YARDIMCI MADDELERİN TOKSİKOLOJİSİ VE GÜVENLİK

DEĞERLENDİRMESİ

Bürde Süheyla SUNAR

Gamze RÜZGAR

Ocak 2014

EKSİPİYANLARIN TOKSİKOLOJİSİ

500 yıl önce Paracesius toksikolojinin prensibini şöyle tanımlamıştır: ‘’Omnia venenum sunt, nec sine veneno quicquam existit; dosis sola fcit ut venenum non sit’’ yani ‘’Tüm maddeler zehirdir; zehir olmayan yoktur.’’.Bu düşünce toksikolojinin temel inancı olarak günümüze kadar gelmiştir..

Eksipiyanların kötü şöhreti 1930’ların başlarında başlamıştır. Massengill Company, sülfonamid eliksirinin pediatrik kullanımında ekşi tadını gidermek için tatlandırıcı olarak dietilen glikol (DEG) kullanmıştır.

Zamanında Massengill Company DEG'in olası toksisite potansiyelini tam olarak araştırmamıştır. Bunun sonucunda bir çok çocuk bu bileşenle ilgili olarak böbrek yetmezliğinden dolayı ölmüştür.

EKSİPİYANIN GÜVENLİK DEĞERLENDİRMESİ

İlaç Pazarında bir eksipiyan için, üretici tarafından değerlendirilmesi gereken bir çok güvenlik sorunu vardır.

İlk değerlendirme materyalin ilaç üretiminde kullanılmasının daha önce bir örneği olup olmadığıdır.

Eğer kullanımının örneği olduğu saptanmışsa; maddenin güvenliği, potansiyel kullanımı için zaten uygun olabilir.

FDA, Inactive Ingredient Database (IID) olarak websitesinde eksipiyanlar için bir veritabanı sağlamıştır.

IDD kullanım örneği olup olmadığını saptamak zorundadır. Çünkü her bir eksipiyan, onaylanmış yeni ilaç ürünündeki kullanımının bir sonucu olarak listelenmiştir.

Her eksipiyan isim, dozaj formu, onaylanmış bir ilacın içerdiği maksimum eksipiyan miktarına göre listelenmiştir.

Avrupa'da ilaç üretiminde kullanılması için onaylanmış kapsamlı bir eksipiyan listesi yoktur.

Bu kılavuzun hazırlandığı zamanda Avrupa Birliği, bazı eksipiyanlar için GMP prensiplerinin uygulanmasını zorunlu kılmıştır.

Bu eksipiyanlar, hastalar için yüksek güvenlik riski oluşturabilecek eksipiyanlardır. Ve şunları içerir:

• Hayvan türlerinden elde edilmiş maddelerle hazırlanmış olanlar (laktoz hariç)

• Viral kontaminasyon riski yüksek olan hayvan/insandan elde edilmiş olanlar

• Endotoksin/pirojen kontrolleri yapılması istenenler

• Propilen glikol ve gliserol gibi spesifik maddeler

Bazı eksipiyanlar için GMP uygulanması zorunluluğunun kamu yararına olmadığı, 2007 yılında kamu ve endüstri istişaresi tarafından ileri sürülmüştür.

Ancak, nihai karar alınmış değildir; IPEC tüm eksipiyanlar için, IPEC-PQG Excipient GMP Kılavuzu'nda açıklanan GMP prensiplerinin uygulanmasını önermektedir.

Eğer söz konusu eksipiyanın daha önceden kullanılmamışsa, yeni bir eksipiyan olarak değerlendirilir.

Belirtilen kullanım dozunda, amaçlanan farmasötik uygulamada kullanılacak eksipiyanın güvenliğini ortaya koymak için toksikolojik değerlendirme yapılmalıdır.

USP-NF Eksipiyan Biyolojik Güvenlik Değerlendirme Yönergeleri <1074> yeni bir yardımcı madde için bir güvenlik değerlendirmesi yapılması konusunda rehberlik sağlamaktadır.

FDA ayrıca, yeni maddeler için non-klinik çalışmalar için rehber yayınlamıştır.

FDA Rehberi: Güvenlik Değerlendirmesi Amacıyla Yeni Eksipiyanlar İçin Non-klinik Çalışmalar

A: ICH S7A’ya göre güvenlik farmakolojisi: tüm yeni maddeler için standartlar

B: Kısa süreli kullanım için eksipiyanlar (14 gün ya da daha az)1. Acute tox., 2. ADME (ICH S3A, S3B), 3. Genotox. (ICH S2B), 4. 1-Month-repeat dose-tox, 5. Reprotox (ICH S5A und S5B) incl. teratogenicity tests at non-rodents

C: Orta vadeli kullanım için eksipiyanlar (2 hafta-3 ay)1.A und B, plus 3 month repeat dose-tox.; if applicable: studies with parenteral application

D:Uzun süreli kullanım için eksipiyanlar (3 aydan fazla)1.A, B, C, 2. 6 months-repeat-dose tox. at rodents with max. dose, 3. chronical tox. at a mammal (no rodent) with the appropriate application. If tox. and pharmacological findings in subchronical studies were not positive, 6 month data sufficient (otherwise 9-12 months), 4. carcinogenicity study or justification of abandonment

E: Pulmonal, paranteral ve topikal kullanım için eksipiyanlarA, B, C, D, with adequate administration, allergisation study, parenteral: hemolysis, kreatininkinase, protein bínding; topical: if applicable: ocular irritation

IPEC Avrupa Güvenlik Komitesi de benzer bir rehber yayınlamıştır.

Yeni eksipiyan üreticileri, eksipiyanın kullanım amacına uygun olarak bu kılavuzlarda önerilen güvenlik bilgilerini geliştirmelidir.

Bu bilgiler, eksipiyanın özel bir dozaj formundaki kullanımının uygunluğunu tespit etmede bir temel oluşturur.

1 Nonproprietary Names2 Synonyms3 Chemical Name and CAS Registry Number4 Empirical Formula and Molecular Weight5 Structural Formula6 Functional Category7 Applications in Pharmaceutical Formulation or Technology8 Description9 Pharmacopeial Specifications10 Typical Properties11 Stability and Storage Conditions12 Incompatibilities13 Method of Manufacture14 Safety15 Handling Precautions16 Regulatory Status17 Related Substances18 Comments19 Specific References20 General References21 Authors22 Date of Revision

PEDİATRİK FORMÜLASYONLARThe US National Institude of Child Health and Human Development (NICHD), pediatrik formülasyonlarda kullanılan eksipiyanlar için bir veritabanı geliştirmeyi ve eksipiyanlar hakkındaki bilgileri toplamayı planlamaktadır.

Bu çalışmanın amacı;

Klinik açıdan anlamlı toksisite laboratuvar bulgularını ya da semptomların sıklığı ve görüntüsünü karakterize etmek,

Bilgi boşluklarını ve gerekli çalışmaları tespit etmek ya da hipotez odaklı güvenlik ve toksisite çalışmalarının geliştirilmesi için temel sağlamak,

Pediatrik formülasyonlarda kullanılan eksipiyan grubunun farmakoloji, toksikoloji ve güvenlik verilerinin üst düzey bilimsel literatür incelenmesinin yapılması,

Klinik önemi olan farmakolojik/ toksikolojik gelişimsel bulgularının tanımlanması,

Pediatrik alt popülasyonlar ya da bir bütün olarak pediatrik yaş gruplarındaki toksisitenin klinik öneminin kanıtlanması ve maruziyet ile arasındaki ilişkinin belirlenmesidir.

ÖZELLİKLE PEDİATRİK İLAÇ FORMLARINDA EKSİPİYANLARIN KULLANIMINDA DİKKAT EDİLMESİ GEREKENLER:

• Farmasötik form

• Eksipiyanın güvenlik profili

• İlacın, dolayısıyla eksipiyanın kullanım süresi

• Potansiyel alerji ve hassasiyet

• Güvenlik bilgisinin yetersiz olduğu yeni eksipiyanlar

RENKLENDİRİCİLER

Mümkün olduğunca renk maddelerinin kullanımından kaçınılmalıdır.

Eğer kullanılacaksa bu tartışılmalı ve gerekli olduğu gösterilmelidir.

TATLANDIRICILAR

Lezzeti son derece önemlidir.

Kullanımı ve seçimi gerekçelendirilmelidir.

Kantitatif ve kalitatif bileşim sağlanmalıdır.

Olası güvenlik sorunları ele alınmalıdır.

SAKARİN

Ağızda zayıf bir tat bırakır.Sınırlı kabul edilebilirliği vardır.Özellikle dermatolojik aşırı duyarlılık reaksiyonuna sebep olabilir.Sülfonamidlere alerjisi olanlarda kaçınılmalıdır.

ASPARTAM

Fenilamin kaynağıdır bu nedenle de feniketonürü için sorun teşkil eder.Çocuklarda aşırı duyarlılık reaksiyonuna neden olabildiği düşünülüyor ama henüz kanıtlanmamıştır.

SORBİTOL

İshale neden olabilir.

ŞEKER vs TATLANDIRICILAR

Seçilirken şunlara dikkat edilmelidir;

Şekerin karyojenik etkisi (diş çürümesi)Doz sıklığıTedavi süresi Yüksek şeker konsantrasyonlarında ek koruyucularMuhtemel yan etkilerDiğer bileşenlerle uyumluluğu

KORUYUCU AJANLAR

Düşük konsantrasyonlarda kullanılmalıdır.

Hedef yaşa göre uygun koruyucu sistem seçilmelidir.

•Oral, topikal ve paranteral preparatlarda yaygın kullanımı vardır.

•Çocuklarda çok büyük hacimlerde kullanımı önerilmez.

•PG, özellikle yetişkinlerdeki biyolojik yarı ömrü (5h) ile karşılaştırıldığında yenidoğanlarda(~ 17h) ; kardiyovasküler, hepatik, solunum ve sinir sisteminde istenmeyen etkilere yol açabilir.

• Oral yolla alındığında osmatik basınç etkisiyle ishal yapabilir.

•IV uygulamalarında damara yavaşça enjekte edilmelidir.

PROPİLEN GLİKOL

BENZİL ALKOL

•Oral ve paranteral formlar da dahil geniş kullanımı vardır.

•BA, serum fizyolojik ile nebülasyon çözeltilerinin seyreltilerek kullanılmasıyla yenidoğanlarda ciddi solunum komplikasyonları ve hatta ölüm gözlenmiştir. Bunun nedeni ise yeterince gelişmemiş olan metabolizmalarıdır.

SODYUM BENZOAT

•Oral ve paranteral formlar da dahil geniş kullanımı vardır.

•Na Benzoat ve Kafeinin enjekte kombinasyonları yenidoğanlarda kullanılmamalıdır, ürtiker ve atopik dermatit gibi, non-immünolojik kontakt tepkiye neden olabilir.

•Yenidoğanlarda doz ≤10mg/kg/day olmalıdır. Çünkü metabolizması daha yüksek dozları tolere edebilecek düzeyde değildir.

ÇÖZÜCÜLER

ETANOL

Çözünürlüğe yardımcı olmak için kosolvan olarak yaygın kullanımı vardır.

-ABD'de, OTC ürünlerine maksimum izin verildiği miktarlar: 6 yaşından küçük çocuklar için % 0.56-12 yaşındaki çocuklar için % 5 12 yaş üzeri çocuklar için % 10

Akut (aşırı doz) veya kronik (uzun süreli kullanım) toksisite mümkündür.

-Zehirlenme olumsuz belirtilere neden olabilir; uyuşukluk, şuur bulanıklığı, koma, solunum depresyonu ve kardiyovasküler çöküş görülebilir.

FISTIK YAĞI (PEANUT OIL)

Fıstık yağı bir gıda katkı maddesi olarak ve IM enjeksiyonlarında çözücü olarak kullanılmaktadır

Çocuklukta fıstık yağı kullanımı (bebek formülü ve topikal preparatlar) aşırı duyarlılık reaksiyonlarına yol açabilir. Bu nedenle kullanımına son verilmelidir.

SEYRELTİCİLER VE DOLGU MADDELERİ

LAKTOZ

•Laktoz süt ürünlerinde bulunur ve bebek besleme ürünlerinde kullanılır.

•Sıvı formülasyonlarda tatlandırıcı olarak, kuru toz inhalasyon ürünlerinde taşıyıcı olarak, liyofilize edilmiş tozlarda, tabletler ve kapsüllerde seyreltici olarak yaygın bir kullanımı vardır.

•Bağırsaktaki laktaz enzimi eksikliğinde laktoz GIT birikmesinin neden olduğuğu ‘’Laktoz intoleransı’’ oluşur. Karında şişkinlik ve kramp görülür.

• Laktaz erken çocuklukta (4-8 yaş) hızla azalır, doğumda yüksek seviyelerde görülür. Hypolactasia (laktoz emilim bozukluğu) erken bir yaşta ortaya çıkabilir ve farklı etnik gruplar arasında değişiklik gösterir.

•Laktoz intoleransı yetişkinlerde de görülebilir ama bu nadirdir.

KAYNAKLAR

http://www.ipec-europe.org/

http://www.who.int/en/

http://www.ema.europa.eu/ema/

USP-NF Eksipiyan Biyolojik Güvenlik Değerlendirme Yönergeleri <1074>

TEŞEKKÜRLER