-FICHA TCNICA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Topiramato Urlabs 25 mg comprimidos recubiertos con pelcula EFG Topiramato Urlabs 50 mg comprimidos recubiertos con pelcula EFG Topiramato Urlabs 100 mg comprimidos recubiertos con pelcula EFG Topiramato Urlabs 200 mg comprimidos recubiertos con pelcula EFG 2. COMPOSICIN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada comprimido recubierto con pelcula de Topiramato Urlabs 25 mg contiene 25 mg de topiramato como principio activo, y 0,4 mg de lactosa monohidrato. Cada comprimido recubierto con pelcula de Topiramato Urlabs 50 mg contiene 50 mg de topiramato como principio activo, y 0,4 mg de lactosa monohidrato. Cada comprimido recubierto con pelcula de Topiramato Urlabs 100 mg contiene 100 mg de topiramato como principio activo, y 0,05 mg de amarillo anaranjado S (E-110). Cada comprimido recubierto con pelcula de Topiramato Urlabs 200 mg contiene 200 mg de topiramato como principio activo, y 3,2 mg de lactosa monohidrato. Para consultar la lista completa de excipientes ver seccin 6.1. 3. FORMA FARMACUTICA Comprimidos recubiertos con pelcula Topiramato Urlabs 25 mg: comprimidos recubiertos con pelcula blancos, redondeados y biconvexos. Topiramato Urlabs 50 mg: comprimidos recubiertos con pelcula amarillos, redondeados y biconvexos. Topiramato Urlabs 100 mg: comprimidos recubiertos con pelcula naranjas, redondeados y biconvexos. Topiramato Urlabs 200 mg: comprimidos recubiertos con pelcula rosas, redondeados y biconvexos. 4. DATOS CLNICOS 4.1 Indicaciones teraputicas Monoterapia en adultos, adolescentes y nios mayores de 6 aos de edad con crisis epilpticas parciales con o sin crisis generalizadas secundarias, y crisis tnico-clnicas generalizadas primarias. Tratamiento concomitante en nios de dos o ms aos de edad, adolescentes y adultos con crisis epilpticas parciales con o sin generalizacin secundaria o crisis tnico-clnicas generalizadas primarias y para el tratamiento de crisis asociadas con el Sndrome de Lennox-Gastaut.

Topiramato Urlabs est indicado en el tratamiento profilctico de la migraa en adultos despus de una cuidadosa evaluacin de otras posibles alternativas teraputicas. Topiramato Urlabs no est indicado para el tratamiento agudo. 4.2 Posologa y forma de administracin General Es recomendable comenzar el tratamiento por una dosis baja seguida de un ajuste hasta conseguir una dosis eficaz. La dosis y el ajuste de dosis deben realizarse en funcin de la respuesta clnica. Topiramato Urlabs est disponible como comprimidos recubiertos con pelcula. Se recomienda no partir los comprimidos recubiertos. No es necesario controlar las concentraciones de topiramato en plasma para optimizar el tratamiento con Topiramato Urlabs. En raras ocasiones, la adicin de topiramato a la fenitona puede hacer necesario un ajuste de la dosis de fenitona para conseguir una respuesta clnica ptima. La inclusin o retirada de la fenitona y carbamazepina en un tratamiento concomitante con Topiramato Urlabs puede requerir un ajuste de la dosis de topiramato Urlabs. Topiramato Urlabs se puede tomar sin comida. En pacientes con o sin antecedentes de crisis o epilepsia, se debe realizar la retirada de los antiepilpticos (incluido el topiramato) de forma gradual con el fin de minimizar la posibilidad de crisis epilpticas o de un incremento en la frecuencia de las mismas. En ensayos clnicos, la dosis diaria se fue reduciendo en intervalos semanales de 50-100 mg en adultos con epilepsia y de 25-50 mg en adultos que reciban topiramato a dosis de hasta 100 mg/da para la profilaxis de migraa. En ensayos clnicos con pacientes peditricos, topiramato fue retirado gradualmente en un periodo de 2-8 semanas. Monoterapia en epilepsia: General Cuando se retiran los frmacos antiepilpticos (FAE) concomitantes para proceder a la administracin de topiramato en monoterapia, se deben tener en cuenta los efectos de este cambio en el control de las crisis. A menos que por motivos de seguridad se requiera una retirada brusca de los FAE concomitantes, se recomienda una discontinuacin gradual de aproximadamente un tercio de la dosis concomitante de los FAE cada 2 semanas. Cuando se retiran los medicamentos inductores enzimticos, se incrementarn los niveles de topiramato. Si est clnicamente indicado, puede ser necesaria una disminucin de la dosis de Topiramato Urlabs (topiramato). Adultos La dosificacin y el ajuste de dosis deben realizarse de acuerdo con la respuesta clnica. El ajuste de dosis debe comenzar con 25 mg todas las noches durante 1 semana. Posteriormente, la dosis se deber aumentar en intervalos de 1 2 semanas en incrementos de 25 50 mg/da, administrados en dos tomas. Si el paciente no es capaz

de tolerar el rgimen de ajuste, se pueden realizar incrementos menores o a intervalos mayores. La dosis inicial recomendada para la monoterapia con topiramato en adultos es de 100 mg/da a 200 mg/da dividida en 2 tomas. La dosis diaria mxima recomendada es de 500 mg/da dividida en 2 tomas. Algunos pacientes con formas refractarias de epilepsia han tolerado topiramato en monoterapia a dosis de 1.000 mg/da. Estas recomendaciones de dosificacin se refieren a todos los adultos incluyendo los pacientes de edad avanzada en ausencia de alteracin renal grave subyacente. Poblacin peditrica (nios mayores de 6 aos de edad) La dosificacin y el ajuste de dosis en nios deben realizarse en funcin de la respuesta clnica. El tratamiento en nios mayores de 6 aos de edad se debe comenzar con dosis de 0,5-1 mg/kg administrada todas las noches durante la primera semana. Posteriormente, la dosis se debe aumentar a intervalos de 1 2 semanas en incrementos de 0,5 a 1 mg/kg/da, administrada en dos tomas. Si el nio es incapaz de tolerar el rgimen de ajuste se pueden realizar incrementos menores o a intervalos mayores. El rango de dosis inicial recomendado de topiramato en monoterapia en nios mayores de 6 aos de edad es de 100 mg/da dependiendo de la respuesta clnica (aproximadamente 2,0 mg/kg/da en nios de 6-16 aos). Tratamiento concomitante en epilepsia (crisis de inicio parcial con o sin generalizacin secundaria, crisis tnico clnicas generalizadas primarias, o crisis asociadas al sndrome de Lennox-Gastaut) Adultos El inicio del tratamiento deber comenzar con 25-50 mg, todas las noches durante una semana. Se ha notificado casos de utilizacin de una dosis de inicio inferior, pero no ha sido estudiada sistemticamente. Posteriormente, en intervalos semanales o quincenales, se incrementar la dosis en 25-50 mg/da y dividida en dos tomas. Algunos pacientes pueden obtener resultados eficaces con una sola toma al da. En ensayos clnicos con topiramato como tratamiento adyuvante, se observ que la dosis mnima eficaz es de 200 mg. La dosis diaria habitual es de 200- 400 mg por da, dividida en dos tomas. Estas recomendaciones de dosis son aplicables a todos los adultos, incluyendo los pacientes en edad avanzada, en ausencia de alteracin renal grave subyacente (ver seccin 4.4). Poblacin peditrica (nios de 2 o ms aos de edad) La dosis diaria total recomendada de Topiramato Urlabs (topiramato) como tratamiento adyuvante es de aproximadamente 5 a 9 mg/kg/da, dividida en dos tomas. El ajuste de la dosis debe comenzar con una dosis 25 mg (o menos, en funcin de un intervalo de 1 a 3 mg/kg/da) administrada todas las noches durante la primera semana. La dosis se ir aumentado a intervalos de 1 2 semanas, con incrementos de 1 a 3 mg/kg/da (se administrar dividida en dos tomas), hasta conseguir una respuesta clnica ptima.

Se han estudiado dosis diarias de hasta 30 mg/kg/da y fueron generalmente bien toleradas. Migraa Adultos La dosis diaria total de topiramato recomendada en la profilaxis de la migraa en adultos es de 100 mg/da, dividida en dos tomas. El ajuste de la dosis deber comenzar con 25 mg diarios, administrados por la noche, durante 1 semana. Posteriormente, se aumentar la dosis, a intervalos de 1 semana, en incrementos de 25 mg/da. Si el paciente no puede tolerar el rgimen de ajuste, pueden ampliarse los intervalos de incremento de dosis. Algunos pacientes pueden experimentar beneficio con una dosis diaria total de 50 mg/da. Hay pacientes que han recibido una dosis diaria total de hasta 200 mg/da. Esta dosis puede ser beneficiosa en algunos pacientes, sin embargo, se recomienda precaucin debido a un aumento en la incidencia de reacciones adversas. Poblacin peditrica Topiramato Urlabs (topiramato) no est recomendado para el tratamiento o la prevencin de la migraa en nios debido a que no hay datos suficientes sobre su seguridad y eficacia. Recomendaciones generales de dosificacin para Topiramato Urlabs en poblaciones especiales de pacientes Insuficiencia renal En pacientes con funcin renal alterada (CLCR 60 mL/min) topiramato debe administrarse con precaucin ya que el aclaramiento plasmtico y renal del topiramato estn reducidos. Los sujetos con insuficiencia renal conocida pueden necesitar un periodo de tiempo mayor para alcanzar el estado estacionario para cada dosis. En pacientes con insuficiencia renal terminal, debido a que topiramato se elimina del plasma durante la sesin de hemodilisis, durante los das en que sta tenga lugar se debe administrar una dosis suplementaria de Topiramato Urlabs aproximadamente igual a la mitad de la dosis diaria. Este suplemento de la dosis se debe administrar en dosis divididas, al principio y una vez terminada la sesin de hemodilisis. Esta dosis suplementaria puede variar en funcin de las caractersticas del equipo de hemodilisis utilizado. Insuficiencia heptica En pacientes con insuficiencia heptica de moderada a grave topiramato debe administrarse con precaucin ya que el aclaramiento de topiramato est reducido. Pacientes de edad avanzada No es necesario un ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada con la funcin renal intacta. 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la seccin 6.1.

En la profilaxis de la migraa, durante el embarazo y en las mujeres en edad fertil que no estn usando un mtodo anticonceptivo eficaz. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo. Se recomienda un control adecuado en situaciones en las que sea necesaria una retirada rpida de topiramato por motivos mdicos (para ms detalles ver seccin 4.2). Como con otros medicamentos antiepilpticos, con topiramato algunos pacientes pueden experimentar un aumento en la frecuencia de las crisis epilpticas o la aparicin de nuevos tipos de crisis epilpticas. Estos fenmenos pueden ser la consecuencia de una sobredosis, un descenso de las concentraciones plasmticas de otros antiepilpticos usados concomitantemente, una progresin de la enfermedad, o un efecto paradjico. Es muy importante una hidratacin adecuada durante el tratamiento con topiramato. La hidratacin puede reducir el riesgo de nefrolitiasis (ver a continuacin). Una hidratacin adecuada antes y durante la realizacin de actividades tales como ejercicio o exposicin a temperaturas clidas, puede reducir el riesgo de reacciones adversas relacionadas con el calor (ver seccin 4.8.). Trastornos del estado de nimo/depresin Durante el tratamiento con topiramato se ha observado un aumento de la incidencia de alteraciones del estado de nimo y depresin. Intentos de suicidio/ ideacin suicida En pacientes tratados con agentes antiepilpticos en varias indicaciones se ha notificado ideacin y comportamiento suicida. En un meta-anlisis de ensayos clnicos con agentes antiepilpticos, aleatorizados y controlados con placebo, se ha observado un pequeo aumento del riesgo de ideacin y comportamiento suicida. Se desconoce el mecanismo de este riesgo y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un aumento del riesgo para topiramato. En ensayos clnicos doble ciego, los acontecimientos relacionados con el suicidio (ARS) (ideacin suicida, intentos de suicidio y suicidio) ocurrieron con una frecuencia de 0,5% en los pacientes tratados con topiramato (46 de entre 8.652 pacientes tratados) y una incidencia casi 3 veces mayor que en aquellos tratados con placebo (0,2%; 8 de entre 4.045 pacientes tratados). Por lo tanto se debe controlar a los pacientes para detectar los signos de ideacin y comportamiento suicida y se deber considerar el tratamiento adecuado. Se debe aconsejar a los pacientes (y sus cuidadores) que deben consultar a su mdico cuando aparezcan signos de ideacin o comportamiento suicida. Nefrolitiasis Algunos pacientes, especialmente aquellos que tienen predisposicin a la nefrolitiasis, pueden ver aumentado el riesgo de formacin de clculos renales y de los sntomas y signos asociados como clico renal, dolor renal o dolor en el costado.

Los factores de riesgo para la nefrolitiasis incluyen antecedentes de clculos, historial familiar de nefrolitiasis e hipercalciuria. Ninguno de estos factores de riesgo puede predecir realmente la formacin de clculos durante el tratamiento con topiramato. Adems, los pacientes que estn tomando otros medicamentos relacionados con la aparicin de nefroliatiasis pueden tener mayor riesgo. Disminucin de la funcin heptica Topiramato se debe de administrar con precaucin a pacientes con insuficiencia heptica ya que puede verse disminuido el aclaramiento de topiramato. Miopa aguda y glaucoma secundario de ngulo cerrado En pacientes que estaban siendo tratados con topiramato se ha notificado un sndrome consistente en miopa aguda asociada con glaucoma secundario de ngulo cerrado. Los sntomas incluyen un cuadro agudo de disminucin de la agudeza visual y/o dolor ocular. Los hallazgos oftalmolgicos pueden incluir miopa, estrechamiento de la cmara anterior, hiperemia ocular (enrojecimiento) y aumento de la presin intraocular. Se puede acompaar o no de midriasis. Este sndrome podra estar asociado con un derrame supraciliar que dara como resultado el desplazamiento anterior del cristalino e iris causando glaucoma secundario de ngulo cerrado. Normalmente, los sntomas se presentan en el primer mes desde el inicio del tratamiento con topiramato. En contraste con el glaucoma primario de ngulo cerrado el cual es raro por debajo de los 40 aos, el secundario asociado con topiramato se ha notificado tanto en pacientes peditricos como en adultos. El tratamiento de este sndrome incluye la discontinuacin del tratamiento con topiramato, tan rpido como sea posible de acuerdo con el juicio del mdico y las medidas apropiadas para reducir la presin intraocular. Estas medidas generalmente conducen a un descenso de la presin intraocular. El aumento de la presin intraocular de cualquier etiologa, si se deja sin tratar, puede dar lugar a graves secuelas incluyendo la prdida permanente de visin. Se debe determinar si los pacientes con antecedentes de trastornos oculares deben ser tratados con topiramato. Acidosis metablica La acidosis metablica hiperclormica sin hiato aninico (es decir, disminucin del bicarbonato srico por debajo del intervalo de referencia normal sin alcalosis respiratoria) est asociada al tratamiento con topiramato. Esta disminucin del bicarbonato srico se debe al efecto inhibidor de topiramato sobre la anhidrasa carbnica renal. Generalmente, el descenso del bicarbonato se produce al principio del tratamiento, aunque puede tener lugar en cualquier momento durante ste. Las disminuciones son generalmente de leves a moderadas (descenso medio de 4 mmol/l con dosis de 100 mg/da o superiores en adultos y con aproximadamente 6 mg/kg/da en pacientes peditricos). Excepcionalmente, se han observado descensos hasta concentraciones inferiores a 10 mmol/l. Las enfermedades o tratamientos que predispongan a la acidosis (tales como nefropatas, procesos respiratorios graves, status epilptico, diarrea, cirugas, dieta cetognica o determinados medicamentos) pueden tener efectos aditivos respecto a la reduccin del bicarbonato causada por topiramato.

La acidosis metablica crnica aumenta el riesgo de formacin de clculos renales y puede potencialmente conducir a una osteopenia. La acidosis metablica crnica en pacientes peditricos puede reducir los ndices de crecimiento. El efecto de topiramato sobre el crecimiento y las consecuencias sobre el metabolismo seo no han sido sistemticamente investigadas en poblaciones peditricas ni adultas. Dependiendo de las condiciones subyacentes, durante el tratamiento con topiramato se recomienda una evaluacin apropiada incluyendo determinacin de las concentraciones sricas de bicarbonato. Si aparece y persiste una acidosis metablica, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis o suspender el tratamiento con topiramato (disminuyendo la dosis gradualmente). Topiramato debe ser utilizado con precaucin en pacientes con trastornos o tratamientos que representen un factor de riesgo para la aparicin de acidosis metablica. Complemento nutricional Algunos pacientes pueden experimentar prdida de peso mientras estn en tratamiento con topiramato. Se recomienda controlar la prdida de peso en los pacientes en tratamiento con topiramato. En pacientes que experimenten una prdida de peso durante el tratamiento con topiramato se debe considerar la administracin de un suplemento diettico o incrementar la ingesta de alimentos. Intolerancia a la lactosa Topiramato Urlabs contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o problemas de absorcin de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. 4.5 Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin. Efectos de Topiramato Urlabs sobre otros medicamentos antiepilpticos La adicin de Topiramato Urlabs a otros medicamentos antiepilpticos (fenitona, carbamazepina, cido valproico, fenobarbital, primidona) no tienen ningn efecto clnico significativo sobre sus concentraciones plasmticas en el estado estacionario, excepto para algn paciente ocasional, en los cuales la adicin de Topiramato Urlabs a fenitona puede dar como resultadoun incremento en las concentraciones plasmticas de fenitona. Esto es debido, probablemente, a la inhibicin de una isoforma de una enzima polimrfica especfica (CYP2C19). Por consiguiente, es recomendable que a los pacientes tratados con fenitona que muestren sntomas o signos clnicos de toxicidad se les monitoricen los niveles plasmticos de dicho frmaco. Los resultados de un estudio sobre interacciones farmacocinticas en pacientes con epilepsia indicaron que la adicin de topiramato a lamotrigina no tuvo efecto sobre la concentracin plasmtica en estado estacionario de lamotrigina con dosis de topiramato

de 100 a 400 mg/da. Adems, no se produjeron cambios en la concentracin plasmtica en estado estacionario de topiramato durante o despus de suspender el tratamiento con lamotrigina (dosis media de 327 mg/da). Topiramato Urlabs inhibe la enzima CYP2C19 y puede interferir con otros frmacos metabolizados a travs de esta enzima (p. ej. diazepam, imipramina, moclobemida, proguanilo, omeprazol). Efectos de otros medicamentos antiepilpticos sobre Topiramato Urlabs Fenitona y carbamazepina disminuyen las concentraciones plasmticas de topiramato. La adicin o retirada de fenitona o carbamazepina al tratamiento con Topiramato Urlabs puede provocar la necesidad de un ajuste de la dosis de este ltimo. Este ajuste debera hacerse ajustando segn el efecto clnico. La adicin o retirada de cido valproico no produce ningn cambio clnico significativo sobre las concentraciones plasmticas de Topiramato Urlabs y, consecuentemente, no es necesario el ajuste de la dosis de Topiramato Urlabs. Los resultados de estas interacciones se resumen en la tabla siguiente:

FAE administrado conjuntamente

Concentracin de los FAE Concentracin de Topiramato Urlabs

Fenitona ** Carbamazepina (CBZ) cido Valproico Lamotrigina Fenobarbital NE Primidona NE

= No tiene efecto sobre la concentracin plasmtica (cambio 15%) ** = Las concentraciones plasmticas aumentan ocasionalmente en algunos pacientes. = Disminuye la concentracin plasmtica NE = No estudiado FAE = Frmaco antiepilptico Otras interacciones con medicamentos Digoxina En un estudio de dosis nica, el rea bajo la curva de digoxina en plasma (AUC) disminuy un 12% debido a la administracin concomitante de Topiramato Urlabs. No se ha establecido la importancia clnica de esta observacin. Se debe de prestar especial atencin a la monitorizacin rutinaria de los niveles plasmticos de digoxina cuando se administre o se retire Topiramato Urlabs a pacientes en tratamiento con esta. Depresores del SNC No ha sido evaluada en ensayos clnicos la administracin concomitante de Topiramato Urlabs con alcohol y otros depresores del SNC. Se recomienda no administrar Topiramato Urlabs concomitantemente con alcohol o con otros medicamentos depresores del SNC.

Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) Con la coadministracin de topiramato y la Hierba de San Juan, se puede observar un riesgo de disminucin de las concentraciones plasmticas que resulte en una prdida de eficacia. No se han realizado estudios clnicos que evalen esta posible interaccin. Anticonceptivos orales En un estudio farmacocintico realizado en voluntarios sanos con un anticonceptivo oral combinado, administrado concomitantemente que contena 1 mg noretindrona (NET) ms 35 g etinilestradiol (EE), topiramato administrado en ausencia de otros medicamentos a dosis de 50 a 200 mg/da no se asoci con cambios estadsticamente significativos en la exposicin media (AUC) a cada componente del anticonceptivo oral. En otro estudio, la exposicin a EE disminuy de manera estadsticamente significativa a dosis de 200, 400 y 800 mg/da (18%, 21% y 30%, respectivamente) cuando se administr como terapia adyuvante en pacientes epilpticos que estaban tomando cido valproico. En ambos estudios, topiramato (50-200 mg/da en voluntarios sanos y 200-800 mg/da en pacientes con epilepsia) no modific significativamente la exposicin a NET. Aunque se produjo una disminucin dosis dependiente en la dosis en la exposicin a EE con dosis entre 200-800 mg/da (en pacientes con epilepsia), no hubo un cambio significativo dosis dependiente de la dosis de forma significativa en la exposicin a EE con dosis de 50-200 mg/da (en voluntarios sanos). Se desconoce la importancia clnica de los cambios observados. Se debe tener en cuenta la posibilidad de que la eficacia anticonceptiva se vea disminuida y aumente la hemorragia intermenstrual en pacientes que estn tomando anticonceptivos orales combinados junto con topiramato. Se debe solicitar a los pacientes que estn tomando anticonceptivos que contengan estrgenos que notifiquen cualquier cambio en sus patrones de sangrado. La eficacia anticonceptiva puede verse disminuida an en ausencia de sangrado intermenstrual. Litio En voluntarios sanos, se observ una reduccin (18% de la AUC) en los valores sistmicos del litio durante la administracin concomitante de 200 mg/da de topiramato. En pacientes con trastorno bipolar, la farmacocintica del litio no se vi afectada durante el tratamiento con topiramato a dosis de 200 mg/da; sin embargo, se observ un aumento de la exposicin sistmica (26% de AUC) tras dosis de topiramato de hasta 600 mg/da. Los niveles de litio deben ser controlados cuando se administre conjuntamente con topiramato. Risperidona Los estudios de interaccin frmaco-frmaco realizados con dosis nicas en voluntarios sanos y con dosis mltiples en pacientes con trastorno bipolar, dieron lugar a resultados similares. Cuando se administr risperidona (a intervalos de dosis de 1 a 6 mg/da) concomitantemente con topiramato en un rango creciente de dosis de 100, 250 y 400 mg/da hubo una reduccin de los valores sistmicos de risperidona (16% y 33% de AUC en estado de equilibrio a las dosis de 250 y 400 mg/da, respectivamente). Sin embargo, las diferencias en el AUC para la fraccin total activa entre el tratamiento con

risperidona sola y el tratamiento en combinacin con topiramato no fueron estadsticamente significativas. Se observaron mnimas alteraciones en la farmacocintica de la fraccin total activa (risperidona ms 9-hidroxirisperidona) y ninguna alteracin en la 9-hidroxirisperidona. No se produjeron cambios significativos en los valores sistmicos de la fraccin total activa de risperidona o del topiramato. Los efectos adversos se comunicaron ms frecuentemente cuando topiramato fue aadido al tratamiento existente con risperidona (1-6 mg/da) que antes de la introduccin del topiramato (250-400 mg/da) (90% y 54% respectivamente). Los efectos adversos reportados ms frecuentemente con topiramato al ser aadido al tratamiento con risperidona fueron: somnolencia (27% y 12%), parestesias (22% y 0%) y nuseas (18% y 9% respectivamente). Hidroclorotiazida (HCTZ) En un estudio sobre interacciones farmacolgicas realizado en voluntarios sanos se evalu la farmacocintica en el estado estacionario de HCTZ (25 mg cada 24 horas) y topiramato (96 mg cada 12 horas) administrados solos y de forma concomitante. Los resultados de este estudio indican que la Cmax de topiramato aument en un 27% y que el AUC aument en un 29% al aadir HCTZ a topiramato. La significancia clnica de este cambio es desconocida. La adicin de HCTZ al tratamiento con topiramato puede requerir un ajuste de la dosis de topiramato. La farmacocintica en el estado estacionario de HCTZ no se vio afectada significativamente por la administracin concomitante de topiramato. Los resultados clnicos de laboratorio muestran una disminucin de los niveles plasmticos de potasio tras la administracin de topiramato o HCTZ, y que fue mayor al administrar HCTZ y topiramato en combinacin. Metformina Un estudio de interaccin farmacocintica realizado en voluntarios sanos evalu la farmacocintica en estado estacionario de topiramato y metformina en plasma cuando metformina fue administrada sola y simultneamente con topiramato. Los resultados de este estudio indicaron que la Cmx y la AUC0-12h media de metformina aumentaron en un 18% y 25% respectivamente, mientras que su CL/F media disminuy en un 20%, al administrarse metformina conjuntamente con topiramato. Topiramato no modific el tmax de metformina. La significancia clnica del efecto de topiramato sobre la farmacocintica de metformina no ha sido establecida. El aclaramiento oral en plasma de topiramato parece reducirse cuando se administra con metformina. Se desconoce la magnitud del cambio del aclaramiento. No est clara la significancia clnica del efecto de la metformina sobre la farmacocintica de topiramato. Cuando se aade o retira topiramato a pacientes en tratamiento con metformina, debe prestarse especial atencin a la monitorizacin rutinaria para el adecuado control del estado de la diabetes Pioglitazona En un estudio sobre interacciones farmacolgicas realizado en voluntarios sanos se evaluaron las farmacocinticas en el estado estacionario de topiramato y pioglitazona

administrados solos y de forma concomitante. Se observ una disminucin del 15% del AUC,ss de pioglitazona sin alteracin de la Cmax,ss. Este resultado no fue estadsticamente significativo. Adems, se observaron disminuciones del 13% y el 16% de la Cmax,ss y el AUC,ss, respectivamente, del hidroximetabolito activo, as como una disminucin del 60% de la Cmax,ss y el AUC,ss del cetometabolito activo. Tampoco se conoce la significancia farmacocintica de estos resultados. Al aadir Topiramato Urlabs al tratamiento con pioglitazona, o al aadir pioglitazona al tratamiento con Topiramato Urlabs, debe prestarse especial atencin a la monitorizacin rutinaria de los pacientes para conseguir un control adecuado de su diabetes. Gliburida En un estudio de interaccin frmaco-frmaco realizado en pacientes con diabetes tipo 2 se evalu la farmacocintica en el estado estacionario de gliburida (5 mg/da) sola y administrada concomitantemente con topiramato (150 mg/da). Se produjo una reduccin del AUC24 de gliburida de un 25% durante la administracin de topiramato. Tambin se redujeron los valores sistmicos de los metabolitos activos, 4-trans-hidroxi-gliburida (M1) y 3-cis-hidroxi-gliburida (M2), entre un 13% y un 15%, respectivamente. La farmacocintica en el estado estacionario de topiramato no se vio afectada por la administracin concomitante de gliburida. Cuando se aade topiramato al tratamiento con gliburida o se aade gliburida al tratamiento con topiramato, debe prestarse especial atencin a los seguimientos peridicos de control de la diabetes en estos pacientes. Otras formas de interaccin: Agentes que predisponen a la nefrolitiasis Topiramato Urlabs, cuando se utiliza concomitantemente con otros agentes que predispongan a la nefrolitiasis, pueden aumentar el riesgo de que sta se produzca. Durante el tratamiento con Topiramato Urlabs se debe evitar administrar estos agentes, ya que pueden crear un entorno fisiolgico que aumente el riesgo de formacin de clculos. cido Valproico La administracin concomitante de topiramato y cido valproico ha sido asociada con hiperamonemia con o sin encefalopata en pacientes que han tolerado cualquiera de los medicamentos solos. En la mayora de los casos, los sntomas y signos disminuyen con la retirada de cualquiera de los dos medicamentos. Esta reaccin adversa no es debido a una interaccin farmacocintica. No ha sido establecida la asociacin de la hiperamonemia con la monoterapia con topiramato o con el tratamiento concomitante con otros antiepilpticos. Estudios farmacocinticos adicionales sobre interacciones medicamentosas Se han realizado estudios clnicos farmacocinticos para evaluar las posibles interacciones farmacolgicas entre topiramato y otros agentes. Los cambios en la Cmax o el AUC como resultado de las interacciones se resumen a continuacin. En la segunda

columna (concentracin del frmaco concomitante) se describe el efecto sobre la concentracin del frmaco concomitante mencionado en la primera columna al aadir topiramato. En la tercera columna (concentracin de topiramato) describe cmo la administracin conjunta de un frmaco mencionado en la primera columna modifica la concentracin de topiramato. Resumen de los resultados de los estudios clnicos farmacocinticos adicionales sobre interacciones medicamentosas

Frmaco concomitante Concentracin del Frmaco Concomitantea

Concentracin de Topiramatoa

Amitriptilina aumento del 20 % de la

Cmax y el AUC del metabolito nortriptilina

NE

Dihidroergotamina (oral y subcutnea) Haloperidol

aumento del 31 % del AUC del metabolito reducido

NE

Propranolol aumento del 17 % de la

Cmax de 4-OH propranolol (TPM 50 mg cada 12 h)

aumento del 9 % y 16% de la Cmax,

aumento del 9 y 17 % del AUC (40 y 80 mg propranolol cada 12h,

respectivamente) Sumatriptn (oral y subcutneo) NE Pizotifeno Diltiazem 25% de disminucin del

AUC de diltiazem y un 18% de disminucin en DDA, y

para NDD*

20% de aumento en el AUC

Venlafaxina Flunarizina 16% de aumento en AUC

(TPM 50 mg cada 12h)b

a Los valores en % son los cambios en la Cmax o el AUC con el tratamiento concomitante con respecto a la monoterapia = Sin efecto sobre la Cmax y el AUC (cambio 15 %) del compuesto original NE = No estudiado *DDA= diltiazem desacetilado, NDD=N-dimetil diltiazem. b El AUC de Flunarizina aument un 14% en los sujetos que tomaron flunarizina sola. El aumento de la exposicin puede ser atribuido a la acumulacin sistmica del frmaco hasta que se alcanza el estado estacionario.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia. Topiramato fue teratognico en ratones, ratas y conejos. En ratas, topiramato atraviesa la barrera placentaria.

No existen estudios suficientes o bien controlados con Topiramato Urlabs en mujeres embarazadas. Los datos del registro de embarazos sugieren que puede haber una relacin entre el uso de Topiramato Urlabs durante el embarazo y las malformaciones congnitas (p. ej. defectos craneofaciales, tales como labio leporino o hendidura del paladar, hipospadias, y anomalas incluyendo varios sistemas del organismo). Esto ha sido notificado tanto con topiramato en monoterapia como con topiramato como parte de un rgimen de politerapia. Estos datos deben ser interpretados con precaucin, ya que se necesitan ms datos para identificar el aumento del riesgo de malformaciones. Adems, los datos de estos registros y otros estudios sugieren que, comparado con monoterapia, puede haber un aumento de los efectos teratognicos asociados con la utilizacin de frmacos antiepilpticos en terapia combinada. Se recomienda que las mujeres en edad frtil utilicen medidas anticonceptivas adecuadas. Estudios en animales han mostrado que topiramato se excreta en la leche. La eliminacin de topiramato en la leche materna no ha sido evaluada en estudios controlados. Observaciones limitadas en pacientes sugieren que topiramato se elimina de forma importante a travs de la leche materna. Debido a que muchos medicamentos son eliminados por la leche materna, se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir/evitar el tratamiento con topiramato tras considerar la importancia del medicamento para la madre (ver seccin 4.4). Indicacin en epilepsia Se puede prescribir topiramato durante el embarazo, tras proporcionar una completa informacin a la mujer sobre los riegos conocidos de la epilepsia no controlada sobre el embarazo y los riesgos potenciales del medicamento para el feto. Indicacin de profilaxis de migraa Topiramato est contraindicado durante el embarazo, y en las mujeres en edad fertil si no estn usando un mtodo anticonceptivo eficaz (ver seccin 4.3 y 4.5 Interacciones con anticonceptivos orales). 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas Topiramato acta sobre el sistema nervioso central y puede producir somnolencia, mareos, alteraciones visuales y disminucin de la capacidad de reaccin. Estos efectos as como la propia enfermedad hacen que sea recomendable tener precaucin la hora de conducir vehculos o de manejar maquinaria peligrosa, especialmente mientras no se haya establecido la sensibilidad particular de cada paciente al medicamento. No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas.

4.8 Reacciones adversas La seguridad de topiramato fue evaluada a partir de una base de datos de un ensayo clnico que inclua a 4.111 pacientes (3.182 con topiramato y 929 con placebo) que participaron en 20 ensayos clnicos doble ciego y 2.847 pacientes que participaron en 34 ensayos clnicos abiertos, respectivamente, para topiramato como terapia adyuvante de crisis tnico-clnicas generalizadas primarias, crisis de inicio parcial, crisis asociadas con el sndrome de Lennox-Gastaut, monoterapia en epilepsia recientemente diagnosticada o profilaxis de migraa. La mayora de las reacciones adversas fueron de leves a moderadas en cuanto a gravedad. Las reacciones adversas identificadas en ensayos clnicos, y durante la experiencia post-comercializacin (indicada mediante *) est listadas en la Tabla 1 segn su incidencia en ensayos clnicos. Las frecuencias asignadas son las siguientes: Muy frecuentes 1/10 Frecuentes 1/100 a

Tabla 1: Reacciones Adversas con topiramato

Sistema de

clasificacin de

rganos.

Muy frecuentes

Frecuentes Poco frecuentes Rara Desconocidas

Exploraciones complementarias

Disminucin del peso

Aumento de peso*

Presencia de cristales en orina, resultado anmalo de la forma de caminar, disminucin del recuento de leucocitos

Disminucin del bicarbonato en sangre

Trastornos cardacos

Bradicardia, bradicardia sinusal, palpitaciones

Trastornos de la sangre y del sistema linftico

Anemia Leucopenia, trombocitopenia, linfadenopata, eosinofilia

Neutropenia*

Trastornos del sistema nervioso

Parestesias, somnolencia, mareo

Alteracin en la atencin, deterioro de la memoria, amnesia, trastorno cognitivo, deterioro mental, deterioro de las habilidades psicomotoras, convulsin, coordinacin anormal, temblores, letargia, hipoestesia, nistagmo, disgeusia, trastorno del equilibrio, disartria, temblor de accin, sedacin

Nivel de conciencia reducido, convulsiones de gran mal , alteracin del campo visual, convulsiones parciales complejas, trastorno del lenguaje, hiperactividad psicomotora, sncope, trastorno sensorial, babeo, hipersomnio, afasia, lenguaje repetitivo, hipocinesia, discinesia, mareo postural,baja calidad del sueo, quemazn, prdida sensorial, parosmia, sndrome cerebeloso, disestesia, hipogeusia, estupor, aturdimiento, aura, ageusia, disgrafia, disfasia, neuropata perifrica, presncope, distonia,

Apraxia, trastorno del ritmo circadiano del sueo, hiperestesia, hiposmia, anosmia, temblor esencial, acinesia, falta de respuesta a estmulos

formicacin

Trastornos oculares

Visin borrosa, diplopa, alteracin visual

Reduccin de la agudeza visual, escotoma, miopa*, sensacin anormal en el ojo*, ojo seco, fotofobia, blefarospasmo, aumento del lagrimeo, fotopsia, midriasis, presbicia

Ceguera unilateral, ceguera transitoria, glaucoma, trastornos de la acomodacin, alteracin visual de la percepcin de la profundidad, escotoma centelleante, edema palpebral*, ceguera nocturna, ambliopa

Glaucoma de ngulo estrecho*, maculopata*, trastorno del movimiento ocular*

Trastornos del odo y del laberinto

Vrtigo, tinitus, dolor en el odo

Sordera, sordera unilateral, sordera neurosensorial, desacmodo auditivo, deterioro auditivo

Trastornos respiratorios, torcicos y mediastnicos

Disnea, epistaxis, congestin nasal, rinorrea

Disnea de esfuerzo, hipersecrecin del seno paranasal, disfona

Trastornos gastrointestinales

Nuseas, diarrea

Vmitos, estreimiento, dolor en la parte superior del abdomen, dispepsia, dolor abdominal, boca seca, malestar del estmago, parestesia oral, gastritis, malestar abdominal

Pancreatitis, flatulencias, enfermedad por reflujo gastroesofgico, dolor en la parte inferior del abdomen, hipoestesia oral, sangrado gingival, distensin abdominal, malestar epigstrico, dolor a la palpacin abdominal, hipersecrecin salivar, dolor oral, mal aliento, glosodinia

Trastornos renales y urinarios

Nefrolitiasis, polaquiuria, disuria

Clculos urinarios, incontinencia urinaria, hematuria, incontinencia, urgencia en la miccin, clicos renales, dolor renal

Clculos en la uretra, acidosis tubular renal*

Trastornos de la piel y del tejido subcutneo

Alopecia, exantema, prurito

Anhidrosis, hipoestesia facial, urticaria, eritema, prurito generalizado, exantema macular,

Sndrome de Stevens-Johnson*, eritema multiforme*, olor anormal de la piel, edema periorbital*,

Necrlisis txica epidrmica*

decoloracin de la piel, dermatitis alrgica, hinchazn de la cara

urticaria localizada

Trastornos musculoesquelticos y del tejido conjuntivo

Artralgia, espasmos musculares, mialgia, calambres musculares, debilidad muscular, dolor en el pecho msculo esqueltico

Inflamacin de las articulaciones*, rigidez musculoesqueltica, dolor en el flanco, fatiga muscular

Molestia en los miembros*

Trastornos del metabolismo y de la nutricin

Anorexia, prdida de apetito

Acidosis metablica, hipopotasemia, aumento del apetito, polidipsia

Acidosis hipercloremia

Infecciones e infestaciones

Nasofaringitis*

Trastornos vasculares

Hipotensin, hipotensin ortosttica, rubor, sofoco

Fenmeno de Raynaud

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administracin

Fatiga Pirexia, astenia, irritabilidad, alteracin en el modo de andar, malestar general, malestar

Hipertermia, sed, sndrome gripal*, inercia, frigidez perifrica, sensacin de borrachera, nerviosismo

Edema facial, calcinosis

Circunstancias sociales

Dificultad de aprendizaje

Trastornos del sistema inmunolgico

Hipersensibilidad

Edema alrgico*, edema conjuntivo*

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Disfuncin erctil, disfuncin sexual

Trastornos psiquitricos

Depresin Bradifrenia, insomnio, trastorno en la expresin del lenguaje, ansiedad, confusin, desorientaci

Ideas suicidas, intentos de suicidio, alucinacin, trastornos psicticos, alucinacin auditiva,

Mana, anorgasmia, trastornos de pnico, alteracin en la estimulacin sexual, sentimientos de desesperacin*, orgasmo anormal,

n, agresividad, alteraciones del nimo, agitacin, cambios bruscos del humor, humor depresivo, clera, comportamiento anormal

alucinacin visual, apata, ausencia de dilogo/conversacin espontneo, trastornos del sueo, labilidad emocional, disminucin de la lbido, inquietud, llanto, disfemia, euforia, paranoia, perseverancia, ataques de pnico, lagrimeo, trastornos en la lectura, insomnio de inicio, afectividad plana, pensamientos anormales, prdida de la libido, decaimiento, insomnio medio, perturbacin, despertar temprano por la maana, reaccin con pnico, exaltacin del estado de nimo

hipomana, sensacin orgsmica disminuida

* identificadas como reacciones adversas a travs de notificaciones espontneas a partir de la experiencia post-comercializacin. Sus frecuencias han sido calculadas basadas en datos de ensayos clnicos. 4.9 Sobredosis Signos y sntomas Han sido notificados casos de sobredosis con topiramato. Los sntomas y signos incluyeron convulsiones, somnolencia, trastornos del habla, visin borrosa, diplopa, dificultad de pensamiento, letargia, coordinacin anormal, estupor, hipotensin, dolor abdominal, agitacin, mareo y depresin. En la mayora de los casos, las consecuencias clnicas no fueron graves, pero se han notificado muertes debidas a sobredosis por mltiples medicamentos incluyendo topiramato. La sobredosis por topiramato puede dar lugar a acidosis metablica grave (ver seccin 4.4). Tratamiento En sobredosis agudas con topiramato, si la ingestin es reciente, se debera proceder al vaciado del contenido gstrico inmediatamente, mediante lavado o por induccin de emesis. El carbn activo ha mostrado absorber topiramato in vitro. El tratamiento debera ir acompaado de medidas de soporte adecuadas. La hemodilisis se presenta como una medida eficaz para eliminar topiramato del organismo.

5. PROPIEDADES FARMACOLGICAS 5.1 Propiedades farmacodinmicas Grupo farmacoteraputico: otros antiepilpticos, preparados antimigraosos, cdigo ATC: N03AX11 Topiramato est clasificado como un monosacrido sulfamato-sustituido. Se desconoce el mecanismo exacto por el cual topiramato ejerce su efecto anticonvulsivante y profilctico de la migraa. Mediante estudios electrofisiolgicos y bioqumicos en cultivos de neuronas se han identificado tres propiedades de topiramato que pueden contribuir a su actividad antiepilptica. Los potenciales de accin provocados de forma repetida por una despolarizacin sostenida de las neuronas fueron bloqueados por topiramato de forma dependiente del tiempo, sugiriendo una accin dependiente del estado de loa canales de sodio. Topiramato aument la frecuencia a la que el -aminobutrico (GABA) activ los receptores GABAA, y potenci la capacidad de GABA para inducir el flujo de iones cloruro en las neuronas, sugiriendo que topiramato potencia la actividad de su neurotransmisin inhibidora. Este efecto no es contrarrestado por el flumazenil, un antagonista de las benzodiazepinas, tampoco el topiramato aumenta la duracin del tiempo que permanece abierto el canal, lo que diferencia al topiramato de los barbitricos que modulan los receptores GABAA. Debido al perfil antiepilptico del topiramato, que difiere sustancialmente del de las benzodiazepinas, puede modular un subtipo de receptores GABAA que no son sensibles a las benzodiazepinas. Topiramato antagoniza la capacidad del kainato de activar el subtipo de receptor de aminocidos excitatorios (glutamato) kainato/AMPA (cido -amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4 propinico), pero no parece tener efecto sobre la actividad del N-metil-D-aspartato (NMDA) en los receptores del subtipo NMDA. Estos efectos del topiramato son dependientes de la concentracin en un intervalo entre 1 M y 200 M, con una actividad mnima observada entre 1 M y 10 M. Adems, topiramato inhibe algunos isoenzimas de la anhidrasa carbnica. Este efecto farmacolgico es mucho ms dbil que el de la acetazolamida, un conocido inhibidor de la anhidrasa carbnica, y por tanto no cabe pensar que sea un componente importante de la actividad antiepilptica del topiramato. En estudios en animales, topiramato presenta una actividad anticonvulsivante, en las pruebas de convulsiones mximas con electroshock (CME) en ratas y ratones y es efectivo en modelos de epilepsia de roedores, que incluyen crisis tnicas y ausencias en ratas con epilepsia espontnea y crisis tnicas y clnicas inducidas en ratas mediante activacin de la amgdala o por isquemia global. Topiramato es slo dbilmente eficaz en el bloqueo de crisis clnicas inducidas por el antagonista del receptor GABAA, pentilenetetrazol.

Estudios en ratones que reciben tratamiento concomitante con topiramato y carbamazepina o fenobarbital, muestran actividad anticonvulsivante sinrgica, mientras que la combinacin con fenitona muestra una actividad anticonvulsivante aditiva. En ensayos complementarios adecuadamente controlados, no se ha demostrado una correlacin entre las concentraciones plasmticas del topiramato y su eficacia clnica. No se ha demostrado evidencia de tolerancia en el hombre. 5.2 Propiedades farmacocinticas Los comprimidos recubiertos con pelcula y las cpsulas duras son formulaciones bioequivalentes. El perfil farmacocintico del topiramato en comparacin con otros frmacos antiepilpticos muestra una larga semi-vida plasmtica, una farmacocintica lineal, con un predominio del aclaramiento renal, ausencia de unin a protenas significativa y ausencia de metabolitos activos clnicamente relevantes. Topiramato no es un inductor potente de enzimas metabolizadoras de medicamentos, se puede administrar con independencia de las comidas, y no es necesario una monitorizacin rutinaria de las concentraciones plasmticas de topiramato. Durante los ensayos clnicos, no se observ una relacin clara entre las concentraciones plasmticas y la eficacia o los efectos adversos. Absorcin Topiramato tiene una buena y rpida absorcin. Tras la administracin oral de 100 mg de topiramato a sujetos sanos, el pico medio de la concentracin plasmtica (Cmax) de 1,5 g/ml se alcanz a las 2-3 horas (Tmax). En funcin de los datos de radioactividad recuperada en la orina, la absorcin media completa de 100 mg de 14C-topiramato, fue de al menos un 81%. El efecto de la comida sobre la biodisponibilidad de topiramato no es clnicamente significativo. Distribucin Generalmente el 13-17% del topiramato se une a protenas plasmticas. Se ha observado una baja capacidad del sitio de unin para topiramato en los eritrocitos, que es saturable a concentraciones plasmticas por encima de 4 g/ml. El volumen de distribucin vara en relacin inversa a la dosis. El volumen medio de distribucin aparente es de 0,80 a 0,55 l/kg, para una dosis nica en un intervalo de 100 a 1.200 mg. Se detect un efecto sobre el volumen de distribucin relacionado con el sexo, con valores para las mujeres en torno a un 50% del de los varones. Esto se atribuye a un mayor porcentaje de grasa corporal en las mujeres y no tiene consecuencias clnicas. Metabolismo Topiramato, en voluntarios sanos, no se metaboliza extensamente, ( 20%). Se metaboliz hasta un 50% en pacientes que reciben medicacin antiepilptica concomitante, con inductores conocidos de los enzimas que metabolizan el frmaco. Se han aislado, caracterizado, e identificado en plasma, orina y heces de humanos, seis metabolitos, formados mediante procesos de hidroxilacin, hidrlisis y glucuronidacin. Cada metabolito representa menos del 3% del total de la radioactividad excretada despus de la administracin de 14C-topiramato. Se realizaron ensayos con dos

metabolitos que mantenan la estructura principal del topiramato y se vio que tenan poca o ninguna actividad anticonvulsivante. Eliminacin En humanos la principal va de eliminacin del topiramato inalterado y de sus metabolitos es la renal (por lo menos el 81% de la dosis). Aproximadamente el 66% de la dosis de 14C-topiramato se excreta inalterada en la orina en los cuatro primeros das. Despus de una administracin de 50 mg y 100 mg dos veces al da, la media del aclaramiento renal fue, aproximadamente, de 18 ml/min y 17 ml/min, respectivamente. Est demostrado que se produce una reabsorcin tubular renal de topiramato. Est avalado por estudios realizados en ratas, en donde el topiramato se administr concomitantemente con probenecid y se observ un aumento significativo del aclaramiento renal del topiramato. En general, el aclaramiento plasmtico, en humanos es de aproximadamente 20 a 30 ml/min despus de la administracin oral. Las concentraciones plasmticas de topiramato muestran muy poca variabilidad interindividual y por tanto se puede predecir su farmacocintica. La farmacocintica de topiramato es lineal con un aclaramiento plasmtico que permanece constante y un rea bajo la curva de concentracin plasmtica que aumenta de forma proporcional con las dosis para un intervalo de dosis nica oral de 100 a 400 mg, en pacientes sanos. Los pacientes con una funcin renal normal pueden tardar entre 4 y 8 das en alcanzar la concentracin plasmtica en estado estacionario. En sujetos sanos, la Cmax media despus de la administracin de dosis mltiples, dos dosis por va oral al da de 100 mg, fue de 6,76 g/ml. Despus de la administracin de dosis mltiples de 50 y 100 mg de topiramato dos veces al da, la semivida de eliminacin plasmtica fue de aproximadamente 21 horas. Se produce un incremento proporcional con la dosis en las concentraciones plasmticas de topiramato cuando se administran dosis mltiples de topiramato, entre 100 y 400 mg dos veces al da, junto con fenitona o carbamazepina. El aclaramiento renal y plasmtico del topiramato est disminuido en pacientes con insuficiencia renal (CLCR < 60 ml/min), y el aclaramiento plasmtico disminuye en los pacientes con insuficiencia renal terminal. Como consecuencia, en aquellos pacientes a los que se les administra una dosis y padecen insuficiencia renal, se espera que alcancen mayores concentraciones plasmticas de topiramato en el estado estacionario que los que tienen una funcin renal normal. Topiramato se elimina del plasma, eficazmente, mediante hemodilisis. El aclaramiento plasmtico de topiramato disminuye en pacientes con enfermedad heptica de moderada a grave. El aclaramiento plasmtico no cambia en pacientes ancianos en ausencia de insuficiencia renal subyacente. Poblacin peditrica (farmacocintica, hasta los 12 aos) Igual que sucede en adultos que reciben terapia adyuvante, la farmacocintica de topiramato en nios es lineal, con un aclaramiento independiente de la dosis y las concentraciones plasmticas en el estado estacionario aumentan de forma proporcional

con la dosis. Sin embargo, los nios tienen un aclaramiento mayor y una menor semi-vida de eliminacin. Por tanto, las concentraciones plasmticas de topiramato para la misma dosis en mg/kg pueden ser inferiores en los nios en comparacin con los adultos. Al igual que en los adultos, la administracin de medicamentos antiepilpticos que inducen las enzimas hepticas produce un descenso de la concentracin plasmtica en estado estacionario. 5.3 Datos preclnicos sobre seguridad En estudios no clnicos de fertilidad, a pesar de que la toxicidad materna y paterna fuera tan baja como 8 mg/kg/da, no se observaron efectos sobre la fertilidad, en ratas machos y hembras con dosis de hasta 100 mg/kg/da. En estudios no clnicos, topiramato ha mostrado tener efectos teratognicos en las especies estudiadas (ratones, ratas y conejos). En ratones, se redujo el peso fetal y la osificacin esqueltica con dosis de 500 mg/kg/da junto con la toxicidad materna. Las cifras generales de malformaciones fetales en ratones fueron aumentando para todos los grupos tratados con el frmaco (20, 100 y 500 mg/kg/da). En ratas, la dosis relacionadas con la toxicidad materna y embrio/fetal (reduccin del peso fetal y la osificacin esqueltica) que se observaron, eran de 20 mg/kg/da y los efectos teratognicos (defectos de las extremidades y de los dedos) con dosis de 400 mg/kg/da y superiores. En conejos, la toxicidad materna relacionada con la dosis fue observada con dosis de hasta 10 mg/kg/da con toxicidad embriofetal (aumento de la letalidad) con dosis de hasta 35 mg/kg/da, y efectos teratognicos (malformaciones de las costillas y vertebrales) con dosis de 120 mg/kg/da. Los efectos teratognicos observados en ratas y conejos fueron similares a los observados con inhibidores de la anhidrasa carbnica, los cuales no han sido asociados con malformaciones en humanos. Los efectos sobre el crecimiento se evidenciaron por bajo peso al nacer y durante la lactancia para cras de ratas hembras tratadas con 20 100 mg/kg/da durante la gestacin y la lactancia. En ratas, topiramato atraviesa la barrera placentaria. En ratas jvenes, la administracin oral de topiramato a dosis de hasta 300 mg/kg/da durante el periodo de desarrollo correspondiente a la infancia, niez y adolescencia result en toxicidades similares a las observadas en los animales adultos (disminucin del consumo de alimentos con disminucin de la ganancia de peso, hipertrofia hepatocelular centrolobular). No se produjeron efectos relevantes en el crecimiento de los huesos largos (tibia) o en la densidad mineral de los huesos (fmur), en el desarrollo antes del destete y reproductivo, en el desarrollo neurolgico (incluyendo evaluaciones de la memoria y el aprendizaje), parmetros de apareamiento y fertilidad o histerotoma. En una batera de ensayos de mutagenicidad in vitro o in vivo, topiramato no mostr efectos genotxicos. 6. DATOS FARMACUTICOS 6.1 Lista de excipientes

Ncleo: - Celulosa microcristalina - Manitol (E421) - Carboximetil almidn sdico tipo A de patata - Almidn pregelatinizado de maz - Crospovidona - Povidona - Estearato magnsico - Cera carnaba

Recubrimiento: Topiramato Urlabs 25 mg:

- Opadry II blanco OY-LS-28908 (hypromelosa 15cP (E464), hypromelosa 3cP (E464), hypromelosa 50cP (E464)

- Lactosa monohidrato - Dixido de titanio (E-171) - Macrogol/PEG 4000

Topiramato Urlabs 50 mg:

- Opadry II blanco OY-LS-28908 (hypromelosa 15cP (E-464), hypromelosa 3cP (E-464), hypromelosa 50cP (E-464))

- Lactosa monohidrato - Dixido de titanio (E-171) - Macrogol/PEG 4000 - Opadry amarillo 02H2229 (hypromelosa 5cP (E-464), dixido de titanio (E-

171), talco, propilenglicol, amarillo quinolena (E-104)) Topiramato Urlabs 100 mg:

- Opadry naranja 02H23314 (hypromelosa 5cP (E464)) - Dixido de titanio (E-171) - Propilenglicol - Amarillo anaranjado S (E-110)

Topiramato Urlabs 200 mg:

- Opadry rosa 39F24041 (hypromelosa 3cP (E-464), hypromelosa 50cP (E-464), hypromelosa 15cP (E-464))

- Dixido de titanio (E-171) - Lactosa monohidrato - Macrogol/PEG 4000 - xido de hierro rojo (E-172) - xido de hierro amarillo (E-172)

6.2 Incompatibilidades No procede. 6.3 Periodo de validez Botes: 3 aos

PVC/PE/PVDC/Alu Blisters: 3 aos. 6.4 Precauciones especiales de conservacin No conservar a temperatura superior a 30C. 6.5 Naturaleza y contenido del envase y de los equipos especiales para su utilizacin administracin o implantacin Topiramato Urlabs 25 mg comprimidos recubiertos con pelcula: Botes opacos de HDPE conteniendo 60 comprimidos recubiertos con pelcula PVC/PE/PVDC/Alu blisters conteniendo 20 y 60 comprimidos recubiertos con pelcula Topiramato Urlabs 50 mg comprimidos recubiertos con pelcula: Botes opacos de HDPE conteniendo 60 comprimidos recubiertos con pelcula PVC/PE/PVDC/Alu blisters conteniendo 20 y 60 comprimidos recubiertos con pelcula Topiramato Urlabs 100 mg comprimidos recubiertos con pelcula: Botes opacos de HDPE conteniendo 60 comprimidos recubiertos con pelcula PVC/PE/PVDC/Alu blisters conteniendo 20 y 60 comprimidos recubiertos con pelcula Topiramato Urlabs 200 mg comprimidos recubiertos con pelcula: Botes opacos de HDPE conteniendo 60 comprimidos recubiertos con pelcula PVC/PE/PVDC/Alu blisters conteniendo 20 y 60 comprimidos recubiertos con pelcula Puede que solamente estn comercializados algunos tamaos de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminacin Ninguna especial. La eliminacin del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con l se realizar de acuerdo con la normativa local 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN Aristo Pharma Iberia, S.L.C/ Solana, 26 28850, Torrejn de ArdozMadrid- Espaa 8. NMEROS DE AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIN/RENOVACIN DE LA AUTORIZACIN Agosto de 2012 10. FECHA DE LA REVISIN DEL TEXTO: MARZO 2012