・マラリアとは?マラリアの発見。マラリア対策の...
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目次
・マラリアとは?マラリアの発見。マラリア対策の現状。
・マラリア原虫の赤血球侵入。免疫回避の方策
・分子生物学のメスでマラリア原虫を切り開く
・感染流行地におけるマラリアワクチン開発研究
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マラリア原虫の生活環
スポロゾイト
オオキネート
接合体
生殖体
オオシスト
スポロゾイト
生殖母体
唾液腺
中腸
肝臓
赤血球
メロゾイト
トロホゾイト
発熱・貧血等の症状
Ménard, 2005: Nature 433, 113-114
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アニメで見るマラリア原虫
Created by WEHI
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目次
・マラリア原虫の赤血球侵入。免疫回避の方策
1.マラリア原虫の赤血球侵入、そのメカニズム
2.人類とマラリアはともに進化してきたのか?
3.赤血球侵入を阻止するワクチンは開発できるか?
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Erythrocytic stage (赤内発育)
Early trophozoite (輪状体)
Trophozoite (栄養体)
Schizont (分裂体)
マラリア原虫の赤血球侵入と発育
Haldar et al., 2006: Nature Reviews Microbiology 4, 922–931
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メロゾイトが赤血球に侵入するまで
Boyle MJ, Wilson DW, Beeson JG, Int J Parasitol, 43 (1) : 1 – 10. 2013
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メロゾイトの赤血球侵入
http://www3.nd.edu/~haldarlb/Video/Invasion_short.mp4
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赤血球侵入型原虫(メロゾイト)の構造
Richards & Beeson. Immuno Cell Biol (2009) 87:377-390
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P. knowlesi merozoite
R
Nucleus Mit
RBC
DG
Rh
Mn
メロゾイトは赤血球にしっかりと結合する
IMC Tight
Junction
Sherman, 1998: Malaria, ASM Press
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Cytoplasmic membrane (merozoite)
Tight Junction
Rhoptry
DG
microneme
IMC
apical polar ring
Sherman, 1998: Malaria, ASM Press
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Mn
Tight junction
Duffy antigen
Positive RBC
Form the tight junction and start to invade into RBC
R
Duffy antigen
Negative RBC
Form only fine fibril but fail to invade into RBC
赤血球膜表面のレセプター分子が、メロゾイト侵入の前のtight junction形成に必須である
Cell. 1990 Oct 5;63(1):141-53.
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Rhoptry
Microneme
Parasite
mem
bran
e
RB
C
Gly
cophorin
A
Sherman, 1998: Malaria, ASM Press
http://69.36.34.185/cms/?pid=1000731
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Moving Junction
Moving Junction
Ultrastructure of
merozoite apical
resion
AMA1
RON4
RON8
Rhoptry
侵入途中
Sherman, 1998: Malaria, ASM Press
http://69.36.34.185/cms/?pid=1000731
Boyle MJ, Wilson DW, Beeson JG, Int J Parasitol, 43 (1) : 1 – 10. 2013
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細胞侵入のための動力を生み出すモデル
RBC
Parasite
Sherman, 1998: Malaria, ASM Press
Boyle MJ, Wilson DW, Beeson JG, Int J Parasitol, 43 (1) : 1 – 10. 2013
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メロゾイトの赤血球侵入には複数の分泌型タンパク質が関わっているようだ
Kappe et al. Science (2010) 328:862-866
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マラリア原虫の免疫回避のシステム
1.外をうろうろしない
3.通報装置のない家の中に隠れる
4.潜伏している家自体、目立たなくする
2.どうしても外にいる時間は変装する
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マラリア原虫の発育と赤血球との相互作用
Marti M et al.
J Cell Biol (2005)
171:587-592
MC
N
Cyt
PV
N
FV
MC
Marti M et al.
J Cell Biol (2005)
171:587-592
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N
PV-membrane
赤血球
RBC PVM
Paraiste membrane cytostome
TV
MC
P. falciparum trophozoite
マラリア原虫の栄養の取り込み
ヘモグロビンの取り込み
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P. falciparum trophozoite
food vacuole
Haemozoin
N
knob
knob
PVM
マラリア原虫の赤血球膜の修飾
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knob
PV (SERA)
N
N
N
P. falciparum schizont
マラリア原虫が赤血球表面の構造を変化させる
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マラリア原虫によるタンパク質輸送?
Anti-Pf Exp1 rabbit antibody
Circular cleft
Parasitophorous Vacuole
Exporting vehicle ?
Maurer’s cleft
N
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マラリア感染による赤血球膜の修飾
Maier et al. Nature Rev Microbiol. (2009) 7:341-354
Glycophorin C
Ankyrin
Spectrin
repeat
Adducin
Tropomyosin
Dematin
Actin
p55
RhAG
Band 3
RESA
PfEMP3
Pf332
REX1
PfSBP1
Maurer’s cleft MAHRP1
MESA
KAHRP
PfEMP1
非感染赤血球 感染赤血球
4.1 4.1
4.2
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熱帯熱マラリア原虫が引き起こす重症マラリア ・感染赤血球の 血管内皮接着
感染赤血球表面に形成されたノブ
脳微細血管内の感染赤血球の塞栓
→ 昏睡や流産を引き起こす http://www.gefor.4t.com/parasitologia/plasmodiumfalciparum.html
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参考文献
・Boyle, M. J et al., 2013: New approaches to studying Plasmodium falciparum merozoite invasion and insights into invasion biology, Int J Parasitol, 43(1), 1 – 10
・Richards, J. S. and Beeson, J, G., 2009: The future for blood-stage vaccines against malaria, Immuno Cell Biol, 87, 377-390
・Kappe, S. H. I et al., 2010: That Was Then But This Is Now: Malaria Research in the Time of an Eradication Agenda, Science, 328, 862-866
・Baum, J. et al., 2008: Host-cell invasion by malaria parasites: insights from Plasmodium and Toxoplasma, Trends in Parasitology, 24(12), 557-563
・Marti, M. et al., 2005: Signal-mediated export of proteins from the malaria parasite to the host erythrocyte ,J Cell Biol, 171, 587-592
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参考文献
・Maier, A. G. et al., 2009: Malaria parasite proteins that remodel the host erythrocyte, Nature Rev Microbiol., 7(5), 341-354
・Miller, L. M. et al., 2013: Malaria biology and disease pathogenesis: insights for new treatments ,Nature Med, 19(2), 156-167
・Tanabe, K. et al., 2010: Plasmodium falciparum Accompanied the Human Expansion out of Africa, Curr Biol., 20(14), 1283-1289
・Hayakawa, T. et al., 2008: Big Bang in the Evolution of Extant Malaria Parasites ,Mol Biol Evol, 25(10): 2233-2239. ・Srinivasan, P. et al., 2011: Binding of Plasmodium merozoite proteins RON2 and AMA1 triggers commitment to invasion, PNAS, 108(32), 13275-13280 ・Thera, M. A. et al., 2011: A Field Trial to Assess a Blood-Stage Malaria Vaccine,NEJM, 365, 1004-13
・Dutta, S. et al., 2007: Structural basis of antigenic escape of a malaria vaccine candidate ,PNAS, 104(30), 12488-93 ・Sirima, S. B. et al., 2011: Protection against Malaria by MSP3 Candidate Vaccine, NEJM, 365, 1062-4
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参考文献
• Robert Ménard, 2005: Medicine:Knockout malaria vaccine?, Nature, 433, 113-114
• Haldar, K. et al., 2006: Common infection strategies of pathogenic eukaryotes, Nature Reviews Microbiology, 4, 922–931
• Irwin W. Sherman, 2006: Malaria, ASM Press
• http://www.wehi.edu.au/ • http://www3.nd.edu/~haldarlb/Video/Invasion_short.mp4 • http://69.36.34.185/cms/?pid=1000731 • http://www.gefor.4t.com/parasitologia/plasmodiumfalciparum.htm
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