1

D-vitamin og depression Forskningstræningsmodul forår 2010 Hoveduddannelse i Almen medicin

Ulla Hess Lindberg-Larsen

Anne-Sophie Juul Riis

Berit Skjødeberg Toftegaard Vejleder: Kaj Sparle Christensen

2

Indholdsfortegnelse: Indledning ............................................................................................................... side 3 Formål ..................................................................................................................... side 3 Baggrund ................................................................................................................. side 3 Fysiologi............................................................................................................... side 3 Gennemsnitlig niveau for 25(OH)D i Danmark i de mørke måneder.................. side 4 Optimalt niveau for D-vitamin i blodet ................................................................ side 4 D-vitaminkilder .................................................................................................... side 5 Anbefalinger ......................................................................................................... side 5 Depression ........................................................................................................... side 6 Vinterdepression / Seasonal affective Disorder SAD .......................................... side 7 Materiale og metode................................................................................................ side 8 Resultater ................................................................................................................ side 8 Diskussion ............................................................................................................. side 12 Litteraturvurdering ........................................................................................... side 12 Sammenfatning ................................................................................................... side 16 Vores forslag til det optimale realistiske studie ................................................ side 16 Konklusion ............................................................................................................ side 18 Perspektivering………………………………………………………………… side 18 Bilag A: Protokol ............................................................................................................ side 19 B: Artikelliste ........................................................................................................ side 21 Bilag 1-10: Gennemgang af vores artikler ............................................................ side 22 Bilag 11: Tabel for evidensniveau ........................................................................ side 36 Bilag 12: Sample size estimering .......................................................................... side 37 Bilag 13: Slutnoter ................................................................................................ side 38

3

Indledning. Som led i hoveduddannelsen til almen medicin har man valgt, at vi skal gennemgå et forskningstræningsforløb, som skal ende ud i en forskningsopgave. Vi har valgt at beskæftige os med D-vitamin og depression. Et emne, som vi finder spændende og praksisrelevant, da vi møder mange depressive patienter i almen praksis. Der har været meget focus på øget D-vitaminbehov udenfor sommerperioden, uden at sundhedsstyrelsen hidtil har ændret væsentligt på deres anbefalinger. Som praktiserende læge kan man få tilskyndelse til at anbefale en højere daglig dosis på baggrund af anbefalinger fra artikler skrevet af specialister på det endokrinologiske område. D-vitamintilskud er en billig behandling. Hvis vi finder, at D-vitamintilskud afhjælper depression, vil det samfundsøkonomisk være en stor gevinst. Depression er en hyppig årsag til fravær fra arbejdsmarkedet. Samfundsøkonomisk har det stor betydning at få denne gruppe tilbage i fuld funktion. For den enkelte patient vil det selv sagt være en stor gevinst hurtigt at få det bedre psykisk eller at undgå nye depressive episoder. At kunne passe sit arbejde og have sociale relationer udenfor hjemmet har stor betydning for livskvalitet. Vi har skrevet hele opgaven i fællesskab. Tak til Kaj Sparle Christensen for støtte og vejledning undervejs i skriveprocessen. Formål. At undersøge om lavt D-vitamin øger risikoen for udvikling af depression. Baggrund. Fysiologi D-vitamin er et fedtopløseligt steroidhormon. Når kroppen udsættes for kraftigt sollys i form af ultraviolette B-stråler (260-315 nm)1 omdannes D2- til D3-formen i huden. Herefter foregår en dobbelthydroxylering af D3 i henholdsvis lever og nyrerne. 1-alfa-hydroxyleringen af 25(OH)D som fortrinsvis sker i nyrerne, finder også sted mange andre steder i kroppen inklusivt hjernen2

D-vitamin har flere biologiske virkninger. Ud over calciummetabolismen har man gennem de sidste 10-15 år fået øjnene op for D-vitamins betydning for andre organsystemer, herunder CNS. Lav D-vitamin mistænkes for at kunne medvirke til neuropsykiatriske sygdomme som depression, angst, skizofreni, alzheimer-demens og dissemineret sklerose

og immunforsvaret.

3. D-vitamin udspiller sin virkning via VDR-receptoren, som tilhører en fælles steroid receptorfamilie. VDR er fundet i de områder af hjernen, som har indflydelse på kognitive færdigheder herunder præfrontale cortex, hippocampus, hypothalamus, substantia nigra m.fl. D-vitamin er mistænkt for at kunne medvirke til opregulering af nerve growth factor NGF4og for at kunne fremme specifik genekspression i CNS5. Dyreeksperimentelle studier har vist at hypoD-vitaminose hos musemor kan medføre morfologiske hjerneforandringer hos museungerne i form af forstørrede lateral ventrikler (200%) og reduceret cortex-tykkelse. Forandringer karakteristiske for skizofrene6

1 Henrik Hey et al. Vitaminmangel, ugeskrift for læger 171/26-32, s. 2181

. På baggrund heraf har man dannet en hypotese om, at et lavt prænatalt 25(OH)D-niveau kan være en risikofaktor for udvikling af skizofreni. I områder med VDR har man også fundet 1-alfa-hydroxylase, hvormed hjernen som ovenfor anført også kan medvirke til aktivering af D-vitamin. Enzymet er også fundet i føtalt hjernevæv.

2 Mahmoud Askknaian et al . D-vitamins betydning for neuropsykiatriske sygdomme, ugeskrift for læger 2009, dec 7. 3 Mahmoud Askknaian et al . D-vitamins betydning for neuropsykiatriske sygdomme, ugeskrift for læger 2009, dec 7. 4 MusiolIM, Feldman D. 1,25-dihydroxycalciferol D3 induction of nervegrowth factor in L929 mouse fibroblasts; effects of vitamin D receptor regulation and potency of vitamin D3 analogs. Endocrinology 1997; 138:12-8 5 Darwish H, DeLuca HF. Vitamin –regulated gene-ekspression. Crit Rev Eukaryot geneekspression 1993; 3:89-116 6 Harrison PJ. The neuropathology og schizophrenia. A critical review of the data and the interpretation. Brain 1999; 122: 593-624.

4

Kendskab til D-vitaminets direkte fysiologiske virkning i hjernen er ikke klarlagt. Flere mekanismer er foreslået herunder den neuronale calciummetabolisme7. D-vitamin er foreslået dels at kunne påvirke regulationen af ca-ion kanaler, dels at kunne påvirke aktivering af protein kinase C- og mitogen-activeret protein kinase processer. Dermed tænkt at kunne modulere neuroekscitabilitet og andre elektrofysiologiske fænomener8. Nogle har mistænkt depression for at være en inflammatorisk tilstand i hjernen9. D-vitamin synes at have en hæmmende effekt på produktion af proinflammatoriske cytokiner10 i nogle cellertyper her i blandt microglia, hvormed D-vitamin i så fald kan virke antiinflammatorisk og mildne depressionerne. D-vitamin menes også at kunne nedregulere glucocorticoidreceptorer, som er forøget i antal ved depression11. I øvrigt har man tænkt, at D-vitamin kunne udøve beskyttelse af neuronet mod glucocorticoider og andre toxiner12. En anden hypotese er, at D-vitamin via påvirkning af serotoninniveauet i den dorsale raphe nukleus (DRN) kan modulere de serotonerge baner, der herfra ascenderer til frontal cortex og det limbiske system13

.

Gennemsnitlig niveau for 25(OH)D i Danmark i de mørke måneder. Ved D-vitamin måling antages det, at 25(OH)D-vitamin afspejler personens samlede D-vitamin, da leverens synteseevne er meget stor, hvorimod nyrernes hydroxylering til den aktive 1,25di(OH)D reguleres aktivt af hormoner, således ikke substratafhængigt og derfor uegnet til vurdering af status. Mosekilde et al 14fandt, at ca. 50% af raske bloddonorer havde mindre end 50 nmol/L 25(OH)D om vinteren og ca. 95% havde mindre end 80 nmol/L. P.Horn et al15

fandt, at 25% af teenagere i slut september havde 25(OH)D <50nmol/L og 90% havde mindre end 80nmol/L. Start december var 25(OH)D faldet yderligere, så 47% havde mindre end 50nmol/L og 95% havde mindre end 80 nmol/L.

Optimalt niveau for D-vitamin i blodet. Mosekilde et al16

Vælger man den optimale 25(OH)D som det niveau, hvor calciumabsorptionen ikke ændres ved yderligere indgivelse af D-vitamin, og hvor PTH ikke påvirkes, er værdien 75 nmol/L

har anført følgende definitioner, som har været grundlaget for anbefalingerne på praksis.dk: D-vitamininsufficiens ved 25(OH)D på 25-50 nmol/L, moderat D-vitamindeficiens på 12,5-25 nmol/L og alvorlig D-vitamindeficiens <12,5 nmol/L.

17 . Iøvrigt har Bischoff-Ferrari et al18 fundet, at knoglemassen hos hvide korrelerer med mængden af 25(OH)D op til 100 nmol/L. Iøvrigt har Garland et al19 fundet 31% nedsat risiko for udvikling af brystkræft ved 25(OH)D> 77 nmol/L og 50% nedsat risiko ved 25(OH)D > 126 nmol/L. Associationen bekræftet ved Abbas et al20 der finder OR=0,31 ved 25(OH)D > 75 nmol/L sammenlignet med 25(OH)D < 30 nmol/L. Tilsvarende risikoreduktion for colorectalcancer på 50% ved 25(OH)D > 83 nmol/L mod de laveste 30nmol/L, Gorham et al21

7 Stumph WE, O´Brian LP. 1,25(OH)2vitamin D3 sites of action in the brain . An autoradiographic study. Histochemistry 1987; 87: 393-406

.

8 Garcian E, Wion-Barbot N, Montero-Menei Cn, berger F, Wion d. new clues about vitamin D functions in the nervous system. Trends Endocrinol Metab 2002,13(3),100-5 9 Mc Cann JC, Ames BN. Is ther convincing biological or behavioural evidence linking vitamin d deficiency to brain dysfunction? FASEB J 2008; 22: 982-1001 10 Lefebve dC, Montero-Menei CN, Bernard R, Couez D. Vitamin D3inhibits proinflammatory cytokines and nitrite oxid production by the EOC13 microglial cell line. J Neurosci Res 2003; 71: 575-82. 11 Obradovic, Gronemeyer, Lutz, & Rein 2006 12 Obradovic, Gronemeyer, Lutz, & Rein 2006 13 Allen et al, studie 8 jvf. artikeloversigt. 14 Mosekilde L, Nielsen LR, Larsen ER et al. Vitamin D-mangel. Definition og prævalens i Danmark. Ugeskr. Læger 2005; 167: 29-33. 15 Horn P, Brandslund I, SchmedesA et al. Effekten af sund skolekost på udvalgte blodparametre. Ugeskr Læger 2009; 171. 2174-9. 16 Mosekilde L, Nielsen LR, Larsen ER et al. Vitamin D-mangel. Definition og prævalens i Danmark. Ugeskr. Læger 2005; 167: 29-33. 17 Lips P, Vitamin D deficiency and secondary hyperparathyroidism in the elderly: consequences for bone loss and fractures and therapeutic implications. Endocr Rev 2001;22:477-501. 18 Bischoff-Ferrari HA, Dietrich T, Olav EJ et al. Higher 25-hydroxyvitaminD concentrations are associated with better lower-extremity function in both active and inactive person aged > or = 60 y. AmJ Clin Nutr2004; 80: 752-8 19 Garland CF, Gorhan ED, Mohr Sbet al. itamin D and prevention of breast cancer: pooled analyses. J Steroid Biochem Mol Biol 2007; 103: 708-11 20 Abbas S, Linseisen J, Slanger Tet al. Serum 25-hydroxyvitamin D and risk of postmenopausal breastcancer – results of a large case-control study, Carcinogenesis 2008; 29:93-9 21 Gorham ED, Garland CF, GarlandFC et al. Optimal vitamin D-status for colorectalcancer prevention: a quantitative meta analysis AM J Prev Med 2007; 32: 210-6

5

Årsagen til den fortsatte uenighed om det optimale 25(OH)D-niveau er, anfører Henrik Hey i sin oversigtsartikel22 , at der kun er udført få interventionsstudier, hvor D-vitaminstigning til optimal niveau har vist effekt på sygdomsrisiko. Den lange follow-up tid gør studierne svære at gennemføre. Dog har Lappe et al23

På Psykiatrisk afdeling N, Risskov har man overvejet at indlede D-vitaminsubstitution til patienter med D-vitamin under 80 nmol/L.

i et dobbeltblindet placebokontrolleret stort studie med 1179 postmenopausale kvinder fundet en reduceret kræftrisiko på 35% ved en stigning af 25(OH)D på 24 nmol/L fra en middelbasislinjekoncentration på 72 nmol/L til en koncentration på 96 nmol/L.

D-vitaminkilder. I sommerperioden fra maj til august står solen så højt på himlen på vore breddegradder, at vi ved at eksponere ansigt, hænder og arme 5-10 min. 2-3 gange om ugen kan opnå en optimal 25(OH)D24. Garland et al25

D-vitamin kan desuden optages fra kosten som D2-vitamin, ergocalciferol i fisk, kød, indmad, mælk og æg. Almindeligt indtag svt. 1-3 mikrogram dgl

fandt at ophold i solen på 12 minutter svarer til peroral indtag på 75 mikrogram D-vitamin.

26. Danmark er det eneste land i Norden, hvor maden ikke er beriget med D-vitamin. En finsk undersøgelse har vist at en optimal tilsætning er 9,2 mikrogram pr. 100 kcal27

.

Anbefalinger: Sundhedsstyrelsen har følgende anbefalinger: Børn fra 2 uger til 1 år: 10 mikrogram/dg Alle der går tildækket og/eller har mørkt hud: 10 mikrogram/dg Personer over 70 år: 20 mikrogram/dg Plejehjemsbeboer: 20 mikrogram/dg Gravide: 10 mikrogram/dg Personer i øget risiko for osteoporose og osteoporosepatienter: 20 mikrogram/dg Nordisk Næringsrekommandationer anbefaler28

I sin oversigtsartikel anfører Henrik Hei, at den daglige anbefalede D-vitamin dosis til personer ældre end 10 år bør være 35-38 mikrogram /dg med henvisning til dosisvirkningskurven

7,5 mikrogram/dg for den øvrige del af befolkningen 4-60 år

i, der viser hvor stor en daglig D-vitamin dosis, der skal tilføres, for at opnå en stigning i 25(OH)D til det ”optimale” 80 nmol/L. Han vil gerne kunne anbefale 50-70 mikrogram/dg, men efterspørger fremtidige studier, der kan sikre / efterprøve nødvendigheden og sikkerheden for denne dosis. Tolerabilitet overfor 70 mikrogram D-vitamin/dg er god og toksicitetsgrænsen er foreløbigt fundet til 250 mikrogram/dg af Hatcock et al29

. Undtagelser herfor er patienter med sarcoidose, nyreinsufficeiente, lymfe-og knoglemarvssygdomme med risiko for udvikling af hypercalcæmi.

22 Henrik Hey et al. Vitaminmangel, ugeskrift for læger 171/26-32, s. 2181 23 Lappe JM, Travers –Gustafson D, Davies KM et al. Vitamin D and calcium supplementation reduces cancer risk: results of a randomized trial. Am J ClinNutr. 2007;85:1586-91 24 Holick MF. Sunlight and vitamin D for bone health and prevention of autoimmune diseases, cancer, and cardiovascular disease. Am J Clin Nutr2004; 80: 16785-885. 25 Garland CF, Gorhan ED, Mohr Sbet al. itamin D and prevention of breast cancer: pooled analyses. J Steroid Biochem Mol Biol 2007; 103: 708-11 26 D-vitaminstatus i den dansk befolkning bør forbedres. København: Danmarks Fødevare. Og veterinærforskning, 2004. 27 Hirvonen T, Sinkko H, ValstaL et al. Development of a model for optimal food fortification: vitamin D among adults in Finland. Eur J Nutr 2007; 46: 264-70 28 www.apoteket.dk 29 Hatcock et al

6

Depression: Depression anses for at være en folkesygdom. 10% af danskere forventes at udvikle en svær depression på et tidspunkt i deres liv. På en tilfældig dag vil ca. 200.00030 danskere have en depression. Henved halvdelen søger ikke læge. Undersøgelser fra forskellige kulturer og lande viser en ensartet udbredning. Kvinder diagnostiseres dobbelt så hyppigt som mænd. Dette kan forklares ved, at kvinder er bedre til at efterspørge hjælp, eller at mænd udvikler særlige depressive symptomer, som er svære at stille diagnose på. Ældre har større risiko for at udvikle depression. Depressionens forløb er ofte alvorligere hos ældre. Desuden er depressioner hos ældre oftere udløst af og kombineret med fysisk sygdom31

.

Figur 1. Andelen med et selvrapporteret godt psykisk velbefindende i Danmark i 2000.

I Danmark indførte man i 1994 WHO´s definitioner af de psykiatriske sygdomme. Depressionsdiagnosen stilles iht. ICD-10ii. Ændring i den depressive sindsstemning måles herhjemme typisk ved brug af Hamilton Depressionsskalaiii

Ca. 30% af sygefraværet i Danmark skyldes psykiske lidelser, herunder depression

, i flere af vores artikler bruges andre validerede ratingskalaer.

32. Depressioner koster hvert år samfundet 10-12 mia.kr., primært pga tabt arbejdsindsats33

Nutidig forskning tyder på at depression skyldes en ubalance mellem forskellige hjernecentre. Ubalancen kan forårsages af stress og forskellige psykologiske belastninger. Det enkelte individ er modtagelig, hvis det har en sårbarhed, som kan være genetisk bestemt og hvis belastningerne står på tilstrækkelig lang tid. Legemlige sygdomme, såsom iskæmisk hjertesygdom og apoplexia cerebri og visse former for medicin og misbrugsstoffer, som amfetamin og ecstacy, kan ligeledes bringe uorden i hjernens funktion og medføre depression.

.

30 DSAM: diagnostik og behandling af depression(2001) 31 Psykiater Morten Birket-Smith, DepNet.dk 32www. Psykiatrifonden.dk 33”Arbejdsgivere vil i dialog med behandlere!” af projektleder, cand.scient.pol. Karl-Henrik Baum,

7

Depression er hyppigst en ikke-kronisk sygdom, som oftest går over af sig selv. Men får man ikke behandling kan den vare op til 1 år eller længere og er depressionen svær, kan der være risiko for selvmord. Får man behandling, er mange velfungerende igen efter 3 måneder34. Af de depressive, som bliver raske, får 20% ikke flere depressioner. 70% får enkelte tilbagefald og 10% får mere end 10 depressioner35

Er man arveligt disponeret via sine forældre, har man en risiko, der er 3 gange så høj som baggrundsbefolkningen. Har man en enægget tvilling med depression, er risikoen for én selv 50%. Det skønnes, at 10-15% af depressive med svær depression ville begå selvmord, hvis de ikke modtog den fornødne behandling

. Vi har ikke kunnet finde evidens for årstidsvariation for depression i hht. ICD-10.

36

. Depression kan behandles med TCA, SSRI, NaRI, SNRI og NaSSA. Effekten tænkes at udspille sig på baggrund af monoaminhypotesen.

Monoaminhypotesen som biologisk forklaringsmodel for depression bygger på mangel på henholdsvis serotonin, dopamin og noradrenalin på neurotransmitterniveau. Antidepressive midler virker ved at øge neurotransmitterniveauet i synapsekløften mellem neuronerne i hjernen. Nogle præparater har direkte indvirkning på receptorerne. Figur 2. Synapse

Oversigt over en synapse mellem et neurons axon og en dendrit tilhørende et andet neuron. Synapsen udgør en kløft mellem de to neuroner. Elektriske impulser kommer til enden af axonet, og udløser kemiske meddelere (neurotransmittere), som bevæger sig over synapsekløften til receptorerne på dendrittet, hvor det sender impulsen videre til det andet neuron. Efter videregivelsen bliver neurotransmitteret hurtigt metaboliseret eller genoptaget i neuronet, hvor de blev udløst fra.

Vinterdepression / seasonal affective disorder SAD.37

Vinterdepression er ikke en officiel medicinsk diagnose. Vinterdepression er defineret som tilbagevendende depressive episoder med start og bedring til omtrent samme tid i mindst 3 år. Prævalensen er i Danmark 5%

38

34 “Den hemmelige folkesygdom” af Marianne Rohweder, trykt i FOA bladet februar 2005

. Sygdommen er stort set ikke eksisterende ved Middelhavet, men forekommer hos 10% i Alaska. Sygehistorien bør ikke være domineret af depressive episoder på andre årstider. Baggrunden for udviklingen af de depressive symptomer er ikke fuldt klarlagt. Men tænkes at have relation til mangel på dagslys. Man har foreslået, at melatonin spiller en rolle. Hormonet dannes fra koglekirtlen, corpus pineale. Frigivelse af hormonet hæmmes ved eksposition for dagslys. Hjernen udskiller derfor melatonin om natten, og under de lange vinternætter udskilles der ekstra meget melatonin. Melatonin spiller en vigtig rolle i reguleringen af søvn og døgnrytme. Øget produktion af

35Net.Psykiater.dk. Overlæge i psykiatri Jesper Krag 36 Netdoctor.dk. Poul Videbeck, overlæge psykiatri. 37 Sundhed.dk, ”Vinterdepression”. 38 Netdoctor.dk. Poul Videbeck, overlæge psykiatri.

8

melatonin kan forstyrre døgnrytmen og gøre os mere trætte. Forskellige undersøgelser har ikke kunnet støtte denne hypotese. Direkte målinger af melatoninsekretionens døgnrytme har ikke vist forskelle mellem patienter med vinterdepressioner og kontrolpersoner. Og personer med vinterdepression som har opnået bedring med lysterapi får ikke tilbagefald efter tilførsel af melatonin. En anden hypotese er at serotoninudskillelsen øges, når dagslyset går gennem øjnene og rammer nethinden. Produktionen af serotonin bliver betydelig mindre om vinteren, når det er mørkt store dele af døgnet. Lysbehandling er derfor tilrådeligt ved vinterdepression. Der behandles i minimum 30 minutter dagligt gerne om morgenen med lysintensitet på 10.000 lux i 1-2 uger. Det lys, der anvendes, skal være kraftigt, hvidt, bredspektret lys, hvor de ultraviolette stråler er fjernet. Den grønne del af spektret synes noget mere effektivt end den røde del af spektret. Man har sammenlignet effekt af svagt bredspektret eller rødt lys (100-5000 Lux) med stærkt bredspektret lys og fundet forskel39

. Ca. 75% af de vinterdepressive patienter reagerer positivt på lysterapi og får det bedre i løbet af en uge. Vi har gjort os overvejelser omkring, hvorvidt faldende 25(OH)D-vitamin over vintermånederne kan influere på udviklingen af de depressive symptomer, og hvorvidt den erfaringsmæssige effekt af lysterapi muligvis også kan tilskrives en øget 25(OH)D-niveau grundet D3-produktionen i huden. Men de ultraviolette B-stråler er fjernet, og i Bertone´s oversigtsartikel refereres til to studier, som afkræfter at lysterapi skulle kunne øge se-25(OH)D.

Materiale og metode. Formålet er søgt opfyldt ved et litteraturstudie. Vi har udvalgt 3 oversigtsartikler til baggrund og 10 artikler til gennemgang, primært større kliniske studier, der belyser vores ønskede problemstilling. På forhånd har vi valgt ikke at medtage små studier med n<20. Vi har dels søgt i databasen PubMed, vha søgninger på MeSH termerne: ”vitamin D AND depression”. Der fandtes 23 artikler, hvoraf 6 var relevante. Heraf 2 oversigtsartikler, hvoraf den ene blev udvalgt til baggrund. Derudover 4 artikler, hvoraf 2 blev udvalgt. De øvrige 2 blev valgt fra, idet studierne var for små, n=9 og n=17. Dels har vi søgt i databasen EMBASE med søgeordene: ”vitamin D” AND ”depression”, perioden 1995-2010. Det gav 747 resultater, hvoraf 8 artikler blev udvalgt. Vi har fravalgt et stort antal artikler alene på baggrund af overskrift og abstract, idet disse ikke var emnerelevante. Tillige har vi søgt i ugeskrift for læger med søgeordene: vitamin D og depression. Her fandtes 26 resultater, hvoraf 2 oversigtsartikler blev udvalgt til baggrund. Vi vil foretage litteraturvurdering vha checklister til brug ved vurdering af sundhedsvidenskabelige artikler for metodologisk kvalitet.40 Vi vil hver for sig bedømme alle artikler mht checklisterne sektion 1 og 2. Efterfølgende opnå konsensus om den enkelte artikels evidensniveau41

.

Resultater: Resultaterne er for overskuelighedens skyld indført i tabel 1. Der henvises til bilag 1-10 for detaljeret gennemgang af artiklerne.

39 Årstider og depression, Psykiatrifonden. 40 Sundhedsstyrelsens litteraturvurdering. 41 Evidensskema fra ”Levels of Evidence and Recommendation”, udarbejdet af national Health Service Research an Developement Programme, Centre for Evidence-Based Medicine i Oxford i 1998.

9

Tabel 1. Artikeloversigt

Studie [Nr] Titel Formål Design Population Konklusion Kritik Evidens

[1] Effects of vitamin D supplementation on symptoms of depression in overweight and obese subjects: randomized double blind trial.

Jorde et al

At undersøge relation ml.s-25(OH)D og depression hos overvægtige

Randomiseret, dobbelt blindet.

3 grupper 25(OH)D:

40.000 iu /uge 20.000 iu/uge placebo.

n=441

Alder 21-70 år BMI 28-47

Gns 25(OH)D: 52,5 nmol/L

25(OH)D < 40 nmol/L synes at være korreleret til signifikant højere BDI-score.

Substitution med høj dosis af D-vitamin bedrer BDI-scoren.

Generaliserbarhed? 1b++(+)

+association

[2] Randomized comparison of the effects of the vitamin D3 adequate intake versus 100mcg (4000IU) per day on biochemical responses and the wellbeing of patients.

Vieth et al

At undersøge om ændring i selv- rapporteret well-beeing er relateret til daglig 25(OH)D indtag.

Randomiseret dobbelt blindet.

2 Intervensions grupper 25(OH)D: 600 IU/dag 4000 IU/dag i 18mdr

n=82

Thyroidea pt.

s-25(OH)D <51-61nmol/L

Gns 25(OH)D: 48nmol/L

D-vitamintilskud bedrer selvrapporteret wellbeing.

Forbedringen indtræder hurtigere ved højt dagligt indtag (4000 IU/dg).

At det er medicinsk forsvarligt at give højdosis D-vitamin 4000 IU/dg substitution i en længere varende periode (18 mdr).

Ændring fra H0 til H1 testning i processen?

Manglende placebogruppe

Generaliserbarhed til ikke thyroideapatienter?

Man burde kontrollere for ændret thyroidea status i studie perioden.

Pålidelig depressionsscore?

1b+(-)(((-)))

+association

[3] Can vitamin D supplementation prevent winter-time blues? A randomised trial among older women.

Dumville et al

At undersøge effekten på ældre kvinders mentale helbred, ved supplering af deres kost med 25(OH)D

Randomiseret ikke blindet.

Intervensions-gruppen fik 25(OH)D: 800IU/dg i 6 mdr

n=2117

kvinder>70 år med risikofaktorer for lav 25(OH)D

25(OH)D ikke målt

At supplere ældre kvinders kost med 800 IU 25(OH)D dgl. gennem 6 mdr. fører ikke til forbedring i deres mentale helbreds score.

Man burde have foretaget dobb. Blinding.

Analyser er pr protokol og randomiseringsfordelen mistes potentielt.

2b+(+)

-association

[4] Depression is associated with decreased 25-hydroxyvitamin D and increased parathyroid hormone levels in older adults.

Witte et al

At undersøge associationen mellem serum niveauer for PTH og 25 (OH)D og depressionens sværhedsgrad

Tværsnitsunder-søgelse. Der måles s-PTH og 25(OH)D, og scores på CES-D skala.

n=1282

>65år

Gns 25(OH)D: 52,5 nmol/L

Signifikant lavere (14%) gennemsnitlig 25(OH)D niveau i depressions grupperne. Og der ses association ml faldende 25(OH)D niveau og stigende depressionsscore når data behandles som kontinuerlige værdier.

Når data for 25(OH)D behandles kategorisk er sammenhængen ikke signifikant.

Som altid ved tværsnitsundersøgelser kan man ikke sige noget om en kausal sammenhæng.

3b++(+)

+association

10

Tabel 1. Artikeloversigt

Studie [Nr] Titel Formål Design Population Konklusion Kritik Evidens

[5] Association between serum 25-hydroxyvitamin D and depressive symptoms in Japanese: analyse by survey season.

Nanri et al

At undersøge om der findes en association mellem s-25(OH)D og depressive symptomer

Tværsnitsunder-søgelse Man målte s-25(OH)D og scorede på CES-D skala.

n=527 21-67 årige japanere

Gns 25(OH)D: 68,3/53,5 nmol/L

Ingen evidens for at et højere s-25(OH)D-niveau skulle være associeret til et mindre antal depressive symptomer.

Der er kontrolleret for en række relevante confoundere

3b++((+))

- association

[6] Association between depressive symptoms and 25hydroxyvitamin D in middle-aged and elderly Chinese.

Pan et al

Bestemme om der er association ml s-25(OH)D og depressions- score

Tværsnitsunder-søgelse. Man målte s-25(OH)D og scoring på CES-D skala.

n= 3262 50-70 årige kinesere

Gns 25(OH)D: 44 nmol/L

Ingen association mellem s-25(OH) D niveau og depressionsscore hos midaldrende/ ældre kinesere.

Hvordan er stikprøven valgt ud?

Man har forholdt sig til en række confoundere.

Generaliserbarhed?

3b++(+)

- association

[7] Vitamin D deficiency is associated with low mood and worse cognitive performance in older adults.

Consuelo et al

At undersøge D-vitamins relation til kognitiv færdigheder, stemningsleje og funktions niveau blandt ældre

Tværsnitsunder-søgelse. Forskellige mål for kognition. Stemningsleje vurderet af klinikeren. S-25(OH)D måles.

n=80 40 med mild Alzheimers, 40 ikke demente

>60 år

Gns25(OH)D: 46nmol/L

Vitamin D-mangel hos ældre er signifikant relateret til nedsat stemningsleje og til reducerede kognitive færdigheder med signifikant forskel i 2 ud af 4 test for kognition.

Mangler valideret værktøj til bedømmelse af stemningsleje/depression

Generaliserbarhed?

3b+(-)

+ association

[8] Vitamin D3 enhances mood in healthy subjects during winter.

Allen et al

At undersøge om D-vitamin tilskud i 5 dage bedrer humøret hos raske

Randomiseret dobbeltblindet.

3 grupper 25(OH)D: 400 IU/dg 800IU/dg Placebo (A-vit)

5 dage beh, og herefter scoring m PANAS

n=44

Alder 18-43 år

Raske studerende

25(OH)D ikke målt

Dagligt kosttilskud på 400IU eller 800IU D3vitamin i 5 dage i den sene vinterperiode fører til en signifikant stigning i positive affektive symptomer og en vis reduktion i de negative affektive symptomer hos 44 raske studerende.

Stikprøven er lille.

Behandlingstiden er kort, har den medført stigning i s-25(OH)D?

Man burde have lavet en baseline depressionsscoring

Er blinding lykkedes?

2b+(-)((((-))))

+ association

11

Tabel 1. Artikeloversigt

Studie [Nr] Titel Formål Design Population Konklusion Kritik Evidens

[9] Vitamin D deficiency is associated with anxiety and depression in fibromyalgia.

Armstrong et al

At undersøge om s-25(OH)D niveauet var associeret med depression og angst hos fibromyalgi pt.

Tværsnitsunder-søgelse.

Angst og depression vurderes med HADS. s-25(OH) måles.

n=75

Alder 21-75 år

Fibromyalgi pt

Gns 25(OH)D: 40nmol/L

Studiet har vist en association mellem 25(OH)D < 25 nmol/L og højere score på HADS skalaen, men ingen sammenhæng ml s-25(OH)D niveau og angst eller depressions subskalaerne på HADS.

Stikprøven er lille og kun 10 pt har 25(OH)D niveau< 25 nmol/L

Der er ikke kontrolleret for confoundere -> forkastes

Generaliserbarhed?

Forkastes

+ association

[10] Low Bone mass in Premenopausal women with Depression.

Eskandari et al

Som led i undersøgelse af, BMD (Body Mass Density), og depression målte man serum 25(OH)D.

Tværsnitsunder-søgelse

Vurdering med Hamiltons depressionsskala

Målt s-25(OH)D.

n=133

21-45år

Præmeno-pausale kvinder. 89 med svær depression og 44 raske kontroller .

Gns 25(OH)D: kontroller: 85nmol/L depressive: 68mol/L

Der blev fundet signifikant lavere 25(OH)D niveau hos de 89 præmenopausale kvinder med svær depression sammenlignet med kontrolgruppen.

Generaliserbarhed? 3b++(-)

+ association

12

Diskussion. Litteraturvurdering: Evidensniveau efter sektion 1 og 2: Jorde(1): 1b++ Vieth (2): 1b+ Dumville(3): 2b+ Witte(4): 3b++ Nanri(5):3b++ Pan(6): 3b++ Consuelo(7): 3b+ Allen(8): 2b+ Armstrong(9): forkastes Eskandari(10): 3b++ Scoringen er udspecificeret i bilag 11. Ad design: Vores materiale omfatter 4 randomiserede studier. Disse har som udgangspunkt højest evidensniveau. Jorde (1) studiet er kontrolleret med placebogruppe og dobbeltblindet. Vieth(2) studiet er dobbeltblindet, men man har valgt to interventionsgrupper og ingen placebogruppe ud fra argumentationen om, at forsøgsdeltagerne er samplet på baggrund af lavt D-vitamin, hvormed de vurderer det uetisk ikke at substituere lavinterventionsgruppen med 15 mikrogram pr. dag. Designet fremstår ”rodet”, da populationen høstes af to omgange med forskellige s-25(OH)D-niveaer. Og studie 2 udover de nyinkluderede også rummer fortsættere fra studie 1. Dette giver os mistanke om, at man først undervejs i studie 1 bliver opmærksom på muligheden for at undersøge en association mellem D-vitamin og depression. Og at det primære forskningsspørgsmål måske havde omhandlet tolerabilitet af D-vitamin. Dumville(3) studiet har placebogruppe,men har ikke foretaget blinding, hvormed risikoen for informationsbias og placeboeffekt er nærliggende. I henhold til checkliste 2, pkt.1.4 tildeles artiklen et lavere evidensniveau sv.t. kohorteundersøgelse. Artiklen gennemgåes efter checkliste 3. I Allen (8) studiet er der foretaget både dobbeltblinding og medtaget en placebogruppe foruden to interventionsgrupper. Vi mistænker, at blindingen ikke er lykkedes, da det er beskrevet, at deltagerne modtog uens tabletter. Man må formode, at gruppen som dagligt modtog undervisning sammen kunne gætte sig til hvilken behandlingsgruppe, de tilhørte. Derfor degraderede vi artiklen til et lavere evidensniveau og gennemgik efter checkliste 3. Ad depressionsskala: Vi har anerkendt følgende depressionsskalaer: BDI ( Jorde), SF-12 (Dumville), CES-D ( Witte, Nanri, Pan ), PANAS ( Allen), HADS ( Armstrong), Hamilton(Eskandari). Vieth (2) studiet anvender en selvkontrueret skala primært på 6 spørgsmål, som udvides med yderligere 10 spørgsmål i 2. halvdel af studiet. Consuelo (7) studiet anfægter selv manglende depressionsværktøj og at de involverede klinikere ikke besad de nødvendige kompetencer. Vi har valgt at anerkende Dumvilles brug af SF-12 skala, men er opmærksomme på at denne skala måler mentalt helbred fremfor egentlige depressive symptomer.

13

Ad kontrol for confoundere: confounding opstår ved, at der sker en forveksling når to eksponeringer begge kan være årsag til en sygdom, og iøvrigt er indbyrdes associeret. F.eks. ved at den ene eksponering fejlagtigt tilskrives hele den kausale effekt. Ved at foretage randomisering forsøger man at få en ligelig fordeling af confoundere. I tværsnitsstudierne kan man tage højde for confoundere i den statistiske analyse. I Armstrong(9) studiet har man ikke foretaget kontrol for confoundere, hvorfor artiklen forkastes iht checkliste 4, pkt.1.10 . I Allen(8) som vi degraderede til kohorteundersøgelse har man ikke indhentet oplysning om potentielle confoundere, men da undersøgelsen er randomiseret, må vi som udgangspunkt forvente, at potentielle confoundere er ligeligt fordelte. Ad dataanalyse: Dumville (3) studiet angiver, at de foretager intention to treat analyser, men af tabel 1 og 2 fremgår, at analyserne er udført pr. protokol, hvorved randomiseringsfordelen potentielt mistes og confounding ikke nødvendigvis er forebygget, dette medvirker til yderligere tab af vægtning. Herefter har vi i gruppen diskuteret andre relevante nøglepunkter mhp den endelige artikelvægtning. 1: populationsstørrelse 2: generaliserbarhed; skal afspejle gennemsnitsbefolkningen 3: statistiske svagheder 4: andre svagheder Ad populationsstørrelse: Depression er en forbigående tilstand med en varierende varighed. Dermed er der risiko for, at en fundet forskel i prævalens alene baserer sig på depressionens spontan forløb, og ikke afspejler en mulig association jvf. nedenstående figur. For at undgå en fejlkonklusion er det vigtigt at sikre sig en tilstrækkelig stor population, hvormed variation i prævalens mindskes, og nærmer sig den sande prævalens. Prævalens for depression i baggrundsbefolkningen er ca. 3%. Således en relativ lav prævalens sammenholdt med en ikke-kronisk tilstand, hvorfor vi tænker, at et studie kræver en populationsstørrelse > 1000. De fleste af vores artikler har udvalgt en risikobefolkning, hvor prævalensen findes højere, hvormed forskningsspørgsmålet kan belyses ved en mindre population med tab af generaliserbarhed. Allen(8)-studiet inkluderer alene 44 personer, hvilket gør teststyrken kritisabel lav. Ligeledes vurderer vi at populationsstørrelsen i Vieth(2)-, Consuelo(7) og Eskandari(10)-studierne er så lave, at en eventuel association må betvivles. Vi har givet et plus til Dumville(3), og Pan(6), da de har inkluderet > 1000.

14

Jorde(1): 1b++, N=441 Vieth (2): 1b+, N=82(-) Dumville(3): 2b+, N=2117(+) Witte(4): 3b++, N=1282(+) Nanri(5):3b++ , N=527 Pan(6): 3b++, N=3262(+) Consuelo(7): 3b+, N=120(-) Allen(8): 2b+, N=44(-) Armstrong(9): forkastes Eskandari(10): 3b++, 133(-) Ad generaliserbarhed: Overordnet er det svært at finde et studie, hvor populationen matcher baggrundsbefolkningen. Mest egnet er Nanri(5) studiet, hvor man har medtaget en arbejdsdygtig befolkning i Japan høstet fra to forskellige arbejdspladser i alderen 21-57år, studiet tildeles et plus ((+)). Allen(8) studiet har 44 psykologistuderende i alderen 18-43 år. I Dumville (3), Witte(4) og Pan(6) undersøges en aldrende population på hhv >70år, >65år og >50-70år. I de øvrige studier har vi at gøre med patientgrupper. Adipøse i Jorde(1), thyreoideapatienter i Vieth(2), Alzheimer/ældre >60år i Consuelo(7) og fibromyalgi i Armstrong(9). Nanri(5): ((+)) Ad statistiske svagheder: Som udgangspunkt har vi tillid til, at de statistiske beregninger er korrekte, og at valget af analysemodeller baserer sig på almindelig anerkendt praksis. I gennemgangen af Vieth(2) studiet anfægter vi, at man skifter hypotese undervejs medførende, at

15

man først finder signifikans ved 1-sidig testning. Dette kan accepteres, hvis associationen mellem lavt D-vitamin og depression er forskningsmæssigt veldokumenteret, hvilket ikke er opfyldt. Vieth(2): (((-))) Ad andre svagheder: I Allen(8) studiet har vi forholdt os kritisk til den korte behandlingsvarighed på 5 dage med henholdsvis 10 og 20 mikrogram dgl. I Hans Christian Hoeck´s artikel fremgår det af figur 1, at man indenfor 10 dg. med 25 mikrogr./dgl opnår en gennemsnitlig stigning på 20 nmol/L se-25(OH)D42. Antager vi at man på den halve tid opnår den halve stigning, og da der samtidig gives en lavere dosis på 10-20 mikrogram/dg, svarer dette til en stigning på 5 hhv. 10 nmol/L. Dvs. en relativ lav koncentrationsændring, som vi har svært ved at tillægge en egentlig udslagsgivende effekt i forhold til depression. Der henvises i øvrigt til dosis responskurve fra Vieth R.s artikel vedr. vitamin D supplementation, 25-hydroxyvitamin D concentrations, and safety.43

Allen(8): ((((-))))

Figur 3. Dosis-respons skema

Endelig evidensniveau: Jorde(1): 1b++ Vieth (2): 1b+(-)(((-))) Dumville(3): 2b+(+) Witte(4): 3b++(+) Nanri(5):3b++, ((+)) Pan(6): 3b++(+) Consuelo(7): 3b+(-) Allen(8): 2b+(-)((((-)))) Armstrong(9): forkastes Eskandari(10): 3b++(-)

42 Hans Christian Hoeck. Behandling og kontrol af D-vitamin mangel i praksis. NOLK 2008;33:14-17 43 Vieth R. Am J Clin Nutr. 1999 May;69(5):842-56

16

Sammenfatning: Jorde(1) og Vieth(2) studierne har vi tildelt højeste evidensniveau. Begge studier viser positiv association mellem lavt s-25(OH)D og depression. Studierne er dog ikke så store, som vi kunne ønske os. Dumville(3) og Allen(8) studierne tildeles næsthøjeste evidensniveau og afkræfter hhv bekræfter associationen. Af studier, som har fået tildelt evidensniveau 3b, har vi Nanri(5) og Pan(6), som ikke finder association. Witte(4) og Eskandari(10) finder association. Alt i alt således en tendens til, at studierne samlet set peger mod en mulig sammenhæng mellem lavt s-25(OH) og depression. Vi har overvejet, om der har været forskellige gennemsnitlige s-25(OH)D niveauer de enkelte studier imellem, som potentielt kan være udslagsgivende for, om studiet viser en association eller ej. Hvis udgangsniveauet er højt, kan man tænke sig, at en mulig association kunne overses. Derfor har vi gennemgået studierne mhp dette. S-25(OH)D er ikke målt i Dumville(3) og Allen(8). I øvrige studier er der ingen betydende forskel mellem s-25(OH)D niveauerne, hvormed denne mistanke ikke kan bekræftes, jf. oversigtsskema. I øvrigt er vi blevet opmærksomme på at der er en betydelig analyseusikkerhed på se-25(OH)D. Specificiteten er ifølge overlæge Ole Aagaard 50% og sensitiviteten ikke meget højere. Det alene giver en stor usikkerhed på resultatet især ved en tværsnitsundersøgelse, hvor eksponeringen er se-niveauet og ikke en tilført daglig dosis. Vores forskningsspørgsmål går på, om der er relation mellem lavt s-25(OH)D og depression. Men flere af vores artikler undersøger en relation mellem lavt s-25(OH)D og ændring på en depressionsskala, også hos ikke egentlige depressive. En sådan skala er meget følsom for en spontan variation og må vurderes med tanke for, at en ændring alene kan skyldes en informationsusikkerhed eller en spontan ændring i tilstanden. Vi er opmærksomme på, at der muligvis kan foreligge ikke-publicerede studier, som har vist en manglende association og dermed kan bevirke publikationsbias. Generelt vil man som forsker være mere entusiastisk omkring hurtigt at få publiceret studier, som viser en positiv association frem for det modsatte. Studier finansieret af medicinalfirmaer kan præges af økonomiske interesser. Dermed kan der foreligge undersøgelser, der ikke viser association, som venter på at blive publiceret og for os har været utilgængelige. På baggrund af vores artikelmateriale og anførte kritik vurderer vi, at der er behov for yderligere evidensbaseret forskning på området. Vores forslag til det optimale realistiske studie: Depression som sygdom er meget kompleks, da der er mange konkurrerende risikofaktorer, kendte som ukendte, som er potentielle confoundere. Derfor er et randomiseret, kontrolleret studie ideelt, da man herved tilstræber en ligelig fordeling af confoundere i interventions- og placebogruppen. Et tværsnitsstudie vil være dårligt til at beskrive sygdomme, der påvirker de eksponeringsforhold, der studeres, da den kausale sammenhæng ikke belyses. For eksempel må man forvente, at deprimerede er i større risiko for at få lavt s-25(OH)D, da vi antager, at de er mindre udeaktive og dermed mindre soleksponerede. Ved et interventionsstudie kontrollerer man eksponeringen. Vores baggrundsbefolkning er allerede fra mediernes side informeret om D-vitamins fordele for helbredet. Hermed kan man mistænke, at der i et ikke-blindet studie opstår en placeboeffekt hos interventionsgruppen. Samtidig kan vi trods vores professionalisme ikke benægte risiko for informationsbias ifm struktureret interview. Derfor er dobbeltblinding nødvendigt. Det mest optimale ville være at inkludere hele den danske befolkning, men dette er naturligvis urealistisk. Da vi gerne vil opnå resultater som er direkte anvendelige i almen praksis, har vi valgt at sample vores patienter fra venteværelset i almen praksis. Prævalensen af depression blandt

17

patienter, der henvender sig til sin praktiserende læge, er 10%44

Vi vil randomisere halvdelen til intervention(474) og den anden halvdel til placebo(474). Patienterne vil blive samplet fra 30 forskellige praksis for at undgå clustereffekt betinget af variation i behandling i forskellige praksis. Dermed skal der inkluderes ca. 32 patienter fra hver praksis. De enkelte lægepraksis skal have en fordeling i by- og landzone, der afspejler baggrundsbefolkningen. Diagnosen depression vil vi vurdere ud fra MDI-spørgeskema

. Således en højere prævalens end vi ser i baggrundsbefolkningen, hvor den er 3%.Ved brug af statistisk værktøj (bilag 12) har vi estimeret den optimale populationsstørrelse, svarende til 948 ud fra en antagelse om, at D-vitamin substitution vil halvere risikoen for at få en depression. Vi ekskluderer nyreinsufficiente(defekt 25-hydroxylase), patienter med risiko for hypercalcæmi (sarcoidose, nyreinsufficeiente, lymfe-og knoglemarvssygdomme), gravide (mangler studier vedr. toxicitet på gravide), demente og mentalt handicappede (skal kunne medvirke til interview).

iv

Ved baseline måles s-25(OH)D, creatinin, calcium, PTH og for kvinder U-hcg (sidstnævnte 4 mhp eksklusion). Ligeledes skal alle inkluderede besvare MDI-spørgeskemaet til tiden 0. Interventionsgruppen skal modtage 35 mikrogram D3 dagligt. Denne dosis er baseret på Henrik Heys oversigtsartikel, og er anført som minimale dosis for at opnå en se-25(OH)D på ca. 80 nmol/L. Placebogruppen skal modtage en enslignende tablet uden farmakologisk indhold. Tabletterne udleveres i den enkelte praksis på baggrund af computerrandomisering. Vi har valgt at påbegynde studiet i august ud fra argumentet, at vi denne måned forventes at have det højeste s-25(OH)D niveau. Deltagerne vil efter 6 mdr., dvs i februar måned, indkaldes til fornyet blodprøvetagning med s-25(OH)D, calcium og PTH. I øvrigt skal alle igen besvare MDI-skemaet samt udfylde bivirknings- og complianceskema. I februar forventes placebogruppen at have lav s-25(OH)D, hvorimod interventionsgruppen forventeligt må have et sufficient s-25(OH)D-niveau. Dermed ser man den største effekt af interventionen. Vi har overvejet, om deltagerne tillige skulle ses efter 4 mdr., men vi vurderer ikke at denne ekstra information opvejer ulempen i form af økonomisk udgift og mulig påvirkning af deltagercompliance. Behandlingsvarighed på 6 mdr. er valgt ud fra en betragtning om, at s-25(OH)D vil opnå steady-state efter 12 uger og en effekt på depressionsprævalens skal have tid til at indfinde sig. Dataanalysen baseres på intention to treat princippet med relevant software. Som led i planlægningen af dette RCT-studie, skal protokollen godkendes af etisk komité. Vi har en forventning om, at projektet vil blive godt modtaget i almen praksis, da problemstillingen er praksis relevant og kan bidrage til udfærdigelsen af en evidensbaseret vejledning vedr. D-vitamin-behandling af depressive. I øvrigt opnår vi yderligere viden omkring D-vitamintolerans, som kan vejlede sundhedsstyrelsen til regulering af kommende anbefalinger.

.

44 Thomas Toft, prævalens af psykiske lidelser i almen praksis.

18

Konklusion: Vores forskningsspørgsmål: At undersøge om lavt D-vitamin øger risikoen for udvikling af depression, har vi ikke kunnet besvare endegyldigt. Samlet set tyder vores artikelgennemgang på, at lavt D-vitamin er associeret til depression. Men denne association skal efterprøves med et stort dobbeltblindet, randomiseret studie og når flere af disse foreligger et systematisk review eller en metaanalyse. Perspektivering: Som praktiserende læge vil man relativt hyppigt møde en patient med depression, idet prævalensen i almen praksis er på 10%. Hvis yderligere evidensbaseret forskning bekræfter den antydede association, og man iøvrigt finder en god D-vitamin tolerabilitet på 35 mikrogram/dgl., så vil det være god praksis at substituere depressive patienter (alder over 10 år) med denne dosis. Man kan diskutere, om man forud for opstart i D3-vitamin behandling bør tage blodprøve mhp D-vitaminstatus. En D-vitaminanalyse af s-25(OH)D koster 280 kr.45 Specificiteten ligger på omkring 50% - lidt afhængig af årstiden.46

Dvs. at sandsynligheden for at vi tester en person D-vitamin-sufficient, givet at han er det, er 50%. En tablet med 35 mikrogram D3 koster 0,41 kr. dagligt. Dermed en billig behandling i sig selv og formentlig langt fra en toksisk dosis jvf. baggrundskapitlet. Indtil der foreligger yderligere længerevarende prospektive undersøgelser for alle aldersgrupper af hvilken dosis, der er den optimale, for at alle får en s-25(OH)D >75-80nmol/L og < 225nmol/L, kan monitorering af s-25(OH)D være nødvendig. Som nævnt, er Danmark det eneste land i Norden, som ikke substituerer basisfødevarer med D3-vitamin. Måske kunne der ligge en samfundsøkonomisk gevinst i at indføre dette. Ikke mindst for at sikre compliance overfor risikogrupper. Vi håber, at yderligere forskning kan bidrage til at justere sundhedsstyrelsens anbefalinger om D-vitamin og en vejledning til almen praksis.

45 Overlæge Lene Heikendorf, klinisk biokemisk afd. , Århus Sygehus. 46 Ledende overlæge Ole Aagaard, klinisk biokemisk afd. Hospitalsenheden Vest.

19

Bilag A Studieprotokol Almen medicinsk forskningstræning – Århus Anne-Sophie Riis Ulla Hess Lindberg-Larsen Berit Skjødeberg Toftegaard Titel: Er lav D-vitamin associeret med udvikling af depression? Idè / forskningsspørgsmål / formål: At undersøge om lavt D-vitamin øger risikoen for udvikling af depression. Baggrund: Vores nysgerrighed er vækket, da vi har oplevet en øget fokus på D-vitamins betydning for livskvalitet og helbred. I psykiatrien er der inden for de sidste 10 år blevet mere focus på, om lav D-vitaminstatus kan medvirke til en række psykiatriske tilstande som depression, angst og skizofreni. Fysiologisk har man fundet steroidhormonreceptorer i hjernen, hvortil også D-vitamin kan binde sig. Receptorerne er særlig lokaliseret i hjerneområder med relation til kognitive færdigheder. Man har ydermere fundet enzymet 1-alfa-hydroxylase i områder med steroidreceptorer i særdeleshed svt. substantia nigra og hypothalamus. På psykiatrisk afdeling i Risskov har der været overvejelser om at hæve nedre intervalgrænse for D-vitamin til 80 nmol/l, dette dog ikke effektueret. Det er velkendt at lysterapi hjælper på vinterdepression. Traditionelt har man tænkt, at dette hang sammen med melatoninudskillelse fra corpus pineale. Vi ved, at D2vitamin-formen omdannes til D3 i huden under lysets påvirkning, hvorfor det er nærliggende at tænke sig, at lysterapi dermed samtidigt øger D-vitamin med en tænkt mulig effekt på de depressive symptomer. Vi ved, at vi har en gruppe samfundsborgere som har øget risiko for lav d-vitamin. Heriblandt alkoholikere, ældre og mennesker af anden etnisk baggrund. Denne gruppe forbinder vi også med en øget forekomst af depression. Skyldes det andre risikofaktorer eller kan D-vitamin medvirke til associationen? Samfundsøkonomisk ved vi, at D-vitaminbehandling er en billig indsats med mulige andre helbredsmæssige fordele. Det er fortsat relativt dyrt at foretage biokemisk D-vitaminanalyse. Måske vil prisen kunne reduceres væsentligt, hvis prøven hyppigere bliver taget. Samlet set får det os til at stille spørgsmålet, bør man D-vitaminudrede patienter med let til moderat depression i almen praksis? Ved hvilken serumværdi bør patienten skærpet opfordres til at tage D-vitamin og hvilken dosis? Materiale og metode: Formålet er søgt opfyldt ved et litteraturstudie. Vi har udvalgt 3 oversigtsartikler til baggrund og 10 artikler til gennemgang, primært større kliniske studier, der belyser vores ønskede problemstilling. På forhånd har vi valgt ikke at medtage små studier med n<20. Vi har dels søgt i databasen PubMed, vha søgninger på MeSH termerne: ”vitamin D AND depression”. Der fandtes 23 artikler, hvoraf 6 var relevante. Heraf 2 oversigtsartikler, hvoraf den ene blev udvalgt til baggrund. Derudover 4 artikler, hvoraf 2 blev udvalgt. De øvrige 2 blev valgt fra, idet studierne var for små, n=9 og n=17. Dels har vi søgt i databasen EMBASE med søgeordene: ”vitamin D” AND ”depression”, perioden 1995-2010. Det gav 747 resultater, hvoraf 8 artikler blev udvalgt. Vi har fravalgt et stort antal artikler alene på baggrund af overskrift og abstract, idet disse ikke var emnerelevante. Tillige har vi søgt i ugeskrift for læger med søgeordene:

20

vitamin D og depression. Her fandtes 26 resultater, hvoraf 2 oversigtsartikler blev udvalgt til baggrund. Vi vil foretage litteraturvurdering vha checklister til brug ved vurdering af sundhedsvidenskabelige artikler for metodologisk kvalitet. Vi vil hver for sig bedømme alle artikler mht checklisterne sektion 1 og 2. Efterfølgende opnå konsensus om den enkelte artikels evidensniveau. Tidsplan, aftaler: 11.03.10 1. PKD, hvis muligt første samtale m. vejleder. 12.03.10 2. SPA, gennemgang af protokol, litteraturgennemgang, artikelresume 22.03.10 3. SPA, litteraturgennemgang, statistik 23.03.10 4. SPA, litteraturgennemgang, statistik 07.04.10 2. PKD, evt møde m. vejleder i spisepause 08.04.10 5. SPA, litteraturgennemgang, statistik 19.04.10 6. SPA, litteraturgennemgang, statistik 20.04.10 7. SPA, skrivning af indledende kapitler 28.04.10 8. SPA, sammenskrivning af litteraturkapitlerne 29.04.10 9. SPA samfundsøkonomisk vurdering 12.05.10 3. PKD, evt. møde m. vejleder i spisepause 14.05.10 10. SPA, diskussion og konklusion 04.06.10 11. SPA, diskussion og konklusion 08.06.10 12. SPA, samling af opgave + powerpoints 09.06.10 Aflevering kl. 12 15.06.10 13. SPA, powerpoints-præsentation, 16.06.10 Projektfremlæggelse

21

Bilag B Artikler Oversigtsartikler 1.Bertone-Johnson ER. Vitamin D and the occurrence of depression: causal association or circumstantial evidence? Nutr Rev. 2009 Aug; 67(8):481-92. 2.Læge Mahmoud Askkanian, læge Elisabeth Tehrani & professor Poul Videbech. D-vitamins betydning for neuropsykiatriske tilstande.Ugeskr Laeger 2009 Dec 7. 3.Overlæge Henrik Hey, farmaceut A.Schmedes, cand.scient. Peer Horn & overlæge Ivan Brandslund. Vitamin D-mangel. Ugeskr Læger 2009;171(26):2179. Kliniske studier 1.Jorde R, Sneve M, Figenschau Y, Svartberg J, Waterloo K. Effects of vitamin D supplementation on symptoms of depression in overweight and obese subjects: randomized double blind trial. J Intern Med. 2008; 263:599-609 2.Vieth R, Kimball S, HuA, Walfish PG. Randomized comparison of the effects of the vitamin D3 adequate intake versus 100mcg(4000IU) per day on biochemical responses and the wellbeing of patients. Nutrition Journal. 2004;3:8 3. Dumville J.C., Miles J.N.V., Porthouse J., Cockayne S., Saxon L. and King C. Can vitamin D supplementation prevent winter-time blues? A randomised trial among older women. Journal Of Nutrition, Health and Aging 2006 10:2 (151-153) 4.Hoogendijk WJG, Lips p, dik MG, Deeg Dj, Beekman ATF, Penninx bWJH. Depression is associated with decreased 25-hydroxyvitamin D and increased parathyroid hormone levels in older adults. Arch Gen Psychiatry. 2008;65:508-512. 5.Nanri A, Mizoue T, Matsushita Y, Poudel-Tandukar K, Sato M, Ohta M, Mishima N. Allociation between serum 25-hydroxyvitamin D and depressive symptoms in Japanese: analyse by survey season. Eur J Clin Nutr. 2009 Dec;63(12):1444-7. 6.Pan A, Lu L, Franco OH, Yu Z, Li H, LinX. Association between depressive symptoms and 25hydroxyvitamin D in middle-aged and elderly Chinese. J Affect Disord. 2009;doi:10.1016/j.jad2009.02.002. 7.Wilkins CH, Sheline YI, Roe CM, Birge SJ, Morris JC. Vitamin D deficiency is associated with low mood and worse cognitive performance in older adults. AM J Geriatr Psychiatry. 2006;14:1032-1040. 8.Lansdowne AT, Provost SC. Vitamin D3 enchances mood in healthy subjects during winter. Psychopharmacology( Berl)1998;135:319-23. 9.Armstrong DJ, Meenagh GK, Bickle I et al. Vitamin D deficiency is associated with anxiety and depression in fibromyalgia. Clin Rheumatol 2007;26:551-4. 10. Eskandari, F, Martinez PE, Torvik S, et al. Low Bone mass in Premenopausal women with Depression. Arch Intern Med. 2007;167:2329-2336.

22

Bilag 1. Effects of vitamin D supplementation on symptoms of depression in overweight and obese subjects: randomized double blind trial R. Jorde, M. Sneve, Y. Figenschau, J. Svartberg and K. Waterloo. Design: 1: Tværsnitsundersøgelse ved baseline. 2: Randomiseret dobbeltblindet 1-års follow up-studie med 2 interventionsgrupper DD (40.000 IU/uge), DP (20.000 IU/uge) og 1 placebogruppe (PP). Norsk studie. Formål: At undersøge relation mellem se-25(OH)D hos moderat til svært overvægtige og symptomer på depression. Depressions symptomer rates efter en BDI-skala og angives som total BDI, BDI subskala 1-13 (kognitiv/affektiv) og 14-21 (somatisk/vegetativ). Population: Ad 1: 441 mennesker, 159 mænd og 282 kvinder i alderen 21-70 år med BMI 28-47 kg/mx2. Eksklusionskriterier: iskæmisk hjertesygdom, nyresten, gravide, ammende, alder under 50 år uden sikker prævention, diabetes, brug af antidepressive eller vægtreducerende præparater, nyreinsufficiens med creatinin > 129 (mænd) og 104 (kvinder) og se-calcium > 2,55 og PTH < 5,0. Der indhentes oplysninger om fysisk aktivitetsnivau. Ad 2: Indledningsvis blokrandomiseres på køn og rygestatus. Resultater: Ad 1: Tværsnitsundersøgelsen. Der var ingen signifikant årstidsvarierende forskel i se-25(OH)D-niveau i inclusionsperioden nov. 2005 – okt. 2006. Personer med 25(OH)D < 40 nmol/l scorer signifikant højere på BDI totalskala og subskala 1-13 sammenlignet med dem, som har 25(OH)D > 40 nmol/L, BDI-total 6,0 versus 4,5 og BDI subskala (1-13) 2,0 versus 1,0 p<0,05. Blandt personerne med se-25(OH)D < 40 nmol/L er der ikke signifikant flere mænd, signifikant flere ikke-rygere, begge reciprok relateret til høj BDI-score. Iøvrigt ses i gruppen personer med signifikant højere BMI og signifikant højere fysisk aktivitets score Ad 2: Efter 3 mdr. Er se-25(OH)D niveau fordoblet i DD-gruppen, uændret i PP-gruppen og se-PTH falder signifikant i DD- og DP-gruppen uden ændring i se-Calcium. I intention to threat- analyserne ses signifikant reduktion i total-BDI- og BDI-subskala-scorerne i DD-gruppen, signifikant reduktion i BDI-subskala 1-13 i DP-gruppen, men ingen signifikant forbedring i PP-gruppen. I per protokol-analysen ses signifikant reduktion for både DD og DP i total-BDI- og begge subskalascorer, og endvidere signifikant reduktion i BDI-subskala-scoren i placebogruppen. Note til tabel 3 s. 604. Konklusion: 25(OH)D < 40 nmol/L synes at være korreleret til signifikant højere BDI-score. Substitution med høj dosis af D-vitamin bedrer BDI-scoren. Kritik: Ved først at gennemføre et tværsnitsstudie, har man undersøgt for potentielle confoundere. Det medfører, at der blokrandomiseres for rygning og køn ved den efterfølgende dobbeltblindede randomiserede undersøgelse, hvormed øges den videnskabelige kvalitet. Blokrandomisering på køn vil gøre relationen mellem 25(OH)D < 40 nmol/l og BDI-score stærkere, da flere mænd har lav D-vitamin, men scorer lavere på BDI-skala end kvinder; Samtidigt ses flere ikke-rygere med lav D-vitamin; relationen mellem ikke-rygere og BDI-score er uoplyst. Man kunne mistænke en større rygetilbøjelighed ved høj BDI-score og dermed også en reciprok sammenhæng. Ved indgang til kohorten er der ingen signifikante forskelle i de tre grupper, der er enslignende frafald i de 3 grupper på 22,7-25,3%. De opgjorte resultater er både baseret på intention to threat og per protokol analyse, hvor førstnævnte ses at miste styrke i tab af signifikans for DP-gruppen. Kompliance er acceptabel enslignende i de tre grupper. Undersøgelsen har været dobbeltblindet, hvilket vi formoder er lykkedes. Generaliserbarheden kan betvivles, for kan man generalisere fra en

23

overvægtig befolkningsgruppe til befolkningen generelt? Vi har en relativ stor population. Lang follow-up periode på 12 mdr.

24

Bilag 2. Randomized comparison of the effects of the vitamin D3 adequate intake versus 100 mcg (4000IU) per day on biochemical responses and the wellbeing of patients. Reinhold Vieth, Samantha Kimball, Amanda Hu and Paul G Walfish. Design: Randomiseret dobbeltblindet design med 2 interventionsgrupper (15 mcg (600IU)/dg versus 100 mcg (4000 IU)/dg. Studie 1 og studie 2. Canadisk undersøgelse. Formål: At undersøge om en ændring i selvrapporteret wellbeing er relateret til daglig D-vitaminindtag. At undersøge om der er forskel i forbedring af wellbeing relateret til lav (600 IU/dg) eller høj indtag af D-vitamin (4000 IU/dg). Og samtidigt at undersøge om en daglig dosis på 4000 IU/dg over ca. 18 mdr er medicinsk forsvarlig ved biokemisk at måle PTH og ioniseret calcium. Population: Studie 1: 333 personer med 25(OH)D < 61 nmol/L fra en thyroideaklinik inviteres sommer 2001, heraf deltager 93(64) personer, hvoraf 37 fuldfører ved at udfylde spørgeskemaet (6 spørgsmål) fra både dec. 2001 og feb. 2002. Studie 2: 46 personer ud af de 93 som indgår i studie 1 fortsætter i studie 2, 31 fuldfører ved at svare på et udvidet spørgeskema med yderligere 10 spørgsmål dec 2002 og feb. 2003. Sommer 2002 inviteres yderligere 324 personer fra samme klinik kendetegnet ved at have 25(OH)D < 51 nmol/L, 66 personer vælger at deltage, heraf gennemfører 51. Resultater: Studie 1: Et dagligt indtag på 4000 IU D-vitamin/dg resulterer i en ikke signifikant forbedring af wellbeing sammenlignet med indtag på 600 IU/dg både ved intention to threat (Mann-Whitney feb. 02 p= 0,072, 95% signifikansinterval, tosidigt) og per protokol analyse. Man vælger så at vurdere associationen ensidigt og finder her en signifikant forbedring af wellbeing fra dec. 01 til feb. 02 i højinterventionsgruppen sammenlignet med lavinterventionsgruppen (Mann-Whitney p=0,036, ensidigt). Biokemisk stiger 25(OH)D stastistisk signifikant i begge grupper, fra gennemsnitlig 48 +/- 9 nmol/L (SD) nmol/L til 79 +/- 30 nmol/L (SD) i lav interventionsgruppen og til 112 +/- 41 nmol/L (SD) i højinterventionsgruppen. I begge grupper ses reduceret plasma-PTH-niveau uden at dette influerer på plasma-calcium. Studie 2: Alle nyinkluderede personer opnår en signifikant forbedret wellbeing p < 0,001. Tilsvarende er gældende for den fra studie 1 videreførte lavinterventionsgruppe p= 0,012. Den videreførte højinterventionsgruppe viste ingen signifikant yderlig forbedring, men deres udgangsscore i dec 02 var allerede signifikant lav sammenlignet med de videreført lavinterventionsgruppe (tosidigt-test p = 0,039). Hvis man alene beregnede på de 6 spørgsmål stillet i studie 1 forsvandt den statistiske forskel i lav- og højinterventionsgruppen, mens der fortsat var en reduceret total score fra dec. 02 til feb 03. Konklusion: D-vitamintilskud bedrer selvrapporteret wellbeing. Forbedringen indtræder hurtigere ved højt dagligt indtag (4000 IU/dg). At det er medicinsk forsvarligt at give højdosis D-vitamin 4000 IU/dg substition i en længere varende periode (18 mdr). Kritik: Som udgangspunkt et godt design. Men som de selv anfægter mangler undersøgelsen en placebogruppe. Populationen er høstet fra et thyroidea-ambulatorie, kan denne population generaliseseres til baggrundsbefolkningen, har deres thyroideaproblematik (myxødem?) relation til depressionsscoren? Og i så fald kunne det være interessant om deres thyroideastatus bedres over interventionsperioden. Man har ikke kontrolleret for potentielle confounders, hvormed den fundne sammenhæng kan betvivles. En mere struktureret international anerkendt depressionsscore skala burde være anvendt.

25

Vi er kritiske overfor, at man ikke på forhånd har valgt om man vil teste ensidigt eller tosidigt. En ensidig p-værdi på 0,036 er signifikant (97,5 % svt. P<0,025), såfremt nul-hypotesen er formuleret en-sidigt: at der er en given association mellem bedring af wellbeing og dagligt indtag af D-vitamin. Vi har mistanke om, at man undervejs i dataanalyseprocessen har ændret på nul-hypotesen.

26

Bilag 3. Can vitamin D supplementation prevent winter-time blues? A randomised trial among older women. J.C.Dumville, J.N.V.Miles, J.Porthouse, S.Cockayne, L.Saxon, C.King. Formål: At undersøge effekten på ældre kvinders mentale helbred, ved supplering af deres kost med 25(OH)D. Design: Et Engelsk studie. Randomiseret, men ikke blindet undersøgelse. Man har ladet deltagernes praktiserende læge opgøre antallet af risikofaktorer for lav 25(OH)D, og herefter foretaget blokrandomisering. Deltagerne blev randomiseret til enten at modtage information om hvordan de kunne øge calcium i kosten, eller til at modtage samme information, men også 1000 mg calcium og 800 IU 25(OH)D dgl. Patienterne rekrutteres i månederne maj til okt., og vurderes på dette tidspunkt og efter 6 mdr. med spørgeskemaet SF-12. Det indeholder 12 spørgsmål til helbredsrelateret livskvalitet og bruges til at måle livskvalitet hos mange forskellige patientgrupper. Dvs. ikke en depressions score men der kan fremkomme en score for mental helbred (MCS) og for fysisk helbred. Højere score angiver bedre funktionsniveau. Population: 2117 kvinder rekrutteret i almen praksis, fra 3 områder i England. Inklusionskriterierne sigter mod at få fat i en population, der forventes at have lavt 25(OH)D: alder> 70 år, indtag < 500 mg calcium dgl. Desuden mindst 1 af følgende risikofaktorer: vægt<58 kg, mindst 1 fraktur tidligere, hoftefraktur i familien, ryger, selvrapporteret dårligt eller nogenlunde helbred. Eksklusion ved nyre- eller blæresten og ved kognitive vanskeligheder Resultater: Man vælger at lave analyser pr protokol og angiver, at der ikke er signifikant forskel på MCS-score på inklusionstidspunktet: difference = -0,59 og SI(-1,51-0,33) Efter 6 mdr. er differencen 1,76. Dvs. højere (bedre) score i kontrol gruppen, men heller ikke dette er signifikant, SI (-0,81- 1,16). Efter kontrol for MCS score på inklusionstidspunktet (dvs. undersøger forskel på score der kunne skyldes interventionen) og for alder er differencen -0,49. Dvs lidt bedre score i behandlingsgruppen, men det er ikke signifikant p= 0.262. Man har vurderet på hver af de 8 domæner i SF-12 der er relateret til psykologisk velbefindende. Der var heller ikke nogen signifikant forskel mellem de to grupper mht scoren i de 8 domæner. Data ikke vist. Konklusion: At supplere ældre kvinders kost med 800 IU 25(OH)D dgl. gennem 6 mdr. fører ikke til signifikant forbedring i deres mentale helbreds score. Kritik: Fint, at man har foretaget randomisering. Man burde have foretaget dobbelt blinding. Hvis man forestiller sig at behandlingsgruppen var skeptisk over for behandlingen, så kan det jo have betydet noget for resultatet. Det angives, at der er analyseret efter intention to treat, men af tabel 2 fremgår at man har analyseret MCS efter frafaldet i begge grupper. Herved mister man potentielt randomiseringsfordelen i form af ligelig fordeling af confoundere. Nu var frafaldet næsten lige stort i de 2 grupper, men det er ikke til at vide om de ellers lignede hinanden mht risikofaktorer for dårligt mentalt helbred, og der er ikke foretaget anden kontrol for confoundere. Man har vurderet på gruppernes karakteristika ved baseline og konstateret næsten ens aldersfordeling, næsten ens andel af rygere. P-værdier er dog ikke angivet. Efter 6 mdr. er der et frafald på 23% grundet manglende oplysninger i SF-12 spørgeskemaet. Frafaldet var hhv. 22 % i kontrolgruppen og 25% i behandlingsgruppen. Det er ikke angivet om det er en signifikant forskel.

27

Man har rekrutteret fra Maj til Okt. og målt effekt i hhv. nov. – april. Det kan være problematisk, da der formentlig er forskel på s-25(OH)D niveau på scorings tidspunktet, hvis det er foregået november i forhold til eksempelvis april. Man har tilsyneladende ikke undersøgt, hvordan patienterne fordeler sig i grupperne mht. rekrutterings/scoringstidspunkt Man kunne med fordel have målt s-25(OH) D niveauet ved rekruttering og efter 6 mdr. Som forfatteren selv angiver, så kan man stille spørgsmålstegn ved om SF-12, er det rigtige værktøj, når man ønsker at måle psykologiske konsekvenser af 25(OH)D supplement. Man kunne forstille sig det ikke er så sensitivt for egentlige depressive symptomer.

28

Bilag 4. Depression is associated with decreased 25 hydroxyvitamin D and increased parathyroid hormone levels in older aldults. Witte J.G, Hoogendijk, Paul Lips, Miranda G. Dik, Dorly J.H. Deeg, Aartjan T.F.Beekman, Brenda W.J.H Penninx. Design: Analytisk tværsnits undersøgelse med udgangspunkt i et igangværende followup studie, der undersøger prædiktorer for og konsekvenser af ændringer i humør, autonomi,og velbefindende i en aldrende population i Holland. Deltagerne fik målt s-25(OH)D og s-PTH. På samme tidspunkt blev alle vurderet mht depressionsstatus ved hjælp af selvrapportering på CES-D skala. Score >16 svt. depression. Interview blev udført derefter, for at afgøre om der var tale om svær eller let depression. Formål: At undersøge associationen mellem serumniveauer for PTH og 25(OH)D og depressionens sværhedsgrad. Population: I followup studiet indgår 3107 personer fra 55-85 år, trukket ud fra 11 forskellige kommuner. I tværsnitsundersøgelsen indgår personer fra followup studiet, der i 95-96 var > 65 år og som på dette tidspunkt fik taget blodprøver til senere analyse. n = 1282. Resultater: 26 personer med svær depression. 169 med let depression. 1087 ikke deprimerede. Gennemsnitlige D-vitaminniveau var 14% lavere i de 2 depressionsgrupper end gennemsnittet hos ikke deprimerede, signifikant(p<0,001) Der er foretaget lineær regressionsanalyse, hvor der er undersøgt om, der er en sammenhæng mellem s-25(OH)D/depression og s-PTH/depression. Sammenhængen er undersøgt for dem hver især og kontrolleret for den anden, og det viser sig de begge har en selvstændig association med depression. Der fremkommer en regressionskoefficient, som er 25(OH)D pr depressions skalaenhed. Den er 22,6, og det er signifikant med en p-værdi<0.001. Efter kontrol for alder, køn, rygning, kronisk sygdom, er 25(OH)D pr depressions enhed faldet til 9,6, men den er stadig signifikant. Der kontrolleres yderligere for urbanisering, og koefficienten falder til 8, fortsat signifikant p=0,03. Der er endvidere foretaget inddeling af kohorten i 4 lige store grupper med stigende D-vitamin niveau (kvartiler). Analysen er udført for hver af disse grupper, og der ses faldende score på depressionsskalaen med stigende 25(OH)D niveau. Forskellen er dog ikke signifikant mellem 1. og 2. gruppe, mens den i 3. og 4.kvartil er signifikant i forhold til 1. kvartil. Efter justering for ovennævnte confoundere, er det kun forskellen mellem 1. og 4. kvartil, der er signifikant. Og efter justering for urbanisering er der ikke længere signifikante forskelle mellem kvartilerne Konklusion: Signifikant lavere gennemsnitlig 25(OH)D niveau i depressions grupperne. Og der ses association mellem faldende 25(OH)D niveau og stigende depressionsscore, når data behandles som kontinuerlige værdier. Når data for 25(OH)D behandles kategorisk er sammenhængen ikke entydig. Kritik: Ved tværsnitsundersøgelsens start blev 34% af deltagerne ekskluderet pga. manglende blodprøve. De ekskluderede var ældre, oftere kvinder, oftere deprimerede. Vi har ikke grund til at tro, at frafaldet var dobbelt skævt; dvs. at 25(OH)D niveauet var højere eller lavere, end man ville forvente i forhold til deres depressionsscore. Der blev som nævnt kontrolleret for en række relevante confoundere. Man konstaterede, at der ikke er forskel på grupperne mht, hvornår på året data er indsamlet, s-creatinin, fysisk aktivitet (p>0,05 for disse variable). Så dem justerede man ikke for ved efterfølgende regressionsanalyse.

29

Bilag 5. Association between serum 25-hydroxyvitamin D and depressive symptoms in Japanese: analysis by survey season. Nanri A, Mizoue T, Matsushita Y, Poudel-Tadukar K, Sato M, Ohta m, Mishima N. Formål: At undersøge om der findes en association mellem s-25(OH)D og depressive symptomer. Design: Tværsnitsundersøgelse. Japansk Studie. S-25(OH)D måles ved alle deltagere. Depressive symptomer scores vha CES-D score(Center for Epidemiologic Studies Depression score). Definitioner: Depression : CES- score> eller =16 og svær depression: CES-D-score > eller = 23. Population: 527 japanere, som arbejdede på 2 forskellige kommunale kontorer og deltog i en helbredsundersøgelse. Alder 21-67 år. Workplace A: CES-D score + blodprøve i juli. Workplace B: CES-D score + blodprøve i november. Resultater: Samlet set fandt man ingen association mellem s-25(OH)D koncentrationen og depressive symptomer. Efter at have foretaget stratificeret analyse på årstiderne juli og november, fandt man for workplace B, at prævalensen af depressive symptomer tenderede til at falde med s-25(OH)D niveauet. Dog ikke signifikant.Workplace B: odds ratioer ( korrigerede for potentielle confoundere) for depressive symptomer for laveste til højeste kvartil af s-25(OH)D: 1.00(reference), 0,84(0,45 -1,58), 0,83(0,44-1,58) og 0,59(0,30-1,15), respektivt ( trend P=0,14). Associationen var mere udtalt for svært depressive, fortsat ikke signifikant. Denne association fandtes ikke i gruppen workplace A. Tillige har man analyseret på de binære værdier for 25(OH)D <30ng/ml og > og = 30 ng/ml. OR ( workplace A): 0,96(0,41-2,23) og OR ( workplace B): 1,29(0,63-2,65). For workplace A fandtes signifikant højere gennemsnitlig s-25(OH)D ift. workplace B 27,3 +-4,9ng/ml (68,2 +-12,3nmol/L) versus 21,4 +-6,9 ng/ml (53,5 +-17,3nmol/L) Konklusion: Ingen evidens for at et højere s-25( OH)D-niveau skulle være associeret til et mindre antal depressive symptomer. Kritik: Styrker: foretaget stratificeret analyse på årstider og multivariat regressionsanalyse,, således at personerne på Workplace A og B var sammenlignelige mht alder, køn,BMI,uddannelse, rygning, alkoholforbrug, fysisk aktivitet og folatindtag. Dermed taget højde for en del potentielle confoundere. Svagheder: Der blev ikke spurgt ind til konkurrerende lidelser og medicinforbrug, hvilket tillige kunne tænkes at være mulige confoundere. Man kan diskutere, om den japanske befolkning, herunder kontoransatte, er generaliserbare.

30

Bilag 6. Association between depressive symptoms and 25-hydroxyvitamin D in middle –aged and elderly Chinese. Pan A, Lu L, Franco OH, Yu Z, Li H ,Lin X. Design: En tværsnitsundersøgelse i april og juni. Kinesisk studie. Alle fik foretaget læge- undersøgelse og målt 25(OH)D, og blev scoret på CES-D depressionsskala ved selvrapportering. Score >16 = depression. Interview i hjemmet for at måle confoundere. Formål: Undersøge om der er association mellem s-25(OH)D og depressionsscore hos 50-70 årige kinesere. Population: n = 3262, 50-70 årige i Beijing og Shanghai. Fra hver by valgte man et landområde og 2 byområder. Eksklusion hvis der var alvorlige sygdomme, demens, institutionalisering, manglende oplysninger. Resultater: Populationen deles i tertiler med stigende 25(OH)D niveau. Den tertil der havde laveste 25 (OH)D (20,2-32 nmol/L)havde flest deprimerede = 11,1%. Næste gruppe (37-45,2 nmol/L) havde 10,4% deprimerede deltagere. Og tredje gruppe med højeste 25- (OH)D (49,1-81,1 nmol/L) havde 7,2% deprimerede deltagere. Når gruppen med laveste 25 (OH)D sættes til reference = 1, får man en OR på hhv 0,93 og 0,67, for de efterfølgende tertiler47

Når der kontrolleres for alder køn og urbanisering bliver associationen dog svagere hhv OR= 0.96 og 0,67 men stadig signifikant.

. Dvs. faldende risiko for depression med stigende 25(OH)D niveau, og det er signifikant.

Der kontrolleres yderligere for BMI, fysisk aktivitet, rygning, antal kroniske sygdomme og så er associationen ikke sikkert til stede længere. OR= hhv 1,11 og 0,75 og det er ikke signifikant. Endvidere kontrolleres for geografisk lokalisation Beijing/Shanghai og så er associationen slet ikke til stede48

Man testede også resultatet ved binære værdier for 25 (OH)D (<50nmol/L og >50nmol/L) . Det viste heller ingen association. Man testede endvidere de kontinuerlige værdier på depressionsskalaen mod de kontinuerlige25(OH)D værdier ved hjælp af lineær regressions model. Det viste heller ingen association.

.

47 Eksempel på OR udregning Depression

Ja Nej Højeste 25 (OH)D tertil 78 1009 1087 Laveste 25 (OH)D tertil 121 966 1087 199 1975 2174 OR = (78/1009) / (121/966) = 0,617 48 Eksempel på to populationsplot uden selvstændig korrelationsmønster (vist med hhv. runde og trekantede markeringer), der danner et samlet plot med negativ korrelation (trendlinie er vist).

31

Konklusion: Ingen association mellem s-25(OH) D niveau og depressionsscore hos midaldrende/ ældre kinesere. Kritik: Studiets Størrelse er en styrke. Det er uklart, hvordan deltagerne er valgt ud. Har man uden undtagelse taget alle med fra de udvalgte landområder? Hvem faldt fra pga. manglende lægeundersøgelse og blodprøver o.s.v. Det er en styrke, at man har forholdt sig til confoundere, og at man har været opmærksom på betydningen af geografisk lokalisation. Det kan dog anføres, at der kan være en svaghed ved kontrollen for kronisk sygdom. Denne opgøres efter antal, ikke sværhedsgrad. Man kan have 1, 2, 3 eller flere. Men at have eksempelvis hypertension og dyslipidæmi er ikke så invaliderende som at have diabetes og rheumatoid arthrit. Kan man generalisere fra en aldrende kinesisk population til andre befolkningsgrupper?

32

Bilag 7. Vitamin D deficiency is associated with low mood and worse cognitive performance in older adults. Consuelo H. Wilkins, M.D., Yvette I. Sheline, M.D., Catherine M. Roe, Ph.D., Stanley J. Birge, M.D., John C. Morris, M.D. Design: Tværsnitsundersøgelse. Amerikansk studie. Kognitiv funktion målt ved SBTest (short blessed test), MMSE (mini-mental state exam), CDR (clinical dementia rating) og ved en neuropsykometrisk test. Stemningslejet målt ved gennemgang af klinikerens diagnosticering og ved udspørgen om depressive kernesymptomer. Funktionsniveau målt ved PPT ( Physical performance test). Se-25(OH)D måles ved alle deltagere. Formål: At undersøge D-vitamins relation til kognitiv færdigheder, stemningsleje og funktionsniveau blandt ældre. Population: 80 deltagere, heraf 40 personer med mild alzheimer og 40 ikke-demente inkluderes løbende fra Alzheimer´s Disease Research Center ADRC mellem sept. 1999 og okt. 2001 (N=271). Inklusionskriterier: alder>60 år, ambulant, evne til at fuldføre alle undersøgelser inkl. Blodprøve. Eksklusionskriterier: svær demens, tidl. apoplexia cerebri, nyreinsufficiens, parkinsonisme og brug af D-vitamintilskud > 800 IU/dg. Resultater: Gennemsnitligt var se-25(OH)D 18,58ng/ml (46,45 nmol/L) +/- 7,59ng/ml (+/-19,0 nmol/L). 58% af deltagerne har lav D-vitaminstatus < 20 ng/ml. Ved opdeling efter 25(OH)D i sufficient, insufficient og mangel opstod variationer i fordeling af demens score (CDR), depressive symptom score, kognitiv score (SBT), fysisk funktionsscore (PPT) og alder. Efter logistisk regressionsanalyse justeret for alder, race, køn, årstid for blodprøvetagning findes D-vitamin mangel at være signifikant associeret med nedsat stemningsleje (Wald X2=7,66, df=2, p=0,022) medførende OR: 11,69, 95% CI: 2,04-66,86). D-vitamin mangel findes ydermere efter samme justering for covariable signifikant associeret til reduceret kognitiv funktion (F= 5,22, df= 2,77, p=0,044 og højere demens score (F=3,20, df=2,77, p=0,047. Ingen forskel i MMSE, PPT eller neuropsykometrisk factor score mellem vitamin D-grupperne. Konklusion: Vitamin D-mangel hos ældre er signifikant relateret til nedsat stemningsleje og til reducerede kognitive færdigheder med signifikant forskel i 2 ud af 4 test for kognition. Kritik: Designet er en tværsnitsundersøgelse, hvormed tidsdimensionen mellem sygdom og årsag ikke er belyst. Populationen er over 60 år, kan den generaliseres til befolkningen generelt. Der er taget højde for potentielle confounder. Der er en svaghed ved depressionsscore informationen, da der ikke var planlagt strukturerede test for at stille diagnosen depression, og klinikerne iøvrigt manglede færdigheder i bedømmelse heraf. Dermed kan nedsat stemningsleje (mood disorder) ikke forventes at være ensbetydende med svær depression.

33

Bilag 8. Vitamin D3 enhances mood in healthy subjects during winter Allen T.G. Lansdowne , Stephen C. Provost Design: Dobbeltblindet randomiseret studie. Randomiseret til 5 dages behandling med D-vitamin. 2 intervensionsgrupper, hhv. 400IU/dag eller 800IU/dag og 1 placebogruppe( Avit.). I sene vinterperiode. Efter 5 dages behandling udfyldte hver deltager et spørgeskema: PANAS. PA: positive affektive symptomer, NA: negative affektive symptomer. 5 point scale, heraf 10 adjektiver for hver. Score-interval: 10 – 50. Formål: At undersøge om D-vitamin tilskud i 5 dage bedrer humøret hos raske. Population: 44 tilsyneladende raske psykologistuderende blev inkluderet, heraf 34 kvinder og 10 mænd. Alder 18 – 43 år, genn.sn.alder= 22 år, SD = 6,37. Indhentet skriftligt informeret samtykke. Resultater: Studiet viste en signifikant stigning i positive affektive symptomer i de to grupper, som blev behandlet med D3-vitamin sammenlignet med kontrolgruppen. ( one-way ANOVA, F(2,41)=9,32, p<0,001.Ingen forskel mellem dosisniveauer, men begge doser medførte højere PA score ift. kontroller. ( Post-hoc test – student – Nevman – Keuls procedure ). Begge dosisgrupper viste fald i negative affektive symptomer sammenlignet med kontolgruppen. Men faldet var ikke signifikant. ( one-way ANOVA . F(2,41)=0,39,p>0,05.) Der blev ikke påvist nogen forskel i PA score mellem de 2 behandlingsgrupper, hvilket man i studiet forklarer ved, at man opnår en maksimal mætning af D-vitaminreceptorene allerede ved en dosis på 400IU. NA var ikke signifikant reduceret for hver dosisgruppe ift kontrolgruppen Pga lavt antal mænd, blev kønsforskelle ikke evalueret. Konklusion: Studiet viser, at dagligt kosttilskud på 400IU eller 800IU D3vitamin i 5 dage i den sene vinterperiode fører til en signifikant stigning i positive affektive symptomer og en vis reduktion i de negative affektive symptomer hos 44 raske studerende. Kritik: En styrke ved studiet er, at det er randomiseret og dobbeltblindet.Generelt er randomisering et effektivt middel til at forebygge confounding. En svaghed ved studiet er den lille population med risiko for type 1 fejl. Selvom randomiseringen lykkes, kan man mistænke en uens fordeling af øvrige risikovariable. For at komme denne mistanke til livs kunne man have indhentet information om deltagerne ved indgangen til kohorten. Desuden burde man have foretaget baseline depressionsscore. Blinding har 2 formål, dels at undgå placebovirkning, dels at undgå informationsbias. Man kunne mistænke at blindingen ikke er lykkes, da kapslerne i de 3 grupper er forskellige i form. Alle fuldførte studiet. Deltagerne er unge og psykologistuderende – kan resultaterne generaliseres til baggrundsbefolkningen? Behandlingsvarigheden er kritisabel kort.

34

Bilag 9. Vitamin D deficiency is associated with anxiety and depression in fibromyalgia DJ Armstrong, Meenagh GK, Bickle I et al. 2006 Design: Analytisk tværsnitsundersøgelse. Spørgeskemaer blev indsamlet mellem oktober og april sv.t. vinterperioden i Belfast på reumatologisk klinik, hvor også serum 25(OH)D blev målt. Formål: At undersøge om serum 25(OH)D-niveauet var associeret med depression og angst bedømt vha Hospital Anxiety and Depression Score ( HADS), score 0–42. Population: 75 hvide kaukasiske patienter med diagnosen fibromyalgi( opfyldte ACR kriterierne), 70 kvinder og 5 mænd i alderen 21 – 75 år, gennemsnitsalder 50 år. Resultater: Patienter med 25(OH)D under 25 nmol/L havde en signifikant højere forekomst af såvel angst som depressive symptomer ift. patienter med et højere 25(OH)D niveau. (Kruskal-wallis ANOVA, p<0,05). Denne forskel forsvinder ved subscalainddeling af HADS-scoren. Gennemsnitlig koncentration af 25(OH)D for alle patienter var 40,0nmol/L. 13,3% patienter: < 25 nmol/L 25(OH)D, HADS-score 31; 56% patienter: 25 – 49,9 nmol/L 25(OH)D, HADS-score 22,5 og 30,7% patienter: 25(OH) _> 50nmol/L HADS-score 23.5. Således ingen forskel i HADS-score hos insufficiente og patienter med normalt 25(OH)D. Konklusion: Studiet har vist en signifikant association mellem 25(OH)D under 25 nmol/L og samlet HADS-score, men ingen sammenhæng mellem se-25(OH)D niveau og subskalascore inddelt efter angst- henholdsvis depressionssymptomer. Kritik: En spørgeskemaundersøgelsen kan bevirke informationsbias. Nogle patienter vil måske gøre et ”positivt” indtryk og lader det farve sine svar. Studiet giver problemer mht generaliserbarheden ift raske. Dels var samtlige patienter kaukasiske, dels kan man stille spørgsmålstegn ved, om fibromyalgipatienter kan sammenlignes med raske; HADS-score på 23 for fibromyalgipatienter med normalt 25(OH)D kan svare til, at både angst og depression er til stede (subscala >11). I fald denne gruppe havde meget lav HADS-score, ville vi have mere tillid til associationen. Signifikansen på de deficiente baserer sig på 10 personer, hvormed man må mistænke en type 1 fejl. Man har ikke taget højde for eventuelle confoundere, herunder antidepressivae ( 40 % af kohorten), rygning, fysisk aktivitet, alkohol, køn, BMI, kroniske sygdomme mv. Som vanligt ved en tværsnitsundersøgelse kan man ikke afgøre, om der er tidsmæssig kausal sammenhæng. Associationen kan muligvis forklares begge veje. Man må mistænke, at patienterne med depression er mindre fysisk aktive og mobile, hvilket medfører nedsat udendørs aktivitet med mindre exposition for sollys og dermed lavere D-vitamin.

35

Bilag 10. Low bone Mass in premenopausal Women With Depression Eskandari(2007) et al. Design: Tværsnitsundersøgelse. Personerne blev inkluderet i perioden juli 2001 til februar 2003. Diagnosen svær depression blev stillet vha et klinisk struktureret interview iht DSM-IV kriterier, Hamilton Depression Scale ( 24 spørgsmål) og Hamilton Anxiety Scale (14 spørgsmål). Formål: Som led i undersøgelsen, (hvor hovedformålet var at undersøge, om kvinder med svær depression havde lavt knoglemineralindhold, BMD( Body mass density), målte man serum 25(OH)D. Man undersøgte således også, om lavt serum 25(OH)D var associeret til kvinder med svær depression. Population: 89 præmenopausale kvinder med svær depression indenfor de sidste 3 år, 44 raske kontroller. Begge grupper matchede hinanden mht alder (21–45 årige), rygning, fysisk aktivitet, alder for menarche, brug af orale contraceptivae, alkohol- og coffeinindtag, s-calcium. BMI var højere i gruppen med svær depression. Eksklusionskriterier var andre psykiatriske diagnoser. Resultater: 25(OH)D niveauet var signifikant lavere hos de 89 præmenopausale kvinder med svær depression ift kontrolgruppen. Kvinder med svær depression: 27 ng/ml( 67,5 nmol/L) versus kontroller: 34 ng/ml(85nmol/L), p=0,002. Prævalensen af lav BMD , defineret som Tscore<-1 var højere hos præmenopausale kvinder med svær depression vs kontroller, korrigeret for BMI . Konklusion: Der blev fundet signifikant lavere 25(OH)D niveau hos de 89 præmenopausale kvinder med svær depression sammenlignet med kontrolgruppen. Kritik: Deltagerne er velkarakteriserede. Inklusionskriteriet var pågående depression og depression indenfor de sidste 3 år. De to grupper var matchede mhp at udligne effekten af potentielle confoundere. Racehomogenitet (flest hvide indgik), alene kvinder, kunne føre til problemer mhp generaliserbarhed ift mænd.

36

Bilag 11. Evidensark

Artikel Checkliste nr. Evidensniveau

[1] Jorde et al. 2 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9 1.101 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1b ++

[2] Vieth et al. 2 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9 1.102 1 1 1 1 3 1 3 1 1 1b +

[3] Dumville et al. 2 1.1 1.2 1.3 1.41 1 1 4

3 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9 1.10 1.11 1.12 1.13 1.14 1.15 1.16 1.171 1 1 1 5 1 1 4 3 3 2 3 3 1 1 6 6 2b +

[4] Witte et al. 4 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9 1.10 1.11 1.12 1.13 1.141 1 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 6 3b ++

[5] Nanri et al. 4 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9 1.10 1.11 1.12 1.13 1.141 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 6 3b ++

[6] Pan et al. 4 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9 1.10 1.11 1.12 1.13 1.141 1 1 5 5 1 1 1 1 1 1 1 1 6 3b ++

[7] Consuelo et al. 4 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9 1.10 1.11 1.12 1.13 1.141 1 1 1 4 3 3 1 1 1 1 1 1 6 3b +

[8] Allen et al. 2 1.1 1.2 1.3 1.42 1 5 3

3 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9 1.10 1.11 1.12 1.13 1.14 1.15 1.16 1.172 5 1 4 1 1 1 4 3 4 1 4 1 1 1 6 6 2b +

[9] Armstrong et al. 4 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9 1.101 2 1 1 4 1 1 5 1 4 -

[10] Eskandari et al. 4 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9 1.10 1.11 1.12 1.13 1.142 1 1 5 5 1 1 1 1 1 1 1 6 6 3b ++

Evalueringskriterier / Graduering

[Vi går over til Checkliste 3]

[Artiklen forkastes]

[Vi går over til Checkliste 3]

37

Bilag 12 Sample size estimering.

38

Bilag 13 Slutnoter. i Dosisvirkningskurve, Henrik Hey et al.

ii Diagnosticeres herhjemme i hht. ICD-10 i let, middel, svær depression

Generelle kriterier A

• Varighed mindst 2 uger • Ingen organisk årsag

Depressive kernesymptomer B

• Nedtrykthed (sænket stemningsleje) • Nedsat lyst eller interesse • Nedsat energi eller øget trætbarhed

Depressive ledsagesymptomer C

• Nedsat selvtillid eller selvfølelse • Selvbebrejdelser eller skyldfølelse • Tanker om død eller selvmord • Tænke- eller koncentrationsbesvær • Agitation eller hæmning • Søvnforstyrrelser • Appetit- og vægtændring

Sværhedsgrad

• Let depression: A+2B+2C • Moderat depression: A+2B+4C • Svær depression: A+3B+5C

39

iii Hamiltons depressionsskala Nr. Symptom Score 1* Nedsat stemningsleje 0-4 2* Skyldfølelse og selvbebrejdelser 0-4 3 Suicidale impulser 0-4 4 Indsovningsbesvær 0-2 5 Afbrudt søvn 0-2 6 Tidlig morgenvågning 0-2 7* Arbejde og interesser 0-4 8* Psykomotorisk hæmning 0-4 9 Psykomotorisk agitation 0-4 10* Angst, psykiske komponenter 0-4 11 Angst, somatiske komponenter 0-4 12 Gastrointestinale symptomer 0-2 13* Somatiske symptomer, generelt 0-2 14 Seksuelle forstyrrelser 0-2 15 Hypokondri 0-4 16 Manglende sygdomsindsigt 0-2 17 Vægttab 0-2 * Depressionsfaktor (HAM-D6) Total score 0-52

Mellem 13 og 17 = let depression

Mellem 18 og 24 = Moderat depression

Mellem 25 og 52 = svær depression

40

iv MDI score skema