カルシウムシグナルと生体機能（H25.4.4）九州大学医学研究院 分子細胞情報学分野 平野 勝也

1

本資料のカラー版PDFはホームページからダウンロードできます。http://www.molcar.med.kyushu‐u.ac.jp/

遊離

細胞外でも細胞質でも、一部のCaが遊離イオンとして存在する。（細胞質遊離Ca2+ ＝シグナル分子）

結合

蛋白質と結合したCa2+

血中（細胞外）蛋白質結合型：46 %遊離型 ：48 %

細胞内Ca2+結合蛋白質＝ Ca2+シグナルの伝達分子貯蔵蛋白質（小胞体内）

沈着

骨や歯などの石灰化した組織に、無機物の形で補足されヒドロキシアパタイトを形成している。

カルシウム代謝

細胞内カルシウム動態

細胞質Ca2+濃度を低下させる仕組み

細胞質Ca2+濃度を上昇させる仕組み

Ca2+ extrusion Ca2+ influx

Ca2+ sequestration/uptake Ca2+ release

Types Homologyto Type1

Chromosomallocalization Tissue distributions

Type 1(ITPR1) ‐ 3p26.1 Brain >> peripheral tissues

Smooth muscle

Type 2(ITPR2) 69% 12p11.23 Liver, lung, testis, spleen

Skeletal muscle, Cardiac muscle

Type 3(ITPR3) 62% 6p21.31 Skeletal muscle,

Pancreatic islet, Endothelial cells

Types Chromosomallocalization Tissue distributions

RyR1 19q13.1 Skeletal muscle, Cerebellum,(smooth muscle)

RyR2 1q42.1‐q43 Heart, Stomach, Endothelial cells, Brain

RyR3 15q14‐q15 Smooth muscle, Brain, Epithelial cells

Ca2+ release channels: IP3R and RyR

IP3R RｙR

2

Skeletal muscle Cardiac muscle

L‐Type Ca2+ channels Cav1.1 (a1S) Cav1.2 (a1C)

Ryanodine receptors RyR1 RyR2

興奮収縮連関：骨格筋 vs. 心筋

高閾値活性化型 HVA（‐40~‐30 mV以上で活性化）

L型, P/Q型, N型, R型

低閾値活性化型 LVA（‐60~‐50 mV以上で活性化）

T型

1. Ligand‐gated cation channels 

イオンチャネル型受容体(ionotropic)

アセチルコリン受容体 ニコチン性（Na+）

セロトニン受容体 5‐HT3（Na+）

ATP受容体 P2X（Na+, K+ , Ca2+）

グルタミン酸受容体 イオンチャネル型（Na+, K+ , Ca2+）

GABA受容体 GABAA（Cl‐）

2. Ca2+ channels activated by 2nd messengers

TRPC • TRPC1 activation by PKC

• TRPC6 activation by DAG

VOC activation by 2nd messengers

電位作動性カルシウムチャネル（VOC）

受容体作動性カルシウムチャネル（ROC）

Highly Ca2+ selective SOC Non‐selective SOC

Ca2+ sensor STIM1/STIM2 STIM1/STIM2

Channels Orai1/Orai2/Orai3 TRPCs (1~7)

貯蔵部作動性カルシウムチャネル（SOC）

1c

2

TRPC1‐TRPC2, 7

TRPC1‐TRPC2,3,4,5,6TRPC1‐TRPC1

STIM1

3

EF hand ParvalbuminのE‐helixとF‐helixが形成する領域に由来 ~40アミノ酸からなる 2本のヘリックスをつなぐ約12アミノ酸からなるループ部分（helix‐loop‐helix）が

Ca2+結合部位を形成する。 一般に、2つのEF handが対を形成し、カルモジュリンではN末端とC末端にそれぞ

れ2つのEF handを持つ。 Ca2+解離定数：10‐7~10‐5 mol/L

C2 domain PKCのN末端から2番目の保存された（conserved）調節領域との相同性に由来 ~130アミノ酸から成る 逆平行に並ぶ8本のβストランド構造 3本のループが形成する構造に3分子までCa2+が協同的に結合 負電荷を有するリン脂質の結合部位（PS, PI, PIP） 蛋白質の細胞膜へ結合

Endonexin fold 約70アミノ酸から成る（多くのAnnexinで4つの繰り返し構造を作る） Ca2+依存性のリン脂質結合能を有する 低親和性(Kd 25–1000 μM), Annexin VI (Kd 1 μM) リン脂質の結合によりCa2+親和性~100倍増大

Ca2+結合ドメイン

Proteins regulated by Ca2+

Type Ca2+‐bindingdomain

Function Main location

Parvalbumin EF hand Cytosolic Ca2+ buffering

Calmodulin (CaM) EF hand Multipurpose Ca2+ sensor

Troponin C (TnC) EF hand Ca2+ sensor for contraction Striated muscle

Recoverin Ca2+‐myristoyl switch EF hand Ca2+ sensing mediator Photoreceptor cells

Calpain EF hand Ca2+‐dependent protease 

‐Actinin EF hand Cytoskeletal protein

Calcineurin (PP2B) Ca2+/CaM dependent EF hand Signaling

Diacylglycerol kinase EF hand Generate phosphatidate

STIM1/STIM2 EF hand Ca2+ sensor for SOC ER/SR

Synptogtagmin Putative Ca2+ sensor C2 Signaling Sensory cells

Protein kinase C () C2 Signaling

Phospholipase C EF hand, C2 Signaling

Annexin Endonexin fold Cytoskeleton, exo/endocytosis Plasma membrane

Calreticulin Ca2+ buffering ER and SR

Calsequestrin Ca2+ buffering SR

Ca2+‐ATPase (PMCA) CaM dependent Pump Ca2+ out of cell Plasma membrane

Ca2+‐ATPase (SERCA) Pump Ca2+ into SR/ER SR/ER membrane

CaM kinase I, II, IV CaM is a regulatory subunit Multipurpose signaling

Myosin light chain kinase Ca2+/CaM dependent Phosphorylates myosin II Smooth muscle

Adenylyl cyclase 1, 8 Ca2+/CaM dependent Generates cAMP

Adenylyl cyclase 5, 6 Generates cAMP (Ca2+ inhibits)

PDE1A Ca2+/CaM dependent Metabolites cAMP

Phosphorylase kinase CaM is a regulatory subunit Phosphorylates and activates phosphorylase Skeletal muscle

Nitric oxide synthease CaM is a regulatory subunit Produce NO

Gelsolin Actin severing and capping

Ca2+結合蛋白質、Ca２+により制御される蛋白質

EF hand

C2 domain

Annexin V

Troponin C Calmodulin

TNNC1 (slow muscle) TNNC2 (fast muscle) 

CaM1 (varian 1, varian 2)CaM2CaM3

161 (TNNC1)、 160 (TNNC2)アミノ酸（18ｋDa） 149 アミノ酸（17ｋDa）

C末端のCa2+結合部位は静止期でもCa2+が結合し、TnIのN末端1‐47と構造を形成N末端へのCa2+結合により、TnIの相互作用が増強。

トロポニンCとカルモジュリン

4

横紋筋 平滑筋

トロポニントロポニンＣトロポニンＴトロポニンＩ

カルモジュリンミオシン軽鎖リン酸化酵素ミオシン軽鎖脱リン酸化酵素

平滑筋収縮調節機構MLCK（Ca2+/CaM依存性キナーゼ）

Peudosubstrate (偽基質)

Ca2+シグナルと平滑筋収縮

NOS

Type I(nNOS)

Ca2+‐dependentConstitutive expression

Type II(iNOS)

Ca2+‐independentInducible expression

Type III(eNOS)

Ca2+‐dependentConstitutive expression

Kukreja & Xi, J Mol Cell Cardiol 42: 280–282, 2007