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わが国でのNGS診断パネル承認の考え方

独立行政法人医薬品医療機器総合機構上席審議役（機器審査等担当）

佐藤岳幸

http://cbgrn/scripts/cbgrn/grn.exe/index?

SCRUM-Japan成果報告会2016/7/12

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Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA)

本日の講演内容

1. PMDA コンパニオン診断薬WG

2. 本邦におけるコンパニオン診断薬の規制

3. 遺伝子パネルを用いたNGSコンパニオン診断システム

① 規制上の取扱い

② 評価の考え方


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横断的基準作成等PT:

コンパニオン診断薬WG

横断的基準作成ＰＴ

医薬品審査関連部

安全対策関連部

医療機器審査関連部

ＲＳ推進関連部 etc…

コンパニン診断薬WG ICH Q12対応WG 小児WG オーファン医薬品WG CIN対応WG ナノ医薬品WG 他

PMDA内の複数の部署で対応すべき課題について検討し、審査基準等の作成を目指す

• 審査の考え方の明確化• 国際連携の効率化

革新的医薬品・医療機器等の開発促進

＜メンバー＞• 体外診断薬審査室• 医療機器審査部• 新医薬品審査部• 安全第二部• 薬事戦略相談室

＜オブザーバー＞厚生労働省医療機器審査管理課

コンパニオン診断薬WG

＜活動目的＞医薬品の安全性・有効性確保に必要なコンパニオン診断薬又はコンパニオン診断システムの開発推進の方策を検討

＜活動実績＞• 関連通知発出への協力• 技術的ガイダンス作成など


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コンパニオン診断薬WGの活動

平成26年9月1日 WS開催「コンパニオン診断薬WS開発及び評価の考え方と課題」

論文投稿NATURE BIOTECHNOLOGY 34, 141-144 (2016)


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コンパニオン診断薬等の範囲

特定の医薬品の有効性又は安全性の向上等の目的で使用医薬品の使用に不可欠な体外診断用医薬品又は医療機器単に疾病の診断等を目的とするものを除く

具体的には、以下の目的で使用されるもの(1)効果がより期待される患者を特定するため(2)特定の副作用が発現するおそれの高い患者を特定するため

(3)用法・用量の最適化又は投与中止の判断を適切に実施するため

「コンパニオン診断薬等及び関連する医薬品の承認申請に係る留意事項について」（平成25年7月1日薬食審査発0701第10号）


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コンパニオン診断薬等関連通知

時期活動状況

H25.7.1 「コンパニオン診断薬等及び関連する医薬品の承認申請に係る留意事項について」（薬食審査発0701第10号）

「コンパニオン診断薬等及び関連する医薬品に関する質疑応答集（Q&A）について」（事務連絡）

H25.12.26 「コンパニオン診断薬等及び関連する医薬品に関する技術的ガイダンス等について」（事務連絡）

H26.2.29 「コンパニオン診断薬等に該当する体外診断用医薬品の製造販売承認申請に際し留意すべき事項について」（薬食機発0219第4号）

H26.3.28 「コンパニオン診断薬等に該当する体外診断用医薬品の製造販売承認申請に際し留意すべき事項についての質疑応答集」（平成26年3月28日付薬食機発0328第7号）


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本邦で承認されたコンパニオン診断薬

コンパニオン診断薬医薬品の一般名使用目的

BRAF V600 変異検出キット

ベムラフェニブ癌組織から抽出したゲノムＤＮＡ中のＢＲＡＦ遺伝子変異（Ｖ６００Ｅ）の検出（ベムラフェニブの悪性黒色腫患者への適応を判定するための補助に用いる）

ヒストファイン ALK iAEPキット

アレクチニブ塩酸塩がん組織、細胞中に発現するＡＬＫ融合タンパクの検出（アレクチニブ塩酸塩の非小細胞肺癌患者への適応を判定するための補助に用いる）

Vysis ALK Break Apart FISHプローブキット

アレクチニブ塩酸塩がん組織、細胞中のＡＬＫ融合遺伝子の検出（アレクチニブ塩酸塩の非小細胞肺癌患者への適応を判定するための補助に用いる）

THxID BRAF キットダブラフェニブメシル酸塩

トラメチニブジメチルスルホキシド付加物

癌組織から抽出した DNA 中のBRAF 遺伝子変異（V600E 又はV600K）の検出（ダブラフェニブメシル酸塩及びトラメチニブジメチルスルホキシド付加物の悪性黒色腫患者への適応を判定するための補助に用いる。

コバス EGFR 変異検出キット v2.0

オシメルチニブメシル酸塩癌組織から抽出したゲノムＤＮＡ中のEGFR遺伝子変異（Ｔ７９０Ｍ）の検出（オシメルチニブメシル酸塩の非小細胞肺癌患者への適応を判定するための補助に用いる）

平成25年7月1日薬食審査発0701第10号通知発出後に申請され、承認された品目

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遺伝子パネルを用いたNGSコンパニオン診断システム

① DNAシークエンサーを用いた遺伝子検査システムとしての規制上の取扱い

② コンパニオン診断システムとしての評価の観点分析性能臨床性能後発のコンパニオン診断システムとしての妥当性


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本通知の目的

疾病の診断、治療又は予防に用いることを目的として製造販売されるDNAシークエンサー等の取扱いを示す

「遺伝子検査システムに用いるDNAシークエンサー等を製造販売する際の取扱いについて」

（平成28年4月28日付け薬生機発0428第1号・薬生監麻発0428第1号）


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クラスIII体外診断用医薬品

核酸抽出

テンプレートDNA調製試薬

参照・判定

解析プログラム

データベース

+ 一次配列解析のためのプログラム（塩基配列のアラインメント等）

シークエンシングサンプル調製用試薬

DNAシークエンサー

クラスII以上の医療機器

クラスII以上の医療機器

前提• 特定のシークエンサー及び解析プログラムとの紐付け

• 疾病の診断等に用いられること

DNAシークエンサー診断システムコンビネーション医療機器として承認申請してもよい

遺伝子パネル

遺伝子パネルを用いたNGSコンパニオン診断システム


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研究用シークエンサーの取扱い

疾病の診断等を目的としてDNAシークエンサー診断システムを利用する場合承認されたDNAシークエンサーを用いることが望ましい

研究用として販売されたDNAシークエンサーを利用してDNAシークエンサー診断システムを構築する場合医療機関等の責任において、当該DNAシークエンサーを用いた場合の診断システムの性能を確認すること


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臨床的意義が未知な検査項目の取扱い

承認の対象とはならない

医師が必要と判断した場合に限り、検査結果を出力することは可臨床的意義及び分析的妥当性は未知である旨、医師に伝わるよう十分配慮が必要

当該検査項目の臨床的意義等に関する表示、添付文書への記載、広告を行うことはできない




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医薬品の投与可否を判断するために使用されるという使用目的を踏まえると、従来のコンパニオン診断薬と同様正確で信頼性のある結果を与えるものでなくてはならない

医薬品の投与対象となる患者を適切に特定するものでなくてはならない

分析性能

臨床性能

事前に規定された範囲の遺伝子変異等の検出を行う場合の評価の考え方

→従来のコンパニオン診断薬等と同様

遺伝子パネルを用いたNGSコンパニオン診断システム:

評価の基本的な考え方


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＜同等性評価に係る基本的考え方＞

分析性能及び臨床性能の同等性を評価する必要がある

分析性能の同等性：

医薬品と同時開発されていない場合にも、臨床試験と同等の選択基準で採取・保存された臨床検体を用いて評価することが可能な場合もある

臨床性能の同等性：

• 対照CDx陰性については、医薬品投与時の試験成績がない

• 申請CDx陽性／対照CDx陰性症例に関する、科学的考察は困難

遺伝子パネルを用いたNGSコンパニオン診断システム:

後発CDxとしての評価

臨床性能の同等性を評価するために、新たな臨床試験の実施が必ず必要？


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同等性評価：新たな臨床試験の実施の要否

既承認のCDxと申請予定のCDxの測定結果の一致率（陽性一致率及び陰性一致率）が良好な場合

分析性能の同等性に基づき、臨床性能の同等性も担保可能？

臨床性能の同等性を評価するために、新たな臨床試験を実施しなくてもよい場合がありうるのではないか

申請予定のCDx:

• 既承認のCDxと検体種が同一

• 遺伝子変異（点変異、欠失等＊）を検出する

＊遺伝子増幅等、臨床的カットオフ値の検討が必要な場合は含まない


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革新的コンパニオン診断システムの開発に向けて


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革新的コンパニオン診断システムの開発に向けた今後の検討課題

膨大な数の遺伝子変異を対象とした診断システムの取扱い

検出されうる個々の遺伝子変異に対する

分析性能及び臨床性能の評価に係る考え方

医薬品の投与対象となる遺伝子変異の分類基準の評価：

承認後に得られた新たな知見への対応

検査対象（例）：タンパク質Aの機能欠損を生じうる様々な遺伝子A上の変異

コンパニオン診断システムとしてのリキッドバイオプシーの評価方針


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コンパニオン診断システムに係る検討

コンパニオン診断システムの同等性評価の考え方（AMED研究事業との連携）

留意事項案作成

CDxとしてのリキッドバイオプシーの評価方針

課題整理

4/28取扱い通知発出

20162015 2017

NGS-based CDxの評価方針

評価方針案作成

業界との意見交換海外規制当局との

意見交換

審査・相談事例の蓄積

ガイダンス等の発出


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今後とも、厚生労働省関係部署と連携し、

革新的なコンパニオン診断システムの開発に向けて、規制上の環境整備に努めてまいります

ご協力をお願い致します


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ご清聴ありがとうございました

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