fattori prognostici nei pazienti con neoplasia renale luca cindolo, md, febu
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Fattori prognostici nei pazienti con neoplasia
renale
Luca Cindolo, MD, FEBU
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Un punto fisso nella oncologia Un punto fisso nella oncologia renale è la sua prognosi variabilerenale è la sua prognosi variabile
• La chirurgia può essere radicale e curativa
• Tuttavia circa 20% di pazienti operati, con intento curativo, sviluppa M+
• La sopravvivenza mediana dei mRCC è ~13mesi
Enorme interesse per marcatori o modelli Enorme interesse per marcatori o modelli di predizione della prognosi.di predizione della prognosi.
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John William Waterhouse; Roma, 1849 – Londra, 1917 La sfera di cristallo 1902;Olio su tela, 120,7 x 78,7 cm
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Premessa classica
Fattori clinici (TNM, grading, necrosi, etc)
Fattori legati al paziente (emoglobina, assetto immunitario, PCR, ferritina, trombocitosi, bHCG, VES, Ca125, etc)
Fattori molecolari (Ki-67, p53, gelsolin, CAIX, CA XII, PTEN, epithelial cell adhesion molecule, vimentin, VHL, HIF-1, HIF-2, VEGF, VEGFR, p53, p21, p27, bcl2, CXCR4, IGF-1, EMA, E-Cad, a-catenin,Cad-6, B7-H1, EphA2, Smac/DIABLO, Survivin, Caveolin-1,
AR, CD44, Annexin II, Gelsolin, Vimentin, etc. )
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Premessa
Non esame puntuale dei singoli fattori prognostici (più di 80!!)
analisi dei sistemi prognostici integrati analisi dei sistemi prognostici integrati
(clinico-patologico-molecolare)(clinico-patologico-molecolare)
Preoperatori vs Postoperatori
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Uno sguardo agli ultimi 14 anni
1993-2000: 1099 articoli (0.4/die) + 180 reviews
2001-2007: 2128 articoli (0.8/die) + 394 reviews
I primi modelli comparvero nel 1999 e furono sviluppati per i pazienti M+ tenendo in
considerazione dapprima Hb, LDH, PS, Ca++, poi (2005) TNM, istologia, trombosi,
variante sarcomatoide, nefrectomia, etc.
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Referenze• Motzer RJ, et al. Survival and prognostic stratification of 670
patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 1999; 17:2530–2540.
• Motzer RJ, et al. Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2002; 20:289–296.
• Motzer RJ, et al. Prognostic factors for survival in previously treated patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2004; 22:454–463.
• Leibovich BC, et al. Scoring algorithm to predict survival after nephrectomy and immunotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: a stratification tool for prospective clinical trials. Cancer 2003; 98:2566–2575.
• Leibovich BC, et al. A scoring algorithm to predict survival for patients with metastatic clear cell renal cell carcinoma: stratification tool for prospective clinical trials. J Urol 2005; 174:1759–1763.
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Storia... Poi pubblicazione dei primi del primo
nomogramma di Kattan 2001 postoperatoriopostoperatorio
Kattan nomogram: individual 5yRFS probability
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Storia... Dal 2001 la presentazione clinica delle
neoplasie renali comincia ad assumere un ruolo prognostico importante
Kattan 2001, J Urol
Patard 2003, Prog Urol
Schips 2003, Urology
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0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Tumor-specific survival (years)
incidental RCCs
symptomatic RCCs
Sopravvivenza cancro specifica: diagnosi accidentale vs. sintomatica (p<0.0001; Log-rank test)
Schips et al. Urology 2003
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0
0,1
0,2
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1
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Tumor-specific survival (years)
Tumor-diameter <= 5cm
Tumor-diameter > 5cm
Sopravvivenza cancro specifica: diametro tumorale (p<0.0001; Log-rank test)
Schips et al. Urology 2003
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VariableVariable p-value RR p-value RR 95% CI for RR 95% CI for RR
Tumor G <0.00001Tumor G <0.00001 2.62.6 1.8-3.9 1.8-3.9
SymptomsSymptoms 0.040.04 1.81.8 1-3 1-3
pT-StagepT-Stage 0.0040.004 1.41.4 1.1-1.8 1.1-1.8
Diameter Diameter 0.010.01 1.11.1 1-1.2 1-1.2
AgeAge 0.140.14 11 0.99-1.03 0.99-1.03
BMIBMI 0.30.3 1.31.3 0.8-2.1 0.8-2.1
Analisi multivariata (modello di Cox) per sopravvivenza cancro specifica
Schips et al. Urology 2003
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Storia...negli stessi anni sviluppo di modelli preoperatoripreoperatori
Yaycioglu 2001 e Cindolo 2003Yaycioglu equation: clinical presentation and
clinical size. Two risk groups.
Cindolo equation: clinical presentation and clinical size. Two risk groups.
R(rec)R(rec)
1.55 x presentation (0-1)+0.19 x clinical size (in cm). 1.55 x presentation (0-1)+0.19 x clinical size (in cm).
recurrence risk formula (RRF)recurrence risk formula (RRF)1.28x presentation (asymptomatic =0; symptomatic=1) 1.28x presentation (asymptomatic =0; symptomatic=1)
+ (0.13xclinical size)+ (0.13xclinical size)
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Storia
... ed ancora, nel 2003 « score di Franck » e nel 2005 Sorbellini, iniziano a comparire concetti nuovi includendo la variabile necrosi e la variabile « istologia » nei modelli...
La faccenda si complica e il numero di fattori prognostici si infittisce !
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Yaycioglu O, et al. Prognostic assessment of nonmetastatic renal cell carcinoma: a clinically based model. Urology 2001; 58:141–145Kattan MW, et al. A postoperative prognostic nomogram for renal cell carcinoma. J Urol 2001; 166:63–67Cindolo L, et al. A preoperative clinical prognostic model for nonmetastatic renal cell carcinoma. BJU Int 2003; 92:901–905Frank I, et al. A multifactorial postoperative surveillance model for patients with surgically treated clear cell renal cell carcinoma. J Urol 2003; 170:2225–2232Sorbellini M, et al. A postoperative prognostic nomogram predicting recurrence for patients with conventional clear cell renal cell carcinoma. J Urol 2005; 173:48–51
Referenze
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Storia: il « box decisionale »
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Zisman A, et al. Improved prognostication of renal cell carcinoma using an integrated staging system. J Clin Oncol 2001; 19:1649– 1657.
Zisman A, et al. Risk group assessment and clinical outcome algorithm to predict the natural history of patients with surgically resected renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2002; 20:4559–4566.
Patard JJ, et al. Use of the University of California Los Angeles integrated staging system to predict survival in renal cell carcinoma: an international multicenter study. J Clin Oncol 2004; 22:3316–3322.
Referenze
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… il punto della situazione
• Nel 2005 almeno 13-15 articoli con formule e nomogrammi per predizione della prognosi, ma quale è il migliore?
• Quale è il più affidabile, trasportabile, generalizzabile, fedele?
• Quali sono gli indici prognostici più forti?
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Un bisogno di chiarezza
Cindolo L, Patard JJ, Chiodini P,
Schips L, et al.
Comparison of predictive accuracy of four prognostic models for nonmetastatic renal cell carcinoma after nephrectomy: a multicenter European study.
Cancer 2005; 104:1362–1371.
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Casistica
• 3151 soggetti• Tra 1984-2002• Neoplasie renali
sporadiche, localizzate, unilaterali
• 2404 disponibili per analisi
• Follow-up medio 5anni
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Kattan Zisman Yaycioglu Cindolo Frank*
Year of publication
2001 2002 2001 2003 2002
Date of Surgery 1989-98 1989-99 1990-99 1987-02 1970-98
Type of surgery Part/Rad Part/Rad Part/Rad Part/Rad Rad
Laterality of tumours
unilateral unilateral unilateral unilateral unilateral
Histology type all all n.a. all all
1997 T stages 1-3 1-4 1-3 1-3 1-4
Nodal involvement or
distant metastasis
no yes no no yes
End points 5y RFS OS RFS RFS CSS
Number of categories
nomogram 3 2 2 10
Variables SymptomsHistology
Tumour sizePathol. Stage
Pathol. Stage
Fuhrman’s grade
ECOG PS
Symptoms Clinical size
Symptoms Clinical size
Pathol. StageFuhrman Grade
Tumour sizeNecrosis
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Risultati: Harrell c-indexOverall survival
Cancer specific survival
Recurrence free survival §
Kattan 0.706 (0.681 , 0.731) 0.771 (0.745 ,
0.795) 0.807 (0.777 , 0.835)
Zisman 0.683 (0.661 , 0.705) 0.733 (0.709 ,
0.757) 0.782 (0.752 , 0.812)
Cindolo 0.615 (0.592 , 0.636) 0.648 (0.620 ,
0.673) 0.672 (0.640 , 0.704)
Yaycioglu 0.589 (0.566 , 0.611) 0.629 (0.601 ,
0.655) 0.651 (0.609 , 0.691)
* Results are expressed as c-index with bootstrap confidence intervals
§ Calculation only on 3 centers
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Conclusioni
Per la prima volta concludevamo che :
1) tutti i modelli avevano:• una buona applicabilità• una buona accuratezza predittiva• una buona trasportabilità e generalizzabilità
2) i modelli postoperatori erano superiori ai preoperatori;
3) il Harrell c-index è utile nei ca del rene.
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Però ci rendemmo conto che ….... dopo vent’anni di intensa ricerca di base,
nei modelli di prognosi erano inserite solo variabili cliniche .....
Belldegrun AS, Eur Urol Suppl 6 (2007) 477–83
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... dicevamo : “... Nel futuro solo le combinazioni di variabili
classiche con quelle molecolari potranno creare il sistema prognostico migliore
in assoluto!”
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… e Michael Kattan commentava…
Curr Opin Urol. 2005 Sep;15(5):289-97. Predicting outcomes in renal cell carcinoma. Lane BR, Kattan MW.
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Nel 2006 poi… Nomogramma per pazienti con neoplasie localizzate e
metastatiche con variabili clinicopatologiche e molecolari
Flanigan R. Using tumor markers to predict the survival of patients with metastatic renal cell carcinoma. Urol Oncol 2006; 24:81.
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Nomogramma solo per pazienti metastatici con variabili clinicopatologiche e molecolari
Flanigan R. Using tumor markers to predict the survival of patients with metastatic renal cell carcinoma. Urol Oncol 2006; 24:81.
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Fortissime critiche all’immissione nella pratica clinica di marcatori
(CAIX) per mancanza di validazione esterna!!!
Ma nel 2007 …
Leibovich BC, et al. J Clin Oncol. 2007;25(30):4757-64. Carbonic anhydrase IX is not an independent predictor of outcome for patients with clear cell renal cell carcinoma.
!
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Primi risultati incoraggianti sull’uso di fattori antiangiogenetici
precedentemente valutati quali marcatori prognostici
Invece, sempre nel 2007, …
Schips L, et al. Serum levels of vascular endothelial growth factor (VEGF) and endostatin in renal cell carcinoma patients compared to a control group.
Eur Urol 2007;51(1):168-73.
sunitinib
sorafenib
temsirolimus
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Considerazioni
1) contributo degli studi prognostici di fattori molecolari modesto e da confermare;
2) necessità di aggiornare continuamente i modelli prognostici;
3) marcatori molecolari e variabili derivate dalla proteomica potranno escludere l’uso di fattori clinico-patologici dalla prognosi.
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![Page 34: Fattori prognostici nei pazienti con neoplasia renale Luca Cindolo, MD, FEBU](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022070312/5542eb4b497959361e8b8deb/html5/thumbnails/34.jpg)
Il nomogramma clinico puro
![Page 35: Fattori prognostici nei pazienti con neoplasia renale Luca Cindolo, MD, FEBU](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022070312/5542eb4b497959361e8b8deb/html5/thumbnails/35.jpg)
Il nomogramma clinico puro
• Sviluppato e internamente validato
• Calibrato
• Tutti gli istotipi• Variabili facili da reperire e da codificare
(TNM, diametro, grado di Fuhrman, istologia, presentazione)
Attualmente il migliore modello di prognosi
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![Page 37: Fattori prognostici nei pazienti con neoplasia renale Luca Cindolo, MD, FEBU](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022070312/5542eb4b497959361e8b8deb/html5/thumbnails/37.jpg)
Karakiewicz nomogram .867
Algoritmi prognostici nel 2006
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