i

T.C.

ERCİYES ÜNİVERSİTESİ

ECZACILIK FAKÜLTESİ

FARMASÖTİK BİYOTEKNOLOJİDE İLAÇ HEDEFLEME

TEKNİKLERİ

Hazırlayan

Merve ÇELİK

Danışman

Doç. Dr. Gökçen YUVALI ÇELİK

Bitirme Ödevi

Haziran–2014

KAYSERİ

i

BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK

Bu çalışmadaki tüm bilgilerin, akademik ve etik kurallara uygun bir şekilde elde

edildiğini beyan ederim. Aynı zamanda bu kurallar ve davranışların gerektirdiği gibi, bu

çalışmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve

referans gösterdiğimi belirtirim.

Merve ÇELİK

ii

YÖNERGEYE UYGUNLUK

“Farmasötik Biyoteknolojide İlaç Hedefleme Teknikleri” adlı bitirme ödevi Erciyes

Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi’ ne uygun olarak

hazırlanmıştır.

Hazırlayan Danışman

Merve ÇELİK Doç. Dr. Gökçen YUVALI ÇELİK

Farmasötik Biyoteknoloji Anabilim Dalı Başkanı

Yrd. Doç. Dr. Dilşad ONBAŞLI

iii

“Farmasötik Biyoteknolojide İlaç Hedefleme Teknikleri” adlı Bitirme Ödevi

Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi’ne uygun olarak

hazırlanmış ve Farmasötik Biyoteknooji Anabilim Dalında Bitirme Ödevi olarak kabul

edilmiştir.

Hazırlayan Danışman

Merve ÇELİK Doç. Dr. Gökçen YUVALI ÇELİK

Farmasötik Biyoteknoloji Anabilim Dalı Başkanı

Yrd. Doç. Dr. Dilşad ONBAŞLI

ONAY :

Bu bitirme ödevinin kabulü Eczacılık Fakültesi Dekanlığı’ nın…………………tarih ve

………………….sayılı kararı ile onaylanmıştır.

…/…/2014

Prof. Dr. Müberra KOŞAR

Dekan

iv

TEŞEKKÜR

Bu tezin hazırlanmasında bana destek olan ve hiçbir zaman yardımlarını esirgemeyen

danışmanım Doç. Dr. Gökçen YUVALI ÇELİK’e, tez çalışmalarımda yardımlarını

esirgemeyen çok değerli arkadaşlarıma, hayatım boyunca maddi ve manevi desteğini

esirgemeyen aileme sonsuz teşekkürlerimi sunarım.

Merve ÇELİK

Haziran 2014, KAYSERİ

v

FARMASÖTİK BİYOTEKNOLOJİDE İLAÇ HEDEFLEME TEKNİKLERİ

Merve ÇELİK

Erciyes Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi Farmasötik Biyoteknoloji Anabilim Dalı

Bitirme Ödevi, Haziran 2014 Danışman: Doç. Dr. Gökçen YUVALI ÇELİK

ÖZET

21. yüzyılda biyoteknolojideki ilerlemeler ve gelişen ilaç teknolojisi sayesinde etkin ilaç

tasarımında önemli aşamalar kaydedilmektedir. 19. yüzyılın sonlarında Paul Ehrlich,

öne sürdüğü “sihirli mermi” kavramı ile ilaç hedefleme çalışmalarının öncüsü olmuştur.

İlacın sadece patolojik bölgede etki göstermesini amaçlayan ilaç hedefleme; ilaç etken

maddesinin kimyasal yapısı ve alım şeklinden bağımsız olarak hedef doku ya da

organda selektif ve kantitatif toplanma yeteneği olarak tanımlanır. İlaç hedeflemeyle

konvansiyonel, biyoteknolojik ve gen kökenli ilaçlar vücudun organ, doku ve hücre gibi

spesifik bölgelerine seçici olarak taşınabilmektedir. Bu tezde, güncel ilaç hedefleme

teknikleri, ilaç taşıyıcı sistemler ve ilaç hedefleme uygulamalarından bahsedilmektedir.

Hastalıkların moleküler ve hücresel biyolojisi daha iyi anlaşıldıkça ve yeni ligantların

bulunmasıyla hastalıkların tedavisi daha etkin ve akılcı bir şekilde yapılabilecektir. İlaç

hedefleme çalışmalarındaki gelişmelerin ivme kazanması, kontrol altına alınamayan

önemli hastalıkların tedavisi konusunda ümit vadetmektedir.

Anahtar Kelimeler: İlaç Hedefleme, İlaç Taşıyıcı Sistemler, Nanoteknoloji

vi

DRUG TARGETING TECHNIQUES IN PHARMACEUTICAL BIOTECHNOLOGY

Merve ÇELİK

Erciyes University, Faculty of Pharmacy

Department of Pharmaceutical Biotechnology Graduation Project, June, 2014

Advisor: Assoc. Prof. Dr. Gökçen YUVALI ÇELİK

ABSTRACT

In the 21st century advances in biotechnology and developing pharmaceutical

technology has enabled significant progress in drug design. At the end of the 19th

century, Paul Ehrlich proposed that the "magic bullet" concept has been a pioneer of the

study drug targeting. Only the pathological effect of the drug in the region aimed at drug

targeting; pharmaceutical active substance in the form of intake of the chemical

structure and the target tissue or organ are independently defined as the ability to

selectively and quantitatively collected. Through drug targeting; conventional,

biotechnologic and genes originated drugs can be transported selectively to specific

areas such as organs, tissues and cells. In this project, current drug targeting techniques,

drug delivery and drug targeting applications are mentioned. A better understanding of

molecular and cellular biology of the disease and with discovery of new ligands,

treatment of diseases can be done more effectively and rational. Acceleration of

developments in drug targeting studies are promising in treatment of uncontrolled major

diseases.

Keywords: Drug Targeting, Drug Delivery Systems, Nanotechnology

vii

İÇİNDEKİLER

BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK ............................................................................... i

YÖNERGEYE UYGUNLUK ..................................................................................... ii

KABUL ONAY: ......................................................................................................... iii

TEŞEKKÜR ............................................................................................................... iv

ÖZET........................................................................................................................... v

ABSTRACT ............................................................................................................... vi

İÇİNDEKİLER ......................................................................................................... vii

ŞEKİLLER LİSTESİ ................................................................................................. ix

TABLOLAR LİSTESİ ................................................................................................ x

KISALTMALAR ....................................................................................................... xi

1. GİRİŞ ve AMAÇ ..................................................................................................... 1

2. TARİHÇE ............................................................................................................... 3

3. İLAÇ HEDEFLEME STRATEJİLERİ ................................................................. 4

3.1. İlacın Doğrudan Uygulanması ............................................................................ 4

3.2. Pasif Hedeflendirme ........................................................................................... 4

3.3. Fiziksel Hedeflendirme ....................................................................................... 6

3.4. Aktif Hedeflendirme ........................................................................................... 6

4. İLAÇ HEDEFLENDİRMENİN AVANTAJLARI ................................................ 8

4.1. Spesifik Bölgelere İlaç Taşıma ........................................................................... 8

5. İLAÇ TAŞIYICI SİSTEMLER ............................................................................ 10

5.1. Lipozom ........................................................................................................... 12

5.2. Nanopartiküller ................................................................................................. 13

5.3. Miseller ............................................................................................................ 14

5.4. Dendrimer ........................................................................................................ 15

5.5. Etkin Madde-Polimer Konjugatları ................................................................... 16

5.5.1. PEG-Etkin Madde Konjugatlarının Avantajları .......................................... 16

viii

5.6. Monoklonal Antikorlar ..................................................................................... 17

5.6.1. Monoklonal Antikorların Üretim Yöntemleri ............................................. 18

6. İLAÇ HEDEFLEME UYGULAMALARI ........................................................... 21

6.1. Romatoid Artrit Tedavisinde Hedeflendirilmiş İlaç Taşıyıcı Sistemler .............. 21

6.1.1. Pasif Hedeflendirme ................................................................................... 24

6.1.2. Aktif Hedeflendirme .................................................................................. 24

6.2. Kan-Beyin Engelinin Geçilmesi Ve Beyne İlaç Hedeflendirme ......................... 26

6.2.1. Kan Beyin Engeli ....................................................................................... 26

6.2.2. Kan-Beyin Engelinin Geçilmesi ................................................................. 27

6.3. Kanser Tedavisi Ve Moleküler Hedeflendirilmiş Terapi ................................... 29

6.3.1. Moleküler Hedeflendirilmiş Terapi............................................................. 32

6.3.2. Kardiyovasküler Hastalıklarda İlaç Hedefleme ........................................... 35

7. SONUÇ .................................................................................................................. 36

KAYNAKLAR .......................................................................................................... 38

ÖZGEÇMİŞ .............................................................................................................. 42

ix

ŞEKİLLER LİSTESİ

Şekil 1. Pasif Hedeflendirme Ve EPR Etkisi ................................................................ 5

Şekil 2. Fiziksel Hedeflendirme .................................................................................... 6

Şekil 3. İlacı Hedeflendirmede 4 Temel Eleman ........................................................... 9

Şekil 4. İlaç Taşıyıcı Sistemler .................................................................................... 11

Şekil 5. Lipozomun Yapısı.......................................................................................... 12

Şekil 6. Nanoküre Ve Nanokapsül Yapısı ................................................................... 13

Şekil 7. Nanopartiküllerin Çeşitleri ............................................................................. 13

Şekil 8. Misel Yapısı................................................................................................... 15

Şekil 9. Dendrimer Yapısı ........................................................................................... 16

Şekil 10. PEG-İlaç Formülasyonu ............................................................................... 17

Şekil 11. Monoklonal Antikorların Üretimi ................................................................. 19

Şekil 12. Günümüzde Oluşturulabilen Antikor Tipleri ................................................ 20

Şekil 13. Romatoid Artrit Tedavisinde İlaç Taşıma Stratejileri .................................... 25

Şekil 14. Kan Beyin Engeli Yapısı .............................................................................. 26

Şekil 15. Kan Beyin Engelindeki Çeşitli Geçiş Mekanizmaları ................................... 28

Şekil 16. Beyne İlaç Taşıma Stratejileri ...................................................................... 29

Şekil 17. Tümöre İlaç Hedeflendirme ......................................................................... 31

Şekil 18. Antikor-İlaç Konjugatı Etki Mekanizması .................................................... 34

x

TABLOLAR LİSTESİ

Tablo 1. Romatoid Artrit Tedavisinde Kullanılan İlaç Taşıyıcı Sistemler .................... 24

Tablo 2. Kanser tedavisinde kullanılan hedeflendirilmiş taşıyıcı sistemler .................. 31

Tablo 3. Tirozin Kinaz İnhibitörleri ............................................................................ 33

Tablo 4. Kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar .................................... 34

xi

KISALTMALAR

ADC : Antikor-İlaç Konjugatı

CMT : Özel Taşıma Sistemleri

CTLA-4 : Sitotoksik T lenfosit antijen 4

DMARD : Hastalığı modifiye eden antiromatizmal ilaçlar

EGFR : Epidermal büyüme faktörü reseptörü

EPR : Artan Geçirgenlik Ve Tutunma Etkisi

FDA : Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi

GK : Glukokortikoidler

HER2 : İnsan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2

KML : Kronik Miyeloid Lösemi

MTX : Metotreksat

NP : Nanopartikül

NSAII : Nonsteroid Antiinflamatuvar İlaçlar

NSCLC : Küçük Hücreli Olmayan Akciğer Kanseri

RANKL : Reseptör nükleer faktör kappa-B ligand aktivatörü

RASF : Romatoid artrit sinoviyal fibroblastlar

RASM : Romatoid artrit sinoyal makrofajlar

RMT : Reseptör Aracılıklı Taşınma

VEC : Vasküler endotelyal hücreler

VEGF : Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü

1

1. GİRİŞ ve AMAÇ

Yaygın olarak kullanılan ilaçların büyük bir kısmı, vücuttaki aktivitelerini patolojik

organ, hücre ya da dokuda selektif dağılarak göstermezler. Genellikle bu ilaçlar bütün

bir vücuda dağılarak etki göstermeyi tercih ederler. Dahası, ilaçlar etki göstereceği alana

ulaşmak için; organlar, hücreler ve intrasellüler kompartmanlar gibi birçok biyolojik

bariyerleri geçmek zorundadırlar. Bu sırada ilaçlar patolojik süreçte yer almayan normal

organ ve dokularda birikebilirler. Bu durum gerekli vücut kompartımanlarında ilacın

terapötik konsantrasyona ulaşması için; hasta tarafından büyük miktarlarda alınması

zorunluluğunu ortaya çıkarmanın yanısıra birçok negatif yan etkinin nedeni olmaktadır.

İlaç hedefleme, bütün bu problemlere çözüm getirmektedir. İlaç hedefleme; ilaç etken

maddesinin kimyasal yapısı ve alım şeklinden bağımsız olarak hedef doku ya da

organda selektif ve kantitatif olarak toplanma yeteneğidir. Bu sayede ilacın

konsantrasyonu; hastalıklı bölgelerde yüksek olacak, diğer bölgelerde ise oluşabilecek

negatif yan etkileri önleyebilecek şekilde minumum seviyede kalacaktır (1).

İlaç hedeflendirilmesinde amaç; farmakolojik ajanın etki bölgesine seçici olarak

taşınması, absorbsiyonu ve dağılmasıdır. Bu seçici hedeflendirme ile, istenmeyen yan

etkiler azalmakta, en uygun terapötik yanıt elde edilmekte ve yüksek dozlarda toksik

etkileri gözlenen maddeler güvenli olarak kullanılabilmektedirler (2).

Hedeflendirme ile konvansiyonel, biyoteknolojik ve gen kökenli ilaçlar, vücudun organ,

doku ve hücre gibi spesifik bölgelerine seçici olarak taşınabilmektedir. İlaç

hedeflendirme alanında yeni ilaç taşıyıcı sistemler olarak lipozomal formülasyon

Doxil® (Doksurobisin) ve nanopartikül formülasyonu olan Abraxane® (Paklitaksel)

Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi’nin (FDA) onayını almıştır. Ayrıca günümüzde, özgün

monoklonal antikorlar ile tümöre hedeflendirme çalışmaları yapılmaktadır. Kolerektal

kanser tedavisinde kullanılan Erbitux® (Cetuximab), antianjiojenik tedavide kullanılan

Panitumumab (Vectibix®) ve Trastuzumab (Herceptin®) gibi monoklonal antikorlar;

2

Imatinib (Gleevec®), Erlotinib (Tarveca®), Sorafenib (Nexavar®), Sunitinib (Sutent®)

gibi küçük molekül yapıda tirozin kinaz inhibitörleri; FDA onayı almış olup klinikte

kullanılmaktadırlar (3).

3

2. TARİHÇE

Paul Erhlich'in fikirleri kemoterapi ve daha genel olarak farmakolojideki yeniliklere

kilometre taşı olmuştur. Erhlich'in "reseptör" kavramı fikirlerinin temelini oluşturur.

Erhlich, ilaçların kimyasal bileşimlerine göre yönlendirildikleri hücrelere karşı

hareketleri ve afinitelerine yönelik çalışılmaları gerektiğini öne sürmüştür. Erhlich'in

amacı, patojenik organizmalara spesifik afiniteleri olan kimyasal bileşikler tasarlamaktı,

(antitoksin-toksin etkileşmesi gibi) (4).

Paul Ehrlich, mikroorganizmalar üzerine çalışırken spesifik mikroorganizmaları

mikroskopta daha görünür kılmak için onları boyayabilecek kimyasalları araştırdı.

Araştırmasında bazı kimyasalların bakteriyi boyayabilmesinin yanısıra bakterilerle

savaşabileceği sonucuna vardı. Bu kimyasalları "sihirli mermiler (magic bullets)”

olarak adlandırdı. Ehrlich, frengi hastalığının tedavisinde kullanılan "Salvarsan”

(Asfenamin) isimli ilacın bu hastalık etkenine olan seçici etkinliğini kanıtlayarak ilk

sihirli mermisini geliştirmeyi başardı (2, 5).

Paul Erhlich'in "Sihirli mermi" kavramı iki kısımdan oluşur: İlki; hedefi tanıyıp

bağlamaktan sorumlu iken, ikincisi bu hedefte terapötik etkiyi gerçekleştirir.

Günümüzde, sihirli mermi kavramı birbiriyle ilişkili üç kısımdan oluşur: ilaç; hedefleme

parçası, herbir hedefleme parçasına düşen ilaç molekülünün sayısını artırmak amacıyla

kullanılan farmasötik taşıyıcılar. Farmasötik taşıyıcılar; çözünebilen polimerler,

mikrokapsüller, mikropartiküller, hücreler, hayalet hücreler, lipoproteinler ve

misellerdir. Bunların hepsi tek yönde ya da başka yönde hedeflendirilebilir (1).

4

3. İLAÇ HEDEFLEME STRATEJİLERİ

a) Etkilenmiş bölgeye ilacın direkt uygulanması (organ, doku)

b) Geçirgen vaskülarite ile ilacın pasif olarak birikmesi (Pasif Hedeflendirme)

c) Hedef bölgede tümör ya da inflamasyon gibi anormal pH ya da sıcaklığa bağlı

fiziksel hedeflendirme

d) Etkilenmiş bölgeye karşı yüksek spesifik afiniteye sahip vektörlerin kullanımı

(Aktif Hedeflendirme) (1).

3.1. İlacın Doğrudan Uygulanması

Bazı durumlarda, ilaç hedefleme basit bir yolla başarılabilir. İlaç doğrudan patolojik

bölgeye uygulanır. Bu yaklaşımın başarılı örneklerinden bazıları; artrit tedavisinde

eklemlerin içine doğrudan hormonal ilaç uygulaması ve trombusun sebep olduğu

miyokardiyal enfarktüsün tedavisinde kullanılan trombolitik enzimlerin doğrudan

koroner damarlar arasına uygulanmasıdır (1).

3.2. Pasif Hedeflendirme

Pasif hedeflendirme genel olarak doğal fizyolojik süreçler ve faktörler aracılığıyla belli

bölgelere ilacın taşınmasıdır. Pasif hedeflendirme ilaçları gerekli bölgeye taşımak için

normal ve patolojik dokular arasındaki anatomik farklılıklardan faydalanır. Yapılan

araştırmalarda bazı durumlarda (tümör hücreleri gibi) kan damarları çeperlerinin

geçirgenliğinin arttığı görülmüştür. Tümörün gevşek damarlanma göstermesi sayesinde

kan damarları çeperlerinden ilaç taşıyıcı sistem interstisiyuma kendiliğinden penetre

olur. Bu durum artan geçirgenlik ve tutunma etkisi(EPR etkisi) olarak adlandırılır (2, 6).

5

EPR etkisi sadece tümör hücrelerinde değil aynı zamanda inflamasyon oluşan

bölgelerde de gözlenmiştir. Maeda ve arkadaşları enfeksiyon ya da inflamasyonlu

bölgelerde aşırı bradikinin salınımının EPR etkisini ortaya çıkardığını göstermişlerdir.

Enfeksiyona dayalı ve tümör hücresindeki EPR etkisinin arasındaki tek fark ilacın

tutunma zamanı süresidir. Normal hücrede enfeksiyon meydana geldiği zaman tutunma

süresi kanserli hücreden daha azdır, çünkü lenfatik drenaj sistemi hala çalışmaktadır, bu

sayede enfeksiyon birkaç gün içinde dağılabilir. Buna karşın, makromoleküler ya da

lipit yapıdaki ilaçların kanserli hücrede tutunması haftalar sürebilir. EPR etkisinden

çeşitli terapötiklerin etki göstereceği bölgeye taşınmasından oldukça faydanılmıştır.

Birçok çalışma pasif hedeflendirmenin mekanizmasını destekleyici bulgular öne

sürmüştür. 1980 ve 1990’larda birçok pasif hedeflendirme mekanizmasına dayalı

nanotaşıyıcılar tasarlanmıştır. Örneğin lipozomal formülasyonda tasarlanan

doksorubisinin (DOXİL), serbest doksorubisinle karşılaştırıldığında 6 kat daha etkili

olduğu gözlenmiştir (7).

Şekil 1. Pasif hedeflendirme ve EPR etkisi (8)

6

3.3. Fiziksel Hedeflendirme

Bu hedefleme mekanizması ise farklı doku ve organlarda lokal sıcaklık artması ve/veya

asidozla patolojik olayların oluşmasına dayalı fiziksel hedeflemedir. Normal doku ile

tümör dokusunun pH’ları arasındaki fark da dikkat çekicidir. Örneğin; pH’ya duyarlı

salım yapan nanopartiküller, bu dokularda yüksek oranda birikebilecek ve burada pH

nedeni ile daha fazla salım yapabileceklerdir (8, 9).

Şekil 2. Fiziksel Hedeflendirme (9)

3.4. Aktif Hedeflendirme

Aktif hedeflendirme ilaç taşıyıcı sistem ile hedef hücreler arasındaki spesifik

etkileşimler, kısaca ligand-reseptör etkileşimleri olarak tanımlanır. Aktif

Hedeflendirmenin esası, antikorlar ve peptidler gibi hedef yapıya yönlendirilen reseptör

yapılarına spesifik bir şekilde bağlanabilen hedeflendirilmiş ligandların kullanımına

dayanır. Tümör hücrelerine aktif hedeflendirmede kullanılan ilaç taşıyıcı sistemlerden

hedeflendirilmiş ligandlara örnek olarak folat, transferrin, galaktozamin verilebilir.

Aktif hedeflendirmenin başarısı, hücre yüzey reseptörlerine yüksek afinite gösteren ve

uygun konjugasyon oluşturmada kimyasal modifikasyonlar gösteren hedeflendirme

araçlarının doğru seçimiyle sağlanır. Aktif hedeflendirme, ligand-reseptör, antijen-

antikor etkileşimleriyle ya da aptamerlerin hedeflendirilmesiyle patolojik bölgede

yoğunlaşmış çeşitli moleküllerin patolojik hücreleri tanımlamasıyla başarılabilir.

Aptamerler terapötiklerin aktif hedeflendirilmesinde faydalanılan hedefe yüksek afinite

ile selektif olarak bağlanan DNA ya da RNA oligonukleotid sekanslarıdır.

7

Hedeflendirilen terapötik ajan; hücre ya da doku spesifik ligandla birleşebilen taşıyıcı

yardımıyla, patolojik yapıda yüksek miktarda ilaç birikimini tercih eder. Böylece, farklı

hedefleme ligandlarıyla birleşebilme yeteneğine sahip olmasının yanısıra, büyüklükleri

değişebilen nanosistemler fizyolojik bariyerlerin aşılmasında ve ilacın etkin hücresel

alımında mükemmel fırsatlar sunabilirler. Çeşitli nanosistemler hücresel alımda normal

ilaçlardan daha yüksek konsantrasyonlara ulaşabilirler. (6,7, 10)

8

4. İLAÇ HEDEFLENDİRMENİN AVANTAJLARI

İlaç hedeflendirmenin avantajları; yan etkilerin büyük bir bölümünün ve dozun

azaltılarak vücutta patolojik bölgelere veya özel hücrelere etken maddenin taşınması,

öncelikle girilemeyen bölgelere ve hedeflere etken maddelerin ulaşması (örneğin,

intrasellüler bölgeler, virüsler, bakteriler, parazitler), farmakolojik reseptöre bağlı

olarak, etki bölgesine ulaşıncaya kadar, ilacın dozlama sıklığı ve hızında azalma

sağlamasıdır. Bu sayede; ilaç uygulama protokolleri basitleşecek, terapötik etkiye

ulaşmak için gerekli ilaç miktarının azalmasının yanısıra tedavi maliyetleri

düşebilecektir (1).

Vücutta ilacın seçici olarak taşınmasının iki yaşamsal yararı vardır: İlacın, etki bölgesi

veya bölgelerinde, istenen hızda etkinliği bakımından en uygun etkileşmeyi

sağlamaktadır. Buna eşdeğer önemde olan ikinci yararı ise, etken maddenin dozunun

azaltılması ve etken maddenin sadece hedef organa dağılımıyla sınırlandırılmasıdır.

Böylece oluşabilecek herhangi bir yan etki veya yan etkiler büyük oranda minimuma

indirilebilecek, bölgeye özgü ilaç taşınması ilacın terapötik indeksini belirgin bir şekilde

iyileştirebilecektir. Hedeflendirilen ilaçlar, bazı kolay kontrol edilemeyen intrasellüler

enfeksiyonları (örneğin AIDS hastalığı), merkezi sinir sistemi hastalıkları, immun

sistem hastalıkları, kanser ve kardiyovasküler hastalıklarda yarar sağlayacaktır (2).

4.1. Spesifik Bölgelere İlaç Taşıma

Yeni sistemlerin tasarımı ve geliştirilmesi sırasında, hedeflendirmenin imkanları ve

güçlükleri tartışılmaktadır. Bu konuda dört temel elemanın aralarındaki ilişkinin tam

olarak bilinmesi yararlıdır. Bunlar; İlaç, hedef, hastalık ve taşıyıcı sistemdir (2).

9

Şekil 3. İlacı Hedeflendirmede Dört Temel Eleman (2)

İlaç hedefleme sistemlerinde; etkin ilaç geliştirilmesi seçiciliği arttıracak olan, uygun

mekanizmaların anlaşılmasına bağlıdır. Bu mekanizmalar; biyokimyasal, fizyolojik ve

immunolojik olabilmektedir. Bu sebeple ilaç hedefleme sistemleri geliştirme

araştırmaları birbirine geçmiş durumda olup, multidisipliner çalışmayı gerektirmektedir.

İlaç moleküllerinin, özel bölgelerde belirli reseptörler üzerinde veya vücudun belirli

dokularında etkileri vardır. Özel reseptör ile ilaç molekülünün etkileşmesi, farmakolojik

cevabı yükseltebilecek ve bazı durumlarda da klinik yararı yönüyle ümit verici

olacaktır. Normal yol ile ilaç verildiğinde (oral veya injeksiyon yolu ile) ilaç bütün

vücuda yayılabilecektir. Bu arada ilişki sadece istenen bölgede olmayacaktır, diğer

bölgelerde etkilenebilecek, istenmeyen reaksiyonlar meydana gelebilecek ve bunun

yanısıra istenmeyen yan etkiler doğabilecektir. İlaçtan gözlenen yarar, ancak ilaç

molekülleri istenen bölgeye hedeflendirildiğinde sağlanabilecektir (2).

10

5. İLAÇ TAŞIYICI SİSTEMLER

İlacın etki göstereceği yapıya taşınması farmasötik ve biyoteknolojik endüstrilerde ana

sorunlardan birini oluşturmaktadır. Bu nedenle ilaç taşıyıcı sistemler her zaman

araştırmacıların ilgisini çeken bir alan olmuştur. Biyoteknolojideki yeni gelişmeler ve

bu alanlarla ilişkili diğer bilimlerin araştırmaları birçok yeni ilacın keşfine ve rasyonel

bir şekilde dizaynına yardımcı olmaktadır. Fakat ilaçların çoğu zayıf çözünürlük,

yüksek toksisite, yüksek doz, zayıf çözünürlüğe bağlı ilacın birikmesi, nonspesifik

taşınma, in vivo degregasyon ve kısa yarı ömürleri yüzünden kısıtlanmış durumdadır.

Günümüzde, ilaçların artan problemlerinin en aza indirgenmesinde ve yeni gelişmeleri

klinik etkinliğe dönüştürmek amacıyla çeşitli bilim dallarından birçok araştırmacı

spesifik yeni ilaç taşıyıcı sistemler geliştirme çalışmalarında yer almaktadır.

Hedeflendirilmiş ilaç taşınması, biyoaktif ajanın belli hızda belli bir yapıya spesifik

olarak serbestlenmesi olarak tanımlanır. Hedeflendirilmiş ilaç taşıyıcı sistemler ilaçları

daha etkili ve günümüzdeki ilaçlara nispeten daha pratik olarak iletir, hasta uyuncunu

artırır, ilacın yarılanma ömrünü uzatır, sağlık harcamalarını azaltır. Bu yüzden, patolojik

hücre, doku ya da organa ilaçları selektif taşıyabilen tekniklerin gelişmesi günümüzde

ilaç araştırmalarının en önemli alanlarından biri olmaktadır. Nanoteknoloji alanındaki

gelişmeler özellikle klinikte birçok uygulamaları bulunan nanopartiküller(NP) ilaç

sektöründe önemli bir etki bırakmıştır. Nanoteknoloji lipozomların ve nanotaşıyıcıların

(nanopartiküller, nanokapsüller, miseller ve dendrimerler) içindeki terapötik ajanların

formülasyonuna odaklanır. Bu formülasyonlar hastalıklı yapıya hedeflendirilmiş ilaç

taşınmasını sağlar. Nanopartiküllerin birçok hastalığın tanı ve tedavisinde

kullanılabilme potansiyellerine sahip olmaları sebebiyle ilaç taşıyıcı sistem

teknolojisinde yakın zamanda daha fazla yer alacağı düşünülebilir. Çeşitli bilim dalları

özellikle sağlık alanındaki nanoteknoloji uygulamalarının yaygınlaşıp yeni ilaçların

geleneksel ilaçların yerini alması süreci gittikçe hızlanmaktadır. Bu süreçte;

nanoteknoloji ve biyoteknoloji farmasötik endüstrilerce üretilmiş sayısız ilacın

11

geliştirilmesine ön ayak olmaktadır. Etkin madde parçalanmasını ve kaybını en aza

indirmek, zararlı yan etkilerini önlemek, biyoyararlanım ve etki yerlerinde bulunan

oranlarını artırmak için, çeşitli etken madde salım sistemleri ve hedefleme sistemleri

geliştirilmiştir. Bu sistemlerden bazıları lipozomlar, nanopartiküller, etkin madde-

polimer konjugatları ve polimerik misellerdir ( 6,7).

a)Makromoleküler konjugatlar b)Partiküler ilaç taşıyıcıları(10)

Şekil 4. İlaç Taşıyıcı Sistemler (11)

12

5.1. Lipozom

Lipozomlar 1960’larda keşfedilmiş, lipozomal formülasyonda doksorubisin(Doxil)

FDA onaylı olarak 1990’larda antikanser ajanı olarak tedaviye sunulmuştur.

Lipozomlar, büyüklüklükleri nanometre ve birkaç mikrometrelere kadar değişen

fosfolipid çiftkatman içeren biyouyumlu, non-immünolojik geridönüşümlü veziküler

yapılardır. Lipozomlar, çok yönlülüğü ve terapötik etkiyi güçlendirmede ilaçların

formülasyonunda önemli bir rol oynadığı için büyük ilgi uyandırmıştır. Zayıf

çözünürlük, kısa yarılanma ömrü, zayıf biyoyararlanım, çeşitli ilaçların güçlü yan

etkileri gibi çeşitli problemler lipozomla büyük ölçüde aşılabilmiştir. Bu sayede

geliştirilen güvenilirlik ve efikasite antitümöral ajanlar, antiviraller, antimikrobiyaller,

aşılar, gen terapötiklerini içeren geniş ilaç sınıfları için başarılmıştır. Şu anda farmasötik

bilimciler tarafından lipozomlar, ilaçların toksisite ve yan etkilerini azaltmak amacıyla

kullanılmaktadır. Tümörlü dokularda vasküler permeabiliteyi arttırabilen lipozomlar,

özellikle kanser gibi çeşitli hastalıklarda kullanılmaktadır (8,12, 13).

Şekil 5. Lipozomun yapısı (13)

13

5.2. Nanopartiküller

Nanopartiküller; doğal ya da sentetik yapıdaki polimerlerle hazırlanan, boyutları 10-

1000 nm arasında değişen, hazırlama yöntemine göre nanoküre veya nanokapsül olarak

adlandırılan, etkin maddenin partikül içinde çözündürüldüğü, hapsedildiği ve/veya

yüzeye adsorbe edildiği yada bağlandığı matriks sistemlerdir. Nanokapsüller veziküler

sistemlerdir, ilaç bir kaviteye hapsedilir ve bir polimer membran ile çevrelenir.

Nanoküreler ise matriks sistemlerdir, burada ilaç fiziksel olarak ve uniform olarak

disperse edilmiştir (14).

Şekil 6. Nanoküre ve nanokapsül yapısı (14)

Şekil 7. Nanopartiküllerin çeşitleri (14)

14

Doğal yada sentetik polimerlerin kullanılması ile elde edilen; ilaçların yanı sıra

proteinler, peptitler ve genlerin de ilgili dokuya hedeflendirilmeleri için kullanılan

nanopartiküllerin sağladığı avantajlar iki temel özelliklerinden ileri gelmektedir. Bu

özelliklerinden birincisi, nanopartiküllerin küçük partikül boyutlarına sahip olmasıdır.

Böylece küçük kapilerlerden geçerek hücrelere alınırlar ve hedef bölgede etkin madde

birikmesini sağlarlar. İkincisi ise, nanopartiküllerin hazırlanmasında biyoçözünür

materyallerin kullanılmasıdır. Biyoçözünebilen malzemeler günler hatta haftalar süren

periyotlarda hedef dokuda kontrollü etkin madde salınımı sağlamaktadırlar. Tüm

bunlara ek olarak nanopartiküller; ilaçların/proteinlerin yada peptidlerin stabilitesinin

artmasını sağlarlar, kolaylıkla sterilize edilebilirler, etkin madde yükleme kapasiteleri

yüksektir ve bu şekilde, etkin maddenin hücre içi dağılımı artar. Bu sayede oral yolla

ilaç uygulamada nanopartikül şeklinde verilen ilacın salım ve biyoyararlanımı artar

(14).

5.3. Miseller

Misellerin, morfolojik olarak hidrofobik bloklardan meydana gelen çekirdek ve

hidrofilik polimer zincirleriyle dayanıklı hale getirilmiş koronadan (bir misel

yapısındaki amfifilik kopolimerlerin hidrofob uçlarını tanımlayan terim) oluşan küresel

partiküller olduğu kabul edilmektedir. İlaç taşıyıcı sistemler olarak miseller;

çözünürlüğü düşük etkin maddeleri çözünür hale getirmekte ve böylece

biyoyararlanımlarını artırmaktadırlar. Gerekli bölgede etkin maddenin toplanabilmesini

sağlamak için vücutta yeterli derecede uzun bir süre kalabilmektedirler. Nanometre

boyutlarında büyüklüğe sahip olmaları, onların zayıf damarlanmanın olduğu bölgelerde

birikmelerine olanak sağlamaktadır. Miseller spesifik ligandlara bağlanarak

hedeflendirilebilmektedirler. Büyük miktarlarda, kolaylıkla ve tekrarlanabilir bir şekilde

üretilebilmektedirler. İçlerindeki etkin maddeyi biyolojik ortamda inaktivasyondan

koruyabilmektedirler, istenmeyen yan etkiler bu sayede gözlenmemektedir (6).

15

Şekil 8. Misel yapısı (15)

5.4. Dendrimer

Dendrimerler tekrar eden, dallanmış, küre şeklindeki geniş moleküllerdir. Karakteristik

özellikleri, iç içe girmiş yapıları, reaktif de olabilen çok sayıdaki uç grupları, dalları

arasına çeşitli moleküllerin ilave edilebilmesidir. Dendrimer, bir çekirdek, çekirdek

etrafındaki dallanma birimleri ve dallanmış fonksiyonel grup olarak da adlandırılan

yüzey gruplarından oluşur. Dendrimerlerin çeşitliliği fonksiyonel gruplarla

sağlanmaktadır. Dallanma birimleri ise dendrimerlerin tekrarlı bir şekilde büyümesini

sağlamaktadır. Dendrimerlerin eş yüzey grupları, mükemmel kapsüllenme özellikleri ve

büyük oranda kontrol edilebilir kimyaları ile belirli ilaç taşıma uygulamalarında oldukça

uygundur. Yüzey gruplarına bağlı olarak ilaç moleküler dendrimerin içine yüklenebilir.

Dendrimerler ya dendritik yapı içinde ilaç enkapsülasyonu ile ya da elektrostatik veya

dendrimerin kovalent bağlarla ilacın en sonundaki fonksiyonel gruba etkileşimi ile ilaç

taşıyıcı sistem olarak işlev görebilmektedir (16).

16

Şekil 9. Dendrimer yapısı (17)

5.5. Etkin Madde-Polimer Konjugatları

Peptid-protein yapısındaki büyük biyolojik moleküllerin ilaç etkin maddesi olarak

kullanımı her geçen gün artmaktadır. Peptid-protein maddelerin çoğu oral yolla

alındığında midede parçalanmakta veya enjekte edildiğinde plazma yarı ömürleri çok

kısa olmaktadır. Bu maddelerin vücuttaki taşınma ve farmakokinetik problemlerinin

çözümlenebilmesi amacıyla araştırmacılar polimerler üzerinde yoğunlaşmışlardır. Bu

polimerler PCL ( polikaprolakton), PE(polietilen), PEG (polietilenglikol), PEO(

polietilen oksid), PLA (polilaktikasit), PLGA (poli(laktik-ko-glikolik asit) olarak

sıralanabilir. Günümüzde, polietilen glikol(PEG) peptid -protein ilaçların

formülasyonunda en fazla kullanılan polimerdir (18, 19, 20).

5.5.1. PEG-Etkin Madde Konjugatlarının Avantajları

1. PEG, protein yüzeyini sterik engellemeyle maskelemekte ve degrade edici ajanlara

karşı korumaktadır.

2. Polipeptidin moleküler büyüklüğünü artırmakta ve bunun sonucunda renal

ultrafiltrasyonu azalmaktadır.

17

3. Antikor veya antijen işleyici hücrelerin teması da PEG zincirlerince

engellenmektedir.

4. Protein immünojenisitesi azalmakta veya elimine edilmektedir.

5. PEG fizikokimyasal özelliklerini bağlandığı peptit veya nonpeptit moleküle taşımakta

ve böylece o maddenin biyodağılım ve çözünürlük özellikleri değişmektedir.

6. Enzim ve biyoaktif maddeler organik çözücü veya sulu çözeltilerde çözünmektedir.

7. In vivo olarak PEG-protein konjugatının atılımını ve kandaki sirkülasyon süresini

uzatmaktadır.

8. Protein ve biyoaktif maddelerin fizyolojik özelliklerini stabilize etmektedir.

9. Çeşitli etkin maddelerin farmakokinetik özellikleri iyileştirilmektedir.

10. Tümörlü dokulardaki birikimi artırmaktadır (19).

Şekil 10. PEG-ilaç formülasyonu (19)

5.6. Monoklonal Antikorlar

Monoklonal antikorlar (MoAb), sonsuz bölünme yeteneğine sahip tümör hücreleriyle

antikor üretebilen memeli hücrelerinin kaynaştırılmasıyla, sürekli olarak antikor üreten

“hibridoma” adı verilen hücrelerden elde edilirler. Bu hücreler tek bir tip hibrid

hücreden türedikleri için de “monoklonal hücreler” olarak adlandırılırlar. Monoklonal

antikorlar biyolojik materyallerin teşhis, saflaştırma ve analizlerinde ayrıca kanser ve

bazı otoimmün hastalıkların tanı ve tedavisinde, organ nakillerinde doku reddinin

18

önlenmesinde kullanılabilirler. Monoklonal antikorlar ilk olarak Köhler and Milstein

tarafından 1975 yılında antijenle immünize edilmiş farelerin B hücreleri ve myelom

kanser hücrelerinin oluşturdukları hibridomalardan elde edilmiştir. Monoklonal

antikorların avantajı, kimyasal kökenli bir ilacın geliştirilmesine göre daha az zaman

alması bu sayede maliyetinin daha ucuz olmasıdır. Ayrıca diğer ilaçlara nazaran toksik

etkilerinin daha az olması bu ilaçları cazip kılmaktadır (21, 22, 23).

5.6.1. Monoklonal Antikorların Üretim Yöntemleri

Bu yöntemin esası; fareye antijen verilmesi sonucu oluşturulan antikorlara, sonsuz

bölünme yeteneği kazandırılarak kültür ortamında istenen antikorları üretecek hibrid

hücreler geliştirilmesidir.

1. Fareye antijen verilmesinden sonra, antikor üreten B lenfositler dalaktan toplanır.

2. Fareden alınan B lenfosit hücreleri, sonsuz üreme potansiyeline sahip hücrelerle

kaynaştırılır.

3. Kültür ortamında hibridoma adı verilen hücreler elde edilir. Kaynaştırılamayan

hücreler, bu aşamada ölür.

4. Hibridomalar ayrı ayrı kültür ortamına alınır ve bölünerek çoğalmaları sağlanır.

5. Orjinal antijene bağlanma özelliğine sahip antikoru üreten hibridoma kültürü seçilir.

6. Seçilen hibridomalar, laboratuvar koşullarında ya da farenin vücudu içerisinde

çoğaltılır.

7. En son işlem olarak, antikorlar saflaştırılır (23).

19

Şekil 11. Monoklonal antikorların üretimi (23)

20

Ancak bu özel hibridomalar, insan bağışıklık sistemi tarafından “yabancı”(antijen)

olarak algılanan fare kökenli antikorların oluşumuna neden olurlar. Bu antikorlara karşı

insanda oluşan anti-fare antikorları sebebiyle verilen antikorlar bağışıklık sistemi

tarafından etkisizleştirilir. Ayrıca vücutta birçok komplikasyona sebep olan HAMA

cevabı oluşmasına neden olur. Bu yüzden, hem HAMA cevabının oluşmasını hem de

fare antikorlarının etkisizleştirilmesini önlemek amacıyla, fare monoklonal

antikorlarının insanlaştırılması veya tamamen insansı olan monoklonal antikorların

geliştirilmesi önemlidir. İlaç üreticileri tarafından immün cevabı azaltmak amacıyla

çeşitli tekniklerle kimerik antikorlar, insansı antikorlar ve tamamen insansı antikorlar

geliştirilmiştir (23).

Şekil 12. Günümüzde oluşturulabilen antikor tipleri(24)

21

6. İLAÇ HEDEFLEME UYGULAMALARI

-Tümörlere toksik ilaçların taşınımı

Sistemik uygulamada yüksek toksik etki oluşturan ilaçların kullanımı Örneğin;

güçlü radyoanüklidler, hücresel toksinler, düşük dozda kullanılması güvenli olan ilaçlar

-Genetik düzeltmeler için hedef hücre tipine DNA vektörlerinin taşınımı

-Vasküleriteye hedefleme

Kanser tedavisi

-Tümörlerin etrafında oluşan yeni damar yolaklarına hedefleme

Pulmoner, kardiyovasküler, ve inflamatuar hastalıklar

-Patojenle enfekte hücrelere hedefleme

Hücre yüzey molekülü ifade değişikliklere uğrayan enfekte hücreler

-Kan-beyin bariyerinin geçilmesi (25)

6.1. Romatoid Artrit Tedavisinde Hedeflendirilmiş İlaç Taşıyıcı Sistemler

Romatoid artrit(RA); el ve ayakların küçük eklemleri başta olmak üzere tüm sinovyal

eklemleri simetrik olarak tutabilen, enflamasyonla seyreden, sebebi bilinmeyen kronik

otoimmün bir hastalıktır. Genellikle tam iyileşme gözlenemediği için tedavide amaç,

semptom ve bulguları baskılamak, eklemlerin fiziksel fonksiyonunu düzeltmek ve

günlük yaşam aktivitelerinin sürdürülebilmesini sağlamaktır (26, 27).

Hastalığın geleneksel tedavisinde kullanılan ilaçlar; nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar

(NSAİİ), kortikosteroidler, hastalık modifiye edici ajanlar (DMARD), bazı biyolojik

ajanlar ya da hastalığın evresine göre bu ilaçların kombinasyonundan oluşmaktadır.

22

NSAİİ’lar(aspirin ve diğer salisatlar vb.), eklem ağrısını ve şişliğini azaltmak ve eklem

hareket kabiliyetini iyileştirmek amacıyla kullanılsalar da, hastalık seyrini değiştiremez

ve eklem harabiyetini önleyemezler. Bu nedenle RA tedavisinde tek başlarına

kullanılamazlar. Bunların yanısıra uzun dönemde gastrointestinal ve kardivasküler

komplikasyonlara, bozulmuş renal fonksiyonlarına yol açabilirler. GK’lar (kortizon,

deksametazon, prednizolon, prednizon) RA'ya bağlı semptom ve bulguların

baskılanmasında kullanılırlar. Eklem yakınmaları NSAİİ'lerle kontrol edilemeyen

hastalarda, yavaş etkili ilaçların etkisi başlayıncaya kadar steroidler kullanılır. Yüksek

dozları immünsupresif olmasına rağmen, RA tedavisinde gastrointestinal problemler,

artan osteoporoz riski, negatif deri reaksiyonları gibi yan etkileri nedeniyle GK’ların

dozu düşük tutulmalıdır. Hastalığı modifiye eden antiromatizmal ilaçlar (DMARD),

hastalık aktivitesini kontrol altına alarak eklem hasarını azaltır ya da önler; eklem

hareket açıklığını ve fonksiyonlarını korur. Bu ilaçların etkisi birkaç ay içinde başladığı

için yavaş etkili ilaçlar olarak da bilinirler. En sık kullanılan DMARD'lar arasında

antimalaryalar ilaçlar (hidroksiklorokin (HCQ), klorokin (CQ)), sülfasalazin (SSZ),

metotreksat (MTX) ve leflunomid (LEF) ve biyolojik ajanlar sayılabilir. Metotreksat

(Mtx); kanser kemoterapisinde sitotoksik ajan olarak geliştirilmiş bir folik asit

analoğudur. Diğer kemoterapötik ajanlardan farklı olarak, haftalık olarak verilen düşük

dozda MTX tedavisi etkili olarak bulunmuştur. Çoğu hekim tarafından RA tedavisinin

birinci tercihi olarak düşünülür. Antiinflamatuar etkisi ön planda, immünosupresif etkisi

de ikinci planda olan bir ilaç olarak kabul edilmektedir. MTX’ın, hücresel immüniteyi

baskıladığı, sinovyumdaki kollejenaz enzimini azalttığı, sinovyal fibroblastların ve

endotelyal hücrelerin proliferasyonunu azalttığı gözlenmiştir. MTX etkinlik yönünden

HCQ ve oral altından daha üstündür. Ortalama etkinliğinin başlaması diğer

DMARD’lara göre daha hızlıdır. RA tedavisinde ajanlar için altın standart karşılaştırma

ilacı MTX'dir ve aktivitesi yüksek hastalarda, MTX yaygın bir şekilde ilk DMARD

olarak kullanılmaktadır. Hastalarda görülebilen yan etkileri; GIS’de bulantı,

hazımsızlık, karın ağrısı ve bazen ishal, ülser ve kilo kaybı sayılabilir. Karaciğer

enzimlerini yükseltebildiğinden MTX düzeyleri hastalarda periyodik olarak

incelenmelidir. Bu testlere rağmen siroz ve fibrozis MTX’in ölüme yol açan ciddi yan

etkileri olarak bildirilmiştir. Antimalaryal ilaçların romatolojide en yaygın kullanılan

iki formu klorokin (Cq) ve hidroksiklorokin (HCq)dir. Hafif RA olgularında veya

kombinasyon tedavilerinde tercih edilirler. Sık olmasa da döküntü, karın krampları ve

23

ishal gibi istenmeyen yan etkileri vardır fakat ciddi potansiyel yan etki retinopatidir.

Sulfasalazin, aktive olmuş immün hücrelerin konsantrasyonunu ve kandaki romatoid

faktör miktar azalttığı gösterilmiştir.

Bulantı ve karın ağrısı gibi daha çok tedavinin ilk aylarında görülebilen yan etkileri

vardır. Bu yan etkiler, ilaca düşük dozda başlayıp, dozun kademeli olarak arttırılmasıyla

azaltılabilir. En önemli yan etkileri lökopeni ve hepatik reaksiyon olup, tedavinin

herhangi bir döneminde görülebilir ve bu yüzden ilacın periyodik olarak izlenmesi

gerekir. Leflunomid; immünosupresif ajandır. LEF MTX'e göre daha pahalı bir ilaçtır.

Bu nedenle, MTX'i tolere edemeyen veya MTX ile tedaviye yanıtı yetersiz kalan

hastalarda veya maksimum dozda MTX kullanmasına rağmen tam klinik cevap

alınamayan hastalarda tercih edilmelidir. Karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme

gözlendiğinden LEF düzeyleri periyodik olarak takip edilmelidr. Çoğu DMARD ‘ların

da farmakokinetik profilleri iç açıcı değildir. Örneğin; oral alımda metotreksat doruk

konsantrasyonları, yarılanma ömrü oldukça değişkendir. Farmakokinetik

parametrelerdeki değişkenlik bazı hastalarda gözlenen toksisiteye katkıda

bulunmaktadır. Biyolojik ajanlar; rekombinant DNA teknolojisi ile üretilmiş

etanersept, infliksimab ve adalimumab RA ve diğer birçok inflamatuvar hastalığın

tedavisinde kullanılan anti-TNF ajanlardır. RA hastalarının sinovyalarında yüksek

düzeylerde bulunan tümör nekroz faktörü (TNF)-α ‘e bağlanarak inflamasyon ve eklem

hasarını önlerler. Bu ajanların önemli yan etkileri ciddi enfeksiyona yakalanma riskinin

artmasıdır. Azatioprin (AZA), D-penisilamin, altın tuzları ve siklosporin daha az

kullanılan DMARD'lardır. Bunlar ciddi nefrotoksik ve hepatotoksik etkileri sebebiyle

diğerleri kadar tercih edilmezler (28, 29, 30).

İlaç taşıyıcı sistemlerin romatoid artrit tedavisinde kullanımı günümüzde hızla artış

göstermektedir. Lipozomlar, nanopartiküller, miseller ve makromoleküler-ilaç

konjugatları sayesinde ilacın vücutta dolaşımı sırasında stabilizasyonu ve dolayısıyla

membrana geçirgenliği artırılarak pasif hedeflemeyle ilacın pannusta birikme oranı

artırılabilir. Ayrıca patolojik bölge hücre yüzeylerindeki spesifik reseptörlere aktif

hedeflendirme ajanlarının bağlanmasıyla ilaçlardan yüksek düzeyde terapötik etki

sağlanabilir. Pasif ve aktif hedeflendirme stratejilerinin kombinasyonlarıyla tedavide

ilacın toksisitesinin önlenmesi ve istenmeyen etkilerinin azaltılması hedeflenmektedir

(30).

24

6.1.1. Pasif Hedeflendirme

Romatoid artritte inflamasyonlu doku anormal lenfatik drenaj göstermemesine rağmen,

yapılan araştırmalarda ilaç taşıyıcı sistemlerin sinovyal dokuda (pannus) selektif

biçimde biriktiği gösterilmiştir. Pasif hedeflendirme, tümörlere benzer şekilde

pannustaki artmış vasküler permeabilite sayesinde sağlanır. DMARD’lar ve diğer

terapötik ajanların etkinliği artırmak için çeşitli ilaç taşıyıcı sistemler geliştirilmiştir.

Yapılan araştırmalarda bu sistemler sayesinde hastalığın aktivitesinde ve ilerlemesinde

yavaşlama, eklem hasarında ve non- spesifik organ toksisitesinde azalma, ilacın

çözünürlüğünde ve stabilitesinde iyileşme gözlenmiştir (30).

Tablo 1. Romatoid Artrit Tedavisinde Kullanılan İlaç Taşıyıcı Sistemler (30)

Taşıyıcı sistem Taşıyıcı materyal İlaç

Polimer-ilaç konjugatı PEG Deksametazon

Polimer- ilaç konjugatı HPMA Deksametazon

Dendrimer PAMAM Metotreksat

Lipozom Fosfolipid Prednizolon

Lipozom Fosfolipid Metotreksat

Misel PEG-Polikaprolakton Siklosporin A

Misel Hidrosipropilselüloz Siklosporin A

Nanopartikül PLGA-PEG Betametazon

Nanopartikül Siklodekstrin Prednizolon

Nanopartikül Altın Tiyomalat Altın tuzları

6.1.2. Aktif Hedeflendirme

Pannus dokusunda, romatoid artrit sinovyal fibroblastları(RASF’lar) ve romatoid artrit

sinovyal makrofajları (RASM’lar) olmak üzere iki ana hücre tipi bulunmuştur.

RASF’lar ve RASM’lar CD44, folat reseptörleri ve integrin gibi aktif hedeflendirmede

rol alan yüzey reseptörlerine seçici olarak bağlanırlar. Ayrıca anjiojenik vasküler

endotelyal hücreler(VEC’ler) de E-selektin adhezyon molekülünü (CD62) bağlamak

üzere dolaşımda mevcut bulunmaktadır. Romatoid artrit için geliştirilen ilaç taşıyıcı

sistemler üzerinde yapılan araştırmalar devam etmektedir. Şu anda geliştirilen ilaçlar

25

pasif hedeflendirmeyle etki göstermektedir. Aktif hedeflendirme mekanizmasıyla etki

gösteren ilaçlar geliştirilme aşamasındadır. Ayrıca hastalığı kontrol altına almak için

inflamasyona yol açan proteinlerin sentezini engellemeyi amaçlayan gen terapisiyle

ilgili yapılan çalışmalar umut vericidir. (30)

Şekil 13. Romatoid Artrit Tedavisinde İlaç Taşıma Stratejileri

RASF:Romatoid artrit sinoviyal fibroblastlar RASM:Romatoid artrit sinoyal

makrofajlar

VEC:Vasküler endotelyal hücreler (30)

26

6.2. Kan-Beyin Engelinin Geçilmesi Ve Beyne İlaç Hedeflendirme

6.2.1. Kan Beyin Engeli

Kan beyin engeli, beynin, patojenlere ve toksinlere karşı geliştirdiği homeostatik bir

savunma mekanizmasıdır. Beyin kapilerlerinin luminal yüzeyini oluşturan ve sıkı

kavşaklar ile birbirine bağlanan endotel hücrelerinden meydana gelmiştir. Kompleks ve

oldukça düzenli yapıdaki kan beyin engeli, periferindeki maddelerin biyokimyasal,

fizikokimyasal ve yapısal özelliklerini koruyarak beyin parankiması içine istenen

moleküllerin geçişinde bariyer seçiciliğini oluşturmaktadır. Bu bariyer seçici dinamik

bir filtre görevi görerek antibiyotikler, antineoplastik ajanlar, peptit-proteinler özellikle

de nöropeptitler ve diğer oligo- ve makro-moleküler aktif maddeler gibi çok sayıdaki

çoğu suda çözünür aktif maddelerin merkezi sinir sistemine geçişini engellemektedir.

Bir aktif maddenin kan beyin engelinden geçebilmesi için; lipitte çözünür olması,

fizyolojik pH'da iyonize olmamış durumda bulunması, düşük molekül ağırlıklığına

sahip olması, serum proteinlerine düşük oranda bağlanması gerekmektedir (31).

Şekil 14. Kan Beyin Engeli yapısı (32)

27

6.2.2. Kan-Beyin Engelinin Geçilmesi

Lipofilik, fizyolojik pH’da noniyonize ve düşük molekül ağırlıklı etkin maddeler

SSS’ne penetre olmaktadır. Ancak yağda çözünürlüğü zayıf olan, hidrojen bağı yapan

fonksiyonel gruplara sahip küçük moleküller ve peptid, protein gibi suda çözünen etkin

maddelerin SSS’ne taşınması için çeşitli taşıma stratejileri geliştirilmiştir. Bunlar

cerrahi, farmakolojik ve fizyolojik yöntemler olmak üzere üç grupta sınıflandırılabilir.

Bu yöntemlerin içeriğini kısaca açıklarsak; sıkı kavşakların ozmotik etki ile açılması,

aktif madde modifikasyonları-önilaç (prodrug) kullanımı, beyinde bulunan özel taşıma

sistemlerinin kullanılması( CMT), nanopartikül ve lipozom gibi polimerik taşıyıcıların

kullanımı. Bu stratejilerden osmotik basınç etkisi ile sıkı kavşakların açılmasında,

mannitol ve arabinoz gibi osmotik ajanların uygun konsantrasyonlardaki çözeltileri

kullanılarak osmotik yolla sıvı değişimi ile endotel hücreler büzülmekte ve kan beyin

engelindeki sıkı kavşaklar geçici olarak açılmaktadır. Aktif maddelerin çeşitli kimyasal

maddeler ile lipofilik konjugatları hazırlanarak oluşturulan ön ilaçlar, çok iyi bir

penetrasyona olanak veren yüksek lipofilik özellikleri, beyne transportları ve lipofilik

endotel engeli kolaylıkla geçmeleri gibi avantajlarının olmasına rağmen ön ilaç

tasarımının zorluğu ve yüksek maliyeti nedeniyle uygulanabilirliği fazla olmayan bir

yaklaşımdır. Bir diğer strateji olan beyinde bulunan özel taşıma sistemleri (CMT),

kanda sirküle eden (devreden) besin ve peptidlerin beyine taşınması için potansiyele

sahip bir yoldur. Bu taşıyıcı sistemler, doygunluğa ulaşan, moleküler seçicilik gösteren,

beyine çeşitli etkin maddelerin (küçük moleküller, peptidler v. s. ) taşınmasını sağlayan

faydalı sistemlerdir. Beyne ilaç hedeflendirmede şimerik peptitler, modifiye edilmiş

proteinler ve peptidomimetik monoklonal antikorlar gibi vektörler kullanılmaktadır. Bu

sistemlerde kolaylaştırılmış transportun avantajlarından yararlanmak için aktif

maddenin peptit veya monoklonal antikora bağlanarak konjugatı hazırlanmaktadır.

Hazırlanan konjugat içinde yer alan etkin madde biyolojik aktivitesini devam ettirirken

MAb’de reseptöre bağlanıp reseptör aracılıklı taşınma (RMT) aracılığıyla ilacın

KBE’den geçişini sağlamaktadır. Bir diğer yöntem ise nanopartiküller ve lipozomlar

gibi aktif madde taşıyıcı polimerik sistemlerin tasarımıdır. İlaç polimer içine

hapsedilmekte veya yüzeye adsorbe ettirilmektedir. İlave olarak nanopartikül/etkin

madde formülasyonu bir sürfaktan( polisorbat 80) ile kaplanmaktadır. Nanopartiküllerin

farmakolojik etkisi bu yapıların formülasyonu ile ilgilidir. Kullanılan yüzey etkin

28

maddeler, KBE’nin açılmasına neden olmaktadır. Steiniger ve arkadaşları tarafından

2004 yılında yapılan bir çalışmada doksorubisin yüklü polisorbat 80 kaplı

nanopartiküllerin beyin tümörlerine karşı olan aktifliği incelenmiştir. Glioblastomalı

ratlar üzerinde yapılan kemoterapi çalışmaları sonucunda polisorbat 80 kaplı

nanopartiküllerin kan beyin engelinden geçebildiğini ve taşıdıkları doksorubisinin

beyinde terapötik konsantrasyonlara ulaşabildiği belirlenmiştir. Nanopartiküllerin

KBE’yi geçmesinde etkili olduğu düşünülen diğer mekanizmalar ise şu şekilde

özetlenebilir: Nanopartiküllerin kapiler duvarına adsorbe olması ve artan

konsantrasyondan dolayı KBE’yi geçmesi, nanopartiküllerin sıkılaştırılmış kavşakların

açılmasına neden olması, nanopartiküllerin endotel hücreler tarafından endositoz yolu

ile alınmasıdır. Nanopartikül kullanılarak beyine taşınan ilk etkin madde hekzapeptid

dalargin’dir. Bu nanopartiküller ortalama 250 nm büyüklüğünde ve polisorbat 80 kaplı

olarak kullanılmıştır (34, 35, 36, 37).

Şekil 15. Kan beyin engelindeki çeşitli geçiş mekanizmaları (35)

29

Şekil 16. Beyne ilaç taşıma stratejileri (33)

6.3. Kanser Tedavisi Ve Moleküler Hedeflendirilmiş Terapi

Kanser günümüzün en önemli sağlık sorunlarından birisidir. Gelişmiş ülkelerde nüfus

artışının yanısıra batı tarzı diyet, sigara ve alkol tüketimi ve fiziksel aktivite azlığının

sonucu olarak yeni kanser vakaları gün geçtikçe artış göstermektedir. Kanser; bir hücre

hastalığıdır. İnsan vücudu; milyonlarca hücreden oluşur. Büyüyebilmek, ölü hücreleri

yenilemek ya da yaralanma sonucu zedelenmiş hücreleri onarmak amacıyla vücudumuz

sürekli yeni hücreler üretmektedir. Kanser en kısa tanımıyla, hücrelerin kontrolsüz

şekilde çoğalmaları demektir. Anormal şekilde çoğalmaya başlayan bu hücreler

bulundukları yerdeki ve hatta uzaklarında bulunan doku ve organları işgal ederek bu

bölgelerde işlevsel bozukluklara yol açarlar. Kanserde ölüm oranlarının yüksek olması

konunun önemini daha da artırmaktadır. GLOBOCAN 2012 verilerine göre 2012

yılında Dünya’da toplam 14,1 milyon yeni kanser vakası gelişmiş ve 8,2 milyon kansere

bağlı ölüm olmuştur. Dünya’da en çok tanı konulan kanserler akciğer (%13, 0), meme

(%11, 9) ve kolon (%9, 7) iken kanserden ölümlerin ise en çok akciğer (%19, 4),

karaciğer (%9, 1) ve mideden (%8, 8) gerçekleştiği belirtilmiştir. Bu şekilde kanser artış

hızının devam etmesi durumunda, dünya nüfusunun artışına ve nüfustaki yaşlanmaya

bağlı olarak 2025 yılında toplam 19, 3 milyon yeni kanser vakası olacağı belirtilmiştir.

30

Gerek kanser vakalarının (%56, 8) gerekse de kanserden kaynaklanan ölümlerin (%64,

9) yarısından fazlasının az gelişmiş ülkelerde olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle kanser

günümüzde en çok çalışılan konular arasında yer almakta olup, daha etkili ve daha az

yan etkili tedavi için araştırmalar devam etmektedir. Kanser tedavisinde şu anda

uygulanan yöntemler cerrahi, radyoterapi, kemoterapi ve immünoterapi olarak

sıralanabilir.

Kanser tedavisinde başarıyı kısıtlayan en önemli faktör, geleneksel tedavide kullanılan

antikanser ajanların tümörlü hücre ve dokular için seçici olmamasıdır. Neredeyse, tüm

kemoterapötik ajanların normal doku ve organlara yan etki gösterdiği bilinmektedir.

Özellikle sisplatin, siklofosfamid, metotreksat, mitomisin, siklosporin gibi antikanser

ilaçlarının ciddi nefrotoksisiteye yol açtığı bilinmektedir. Kanser tedavisinin asıl amacı;

normal dokuları etkilemeden kanser hücresini yok etmektir. Bu durum ise, kanser

hücresinin selektif olarak hedeflendirilmesi ile mümkündür. Tümöre hedeflendirmede

ilacın ideal özellikleri; ilacın tümördeki yerleşiminin aktif veya pasif hedeflendirilme ile

artırılması, hedeflendirilmemiş dokularda ilacın birikiminin azaltılması, geçiş

bölgelerinden olabilecek ilaç sızıntısının en aza indirilmesi, ilacın parçalanmadan

korunması, ilacın hedeflenen bölgede istenilen süre boyunca kalabilmesi, ilacın hücre

içine alımın kolaylaştırılması, ilaç taşıyıcı sistem bileşenlerinin biyouyumlu ve

biyoparçalanabilir olması şeklinde sıralanabilir. Bu amaçla araştırılan değişik

formlardaki farmasötik taşıyıcı sistemlerin (lipozomlar, nanopartiküller, etkin madde-

polimer konjugatları ve polimerik miseller, dendrimer) doğrudan etkin maddeye

bağlanması veya etkin maddeyi hapsetmesi ve bu şekilde ilaçların hedeflendirilmesine

olan ilgi gün geçtikçe artmaktadır. Hedeflendirme ile konvansiyonel, biyoteknolojik ve

gen kökenli ilaçlar, vücudun organ, doku ve hücre gibi spesifik bölgelerine seçici olarak

taşınabilmektedir. Bu seçici hedeflendirme ile, istenmeyen yan etkiler azalmakta, en

uygun terapötik yanıt elde edilmekte ve yüksek dozlarda toksik etkileri gözlenen

maddeler güvenli olarak kullanılabilmektedirler. Hedeflendirme amacı ile kullanılan

yeni ilaç taşıyıcı sistemler pasif ya da aktif hedeflendirme prensibine göre hareket eder.

Spesifik olmayan taşıyıcılardan dekstran, albumin, DNA, poliaminoasitler ve diğer

polimerler gibi makromoleküller kullanılarak hazırlanan nanopartikül, mikrokapsül,

mikroküre ve lipozom gibi sistemler, tümör çevresinde lenfatik drenajın az olmasından

kaynaklanan EPR etkisi ve tümör boyutu gibi çevresel özelliklerden dolayı tümörde

31

toplanırlar. Ayrıca kullanılan makromolekülün molekül ağırlığı ve yükü gibi

fizikokimyasal özellikleri de tümörde toplanmada etkilidir. Bu sistemler pasif

hedeflendirme ile tümörlere yönlendirilebileceği gibi, antikor, ligant, peptit gibi

moleküllerle kombine edilerek aktif hedeflendirme amacı ile de kullanılabilirler (3, 38,

39, 40, 41).

a)Serbest ilaç enjeksiyonu b)Pasif Hedeflendirme c)Aktif Hedeflendirme (40)

Şekil 17. Tümöre ilaç hedeflendirme:

Tablo 2. Kanser tedavisinde kullanılan hedeflendirilmiş taşıyıcı sistemler (42, 43)

Taşıyıcı İlaç Ticari isim Endikasyon Onay/Klinik test

Misel Paklitaksel Genexol Meme,Akciğer,Pankreas Kanseri

Faz II-III

Nanopartikül

Albumin-Paklitaksel

Abraxane Metastatik Meme kanseri Onaylandı

Doksurubisin Transdrug Hepatokarsinoma Onaylandı Paklitaksel Nanoxel İleri seviye meme kanseri Faz I

Polimer-İlaç Konjugatı

Paklitaksel Xyotax Meme,ovaryum kanseri Faz II Taxoprexin Çeşitli kanserler Faz II-III

Lipozom

Doksurubisin

Doxil Ovaryum,metastatik meme kanseri,Kaposi Sarkomu

Onaylandı

ThermoDox Karaciğer Kanseri Faz III Myocet Meme Kanseri Onaylandı

Daunorubisin DaunoXome Kaposi Sarkomu Onaylandı Vinkristin Onco-TCS Non-Hodgkin Lenfoma Onaylandı

Marqibo Lösemi,Melanoma Faz II

32

6.3.1. Moleküler Hedeflendirilmiş Terapi

Moleküler hedeflendirilmiş terapi, spesifik moleküler hedeflere bağlanmak üzere

tasarlanmış antikanser ilaçları kapsar.Bu ilaçlar genellikle tümör gelişiminde kritik rol

oynayan proteinlere spesifik olarak bağlanarak etki gösterirler. Bu yaklaşım konvansiyel

sitotoksik kemoterapiden daha avantajlıdır. Hedeflendirilmiş tedaviyle sitotoksik

kemoterapideki önemli bir sorun teşkil eden konak hücre toksisitesi büyük ölçüde

elimine edilmiştir. Moleküler hedeflendirilmiş terapi iki kategoride sınıflandırılabilir:

küçük moleküller (tirozin kinaz inhibitörleri) ve monoklonal antikorlar. Küçük

moleküller (tirozin kinaz inhibitörleri) 800 daltondan küçük organik bileşiklerdir. Bu

moleküller hücre membranına kolayca penetre olabilirler. Tirozin kinaz enziminin yol

açtığı tümör hücresi çoğalmasını, antiapoptik etkileri, angiyogenez ve metastazı inhibe

ederler. Bu moleküller inhibe edici özelliklerinden dolayı “–ib” ekiyle adlandırılırlar.

Tirozin kinaz inhibitörlerine örnek olarak imatinib, gefitinib, erlotinib örnek verilebilir.

Kronik Miyeloid Lösemi (KML) tedavisinde kullanılan “imatinib”, moleküler

hedeflendirme araştırmalarının başarılı çalışmalarından biridir. KML’li hastalarda

Philadelpia kromozumuna bağlı BCR-ABL mutasyonu saptanmıştır. Yapılan

çalışmalarda imatinib normal hücrelere zarar vermeden sadece BCR-ABL mutasyonu

içeren miyeloid hücrelere bağlanarak çoğalmasını engellediği gözlenmiştir. Ayrıca

sitotoksik kemoterapiyle karşılaştırıldığında yan etkiler daha az gözlenmiştir.

Monoklonal antikorlar, insanlaştırılmış antikorlardan tasarlanan ve kanser hücre-

spesifik antijenlere bağlanan moleküllerdir. Monoklonal antikorlar “–mab” ekiyle

adlandırılırlar. Katı tümörlerin tedavisinde kullanılan bevazicimumab, cetuksimab,

panitumumab, rituksimab, ranibizumab ve transtuzumab gibi monoklonal antikorlar

FDA tarafından onaylanmıştır. Bevacizumab ve Ranibizumab vasküler endoteliyal

büyüme faktörü(VEGF)’ yi hedef alır. Bevacizumab kolorektal kanser, küçük hücreli

olmayan akciğer kanseri (NSCLC), metastatik renal kanser ve glioblastomada

kullanılmaktadır. Ranibizumab ise diyabetik maküler ödem tedavisinde

kullanılmaktadır. Trastuzumab, HER2/neu reseptörü hedef alır ve HER2-pozitif

metastatik meme kanserinde kullanılır. Cetuksimab, epidermal büyüme faktörü

reseptörünü (EGFR) hedef alır. Kolorektal kanser ve NSCLC tedavisinde kullanılır.

Rituksimab, B hücrelerindeki CD20’yi hedefler non-Hodgkin lenfomada kullanılır.

Monoklonal antikorların diğer bir uygulaması antikor-ilaç konjugatı (ADC) halinde ilaç

33

taşıyıcı sistem olarak kullanılmasıdır. Monoklonal antikor kanser hücresine bağlanır.

Antikor-sitotoksik ilaç konjugatı, tümör hücresinin intrasellüler membranından geçiş

yapar ve bu sayede hücre ölümü gerçekleşir. Bu teknoloji, sadece kanser hücrelerini

hedef alarak dolayısıyla sitotoksik ilacın potansiyel yan etkilerini en aza indirgeyerek

geniş terapötik aralık sağlar. 2013 ‘de, Ado-trastuzumab emtansin (T-DM1) FDA

tarafından HER2-pozitif metastatik meme kanserinde onaylanmıştır. Öte yandan,

hedeflendirilmiş antikor tedavisini kısıtlayan birtakım faktörler bulunmaktadır.

Antikorların büyük boyutlu olmaları, hedef bölgede düşük penetrasyonu, karaciğer ve

RES (Retiküloendotelyal Sistem) tarafından özgün olmayan alımları, bu tip moleküllere

ilişkin en önemli sakıncadır. Bunun sonucunda, tümöre zayıf penetrasyon ile karaciğer

ve kemik iliğinde dozun sınırlanmasına yol açan toksisite görülebilir. Antikorların;

radyonüklit, sitotoksik ilaç ve toksinlerin tümör bölgesine taşınması için kullanımında

bu kısıtlayıcı faktörler etkili olabilir. Antikor hedeflendirilmesinde çıkan sorunları

azaltmak açısından, peptitler tümöre hedeflendirmede mükemmel alternatifler olarak

düşünülmektedir. Peptitlerin antikorlara göre küçük boyutlu olmaları, kimyasal olarak

dayanıklı ve türevlendirmeye uygun olmaları ile genel olarak RES’e yakalanmamaları

gibi üstünlükleri bulunmaktadır. Ayrıca; kanser hücrelerine özgü aminoasit dizilimine

sahip peptitler ile kanserde hedeflendirme mümkün olabilmektedir. Faj sunumu tekniği

kullanılarak elde edilen aminoasit dizilimleri ile belirlenen peptitlerin, çeşitli ilaç veya

ilaç taşıyıcı sistemler ile kombine edilerek kanser hücrelerine seçici olarak

hedeflendirilebildiği çeşitli çalışmalarla gösterilmiştir (3, 45, 46, 47).

Tablo 3. Tirozin Kinaz İnhibitörleri (45)

34

Şekil 18. Antikor-İlaç Konjugatı Etki Mekanizması (44)

Tablo 4. Kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar;

EGFR: Epidermal büyüme faktörü reseptörü, HER2: İnsan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2, CTLA-4: Sitotoksik T lenfosit antijen 4, VEGF: Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü, RANKL: Reseptör nükleer faktör kappa-B ligand aktivatörü (44, 47)

35

6.3.2. Kardiyovasküler Hastalıklarda İlaç Hedefleme

Kalp ve akciğerlere ilaç hedeflemenin dolaşım sisteminden ayrıldığını düşünmek

gerçekte mümkün değildir. Kalp ve akciğer hastalıkları kan damarları dolayısıyla

dolaşım sistemiyle yakından ilişkilidir. Örneğin; miyokard enfarktüs gibi kalp

hastalıkları genellikle koroner kan damarlarındaki trombozis ya da aterosklerozisden

kaynaklanır. Pulmoner tromboembolizm; pulmoner arterdeki trombotik tıkanma sonucu

oluşur. Günümüzde trombolitik terapinin etkinliğini artırmak ve yan etkilerini azaltmak

umuduyla çeşitli araştırmalar sürdürülüyor. Bu sayede tedavinin daha etkili ve daha

yaygın uygulanması amaçlanmaktadır. Bu amaçla üretilen Abciximab, trombosit hücre

membranındaki glikoprotein GP IIb/IIIa’ya bağlanarak ve trombosit agregasyonunu

inhibe ederek etki göstermektedir. Ayrıca monoklonal antikorlar kalp hastalıklarında

tanı amaçlı kullanılmaktadır Örneğin; radyonüklid içeren anti-miyozin antikorları

miyokard enfarktüsünde görüntüleme amaçlı kullanılmaktadır. (48, 49)

36

7. SONUÇ

21.yüzyılda ilaç endüstrisinde hızlı gelişmeler yaşanmaya devam etmektedir.

Biyoteknolojideki ve nanoteknolojideki ilerlemeler sayesinde protein ve nükleik asit

yapısında yeni ilaçlar üretilmektedir. Bu moleküllerin, nanotaşıyıcılar yardımıyla

yapılan klinik özelliklerinde iyileştirme çalışmaları sayesinde hedef reseptöre

bağlanmada daha etkili olması beklenmektedir. İlaç hedeflemeyle konvansiyonel,

biyoteknolojik ve gen kökenli ilaçların vücudun organ, doku ve hücre gibi spesifik

bölgelerine seçici olarak taşınabilmesi için çalışmalar sürmektedir. Özellikle kanser tanı

ve tedavisinde kullanılan sitotoksik ilaçların nanotaşıyıcılar şeklinde uygulanmasıyla

istenmeyen etkilerin önlenmesi amaçlanmaktadır. Kanser tedavisinde moleküler

hedeflendirilmiş terapinin kullanımı başarılı sonuçlar vermektedir. “Kanser Genom

Atlası Projesi” adı altında başlatılan, kişiye özgü ilaç hedeflerin bulunmasını amaçlayan

çalışmalar devam etmektedir. Bu projeyle insanların gen haritası çıkarılabilecek, kanser

riski ve tümör yapısındaki kişiye özgü farklılıklar saptanabilecek bu sayede buna özgü

ilaçlar geliştirilebilecektir. Santral sinir sistemi hastalıkları tedavisinde kan-beyin

bariyerinin geçilmesi, ilacın biyoyararlanımının artırılması ve istenen bölgede etkili

olması için nanotaşıyıcılar geliştirilmektedir. Kardiyovasküler hastalıkların tedavisinde

hastalığı oluşturan etkenlere yönelik hedefleme çalışmaları yapılmaktadır. Bu yolla

dünyadaki ölüm nedenlerinin başında gelen miyokard enfarktüsünün önlenmesi

beklenmektedir. Romatoid artrit tedavisinde kullanılan özellikle glukokortikoidler ve

metotreksat gibi ilaçların istenmeyen etkilerinin önlenmesi için bu ilaçların

nanotaşıyıcılar yardımıyla uygulanması için çalışmalar yapılmakta, ilacın sadece

inflamasyonlu bölgede (pannus) etki göstermesi amaçlanmaktadır. Ayrıca romatoid

artrite sebep olan moleküllerin reseptörlerine spesifik bağlanabilen ilaçlar

geliştirilmektedir. İlaç hedefleme çalışmalarındaki gelişmelerin ivme kazanması,

kontrol altına alınamayan önemli hastalıkların tedavisi konusunda ümit vadetmektedir.

Hastalıkların moleküler ve hücresel biyolojisi daha iyi anlaşıldıkça; yeni hedeflerin,

37

yeni ligantların bulunması sayesinde, ilacın hedeflenen bölgeye daha etkili bir şekilde

taşınması ve daha az yan etkiye neden olması beklenmektedir. Böylece hastalıkların

tedavisi daha akılcı ve etkili bir şekilde yapılabilecektir (3,9,30,37,46,49,50).

38

KAYNAKLAR

1) Torchilin V. Drug targeting, European Journal of Pharmaceutical Sciences 11 Suppl.

2 2000; S:81–S91

2) Canefe K, Duman G. İlaçların Seçici Taşınması ve Hedeflendirilmesi,.Ankara Ecz.

Fak..Derg. 1994; 23: 1-2

3) Çevik Ö, Aydın U. Gürsoy, N. Kanser Tedavisinde Lenfatik Hedeflendirme.

Hacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Dergisi 2012; 32:67-90

4) Gensini G, Conti A, Lippi D. The contributions of Paul Ehrlich to infectious disease.

Journal of Infection 2007; 54: 221-224

5) Erişim: (http://www. sciencemuseum. org. uk/broughttolife/techniques/magicbullet.

aspx) Erişim tarihi: 16 Ocak 2014

6) Sezgin Z, Yüksel N, Baykara T. İlaç Taşıyıcı Sistemler Olarak Polimerik Misellerin

Hazırlanması Ve Karakterizasyonu. Ankara Ecz. Fak. Derg. 32(2) 125-142, 2003

7) Parveen S, Misra R, Saho S. Nanoparticles: a boon to drug delivery, therapeutics,

diagnostics and imaging. Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine 8

2012; S:147–166

8) Değim İ. Farmasötik Nanoteknoloji. Mised 2011; S: 8-13; S: 198–205

9) Bae Y, Park K. Targeted drug delivery to tumors: Myths, reality and possibility.

Journal of Controlled Release 153 2011

10) Lammers T, Kiessling F, Hennink W. Storm G. Drug targeting to tumors:

Principles, pitfalls and (pre-) clinical progress. Journal of Controlled Release 161 2012;

S: 175–187

11) Marcucci F, Lefoulon F. Active targeting with particulate drug carriers in tumor

therapy:fundamentals and recent progress. DDT Vol. 9, No. 5 March 2004

12) Lian T, Ho RJ. Trends and developments in liposome drug delivery systems. J

Pharm Sci 2001; 90:667–80.

39

13) Manish G, Vimukta S. Targeted drug delivery system: A Review, Research Journal

of Chemical Sciences Vol. 1 (2) May (2011)

14) Derman S, Kızılbey K, Akdeste Z. Polymerıc Nanopartıcles. Journal of Engineering

and Natural Sciences Mühendislik ve Fen Bilimleri Dergisi Sigma 31, 109-122, 2013

15) Erişim: (https://tr. wikipedia. org/wiki/Misel) Erişim tarihi 15 Ocak 2014

16) Bulut M, Akar E. Dendrimerlerin Önemi Ve Kullanım Alanları. SDU Teknik

Bilimler Dergisi, Cilt:2 Sayı:1, Sayfa:5-11, 2012

17) Erişim (http://www. nanopharmaceuticals. org/Dendrimers. html) Erişim Tarihi 15

Ocak 2014

18) Torchilin V, Lukyanov A. Peptide and protein drug delivery to and into tumors:

challenges and solutions. DDT Vol. 8, No. 6 March 2003

19) Bayındır Z, Yüksel N. Pegilasyon: Peg Konjugatlarının Hazırlanması ve

Uygulamaları. Ankara Ecz. Fak. Derg. J. Fac. Pharm, Ankara 36 (4) S:249 - 266, 2007

20) Gombotz W, Hoffman A. B. 6. Polymerıc Mıcelles, Biomaterials Science (Third

Edition) An Introduction to Materials in Medicine

21) Köhler G, Milstein C.Continuous cultures of fused cellssecreting antibody of

predefined specificity. Nature 1975; 256: 495–497

22) Akbuğa J. Farmasötik Biyoteknoloji Ürünleri. Mised/mayis02/10

23) Candaş D. Monoklonal Antikorlar. Bilim ve Teknik Dergisi Ocak 2002; S:50-54

24) Çırakoğlu B. Monoklonal Antikorlar. Bilim ve Teknik Dergisi Mayıs 2002 Genetik

2; S:6-7

25) Wickham T J. Ligand-directed targeting of genes to the site of disease.Nat. Med.

9(1) 135-139 (2003)

26) Hatemi G, Yazıcı H. Clınıcal Features Of Rheumatoıd Arthrıtıs, Turkiye Klinikleri J

Int Med Sci 2006; 2(25):12-7

40

27) Pablos JL. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis: 2002 Update.

Arthritis Rheum 2002; 46: 328-46.

28) Savran Y, Akkoç N. Romatoid Artrit Tedavisi, İç Hastaliklari Dergisi Cilt: 12 Sayı:

4: 2005; S:167-174

29) Balaban B, Tan K, Alaca R. Romatoid Artrit Tedavisinde Hastalığı Modifiye Eden

Antiromatizmal İlaçlar, Romatizma, Cilt: 16, Sayı: 3, 2001

30) Bader R. The Development of Targeted Drug Delivery Systems for Rheumatoid

Arthritis Treatment, Rheumatoid Arthritis – Treatment InTech, Chapters published

January 18, 2012 Chapter 6

31) Şengel C, Hasçiçek C, Gönül N. Nanoparticulate Drug Delivery Systems For

Targeting The Drugs To The Brain. Journal of Neurological Sciences (Turkish). 2007;

Cilt: 24, Sayı:3, S:254-263

32)Erişim:(http://journals.cambridge.org/fulltext_content/ERM/ERM5_15/S146239940

3006252sup002. htm) Erişim tarihi:05. 04. 2014

33) Pardridge W. Drug Delivery to the Brain. Journal of Cerebral Blood Flow &

Metabolism 1997; S:713–731

34) Çetin M, Çapan Y. Beyne İlaç Hedeflendirilmesi, Ankara Ecz. Fak. Derg. J. Fac.

Pharm, Ankara 33 (4) 287 - 305, 2004

35) Roney C, Kulkarni P, Arora V, “et al”. Targeted nanoparticles for drug delivery

through the blood-brain barrier for Alzheimer's disease. J Cont Rel 2005; 108: 193-214.

36) Steiniger SCJ, Kreuter J, Khalansky AS,”et al”. Chemotherapy of glioblastoma in

rats using doxorubicin-loaded nanoparticles. Int J Cancer 2004; 109: 759-767.

37) Kreuter J. Nanoparticulate systems for brain delivery of drugs. Adv. Drug Deliv.

Rev., 47, 65-81 (2001).

38) Erişim: ( http://www. kanser.gov.tr/daire-faaliyetleri/kanser-istatistikleri.html)

Erişim tarihi: 04. 05. 2014

41

39) Jemal A, Bray F, Center MM, “et al”. Global cancer statistics, CA Cancer J Clin.

2011 Mar-Apr; 61(2):134.

40) Lammers T, Hennink W, Storm G. Tumour targeted nanomedicines: Principlesand

practice. Brit J Cancer, 99, 392 (2008).

41) Erkurt M, Kaya E, Aydoğdu İ. Kanser Kemoterapisi ve Böbrek. İnönü Üniversitesi

Tıp Fakültesi Dergisi 16 (1) 63-68 (2009)

42) Danhier F, Feron O, Préat V. To exploit the tumor microenvironment: Passive and

active tumor targeting of nanocarriers for anti-cancer drug delivery. J Control Release.

2010 Dec 1; 148(2):135-46. doi: 10. 1016/j. jconrel. 2010. 08. 027. Epub 2010 Aug 24

43) Wei A1, Mehtala JG, Patri AK. Challenges and opportunities in the advancement of

nanomedicines, J Control Release. 2012 Dec 10; 164(2):236-46. doi: 10. 1016/j. jconrel.

2012. 10. 007. Epub 2012 Oct 12

44) Li G, Wang S, Xue X, “et al.” Monoclonal antibody-related drugs for cancer

therapy, Drug Discov Ther. 2013 Oct; 7(5):178-84

45) Arora A, Scholar E. Role of Tyrosine Kinase Inhibitors in Cancer Therapy. The

Journal Of Pharmacology And Experımental Therapeutıcs Vol. 315, No: 3

46) Joo W, Visintin I, Mor G. Targeted Cancer Therapy - Are The Days Of Systemic

Chemotherapy Numbered ?, Maturitas, Volume 76, Issue 4, December 2013, S:308–314

47) Stefanini FR, Badaró, E2, Falabella P1,”et al”. Anti-VEGF for the Management of

Diabetic Macular Edema, J Immunol Res. 2014;632307. Epub 2014 Feb 5.

48) Bode C, Nordt T, Peter K. Targeting of thrombolytic and antithrombotic agents,

Fibrinolysis & Proteolysis (1997) 11, Suppl. 2, S: 63-70

49) Torchilin V. Targeting Of Drugs And Drug Carriers Within The Cardiovascular

System, Advanced Drug Delivery Reviews 17 (1995) 75-101

50) Şakalar Ç, İzgi K, Canatan H. Kanser İmmün Terapi ve Monoklonal Antikorlar.

F.Ü.Sağ.Bil.Tıp Derg. 2013; 27 (2): 105 – 111

42

ÖZGEÇMİŞ

KİŞİSEL BİLGİLER

Ad, soyadı : Merve Çelik

Uyruğu : Türkiye (TC)

Doğum Tarihi ve Yeri : 13 Mayıs 1990, Melikgazi

Medeni Durumu : Bekar

E–mail : merve.clk.145@gmail.com

Yazışma Adresi : Köşk Mah. Kışla Cad. Kelebek Sok. Elif Sit C Blok No:6/6

Melikgazi/KAYSERİ

Tel : 0538 782 9199

EĞİTİM

Derece Kurum Mezuniyet Tarihi

Lisans E. Ü Eczacılık Fakültesi 2014

Lise Özel Kılıçaslan Fen Lisesi 2007

İlköğretim Özel Yılmaz Akansu İ. Ö. O 2004

YABANCI DİL

İngilizce