コンパニオン診断薬及び対応する医薬品の評価の際の留意点について

医薬品医療機器総合機構

規格基準部 鹿野 真弓

第1回 個別化医療 技術展 IVDジャパン2014

IVD-2 個別化医療を進めるための課題と展望

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本日の内容

本発表は、発表者の個人的見解に基づくものであり、

PMDAの公式見解を示すものではありません。

コンパニオン診断薬及び関連する医薬品に関する通知等について

技術的ガイダンスについて

コンパニオン診断薬に該当する体外診断用医薬品に関する通知について

PMDAの体制・相談制度について

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平成25年7月1日付薬食審査発0701第10号

「コンパニオン診断薬等及び関連する医薬品の承認申請に係る留意事項について」

コンパニオン診断薬等の範囲

特定の医薬品の有効性又は安全性の向上等の目的

医薬品の使用に不可欠な体外診断用医薬品又は医療機器

単に疾病の診断等を目的とするものを除く

具体的には、以下の目的で使用されるもの

1. 効果がより期待される患者を特定するため

2. 特定の副作用が発現するおそれの高い患者を特定するため

3. 用法・用量の最適化又は投与中止の判断を適切に実施するため

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平成25年7月1日付薬食審査発0701第10号

「コンパニオン診断薬等及び関連する医薬品の承認申請に係る留意事項について」

承認申請に係る留意事項

コンパニオン診断薬と医薬品は原則、同時期に申請

承認申請書の備考欄にその旨（コンパニオン診断薬、対応する医薬品が申請されていること）を記載

治験の届出に係る留意事項

医薬品の治験届の際に、対応するコンパニオン診断薬の開発が行われている場合には、備考欄にその旨を記載

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平成25年7月1日付薬食審査発0701第10号

「コンパニオン診断薬等及び関連する医薬品の承認申請に係る留意事項について」

PMDAの審査体制

医薬品とコンパニオン診断薬、それぞれの審査担当部が連携して対応

治験相談についても同様に連携して対応

コンパニオン診断薬と関連する医薬品の連携した開発を促進し、連携した相談対応・

審査を行うためにガイダンスを作成

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平成25年12月26日付事務連絡

「コンパニオン診断薬及び関連する医薬品の開発に関する技術的ガイダンス」

1.2. 目的コンパニオン診断薬に関連する医薬品の臨床試験の留意点を示す

コンパニオン診断薬のバリデーション実施時期、臨床的意義及び同等性の評価に関する考え方を示す

関連する医薬品とコンパニオン診断薬のより円滑な開発及び承認審査を目指す

1.4. 基本的考え方

コンパニオン診断薬の承認申請には、コンパニオン診断薬の性能を担保したデータが必要

対応する医薬品の承認申請には、性能が担保されたコンパニオン診断薬を用いて投与対象患者を特定する際の臨床的有用性を示すデータ等が必要

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平成25年12月26日付事務連絡

「コンパニオン診断薬及び関連する医薬品の開発に関する技術的ガイダンス」

2.コンパニオン診断薬に関連する医薬品開発時の臨床試験

主にバイオマーカーを用いて投与対象患者を特定する医薬品の臨床試験に関する留意点

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平成25年12月26日付事務連絡

「コンパニオン診断薬及び関連する医薬品の開発に関する技術的ガイダンス」

2.1.1. バイオマーカー陰性例の取扱い

医薬品開発の早期段階から陰性例の検討を視野に入れた開発戦略を立てることが重要

早期の臨床試験において、原則として陽性例と陰性例の双方を組み入れる必要がある

バイオマーカーのカットオフ値の妥当性を判断

陽性例と陰性例でのベネフィット・リスクバランスを検討

例外

陰性例に対して有効性が示される可能性が極めて低い場合

毒性が強い医薬品で、投与範囲が広範囲になると不合理なリスクにさらされ安全性に関する懸念が強く示唆される場合

非臨床試験または臨床試験成績から示す

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陰性例でも有効例が出る理論的根拠 薬理の問題：Off-target effect キットの問題：検出感度 検体の問題：検体の質、Intra-

tumor heterogeneity

ALK Response Rate

N

ALK FISH Positive 50%, 61% 136,119

ALK FISH Negative 26% 23

FDA (ASCO, 2012 )

陰性例でも有効例が認められる場合がある

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クリゾチニブのデータ

平成25年12月26日付事務連絡

「コンパニオン診断薬及び関連する医薬品の開発に関する技術的ガイダンス」

2.1.2. 前向きな検証的臨床試験実施の必要性

原則として前向きな無作為化比較試験を実施

後ろ向きの解析結果からバイオマーカー陽性例のみで有用性が示唆された場合は、別途前向きな無作為化比較試験を実施することが望ましい

前向きな無作為化比較試験が困難な場合

安全性に関連するバイオマーカー：倫理的観点から検証困難な場合

有効性に関連するバイオマーカー：対象症例数等の観点から検証困難な場合

後ろ向き解析結果等を主体としたバイオマーカーの評価が許容できる場合

探索的な検討に留まるバイアスの可能性あり

事前にPMDAと相談することが望ましい

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平成25年12月26日付事務連絡

「コンパニオン診断薬及び関連する医薬品の開発に関する技術的ガイダンス」

2.2. 医薬品開発とコンパニオン診断薬

のバリデーション実施時期

原則として、検証的な試験では以下が評価された承認申請を目的としたコンパニオン診断薬を使用する必要がある

分析法バリデーション

臨床的バリデーション（臨床的カットオフ値等）

バリデーションが不十分なコンパニオン診断薬を用いた場合、試験の目的が達せ

られない可能性がある

医薬品及びコンパニオン診断薬の申請者間の連携が重要

コンパニオン診断薬の審査で主に評価

医薬品の審査で主に評価

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平成25年12月26日付事務連絡

「コンパニオン診断薬及び関連する医薬品の開発に関する技術的ガイダンス」

3. コンパニオン診断薬の評価

バイオマーカーを用いて投与対象患者を特定する場合、医薬品の有効性・安全性はコンパニオン診断薬の性能に直接的な影響を受ける

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平成25年12月26日付事務連絡

「コンパニオン診断薬及び関連する医薬品の開発に関する技術的ガイダンス」

3.1. コンパニオン診断薬の臨床的意義

コンパニオン診断薬により選択された患者を対象とした医薬品の臨床試験成績

3.2.コンパニオン診断薬の同等性試験

基本的に、臨床試験に組み入れられた被験者の検体を用いる

カットオフ値付近、測定下限値付近の評価が重要

陽性一致率/陰性一致率が共に良好であること

検証的試験で申請予定のコンパニオン診断薬以外が用いられた場合、使用した測定法との同等性を評価する必要がある

検討や評価が困難な場合は事前にPMDAに相談すること！

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平成26年2月19日付薬食機発0219第4号

「コンパニオン診断薬等に該当する体外診断用医薬品の製造販売承認申請に際し留意すべき事項について」

適用範囲

製造販売承認申請書に記載する事項

1. 使用目的欄

• 検査対象

• 測定項目及び検出・測定の別

• 臨床的意義

2. 反応系に関与する成分欄

• 抗原検出キットの場合

• 抗体検出キットの場合

• 遺伝子検査の場合

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平成26年3月28日付薬食機発0328第7号

「コンパニオン診断薬等に該当する体外診断用医薬品の製造販売承認申請に際し留意すべき事項についての質疑応答集」

使用目的欄の具体的な記載について

反応系に関与する成分欄の具体的な記載について

既承認の体外診断用医薬品の記載事項の整備について

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PMDAの体制・相談制度

コンパニオン診断薬プロジェクト

新薬審査部、医療機器審査部、安全部、規格基準部のメンバーで構成

コンパニオン診断薬及び関連する医薬品の審査担当者間の連携を図り、問題点を整理し、必要なガイドライン等を作成

http://www.pmda.go.jp/kijunsakusei/companion.html

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PMDAの相談制度

体外診断用医薬品

開発前相談

臨床評価相談

臨床性能試験相談

申請前相談

事前評価相談

医薬品治験相談

事前評価相談

ファーマコゲノミクス・バイオマーカー相談

開発初期からの治験相談の活用が効率的な開発及びスムーズな審査のポイント

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