Introduo

A mastognese fenmeno peculiar aos dois sexos, percorrendo todas as etapas da sua evoluo filogentica, desde a vida embrionria e fetal at atingir o estgio areolopapilar. Atingindo este estgio dois fatores podem modificar o desenvolvimento posterior da mama, um gentico e outro hormonal. Geneticamente o caritipo 45 XY pela sua atuao no perodo crtico da diferenciao sexual, impede que a mama masculina percorra as demais etapas evolutivas a partir da adolescncia. Por analogia o caritipo 45XX atuando em idntico perodo, sensibiliza a mama feminina ao estmulo simultneo e seqencial dos esterides ovarianos, culminando com a lactao, aps a gestao e o parto. Este estmulo hormonal traduz uma interao harmoniosa de um complexo neuroendcrino, do qual participa o sistema nervoso, o eixo hipotlamo-hipfisrio, a gnada feminina, e por ltimo a unidade materno-fetal. Dentro deste contexto cabe um papel de destaque a um grupo de hormnios neste desenvolvimento mamrio, o qual exclui a co-participao de outros. Em suma podemos postular que todos os eventos que marcam o desenvolvimento e a funo secretora da mama, decorrem da interao efetiva entre o sistema nervoso, os hormnios envolvidos na reproduo e os que participam da homeostase. O Complexo Neuroendcrino Todos os conhecimentos relacionados aos efeitos deste complexo neuroendcrino ao nvel da mama, tm o seu marco nas experincias realizadas por Lions, Li & Johnson. Procedendo exrese dos ovrios, hipfise e supra-renal em ratas, os autores verificam que: a) O uso de estrognio e progesterona promovia apenas o desenvolvimento rudimentar dos sistemas ductal e lbulo-alveolar; b) A administrao isolada de prolactina induzia o desenvolvimento aprecivel destes sistemas; c) O emprego em conjunto destes trs hormnios determinava pleno desenvolvimento da mama; Atendendo s condies e aos resultados destas experincias, os autores concluram que a prolactina exercia papel relevante em todas as etapas do desenvolvimento mamrio, potencializando os efeitos dos esterides ovarianos. Na espcie humana apesar do papel relevante da prolactina e dos esterides ovarianos, outros hormnios do complexo neuroendcrino participam do desenvolvimento e da

funo secretora da mama. Entre hormnios incluem-se: somatotrfico (GH), cortisol, insulina, tireoxina e por ultimo, o hormnio lactogenico placentar e a ocitocina. Prolactina (PRL) A prolactina um peptdeo secretado pelas clulas lactotrofas do lobo anterior da hipfise, cuja sntese controlada pelo hipotlamo, mediante um fator de inibio (PIF). Este fator por sua vez controlado pelas secrees dopaminrigcas do hipotlamo. Acredita-se na existncia de um fator de liberao da prolactina (PRF), representado pelo hormnio liberador da tireide (TRH), que na espcie humana cumpria um duplo papel, liberaria no s a tireoxina como a prolactina. Pelo seu efeito mittico a prolactina importante para o desenvolvimento da mama; e a sua presena fundamental para a galactopoiese. Nas duas situaes os esterides ovarianos atuam sinergicamente com este peptdeo, visando uma resposta mais completa. No desenvolvimento esta ao sinrgica faz-se por um efeito aditivo, isto , a atuao em separado, ou ento atravs o estmulo prolactnico desencadeado pelos estrognios. Alm do efeito mittico a prolactina determina a) Modificao nas concentraes de Na+ e K+; b) Altera a atividade de determinados sistemas enzimticos; c) Promove o aumento na concentrao de prostaglandina (PGE2) As modificaes nas concentraes de Na+ e K+, e o aumento na concentrao de PGE2 explicam o fenmeno de ingurgitamento e dor mamria que manifestam-se na fase prmenstrual, traduzindo os nveis elevados de prolactina nesta fase do ciclo menstrual. Quanto funo secretora a prolactina por si s sintetizaria a casena e a lactoalbumina, aps estmulo prvio da mama pelos esterides ovarianos, cortisol e insulina. Estrognios Cabe aos estrognios um papel complexo no desenvolvimento da mama. Responsveis pela ramificao do sistema ductal, que inicia-se na puberdade (telarca), este efeito exige a co-participao das gonadotrofinas hipofisrias, insulina, tireoxina e cortisol. Experincias realizadas em animais intactos demonstraram que os estrognios aumentam os nveis de prolactina. Na espcie humana no s ocorre fenmeno idntico, como tambm, um aumento dos nveis de somatotrofina (GH). Na presena de todos estes hormnios o sistema ductal manifesta acentuada ramificao, proliferao do epitlio de revestimento e do tecido conjuntivo periductal. Ao lado destes efeitos ocorre, concomitantemente, a diviso das clulas primordiais, e a pigmentao da arola. Progesterona

A diferenciao dos ramos terminais do sistema ductal, dando origem aos alvolos e lbulos, fenmeno decorrente da ao sinrgica da prolactina e progesterona. Este efeito s possvel nas situaes em que houve estmulo estrognico prvio. Na funo secretora tanto a progesterona como os estrognios impedem a lactopoiese ( barreira metablica). Hormnio do Crescimento (GH) Isoladamente o hormnio de crescimento no tem ao especifica sobre a mama. Associado a outros hormnios do complexo neuroendcrino, participa do desenvolvimento. Tireoxina A tireoxina seria necessria para estimular a atividade metablica do parnquima mamrio. Embora no seja essencial para o desenvolvimento e lactao, estes podem ser afetados nas situaes em que existe excesso ou deficincia deste hormnio. Caberia a tireoxina um papel permissivo, sensibilizando o parnquima mamrio aos estmulos dos demais hormnios. Insulina Pela ao mitognica a insulina favorecia o desenvolvimento mamrio, conjunto com os demais hormnios, aps estmulo prvio pelos estrognios. Cortisol semelhana da insulina, o cortisol participa de todas as estapas do desenvolvimento e lactao, desempenhando um papel permissivo e de sensibilizao idntico tireoxina. Andrognios Atuariam no perodo crtico da diferenciao sexual, bloqueando o desenvolvimento mamrio no sexo masculino. No climatrio feminino promoveriam a atrofia do parnquima mamrio. Analisando-se os efeitos de todos os hormnios, conclui-se que a partir da puberdade e at o menacme cabe aos esterides ovarianos e a prolactina um papel ativo no desenvolvimento do sistema ductal e lbulo-alveolar. Neste desenvolvimento a prolactina atua sinergicamente com os esterides ovarianos. Aos demais hormnios caberiam um papel permissivo, sensibilizando ou participando do metabolismo celular, permitindo um desenvolvimento adequado e capacitando a mama para a lactao. A Unidade Materno-Fetal A gestao acrescenta a este complexo neuroendcrino a unidade materno-fetal, o que determina uma profunda modificao no meio hormonal, qual seja: a) Nveis intensamente elevados de esterides, oriundos desta unidade

b) Bloqueio do fator de inibio de prolactina (PIF), com elevao dos nveis de cortisol livre e insulina. c) Elevao dos nveis de cortisol livre e insulina A este meio hormonal peculiar, acrescenta-se o hormnio lactognico placentar ou somatotrfico corinico, e por tlimo a ocitocina. Hormnio Lactognico Placentar (HPL) ou Somatotrfico Corinico Secretado pelo sinciciotrofoblasto a partir da 5 semana de gestao, cirucula em nveis elevados no sangue materno. De ao semelhante prolactina, , entretanto, menos potente na ao lactognica. Ocitocina Secretada pelo ncleo paraventricular hipotalmico e liberado pelo lobo posterior da hipfise, a ocitocina um peptdeo contendo neurofisina. Dois mecanismos controlam a sua liberao, um reflexo neuroendcrino representado pela suco papilar (estmulo perifrico), e a contrao uterina (baro-receptores). A ocitocina determina a contrao das clulas mioepteliais que circundam o ducto, provocando a ejeo lctea. Pelo seu efeito exerce papel destacado na manuteno da lactao. Lactao Representa a expresso mxima da funo secretora da mama, e tem por objetivo promover, senso lato, o bem-estar do concepto. Em relao me admite-se que a lactao exerceria um efeito protetor em relao ao cncer de mama. Tal efeito nos parece, entretanto, relativo, considerando que: a) hbito entre a populao feminina brasileira menos favorecida a lactao prolongada, ultrapassando 12 meses; b) A freqncia do cncer mamrio entre as grandes multparas (+ 5 filhos), praticamente igual e das nuligestas; Estes dados nos levam de que o efeito protetor da lactao decresce em funo da sua durao e da paridade. Como fenmeno fisiolgico a lactao apresenta duas fases distintas: 1) Lactognese Pelas modificaes induzidas pelo quadro hormonal peculiar do ciclo gestacional, as clulas alveolares j manifestam certo grau de secreo, induzido pela prolactina, no havendo, entretanto, produo de leite. Tal fato deve-se presena da barreira metablica exercida pelos estrognios e progesterona. Os estrognios impedem a formao do leite, inibindo as clulas

alveolares; e a progesterona inibe a sntese do cido nuclico e de protena, impedindo a formao de lactoalbumina e casena. 2) Lactopoiese Aps o parto e dequitadura ocorre a eliminao repentina da barreira metablica, representada pelos esterides, o que permite o fenmeno da galactopoiese. Este fenmeno pode manifestar-se a partir da 16 semana de gestao, pois o estmulo hormonal visando a lactao j completou-se na primeira metade da gestao. Antecedendo o parto nveis elevados de prolactina aceleram os fenmeno proliferativos e determinam o aparecimento de um complemento enzimtico, envolvido na sntese de casena. A presena da prolactina , portanto, necessria, no s para a sntese contnua de RNA como e casena. Aps o parto caem os nveis de prolactina, que voltam a elevar-se em funo da suco papilar. Entre o 2 e 5 dia do puerprio ocorre a apojadura,

estabelecendo-se definitivamente a lactao. Aps o 8 dia a elevao dos nveis de prolactina no to expressiva; entre o 10 e 40 dia a prolactina mantida em nveis basais, nveis que so sextuplicados durante o estmulo papilar. O incio da lactao independe do estmulo papilar, mas este imprescindvel para a sua manuteno. Este processo neuroendcrino integrado pelos nervos sensoriais da papila, a mama e a medula espinhal. Impulsos aferentes partem da papila, atingem o hipotlamo atravs da medula espinhal, promovendo a liberao de prolactina. Este mesmo estmulo participa da liberao da ocitocina, cuja via aferente coincide em parte com a via reflexa que libera a prolactina. Uma vez estabelecida a lactao, a sua manuteno depende de uma depleo adequada da mama, dieta e ingesto de lquidos adequada e a presena de um eixo hipotlamo-hipfise hgido. Embora diferentes unidades funcionais sejam ativadas durante o ciclo gestacional, apenas uma entra efetivamente em funo e sofre um processo de atrofia uma vez cessada a lactao. Durante a lactopoiese a mama manifesta intenso ingurgitamento, aumento de temperatura local, associado a fenmeno doloroso. A hipertermia e a dor so muitas vezes interpretadas como um processo inflamatrio iminente (mastite puerperal), quando na realidade decorrem dos efeitos da prolactina e prostaglandina (PGE2), ao nvel da mama. A interpretao correta destes dois fenmenos justifica plenamente o uso de antiinflamatrio tpico, conduta que determina pronta remisso do fenmeno doloroso e da hipertermia local.

Fatores ambientais podem interferir no eixo hipotlamo-hipofisrio, malongrando a manuteno da lactao. O prprio sistema lbulo-alveolar pode contribuir para a ausncia da galactopoiese (agalactia) ou a sua ineficincia (hipogalactia), por fatores constitucionais que interferem na formao adequada dos lbulos mamrios. Tal possibilidade implica na presena de um rgo efetor inadequado, incapaz de responder satisfatoriamente a todos os estmulos que antecedem a lactao. Considerando que a prolactina o fator desencadeante da lactactognese e lactopoiese, situaes existem em que manuteno da lactao exige a adoo de certas medidas. Estas medidas visam: a) Melhor depleo da secreo lctea, mediante o uso ocitcico nasal, visando a contrao efetiva das clulas mioepiteliais (contrao uterinaX baroreceptores) b) Promover elevao dos nveis de prolactina mediante o uso de metoclopramida e sulpiride; Inibio da Lactao Em que pese todos os benefcios que a lactao traz ao concepto, e o possvel efeito protetor em relao ao cncer de mama, existem situaes em que a sua inibio necessria. A situao prioritria seria a modificao dos hbitos alimentares do lactente; a outra, de exceo, nos casos de mastite puerperal. Alm destas situaes, outras podem surgir, a saber: a) Parto natimorto b) Cirurgias plsticas redutoras com transposio livre de papila e arola c) Inverso congnita da papila d) Cncer de mama diagnosticado durante a gestao ou lactao Uma outra situao, exceo das excees, seria a recusa formal da purpera em aleitar, pelo receio do dano esttico; A inibio da lactao pode ser obtida por: a) Manuteno de barreira metablica exercida pelos esterides ovarianos; b) Supresso do estmulo papilar;c) Bloqueio da secreo de prolactina

A manuteno da barreira metablica e o bloqueio da secreo de prolactina implicam no emprego de agentes farmacolgicos representados pelos esterides ovarianos e bromocriptina. A supresso do estmulo papilar tem por objetivo manter a prolactina em nveis basais, e impedir a completa depleo dos alvolos. Nos dias atuais o melhor mtodo para inibir a lactao j estabelecida o bloqueio da secreo de prolactina, mediante a supresso do estmulo papilar, associado ao uso da bromocriptina. Antecedendo a lactopoiese, o emprego da bromocriptina impede a apojadura. A manuteno da barreira metablica no inibe lactao de maneira to rpida quanto os demais mtodos. A persistncia desta barreira pode ser obtida mediante o emprego de anovulatrios orais, ou uso sistmico de associaes contendo estrognios, progesterona e andrognios. O emprego destes agentes farmacolgicos deve ser iniciado logo aps o parto, ou ento no primeiro dia de puerprio. Receptores Hormonais O parnquima mamrio contm receptores hormonais especficos, representado por protenas citoplasmticas ou nucleares. Estes receptores so responsveis pela interao inicial entre o hormnio e a clula, desencadeando a cadeia de eventos bioqumicos que caracterizam a ao hormonal especfica. Receptores de Prolactina (PRL-R) Os receptores de prolactina localizam-se no citoplasma, e a sua concentrao aumenta na metade e no fim da fase folicular do clico menstrual, fase final da gestao , e 1 fase da lactao. Receptores de Progesterona (Pr-R Muito embora tenham sido identificados no parnquima mamrio, localizados no citoplasma, aceita-se que estes receptores sejam estimulados pela ao estrognica, desconhecendo-se, entretanto, o seu exato mecanismo de regulao. Outros Receptores Hormonais Estudos demonstraram a presena de receptores especficos de insulina e corisol, no parnquima mamrio. A identificao dos recptores hormonais,atravs de mtodos de radioimuno-ensaio, e mais recentemente por mtodos de imunofluorscencia, abriu amplas perspectivas na manipulao do cncer de mamrio avanado e sitmico. Utilizado como critrio de seleo para as cirurgias hormonais ablativa, a presena destes

receptores no tumor primitivo ou metstases, tem sido utilizada, atualmente um critrio para a cirurgia ablativa farmacolgica.