古賀 淳一

製薬協バイオ医薬品委員会 委員長

第一三共㈱ 専務執行役員 研究開発本部長

2018年5月8日

バイオ医薬品委員会の取組みと第一三共の例

バイオ医薬品委員会について

日本製薬工業協会 組織図＜発足＞ 2010年度

＜目的＞

バイオ医薬品（再生医療等製品、ワクチン等を含む）に関する研究から市販後に至る薬事制度、規制を含めた総合的な課題に適切に対応するための調査、検討を行い、研究開発製薬企業の立場から必要に応じて提言すると共に、他の常設委員会などと協力して、会員相互の共通の諸問題の解決を図る。

＜業務＞

（1）バイオ医薬品の研究開発促進のための基盤整備にかかわる政策提言を行う。

（2）バイオ医薬品の研究開発から生産、市販後

に至る諸事項についての調査・研究を行い、バイオ医薬品の承認申請、安全対策を含めたバイオ医薬品に関する制度、規制について必要な改善策を政府関係当局に提言する。

（3）WHOやIFPMA等、海外の諸団体の施策等に対する製薬協としての主張・提言を行う。

（4）会員に対するバイオ医薬品に関する最新の情報提供を行う。

2

第3検討グループでは

「再生医療・細胞治療の調査・研究」として」 日本国内において再生医療等製品を開発・申請する上での、薬事規制に関する疑問点、課題等を抽出する。

CASSS CMC Strategy Forum Japan 2017

CMC Strategy Forum Japan 2017

2017年12月4日（月）～5日（火）

東京マリオットホテル（品川区）

主催 CASSS

後援 PMDA、JPMA

プログラム

3

December1. Recent Trends in the Regulation of Biopharmaceutical Products

(09:00-12:00, 13:45-15:00)2. ICH Q12 Update (15:30 – 17:45)

December 53. Challenges in Global Development of Drug Device Combination Products (09:00 – 12:00)4. Use of Prior Knowledge to Support CMC Development in Conventional and Expedited Settings(13:15 – 17:00)

The CMC Strategy Forum Japan 2017 will focus on topics and regulatory updates relevant for Japan and Asia and will feature an opening regulatory session that will include presentations from PMDA, FDA, EMA and Health Canada. Other regulatory agencies that have been invited include ASEAN, China, Korea and Thailand

4

5

バイオ医薬品の展望

6

バイオ医薬品の特徴 低分子と高分子の違い 【構造・分子量・複雑性】

6

フリー画像より

7

上位を抗体7品が占め、他は遺伝子組換え蛋白やペプチドの8品

製品名 主成分 主適応症 売上高($M) 増減率%

企業

2013 2012

1 Humira 抗TNFα抗体 関節リウマチ 11,018 9,611 14.6% AbbVie/エーザイ

2 Remicade TNFα抗体 関節リウマチ 9,743 9,117 6.9% J&J/MSD/田辺三菱

3 Enbrel TNFα/LTα抗体 関節リウマチ 8,480 8,512 ▲0.4% Amgen/Pfizer

4 Lantus 遺・組 ｲﾝｽﾘﾝ 糖尿病 7,590 6,379 19.0% Sanofi

5 Rituxan 抗CD20抗体 NHﾘﾝﾊﾟ腫 7,500 7,156 4.8% Biogen Idec/Roche

6 Avastin 抗VEGF抗体 大腸癌等 6,748 6,150 9.7% Roche

7 Herceptin 抗HER2抗体 乳癌等 6,559 6,283 4.4% Roche

8 Neulasta 遺・組 G-CSF 癌治療補助 4,392 4,092 7.3% Amgen

9 Luxcentis 抗体のFab断片 黄斑変性症 4,205 3,978 5.7% Roche/Novartis

10 Epogen 遺・組 ｴﾘｽﾛﾎﾟｴﾁﾝ 貧血症 3,317 3,403 ▲2.5% Amgen/J&J

11 Avonex 遺・組 IFNβ-1a 多発性硬化症 3,005 2,913 3.2% Biogen Idec

12 NovoRapid 遺・組ｲﾝｽﾘﾝｱｽﾊﾟﾙﾄ 糖尿病 2,999 2,715 10.5% Novo Nordisk

13 Humalog 遺・組ｲﾝｽﾘﾝﾘｽﾌﾟﾛ 糖尿病 2,611 2,396 9.0% Eli Lilly

14 Rebif 遺・組 IFNβ-1a 多発性硬化症 2,477 2,434 1.8% Merck KGaA

15 Victoza 遺・組 GLP-1 糖尿病 2,071 1,643 26.0% Novo Nordisk

出展: 国際医薬品情報 1008号（2014.4.28）

バイオ医薬品上位15品目の内訳

7

8出展: 国際医薬品情報 1029号（2015.3.9）を一部改変

FDA承認におけるバイオ医薬品の占める割合 従来4～10品目/年であったが、昨年、21品目と過去最高を記録

15 14 14 16 1611

24

33

2531

5 84

8 10

10

6

9

7

21

0

10

20

30

40

50

60

2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014

バイオ医薬品

低分子医薬品等

(25%) (22%)

(33%)(36%)

(38%)

(48%)

(20%)

(21%)

(22%)

(40%)

(75%) (78%) (67%)(64%) (62%)(52%)

(80%)

(79%)

(78%)(60%)

2022

18

24 26

21

30

42

32

52

2014年に、21品目のバイオ医薬品が承認され、過去最高を記録した。

8

9

バイオ医薬の上位プレーヤー（欧米-1） ブロックバスターを保有。Ｍ＆Ａでバイオ技術を獲得。

企業 項目 概 要

ロシュ バイオ主力品

2013年には、大型抗体医薬3製品のアバスチン:8,160億円、ハーセプチン:7,920億円、リツキサン:7,440億円に加え、IFN製剤ペガシス:1,740億円、HER2陽性転移性乳癌治療薬パージェタ:420億円、次世代抗体カドサイラ:300億円等、バイオ医薬品だけで、2兆6,000億円を稼ぐ。 （$1=120円換算）

しかしながら、上記の大型抗体医薬3製品は、いずれも2015-19年にバイオシミラーによる激しい競争に直面し、売上は大きく変動する見込み。

技術 抗体技術・ﾊﾟｲﾌﾟﾗｲﾝ（2002年に中外製薬の50.1％株式を約8,000億円で取得) 抗体の効果を高めるｸﾞﾘｺｼﾙ化技術 （2005年にGlycArt 社を$194Mで買収） 抗体研究技術（2007年にTherapeutic Human Polyclonals社を $56Mで買収） 癌・自己免疫疾患分野専門性（2008年にPiramed社を$160Mで買収） RNAi 技術（2008年にMirus Bio社を$125Mで買収） 抗体の機能を元にした確認・選定技術：FunctionFIRST抗体基盤技術（2008年に

ARIUS Research社を$190Mで買収） Genentech社抗体技術・ﾊﾟｲﾌﾟﾗｲﾝ（2009年にGenentech社を$47,000Mで買収）

ホルモン受容体陽性癌に対するﾊﾟｲﾌﾟﾗｲﾝ（2014年にSeragon Pharmaceuticals社を$725Mで買収）

主なパイプライン

次世代抗体（ADC:抗体‐薬物複合体）カドサイラ（$3,200M (2023年予想)） HER2陽性転移性乳癌治療薬パージェタ（$3,800M（2023年予想）） 慢性白血病治療抗体Gazyva （obinutuzumab）は、$2,900M（2023年予想） 喘息治療抗体（lebrikizumab）は、 2018年上市予定 ：$600M（2023年予想） 糖尿病治療薬PD-L1、RG7446（$2,500M (2023年予想)）

9

10

バイオ医薬の上位プレーヤー（欧米-2） ブロックバスターを保有。Ｍ＆Ａでバイオ技術を獲得。バイオシミラーも。

企業 項目 概 要

アムジェン

バイオ主力品

2013年には、抗体医薬でエンブレル:4,800億円、デノスマブ（Prolia:1,040億円、Xgeva:1,440億円）、ベクティビックス：480億円の合計7,800億円を稼ぐ。

その他の主なバイオ医薬品の売上は、G-CSF製剤フランチャイズ：ニューラスタ：5,400億円、ニューポジェン：1,320億円の合計6,700億円。赤血球生成促進薬ランチャイズ：エポジェン:2,280億円、アラネスプ:2,160億円の合計4,440億円。加えて、免疫性血小板減少治療薬：580億円。（$1=120円換算）

上記のバイオ医薬品合計で、約2兆円を稼ぐ。

技術 融合タンパク技術、エンブレル（2002年にImmunex社を9,600Mで買収) 抗体技術、ベクティビックス、デノスマブ （2006年にAbgenix社を$2,600Mで買収） ワクチン・免疫技術、癌免疫OncoVex（2011年にBioVex 社を $425Mで買収） バイスペシフィック抗体技術、 BiTE （2012年にMicromet社を$1,160Mで買収） ペプチド技術、KAI-4169（Ph2：副甲状腺機能亢進症）（2012年にKAI社を

$315Mで買収） 遺伝学技術（2012年にdeCODE Genetics社を$415Mで買収） Intermmune社技術・ﾊﾟｲﾌﾟﾗｲﾝ（2014年にIntermmuneを$8,300Mで買収） Actavis社と6品のバイオシミラーの開発・販売提携

主なパイプライン

Evolocumab（PCSK9：Ph3, 脂質異常症）:$5,200M(2023年予想) Actavis社との提携により、2017年よりバイオシミラーの販売を開始予定。 4製品の癌領域の抗体医薬バイオシミラー：ハーセプチン (ロシュ）、 アバスチン (ロシュ)、リツキサン (ロシュ)、アービタックス(Lilly/BMS/Merck) 、および2製品の炎症領域の抗体医薬バイオシミラー： レミケイド（J& J/Merck/田辺三菱）、 ヒューミラ（AbbVie/エーザイ）

アムジェンのバイオシミラーは、同社の2013–2023年の成長ドライバー (ハーセプチン・シミラー: $880M、アバスチン・シミラー: $800M (2023年予想)) 10

11

第一三共の取り組み

12

Management Policy Transformation

2016 - 2020

5-Year Business Plan

Transformation

toward 2025

Vision

Until 2015

• CVM area

• PCP focus

• Global products

• In-house

• Sales volume

2025 Vision

• Oncology area

• Specialty area

• Regional value

• Alliance

• Sustainable

profit growth

SOCを変革する先進的医薬品創出

13

SOC*を変革する先進的医薬品創出

がん（がん免疫を含む）重点領域

疼痛中枢神経系疾患

心不全・腎障害

希少疾患次世代領域

＊SOC：ｽﾀﾝﾀﾞｰﾄﾞ ｵﾌﾞ ｹｱの略現在の医学では最善とされ、広く用いられている治療法

Bu

sin

ess C

han

ce

Advance of Technology

Naked Antibody

1st wave

ADCC* ADC** Bispecific Protein scaffold

2nd wave

Peptiede Oligos Cell

Therapy

3rd wave

Application of New Technology

* ADCC: Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity 抗体依存性細胞傷害

**ADC: Antibody Drug Conjugate抗体薬物複合体 15

15

Strong strive after by Biologics Function

210

46 4651

4

11 1312

2

1

57

8

0

10

20

30

40

50

60

70

80

2007 2012 2013 2014 2015

Phase 1

RD3-TR2

Before RD3

FY2013(Mar 2014)

FY2014(Mar 2015)

FY2015(Oct 2015)

FY2012(Mar 2013)

Launch BF in

April, 2013

前臨床

初期研究

16

Project by modality（研究ー前臨床）

Increase of Modality which DS can work

0

10

20

30

40

50

60

20102012

2014

Others

Peptides

Potelligent

Ab Alternative

Nucleic Adids

Bispesific

ADC

Naked Ab

17

Peptide

Nucleic acid

Cell therapy

Oncolytic virus

Bu

sin

es

s v

alu

e o

pp

ort

un

itie

s

Progress in technology

naked

antibody

1st wave

ADC*

ADCC**

Bispecific Ab

Protein

scaffolds

2nd wave

3rd wave

DS-8201 (Her2)

U3-1402 (Her3)

Zymeworks

•Heartcel

•CapSCs

• iPS-CM

•KTE-C19 (CAR-T)

G47ΔHSV

DS-5141

Continue to Establish

Diverse Platforms and Modalities

* ADC: Antibody Drug Conjugate

**ADCC: Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity

18

Chinese Hamster Ovary (CHO) 細胞を用いた抗体生産プロセス

抗体

細胞構築 培養 精製

抗体を生産するCHO細胞を構築

プロセス開発

細胞を培養して抗体を産生

培養上清から抗体を精製

現在、製造に用いられる細胞は、Lonza社の生産システム(GS-CHO)が標準的に使用され、ライセンスフィーとロイヤルティが必要。

迅速かつ安価に、確実な抗体製造プロセスの確立を要する

バイオロジクス基盤技術CHO-S細胞培養： 細胞培養抗体生産プロセスについて

18

19

コンセプト日米欧のGMP適合 シングルユース培養槽をベースとする抗体製造設備

多品目の製造に対応

施設 / 設備 2,000L SUB*2基 x 2 ライン 2 精製ライン 2012年2月より稼動

*Single Use Bioreactor :シングルユースバックを用いる培養槽

最先端SUB*： 参考（バイオ医薬研（館林）の紹介）

バイオロジクス基盤技術

20

次世代バイオ医薬品製造技術研究組合（経産省コンソーシアム）

2 NPO法人, 2 大学, 1 研究所、25社が参画

当社は、次世代の高効率的な抗体生産の上流プロセスの研究開発を担当（左図の（1）、（2）参照）

(1) 抗体生産細胞の構築

(2) 培養・抗体生産

抗体分離

中間精製(凝集体除去)

最終精製(ウイルス除去)

上流プロセス

(3) 下流プロセス

(4) 品質評価

(5) ３つの要素技術を有機的に結合

経産省*主導コンソーシアムへの寄与

出典：次世代バイオ医薬品製造技術研究組合資料

21

強力な弾頭(薬物)

機能的なリンカー

適切な標的分子と抗体

抗体の抗腫瘍活性を増強

標的腫瘍に十分量の薬物を送達

強い抗腫瘍効果と優れた安全性の特長を併せ持つADCを提供する

* Antibody Drug Conjugate （抗体薬物複合体）

ADC*： ADCのコンセプトについて

バイオロジクス基盤技術

22

薬物放出

DNA トポイソメラーゼ I

エンドソーム

リソソーム

内在化

エンドリソソーム核酸

薬物送達

標的癌細胞

抗腫瘍活性

カテプシン

DXd

標的 X

標的 X

腫瘍特異的抗原を標的として、効率的に取り込まれる。

血中で安定。エンドリソソーム酵素で、薬物が特異的に放出される。

搭載する薬物は、DNAトポイソメラーゼⅠ阻害剤。

ADCのグローバル標準の技術になることを期待

バイオロジクス基盤技術

23

カドサイラに感受性の腫瘍にも非感受性（耐性）の腫瘍にも強い抗腫瘍活性が確認された

投与

腫瘍量

(mm

3)

ハーセプチン

投与

腫瘍量

(mm

3)

溶液

DS-8201a

治療後の経過日数

乳癌 臨床腫瘍移植モデル(ST225)

カドサイラ

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

0 10 20 300

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

0 5 10 15 20 25

ハーセプチン溶液

DS-8201a

カドサイラ

乳癌 臨床腫瘍移植モデル (ST565)

All 10 mg/kg, i.v.All 10 mg/kg, i.v.

治療後の経過日数

バイオロジクス基盤技術

23

®

®

®

®

60

40

20

0

-20

-40

-60

-80

-100

フェーズ1試験 |全てのHer2発現固形がん (n=165)5.4 + 6.4mg/kg

ADC | DS-8201 途中経過

24

ORR=53% (88/165)

Her2 発現 (IHC)

2+3+NE*

1+

Not Examined

ベースラインからの最大変化

(%)

ほとんどの患者で腫瘍の縮小を確認

*NE: Not Evaluated（Not Examinedと同じ）

自社データ（ASCO発表資料）より

25

癌細胞

T 細胞DS 独自の

プラットフォーム技術

新規な癌細胞表面抗原

社内研究

次世代の癌治療ドライバー DS独自のプラットフォーム技術を確立

オープンイノベーション(大学・研究機関)

バイスペシフィック抗体：

バイオロジクス基盤技術

25

Zymeworks

先進的技術による革新的医薬品創出：核酸医薬

DS-5141 デュシェンヌ型筋ジストロフィー治療薬

2016年2月 フェーズ1/2試験（最初の臨床試験）で投薬開始

2017年4月21日 先駆け指定品目に指定

治験は順調に推移、可能な限り早期に承認取得を目指す

26

[自社技術の応用とリスク分散の仕組み]

先進的技術による革新的医薬品創出：がん治療ウイルス

2016年2月10日先駆け指定品目に指定：東大医科研 藤堂具紀教授と共同で、膠芽腫をはじめとする各種固形がんに対する本治療法の開発に本格的に着手

G47Δ：単純ヘルペスウイルス１型（HSV-1）を、遺伝子組換え技術により、がん細胞だけで増殖するように改変した、第三世代のがん治療用HSV-1。既存のがん治療用HSV-1 に比べ、より高い抗がん活性と同等以上の安全性が期待されている。

27

がん治療ウイルス；G47Δ（DS-1647）による革新的ながん治療法の開発に本格着手

a47遺伝子の欠失

第2世代がん治療ウイルス例：T-VEC（アムジェン社）

• 正常細胞での増殖に必須である２つの遺伝子（γ34.5遺伝子、ICP6遺伝子など）を欠失・不活化

• がん細胞でのみ増殖可能

第３世代がん治療ウイルスG47Δ

• a47を欠失することで、がん細胞のMHC

抗原の発現が回復、免疫機能が強化• 腫瘍溶解に加え、生体の免疫機能を賦活することで抗腫瘍効果を発揮

（藤堂教授 提供資料）

その他のTopics

アカデミア 目 的

埼玉医科大学・進行性骨化性線維異形成症治療薬「抗ALK2抗体」の研究開発

医薬基盤・健康・栄養研究所

・新規核酸送達技術を用いたウイルス感染症遺伝子ワクチン開発

◆DS-6016：AMEDの第1回CiCLE事業の公募に採択された

◆DS-5010：選択的RETキナーゼ阻害剤であるDS-5010をBoston Pharma社へ当社としてはじめて完全導出した

◆DS-1501：骨粗鬆症治療薬であるDS-1501について、米国骨代謝学会で多くのアカデミアから当社の高い研究力が賞賛され、また複数の企業からも高い関心が寄せられた

29

29

End of Slides

30

バイオ医薬の上位プレーヤー（日本） 独自の特長のある技術を保有。臨床開発経験も豊富。

企業 項目 概 要

中外 バイオ主力品

2014年：アバスチン（大腸癌等）：820億円、ハーセプチン（乳癌等）：310億円、リツキサン（リンパ腫等）：260億円、アクテムラ（リウマチ等）：240億円（海外：550億円）など、抗体医薬だけで、2,200億円以上を稼ぐ。次世代抗体カドサイラ（ADC（乳癌））や、エポジン、ミルセラ（貧血）、ノイトロジン（白血球減少）等含め、バイオ製品全体で約3,000億円を稼ぐ。

技術 SMART-Ig：①リサイクリング抗体、②スイーピング抗体の両技術により、抗体を極低用量で持続的に効果を示すようにデザインする開発技術

ART-Ig：バイスペシフィック抗体（2つの抗原結合部位を繋ぎ合わせる）創製技術

主なパイプライン

抗ｸﾞﾘﾋﾟｶﾝ抗体（肝癌:Ph2）、抗IL6受容体抗体（視神経脊髄炎:Ph3）、抗IL31受容体抗体:Ph2）等の3件の自社国際共同治験の他、ロシュの国際共同治験15件を含め、抗体医薬で18件の臨床開発プロジェクトを展開中。

協和醗酵キリン

バイオ主力品

2014年：ネスプ/エスポー（貧血）：580億円、グラン（白血球減少）：90億円に加え、期待の新製品抗体医薬ポテリジオ（再発・難治リンパ腫）：15億円を含め、バイオ製品全体で約700億円を稼ぐ。

技術 POTELLIGENT：抗体の糖鎖をなくし、抗体依存性の細胞傷害活性を高める技術 COMPLEGENT：補体依存性の細胞傷害活性を高める技術

主なパイプライン

Mogalizumab（各種リンパ腫：Ph3-Ph2）、Benralizmab（気管支喘息：Ph3）、Brodalumab（乾癬：Ph3）、BIW-8962（悪性腫瘍：Ph2）等、抗体医薬で19件の臨床開発プロジェクトを展開中。

富士フィルムと合弁でバイオシミラー事業に参入。 30