 novijih antidepresiva, podnetih američkoj FDA u sklopu registracije novih lekova, pokazuje da je 51% studija, a ne 94% kako bi se zaključilo iz publikovanih podataka, zaista pokazalo značajno bolji rezultat leka u odnosu na placebo. Iz ovoga bi se moglo zaključiti da propisivanje antidepresivnih lekova predstavlja, u određenoj meri, efikasan način obezbeđivanja placebo efekta, koji je u slučaju antidepresiva neosporan. 

• Depresija je povezana sa povećanim rizikom od suicidalnih misli, samopovređivanja i suicida. Rizik od suicida kod pacijenata sa depresijom mnogostruko prevazilazi rizik u opštoj populaciji, i iznosi oko 10%. Sprečavanje pokušaja suicida predstavlja jedan od ključnih razloga za lečenje pacijenata sa depresijom. Rizik perzistira sve do pojave značajne remisije. Budući da je moguće da tokom prvih nekoliko nedelja lečenja, ili duže, ne bude poboljšanja, potrebno je brižljivo praćenje pacijenata sve dok ne nastane takvo poboljšanje. Opšte je kliničko iskustvo da rizik može da se poveća u ranim fazama oporavka. Meta‐analiza placebo kontrolisanih kliničkih ispitivanja antidepresivnih lekova pokazala je povećani rizik od suicidalnog ponašanja u poređenju sa placebom pri primeni antidepresiva kod pacijenata mlađih od 25 godina; rizik je posebno veliki kod dece i adolescenata (ispod 18 godina). Primenu antidepresiva treba da prati brižljiv nadzor pacijenata, pre svega onih koji su na povećanom riziku, i to posebno na početku lečenja (prvih 4‐6 nedelja) i nakon izmene doze. Pacijenti (i negovatelji) treba da budu upozoreni na potrebu praćenja znakova kliničkog pogoršanja, suicidalnog ponašanja ili misli i neobičnih promena ponašanja, kao i da odmah potraže medicinski savet ukoliko su ovi simptomi prisutni. 

• Komparativna efikasnost antidepresiva kod pacijenata koji ne zahtevaju hospitalizaciju (većina slučajeva), iako predmet brojnih randomizovanih kontrolisanih ispitivanja, nije jednoznačno utvrđena. Čest navod iz sekundarne literature da SSRI imaju prednost kao lekovi prvog izbora, pre svega zbog solidne podnošljivosti i dobre bezbednosti u predoziranju, predstavlja nedovoljno utemeljenu generalizaciju. Postoje brojna istraživanja koja su pokazala superiornost jednog leka iz ove grupe u odnosu na drugi, kao i nekih drugih antidepresiva u poređenju sa SSRI. Meta‐analiza koja je u razmatranje uzela izuzetno veliki broj randomizovanih kontrolisanih ispitivanja (117 studija sa 26.000 ispitanika) u kojima su međusobno poređeni noviji antidepresivi, pokazala je da su mirtazapin, escitalopram, venlafaksin i sertralin značajno efikasniji od duloksetina, fluoksetina, fluvoksamina, paroksetina i reboksetina, dok su escitalopram i sertralin pokazali najbolji profil podnošljivosti, sa značajno manje obustavljanja terapije u odnosu na duloksetin, paroksetin, reboksetin i venlafaksin. Iako ovi podaci ukazuju da bi escitalopram i sertralin mogli da budu antidepresivi prvog izbora, treba naglasiti da klinički značaj superiornosti ovih ili nekih drugih antidepresiva nije jasan. 

• U praksi, pacijenti koji se leče od velikog depresivnog poremećaja neretko dobijaju dva ili više lekova. Dodavanje drugog leka koji nije primarno antidepresiv označava se pojmom augmentacija, a ukoliko drugi lek jeste antidepresiv, kombinacija. Oba pristupa su česta kod pacijenata čija je depresija rezistentna na standardnu monokomponentnu terapiju, a obično se primenjuju nakon što je pokušano sa prebacivanjem sa jednog na drugi antidepresiv (npr. sa SSRI na venlafaksin). Ispitivanja augmentacije litijumom, tiroidnim hormonima, benzodiazepinima, atipičnim antipsihoticima, antiepilepticima dala su neujednačene rezultate, i primena ovih lekova je pre svega empirijske prirode. Primena više lekova uvek nosi i povećani rizik od neželjenih dejstava; tako npr. iako uglavnom efektivni kao augmentacijski lekovi kod velikog depresivnog poremećaja, atipični antipsihotici dovode do povećanog rizika od prekida terapije usled neželjenih efekata. 

  10

BIPOLARNI POREMEĆAJ

Manična epizoda je izdvojeni period abnormalno i perzistentno uzdignutog, ekspanzivnog ili

iritabilnog raspoloženja koji traje najmanje jednu nedelju, ili manje ukoliko pacijent mora da

bude hospitalizovan. Hipomanična epizoda traje najmanje četiri dana, i slična je maničnoj

epizodi, izuzev što nije dovoljno teška da izazove oštećenje u socijalnom ili profesionalnom

funkcionisanju, i nikada nema psihotične osobine. Manija i hipomanija su povezani sa

prekomernim samo-vrednovanjem, smanjenom potrebom za snom, smanjenom sposobnošću

održavanja pažnje, velikom fizičkom i mentalnom aktivnošću, i prekomernom uključenošću u

ponašanja koja dovode do zadovoljstva.

Životna učestalost bipolarnih poremećaja (bipolarni poremećaj I i II, ciklotimija, nespecifikovani

bipolarni poremećaj) iznosi između 3 i 6,5%, a osobe sa ovim dijagnozama imaju čest

komorbiditet sa drugim psihijatrijskim bolestima i lošije opšte fizičko zdravlje u poređenju sa

populacionim prosekom. Bipolarni poremećaj obično nastupa oko 20. godine života, a moguće je

da se javi od ranog detinjstva do sredine 40-ih godina života, ali i kasnije. Ako se simptomi jave

posle 60. godine života, po pravilu se radi o stanju izazvanom drugim bolestima. Kao i kod

većine drugih psihijatrijskih bolesti, u etiologiji značajnu ulogu ima genetski faktor, koji je pod

uticajem različitih okolinskih faktora. Tako, životni rizik pojave bolesti kod monozigotnog

blizanca pacijenta sa bipolarnim poremećajem iznosi 40-70%, a kod ne-blizanačke braće i

sestara, 5-10%. Oblast u kojoj je potrebna posebna pomoć i edukacija pacijenata sa bipolarnim

poremećajem jesu zdravstveni rizici koji su povezani sa razvojem bolesti, ali delom i sa

dejstvima terapije. Ovi pacijenti su češće gojazni, fizički su nedovoljno aktivni, i češće su pušači

u odnosu na opštu populaciju. Značajno je da su pojedini lekovi koji se koriste kod bipolarnog

poremećaja, a posebno antipsihotici (najviše olanzapin, i u manjoj meri kvetiapin), posebno

povezani sa povećanjem telesne mase i rizikom od displipidemije i povećane glikemije, odnosno

razvojem metaboličkog sindroma sa brojnim mogućim komplikacijama.

Primarni cilj terapije bipolarnih poremećaja jeste prevencija javljanja depresivnih ili maničnih

epizoda. U ovu svrhu, moguće je primeniti više psiholoških intervencija: kognitivno

bihejvioralnu terapiju, terapiju interpersonalnog i socijalnog ritma, terapiju fokusiranu na

porodicu, grupne tretmane. Ove intervencije pomažu pacijentu da ustanovi i održi rutinu

svakodnevnih aktivnosti i režim spavanja, kao i da poboljša međuljudske odnose. Dodatno,

  11

mogle bi da budu od koristi i u terapiji i prevenciji maničnih epizoda. Ipak, osnovu savremenog

pristupa ovim pacijentima čini farmakoterapija. Lekovi koji su odobreni za primenu u prevenciji

epizoda poremećaja raspoloženja prikazani su u Tabeli 1. U kliničkoj praksi, kao stabilizatori

raspoloženja koriste se litijum, antikonvulzivi valproat, karbamazepin i lamotrigin, kao i atipični

antipsihotici, pre svega olanzapin i kvetiapin. Treba uočiti da termin stabilizator raspoloženja

implicira da lek približno podjednako prevenira relaps ka oba pola bolesti. Međutim, ovo obično

nije slučaj: litijum, kao najstariji i najkorišćeniji stabilizator raspoloženja, uglavnom uspešno

prevenira maniju, ali je relativno manje efektivan u odnosu na depresiju, dok je lamotrigin

efektivniji u prevenciji depresije nego manije. S druge strane, za kvetiapin se smatra da ispoljava

približno podjednaku (ali, svakako, ne i potpunu) efektivnost u profilaksi oba tipa epizoda

poremećenog raspoloženja. Zbog ovih razlika bolje je koristiti neutralan termin lekovi za

dugotrajnu terapiju (ili terapiju održavanju). U svakodnevnoj primeni je i termin anti-manični

lekovi; predstavnici indikovani za akutnu terapiju epizoda manije navedeni su u Tabeli 1.

Tabela 1. Lekovi koje je američka FDA odobrila za primenu kod bipolarnih poremećaja, u fazi

manije, odnosno u fazi održavanja, sa godinom odobrenja u zagradi

Lek Manija OdržavanjeAripiprazol Da (2004) Ne

Karbamazepin Da (2004) Ne

Valproat Da (1996) Ne

Lamotrigin Ne Da (2003)

Litijum Da (1970) Da (1974)

Olanzapin Da (2000) Da (2004)

Risperidon Da (2003) Ne

Kvetiapin Da (2004) Ne

Ziprasidon Da (2004) Ne

Ključni elementi preporuka za savremenu terapiju bipolarnih poremećaja prikazani su u

uokvirenom tekstu. Ipak, treba imati u vidu da promene u terapijskim stavovima zasnovane na

rezultatima kliničkih ispitivanja s jedne strane, i rezultati daljih kliničkih ispitivanja s druge

  12

strane, nisu uvek u punoj saglasnosti i ne mogu se jasno sagledati iz postojećih preporuka. Tako

na primer, u kratkom periodu od četiri godine, propisivanje litijuma u SAD smanjeno je krajem

20. veka za 50%, a propisivanje valproata povećano tri puta, ali taj podatak nije direktno uklopiv

u rezultate randomizovanog ispitivanja publikovanog 2010. godine (3). Prema ovom istraživanju,

kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem tipa I, kod kojih je klinički indikovana dugotrajna

terapija, prevencija relapsa je verovatnija ukoliko primaju kombinovanu terapiju sa litijumom i

valproatom ili monoterapiju litijumom, nego ako se leče valproatom u monoterapiji. Tokom 2

godine praćenja po 110 pacijenata u svakoj od tri terapijske grupe, potreba za novom terapijskom

intervencijom zbog epizode poremećaja raspoloženja javila se kod 54% pacijenata koji su

primali kombinovanu terapiju, 59% pacijenata koji su primali litijum, odnosno 69% pacijenata

koji su primali valproat. U praksi, ove razlike znače sledeće: potrebno je valproatom lečiti 7,

odnosno 10 pacijenata, da se desi po jedan relaps koji se ne bi javio u slučaju kombinovane

terapije, odnosno, primene litijuma u monoterapiji. S druge strane, treba uočiti da je i kod

najefikasnije, kombinovane terapije, svaki drugi pacijent doživeo relaps, što ukazuje na značaj

daljih istraživanja terapijskih mogućnosti u ovoj indikaciji (3).

  13

FARMAKOTERAPIJA BIPOLARNIH POREMEĆAJA 

• Dijagnoza bipolarnog poremećaja postavlja se na osnovu kliničke slike i uzete anamneze. Ne postoje laboratorijska ispitivanja, tehnike vizuelizacije mozga ili druge objektivne procedure koje bi potvrdile dijagnozu. 

• Pacijenti sa bipolarnim poremećajem imaju 20 puta veći rizik od suicida, u fazi depresivne epizode, u odnosu na opštu populaciju. Bipolarni poremećaji su često pogrešno dijagnostikovani ili previđeni, tako da se postavljanje korektne dijagnoze dešava u samo 20% slučajeva, dok se češće (u 30% slučajeva) postavlja pogrešna dijagnoza velikog depresivnog poremećaja. Za pravilno postavljanje dijagnoze potrebno je da manična ili hipomanična epizoda nisu uzrokovane drugim medicinskim stanjem (poput hipertiroidizma ili multiple skleroze), lekovima (najčešće kortikosteroidi i levodopa) ili sredstvima zloupotrebe (anabolički steroidi, halucinogeni, psihostimulansi). 

• U terapiji bipolarnog poremećaja, posebno se razmatraju akutna manična ili mešovita epizoda, akutna depresivna epizoda, i faza eutimije (normalno raspoloženje), u kojoj treba prevenirati pojavu novih epizoda poremećenog raspoloženja. Pristup terapiji epizoda poremećaja raspoloženja zavisi od toga da li je pacijent prethodno bio na dugotrajnoj preventivnoj terapiji. 

• U slučaju teške manične/mešovite epizode kod pacijenta koji se ne nalazi na dugotrajnoj terapiji bipolarnog poremećaja, inicijalno se primenjuje antipsihotik (obično predstavnik druge generacije) ili valproat per os, a ako je pacijent agitiran, pribegava se parenteralnoj primeni antipsihotika i benzodiazepina. Kada je epizoda manje teška, mogu se primeniti litijum ili karbamazepin. Za olakšanje sna kod agitiranih, suviše aktivnih pacijenata mogu se primeniti benzodiazepini per os. Ako je pacijent prethodno primao dugotrajnu terapiju (obično litijum, valproat ili karbamazepin), treba uvesti najvišu dozu korišćenog leka koja se dobro podnosi. U slučaju da su simptomi neadekvatno kontrolisani sa optimizovanom dozom prvog leka, treba dodati još jedan lek, obično antipsihotik, kako bi se dobila kombinacija dva leka iz različitih klasa. 

• Kod depresivne epizode, pristup je suštinski sličan onome kod manije: ako pacijent nije bio na dugotrajnoj terapiji, uvodi se neki od lekova koji se koriste u terapiji održavanja, a ako dugotrajna terapija jeste sprovođena, vrši se optimizovanje doze i, po potrebi, uvođenje drugog stabilizatora raspoloženja (najčešće, litijum i lamotrigin). Budući da je klinička fenomenologija bipolarne depresije slična onoj kod unipolarne depresije, očekivalo bi se da su antidepresivi efektivni u terapiji depresivne epizode bipolarnog poremećaja. I zaista, kao alternativa kombinaciji dva stabilizatora raspoloženja kod umerene do teške depresivne epizode može se razmotriti kombinovanje jednog ili dva stabilizatora raspoloženja sa antidepresivom (obično noviji antidepresivi). Tradicionalan je stav da antidepresivi jesu efektivni za bipolarnu depresiju, ali da nose rizik od izazivanja manije. Iznenađujuće, jedna velika studija efektivnosti (STEP‐BD) pokazala je da dodatak antidepresiva na terapiju stabilizatorima raspoloženja ne poboljšava depresivne simptome, niti povećava rizik od uvođenja pacijenta u maničnu epizodu. U svakom slučaju, antidepresive ne treba nekritički koristiti kao lekove prvog izbora kod bipolarne depresije. Ako je depresija teška, može se primeniti i elektrokonvulzivna terapija. 

• Izbor terapije održavanja (profilaksa) kod pacijenta sa eutimijom zavisi od dominantnosti epizoda u istoriji bolesti. Ako manija predominira, treba razmotriti dugotrajnu primenu litijuma, aripiprazola, kvetiapina, valproata ili olanzapina, dok se karbamazepin smatra lekom drugog izbora. Ukoliko depresija predominira, lamotrigin i kvetiapin su lekovi prvog, a litijum drugog izbora. Primena adjuvantne kratkotrajne terapije (npr. benzodiazepini ili antipsihotici) može da bude neophodna u slučajevima kada je akutni stresor iminentan ili prisutan, jave se rani simptomi relapsa (posebno insomnija) ili anksioznost postane izražena. Eventualno obustavljanje dugotrajne terapije treba da se sprovodi postepeno, a u donošenju takve odluke treba imati u vidu da rizik od relapsa ostaje prisutan čak i nakon nekoliko godina stalne remisije. Pacijenti koji su primali litijum kraće od 2 godine imali su lošije ishode („odskočni“ efekat ponovnog javljanja maničnih simptoma) nego oni koji nisu primali farmakološku profilaksu. 

  14

SHIZOFRENIJA

Shizofrenija je klinički sindrom koji se karakteriše mešavinom 1) pozitivnih, 2) negativnih, 3)

kognitivnih, 4) afektivnih i 5) motornih simptoma, kao i 6) dezorganizacijom misli i ponašanja.

Težina i relativni udeo pojedinih simptoma variraju među pacijentima i tokom razvoja bolesti,

što je u skladu sa savremenim shvatanjem da je shizofrenija konglomerat fenotipski sličnih

patoloških entiteta i sindroma, a ne jedinstveno psihijatrijsko oboljenje.

Pozitivni simptomi podrazumevaju sumanutosti (lažna uverenja), halucinacije (moguće su u svih

pet senzornih modaliteta, ali su najčešće auditorne prirode) i druge distorzije realnosti koje

dovode do oštećenja uvida u realnost. Iako nijedan od ovih psihotičnih simptoma nije

patognomoničan (visoko specifičan) za postavljanje dijagnoze shizofrenije, njihovo trajanje,

bizarnost i neslaganje sa osnovnim raspoloženjem pacijenta upućuju na ovu dijagnozu. Psihotični

simptomi se javljaju i kod shizofreniformnog poremećaja (u trajanju dužem od jednog, ali

kraćem od šest meseci), akutnog psihotičnog poremećaja (u trajanju jedan dan do jedan mesec),

shizoafektivnog poremećaja (uporedo sa maničnim ili depresivnom sindromom), kao i kod

deluzijskog poremećaja (sumanutosti koje nisu bizarnog sadržaja tokom najmanje mesec dana,

bez drugih simptoma shizofrenije ili poremećaja raspoloženja). Negativni simptomi

podrazumevaju slabljenje ili gubitak niza afektivnih i motivacijskih funkcija (gubitak motivacije,

siromaštvo misli i jezika, nesposobnost doživljavanja zadovoljstva, gubitak interesovanja).

Paradoksalno, iako je jedna od prvih (Kraepelin, 1919) stručnih definicija bolesti glasila

dementia praecox (doslovno, kognitivno propadanje sa nastupom u mladosti), tek je poslednjih

decenija prihvaćeno da kognitivno propadanje predstavlja veoma značajnu i zastupljenu, ako ne i

univerzalnu karakteristiku shizofrenije. Za razliku od deficita afektivnog iskustva i izraza kao

elementa negativne simptomatologije, pacijenti sa shizofrenijom često ispoljavaju povećanu

emocionalnu pobuđenost i reaktivnost koji su u vezi sa pozitivnim simptomima, što se označava

kao emocionalni paradoks shizofrenije. S druge strane, značajni depresivni simptomi, koji ne

mogu da se stave u okvire negativne simptomatologije, prisutni su kod većine ovih pacijenata u

pojedinim fazama razvoja bolesti. Od motornih simptoma, usporenost psihomotorne aktivnosti je

povezana sa negativnim i depresivnim simptomima i može da najavi loš ishod, dok je ekscesivna

motorna aktivnost, od jednostavnih izolovanih pokreta držanja tela, do stereotipnih ponavljanja i

kompleksnih obrazaca aktivnosti u katatonim stanjima, češće povezana sa egzacerbacijama

  15

pozitivnih simptoma. Konačno, treba uočiti da se anksioznost kao izražen simptom često javlja

rano u toku razvoja bolesti, tako da bi uobičajeno tretiranje anksioznih poremećaja kao

komorbideta, a ne kao segmenta kliničkog izraza shizofrenije moglo, delom, da bude artefakt

aktuelnog nozološkog sistema.

Poremećaj obično počinje pre 25. godina, u proseku nešto ranije kod muškaraca nego kod žena, i

teži da perzistira tokom života. Dijagnoza shizofrenije se postavlja isključivo na osnovu

psihijatrijske anamneze i ispitivanja mentalnog statusa; ne postoji laboratorijski test za

shizofreniju. Procenjeni životni rizik od oboljevanja od shizofrenije iznosi oko 0,7%. Etiologija

shizofrenije nije razjašnjena, a smatra se da genetski faktori, vezani za veći broj hromozomskih

regiona, doprinose razvoju bolesti sa 80% podložnosti. Smatra se da nijedan pojedinačan gen

nije dovoljan ili neophodan za razvoj shizofrenije. Srodnici prvog stepena imaju 10 puta veći

rizik od razvoja shizofrenije, dok monozigotni blizanac pacijenta sa shizofrenijom ima rizik od

oko 50%. Rizik od oboljevanja je veći kod muškaraca, u urbanoj sredini i kod migranata.

Nekoliko okolinskih faktora sa pojedinačnim relativno malim efektom (upotreba kanabisa u

periodu adolescencije, rođenje krajem zime/početkom proleća, prenatalna infekcija i gladovanje,

opstetričke i perinatalne komplikacije, socijalni stres, starija dob oca) povezano je sa povećanim

rizikom od razvoja shizofrenije.

Prirodni tok shizofrenije je sekvencionalan, i karakterišu ga četiri faze: premorbidna faza, sa

suptilnom i nespecifičnom kognitivnom, motornom i/ili socijalnom disfunkcijom; prodromalna

faza, sa ublaženim pozitivnim simptomima i konstelacijom drugih kliničkih znakova i

slabljenjem aktivnosti; psihotična faza, sa izraženim pozitivnim simptomima, i stabilna faza ili

plato, kada psihotični simptomi nisu izraženi, a negativni i kognitivni simptomi postaju

dominantni. U svakoj od faza može da dođe do oporavka, različitog intenziteta i trajanja. Ipak,

kompletno izlečenje nije uobičajeno, i prosečno vreme koje obolela osoba živi sa shizofrenijom

iznosi oko 30 godina. Stope mortaliteta kod pacijenata sa shizofrenijom su približno dva puta

veće u odnosu na opštu populaciju, tako da je životni vek u proseku kraći za 15 do 20 godina;

približno četvrtina dodatnog mortaliteta kod ovih pacijenata može da se pripiše povećanoj stopi

suicida.

Era kontrole shizofrenije počela je sa uvođenjem hlorpromazina, sredinom 20. veka. Procenjuje

se da oko 70% pacijenata lečenih antipsihoticima ulazi u fazu remisije. Istovremeno, ovi lekovi

su omogućili da kratkotrajni boravci u bolnici (obično najviše 4 do 6 nedelja) postanu

  16

podjednako efikasni kao dugotrajne hospitalizacije. Konačno, u ponekad dramatičnim

okolnostima suočavanja sa pacijentom koji ne sarađuje, antipsihotici za parenteralnu primenu, po

potrebi zajedno sa benzodiazepinima, obezbeđuju neophodnu medicinsku pomoć. Danas, u svetu

se u prometu nalaze ukupno 62 antipsihotika, od čega 51 tipični (prva generacija, PGA) - 23

fenotiazinske strukture i 28 ne-fenotiazinske strukture, kao i 11 atipičnih (druga generacija,

DGA). Atipičnost novijih antipsihotika se ogleda pre svega u smanjenom potencijalu izazivanja

ekstrapiramidalnih neželjenih efekata, a primena ovih lekova se snažno favorizovala kroz

terapijske vodiče i marketinške aktivnosti. Međutim, rezultati dva velika kontrolisana

randomizovana istraživanja koja su finansirana kao javni projekti u SAD i UK, a publikovana u

periodu 2005-2006., doveli su do temeljnih preispitivanja u ovoj oblasti. Naime, CATIE

(Clinical Antipsychotic Trial of Intervention Effectiveness in Schizophrenia) i CUtLASS (Cost

Utility of the Latest Antipsychotics in Severe Schizophrenia) studije su pokazale da 1) DGA nisu

efektivniji ni bezbedniji sa aspekta ekstrapiramidalnih neželjenih efekata u odnosu na PGA, 2)

klozapin jeste efektivniji od drugih DGA kod refraktorne shizofrenije i 3) PGA jesu troškovno-

efektivniji od DGA. Reakcije na ove rezultate u krugu autoriteta u oblasti bile su dijametralno

suprotstavljene: od tvrdnji da ove studije imaju suštinske mane i stoga malu vrednost, do

pozivanja stručne javnosti da se suoči sa istinom da su efektivnost i bezbednost PGA i DGA

bliski. Svetsko udruženje psihijatara je formiralo radnu grupu od 41 eksperta u oblasti

antipsihotika čiji je zadatak bilo pripremanje zajedničkog stava o komparativnoj efektivnosti

ovih lekova u terapiji shizofrenije. Nakon dugotrajnog usaglašavanja, i prevazilaženja predloga

da se izađe sa dva paralelna stava, većinskim i manjinskim, 2008. je publikovan pregled

zaključaka koji se mogu izvesti na osnovu oko 1600 publikovanih randomizovanih kontrolisanih

ispitivanja antipsihotika kod shizofrenije. U uokvirenom tekstu se nalaze ključni farmakološki

aspekti antipsihotika i osnovne preporuke za farmakoterapiju shizofrenije.

  17

FARMAKOTERAPIJA SHIZOFRENIJE 

• Smanjenjem težine psihotičnih (pozitivnih) simptoma i preveniranjem relapsa, antipsihotici poboljšavaju funkcionalni ishod shizofrenije. Međutim, kod shizofrenije postoji niz ne‐psihotičnih simptoma na koje antipsihotici ne deluju, nedovoljno ili ograničeno deluju, tako da ukupan stepen u kome ovakva terapija modifikuje dugotrajni tok bolesti ostaje nepotpuno razjašnjen. U svakom slučaju, smatra se da rana intervencija tokom prve epizode psihoze poboljšava ishod bolesti. 

• Svi antipsihotici u sličnoj meri suzbijaju pozitivne simptome antagonističkim dejstvom na dopaminske D2 receptore u mezolimbičkoj regiji; ovaj antipsihotički efekat nastupa rano, prisutan je od prvog dana terapije, nije zavisan od eventualnog sedativnog dejstva, a relativno najveći stepen poboljšanja postiže se tokom prve dve nedelje terapije. 

• Veća efektivnost antipsihotika druge generacije u odnosu na antipsihotike prve generacije u ublažavanju negativnih, kognitivnih i depresivnih simptoma nije konzistentan nalaz. Uvek treba imati u vidu da antipsihotici druge generacije ne predstavljaju homogenu grupu lekova, i da generalizovanje njihovih kliničkih osobina može da dovede do donošenja neutemeljenih terapijskih odluka; slična konstatacija može da se primeni i na antipsihotike prve generacije. 

• Klozapin je efektivniji u odnosu na sve druge antipsihotike kod shizofrenije rezistentne na terapiju. Široku primenu klozapina otežava rizik od agranulocitoze, čija je učestalost 1%, ali se teške posledice ovog rizika mogu sprečiti pridržavanjem propisanih mera kontrole krvne slike. Zahteva se regularno određivanje leukocita i apsolutnog broja neutrofila jednom nedeljno tokom prvih 18 nedelja terapije, i najmanje jednom na svake 4 nedelje tokom celokupnog narednog perioda lečenja. 

• Režim doziranja je ključna varijabla u optimizovanju efektivnosti antipsihotika. Postoji enormna individualna varijabilnost u antipsihotičnom odgovoru i podložnosti ispoljavanju neželjenih dejstava. Kao ilustracija složenosti režima doziranja, klozapin se prvog dana primenjuje u dozi 12,5 ‐25 mg, a kod većine pacijenata se puna antipsihotička efikasnost može očekivati sa 200 do 450 mg/dan, primenjeno u podeljenim dozama. 

• Kod svih antipsihotika, potrebno je pažljivo pratiti pojavu neželjenih efekata koji se standardno povezuju sa ovom klasom lekova. Ovde spadaju antiholinergička dejstva (suvoća usta, konstipacija, zamućenost vida, retencija urina), ortostatska hipotenzija i refleksna tahikardija usled blokade α1 adrenergičkih receptora, povećanje prolaktina sa mogućim pratećim manifestacijama (amenoreja, galaktoreja, ginekomastija, seksualna disfunkcija) usled blokade dopaminskih receptora, sedacija (uglavnom usled blokade H1 histaminskih receptora), neurološka neželjena dejstva (akutna distonija, akatizija, jatrogeni parkinsonizam, tardivna diskinezija, maligni neuroleptički sindrom), povećanje telesne mase, abnormalnosti lipida, disregulacija glukoze, konvulzivna aktivnost, produženje QTc intervala. 

• U proseku, antipsihotici prve generacije izazivaju više neuroloških neželjenih dejstava, uključujući tardivnu diskineziju, dok antipsihotici druge generacije izazivaju više metaboličkih neželjenih efekata (dobijanje na telesnoj masi, dislipidemija, dijabetes melitus), koji povećavaju rizik od ishemijske bolesti srca. Iz ovoga ne treba izvesti zaključak da pojedinačni predstavnici dve generacije antipsihotika nužno imaju ovakav međusobni bezbednosni profil, već je potrebno konsultovati odgovarajuću aktuelnu stručnu literaturu za svaki antipsihotik pojedinačno. 

• Postizanje i dugotrajno održavanje komplijanse pacijenta koji prima antipsihotike predstavlja cilj koji se dostiže teže nego u većini drugih oblasti farmakoterapije. Oko 50% pacijenata se ne pridržava režima doziranja, ili uopšte ne uzima propisani lek. Kognitivni deficiti i paranoidni simptomi otežavaju komplijansu, a veliku ulogu imaju i neželjeni efekti (pacijenti se posebno žale na motorne smetnje, poput akatizije, dobijanje na telesnoj masi i seksualnu disfunkciju). 

• Kod pacijenata koji se leče bilo kojim antipsihotičkim lekom, treba pratiti pojavu znakova i simptoma hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili faktorima rizika za dijabetes melitus treba redovno pratiti koncentraciju glukoze u krvi i znakove pogoršanja njene kontrole. Potrebno je redovno merenje telesne mase. Najizraženiji efekat na telesnu masu imaju klozapin i olanzapin (u proseku, povećanje za oko 4 kg tokom prvih 10 nedelja terapije). 

  18

STUDIJE SLUČAJA

1. Velika depresija

Po uputu porodičnog lekara, u ordinaciju psihijatra dolazi 30-godišnja žena koja se žali na umor.

Tokom prethodna 2 meseca oseća se istrošeno. Žali se da više nema želju da učestvuje u

aktivnostima u kojima je ranije uživala, kao što je nedeljno kuglanje sa prijateljicama. Ne spava

dobro i ima slab apetit. Na direktna pitanja, priznaje da se oseća „kao u rupi“ tokom najvećeg

dela dana, posebno ujutro, i da se često zaplače. Nikada ranije nije prolazila kroz nešto slično.

Poriče da razmišlja ili ima želju da povredi sebe ili bilo koga drugoga. Fizikalni nalaz je uredan,

a tokom razgovora se u dva navrata zaplakala. Krvna slika i hormoni štitne žlezde su normalni.

Test na trudnoću je negativan. Kako treba pristupiti ovoj pacijentkinji?

U prikazanom slučaju, postavljena je dijagnoza depresivne epizode umerenog intenziteta. U

većini ovakvih situacija, pacijentu se predočava korist od uvođenja farmakoterapije, a ako ima

mogućnosti za sprovođenje, od značaja mogu da budu i psihoterapijske metode. Sa aspekta

lekova, prednost treba dati novijima u odnosu na starije antidepresive, imajući u vidu odnos

između koristi i rizika. U toku akutne faze terapije potrebno je obezbediti redovno stručno

praćenje i podršku pacijentu, kako bi se izbegli rizici koje nosi odloženost ispoljavanja

antidepresivnog dejstva (odustajanje od lečenja, pojava suicidalnih ideja). Takođe, mnogo je

bolje da o ključnim mogućim neželjenim dejstvima pacijent čuje u direktnom razgovoru sa

zdravstvenim stručnjakom, nego da se isključivo osloni na informacije iz uputstva za pacijenta,

koje u određenim situacijama mogu da dovedu do nedoumica. SSRI, kao najpropisivaniji

antidepresivi, izazivaju manje sedacije, imaju manje antimuskarinskih efekata, i bezbedniji su u

predoziranju od TCA, ali mogu izazvati seksualnu disfunkciju, gastrointestinalne tegobe,

insomniju, tremor i anksioznost. Ako se sa odabranim antidepresivom, uz eventualno potrebnu

korekciju režima doziranja u odnosu na početni, postigne remisija, neophodno je sprovesti

kontinuiranu fazu lečenja, kako bi se sprečio relaps postojeće epizode. Međutim, ako je odgovor

delimičan ili u potpunosti izostane, potrebno je izabrati između opcija 1) augmentacije, uz

korišćenje, najčešće, litijuma ili tiroidnog hormona, 2) kombinovanja dva antidepresiva (sa

različitim mehanizmima dejstva) ili 3) prebacivanja na drugi antidepresiv (iz iste ili različite

  19

terapijske klase). Iako se izborom zamene jednog leka drugim izbegava polifarmacija, što je

zbog eventualnih interakcija poželjno uvek kada je moguće, treba uočiti da se u tom slučaju

dešava neželjeni fenomen „resetovanja sata“.

2. Bipolarni poremećaj

U hitnu službu je primljen 29-godišnji muškarac u stanju stupora izazvanog pijanstvom.

Pacijenta prati veoma zabrinuta supruga, koja tvrdi da u poslednjih nekoliko meseci njen suprug

ne liči na sebe. Prema iskazu supruge, porodični lekar je oko 3 meseca ranije dijagnostikovao

depresiju kod njenog supruga, i propisao jedan od predstavnika SSRI. U toku naredna 2 meseca,

pacijent je sasvim dobro reagovao na ovu terapiju. Počeo je da se oseća tako dobro i pun energije

da je samoinicijativno prestao da uzima propisani SSRI. Neočekivano, ustanovio je da mu je

potrebno sve manje sna, do trenutka kada se odmor ustalio na 2-3 sata spavanja noću. Počeo je

da obasipa suprugu veoma skupim poklonima, i dostigao je maksimalne limite na svim kreditnim

karticama. Istovremeno, postao je veoma romantičan, i zainteresovaniji za seksualne odnose

nego bilo kada ranije. Konačno, počeo je prekomerno da pije, i više puta se vratio kući u stanju

pijanstva. Radno mesto je počelo da trpi, a pretpostavljeni mu je najavio otkaz ukoliko se stvari

ne počnu brzo ispravljati. Sem ozbiljne alkoholne intoksikacije, fizikalni nalaz i krvni testovi su

normalni. Kako treba pristupiti ovom pacijentu?

Dijagnostikovano je da se pacijent nalazi u maničnoj fazi bipolarnog poremećaja. Na ovom

primeru se može sagledati značaj preporuke da se kod svih pacijenata sa depresivnim epizodama

prati moguća pojava bipolarnog poremećaja. Prema tome, prvobitna dijagnoza unipolarne

depresije se ispostavila kao privremena, a primenjena antidepresivna terapija je mogla doprineti

razvoju manične epizode. Potrebno je upućivanje pacijenta na psihijatrijsko odeljenje i uvođenje

antimaničnog leka, najčešće litijuma. U slučaju izražene agitacije ili insomnije, može se kao

adjuvantna kratkotrajna terapija uvesti benzodiazepin (lorazepam ili klonazepam). Pri primeni

litijum karbonata treba imati u vidu da se radi o leku sa malom terapijskom širinom, koji zahteva

praćenje serumske koncentracije. Za adekvatnu procenu efekta leka potrebno je da se obezbede

terapijske serumske koncentracije (0,6-1,4 mmol/L) u toku najmanje 2 nedelje. Pri terapijskim

dozama, litijum izaziva veći broj neželjenih dejstava, u koja spadaju gastrointestinalne tegobe,

tremor, edem, polidipsija, poliurija, s mogućim razvojem nefrogenog dijabetes insipidusa,

  20

benigno uvećanje štitne žlezde sa mogućim hipotiroidizmom, kao i dobijanje na telesnoj masi.

Ukoliko se ispostavi kao neophodno, litijum se može kombinovati sa drugim stabilizatorima

raspoloženja ili antipsihoticima, u cilju postizanja kompletnije remisije simptoma. U tim

okolnostima, potrebno je dodatno obraćanje pažnje na neželjena dejstva, koja mogu da budu i

aditivnog karaktera; primer je dobijanje na telesnoj masi, sa pratećim metaboličkim i

kardiovaskularnim komplikacijama. Ukoliko se pri psihijatrijskom pregledu ustanovi da su

prisutni umereni do teški simptomi manije ili mešovite epizode, razmatra se inicijalno uvođenje

kombinovane terapije: najčešće litijuma ili valproata sa atipičnim antipsihotikom, s ciljem

postizanja brže i potpunije remisije. Nakon izlaženja iz epizode poremećaja raspoloženja,

pacijentu je potrebno obrazložiti značaj dugotrajne profilaktičke terapije, uz sagledavanje

mogućnosti za održavanje terapijskog efekta uz mininimizovanje neželjenih dejstava. Potrebno

je podržati zdrave životne navike, uključujući eliminaciju alkohola i duvana, i ohrabriti

uravnoteženu, umerenu ishranu i fizičke vežbe, što će, između ostalih korisnih efekata, smanjiti

rizik od značajnog dobijanja na telesnoj masi, koji često prati terapiju bipolarnog poremećaja.

3. Shizofrenija

Zabrinuta majka je u psihijatrijsku ordinaciju dovela 19-godišnjeg sina, koji je pred izbacivanjem

iz studentskog doma zbog svog „bizarnog“ ponašanja koje traje oko 6 meseca u kontinuitetu.

Mladić je optužio nekoliko kolega studenata i profesora da ga špijuniraju u korist jedne strane

tajne službe. Prestao je da pohađa predavanja i vežbe na fakultetu, i provodi sve vreme gledajući

televiziju, uz objašnjenje da mu voditelji šalju tajne poruke kako da spasi svet. Prestao je da se

kupa, a odeću menja jednom nedeljno. Odaje utisak neuredne, ali mirne osobe, bez primetnih

emocija. Jedini spontani iskaz koji pravi u ordinaciji odnosi se na pitanje majci zašto ga je dovela

u kancelariju „još jednog vladinog špijuna“. Na direktna pitanja, mladić iznosi da spava slabije

nego ranije i da ima smanjen apetit, a negira da razmišlja o samopovređivanju. Fizikalni nalaz i

krvni testovi su normalni. Skrining na droge je negativan. Kako treba pristupiti ovom pacijentu?

Utvrđeno je da se pacijent nalazi u stanju akutne psihoze u sklopu shizofrenije (psihotični

simptomi su stabilni, i prisutni u periodu od šest meseci), što zahteva hospitalizaciju na

psihijatrijskom odeljenju. Indikovano je uvođenje antipsihotika, i potrebno je napraviti izbor

između tipičnih i atipičnih antipsihotika, s time da obe klase efikasno suzbijaju pozitivne

  21

simptome shizofrenije, koji su kod ovog pacijenta izraženi. Rizik od razvoja ekstrapiramidalnih

neželjenih efekata je, u proseku, veći pri primeni antipsihotika prve generacije, ali su metabolički

neželjeni efekti, opet u proseku, izraženiji sa antipsihoticima druge generacije. Bez obzira na

izbor, potrebno je uložiti dodatne napore kako bi se obezbedila komplijansa pacijenta, koji

odbacuje postojanje problema i izražava sumnjičavost u odnosu na ponašanje i ciljeve okoline. U

slučaju potrebe, pored standardnih oblika za per os primenu, na raspolaganju za inicijalnu

terapiju akutne psihoze nalaze se i rastvori za injekciju. Doziranje treba individualno prilagoditi

stanju pacijenta, uz titraciju doze tokom prvih nekoliko dana. Prikazani pacijent ima i elemente

negativne simptomatologije (deficita u motivacijskoj i emotivnoj sferi), za koje ne treba

očekivati da će biti kompletno suzbijeni antipsihotikom, kao i elemente depresije, čiji je razvoj

potrebno rigorozno pratiti, i po potrebi uvesti antidepresiv. Ako ne bude jasnog poboljšanja

nakon 3 do 4 nedelje dobro nadgledane primene terapijskih doza odabranog antipsihotika,

potrebno je razmotriti uvođenje alternativnog leka. Ovde treba imati na umu da efekat

antipsihotika na pozitivne simptome nastupa relativno brzo po uvođenju terapije, razvija se

tokom nekoliko nedelja, tako da nema osnova za dugo čekanje navodno odloženog dejstva. U

slučaju daljeg terapijskog neuspeha, u trećem koraku se može uvesti klozapin u monoterapiji

(generalno se preporučuje da klozapin ne treba kombinovati sa drugim antipsihoticima), kao

najefikasniji lek kod refraktarnih psihoza. U celokupnom toku terapije potrebno je, pored

praćenja simptoma bolesti, voditi računa o kontroli neželjenih dejstava antipsihotika.

REFERENCE

1. Andersohn F, Schade R, Suissa S, Garbe E. Long-term use of antidepressants for depressive disorders and the risk of diabetes mellitus. Am J Psychiatry 2009; 166: 591-8. 2. Anderson IM, Ferrier IN, Baldwin RC, Cowen PJ, Howard L, Lewis G, et al. Evidence-based guidelines for treating depressive disorders with antidepressants: a revision of the 2000 British Association for Psychopharmacology guidelines. J Psychopharmacol 2008; 22: 343-96. 3. BALANCE investigators and collaborators, Geddes JR, Goodwin GM, Rendell J, Azorin JM, Cipriani A, Ostacher MJ, et al. Lithium plus valproate combination therapy versus monotherapy for relapse prevention in bipolar I disorder (BALANCE): a randomised open-label trial. Lancet 2010; 375: 385-95. 4. Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, Geddes JR, Higgins JP, Churchill R, et al. Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet 2009; 373: 746-58. 5. Friedman RA, Leon AC. Expanding the black box - depression, antidepressants, and the risk of suicide. N Engl J Med 2007; 356: 2343-6.

  22

6. Goodwin GM; Consensus Group of the British Association for Psychopharmacology. Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: revised second edition--recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol 2009; 23: 346-88. 7. Leucht S, Corves C, Arbter D, Engel RR, Li C, Davis JM. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet 2009; 373: 31-41. 8. Sadock, BJ, Sadock, VA. Kaplan & Sadock's Synopsis of Psychiatry: Behavioral Sciences/Clinical Psychiatry, 10th ed. Lippincott Williams & Wilkins, New York, 2007. 9. Tandon R, Nasrallah HA, Keshavan MS. Schizophrenia, "just the facts" 4. Clinical features and conceptualization. Schizophr Res 2009; 110: 1-23. 10. Tandon R, Belmaker RH, Gattaz WF, Lopez-Ibor JJ Jr, Okasha A, Singh B, et al.; Section of Pharmacopsychiatry, World Psychiatric Association. World Psychiatric Association Pharmacopsychiatry Section statement on comparative effectiveness of antipsychotics in the treatment of schizophrenia. Schizophr Res 2008; 100: 20-38.