Fosfat Bağlayıcı ve Parathormon Baskılayıcı İlaçların Kardiyovasküler

Morbidite ve Mortaliteye Etkileri

Prof.Dr. Kayser Çağlar

Ketteler M, Clin Kidney J; 2013 0: 1–9

GFD ↓

Fosfat atılımında azalma

FGF23 sekresyonunda artış

Fosfat reabsorbsiyonunda azalma

Aktif vit D düzeyinde azalma PTH sekresyonunda artış

Barsaklardan Ca ve P reabsorbsiyonunda azalma

Serum Ca düzeyinde azalma

Kronik Böbrek Hastalığında Anormal D vitamini , PTH, Ca ve P Düzeyleri

Kestenbaum, B, J Am Soc Nephrol 2005;16:520-528

Hesaplanan kreatinin klirensine göre ortalama serum fosfor düzeyleri

Medscape Nephrology, 2012

Mineral metabolizma bozuklukları ve mortalite

≥ 5 mg/dl

≥ 10

mg/dl ≥ 600

pg/ml

<11g/dl

< %65

Block GA, JASN 2004; 15: 2208-2218 Moe SM, CJASN 2006; 1: 697-703

Tonelli M et al. Circulation 2005;112:2627-2633

Bazal serum fosfat düzeylerine göre klinik risk

gelişimi

Dhingra, R. Arch Intern Med 2007;167:879-885.

Kardiyovasküler hastalık insidensi ile serum fosfor değerleri arasındaki ilişki

Kardiyovasküler risk faktörleri bulunmayan 3300 olgu

İzlem süresi 20 yıl

Hiperfosfatemi, • Tüm nedenlere bağlı ölümler • Kardiyovasküler ölümler • Sol ventrikül hipertrofisi • Vasküler kalsifikasyonlar ile ilişkili bulunmuştur

Block, G. A. et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:2208-2218

Serum fosfor değerleri ve ölüm riski

KDOQI hedeflerine göre fosfat düzeyleri ve sağkalım ilişkisi

Eddington H et al. CJASN 2010;5:2251-2257

KDIGO Hedeflerine Ulaşan Hasta Oranları

%

Fuque D, NDT 2013;28:360-367

8377 HD hastası

İzlem süresi 2 yıl

Fosfor Bağlayıcılar İle Tedavi Edilen ve Edilmeyen Hastalarda Sağkalım

Isakova T, JASN 2009 ; 20: 388–396

P<3.7

P:3.7-4.5 P:4.6-5.5 P ≥5.6

Tüm grup

Prospektif kohort çalışma

10 044 yeni HD hastası

1 yıllık mortalite araştırılıyor

Fosfor bağlayıcı kullanan ve kullanmayanlar karşılaştırılıyor

Hiperfosfateminin tedavisi

• Fosfat kısıtlaması • Fosfat bağlayıcı ajanlar

– Kalsiyum içeren fosfat bağlayıcıları • Kalsiyum asetat

• Kalsiyum karbonat

– Kalsiyum içermeyen fosfat bağlayıcıları • Sevelamer

• Lantanum

• Alüminyum hidroksid

• Magnezyum içerenler

• Diyaliz

560 Diyaliz Merkezi 30152 hasta İzlem süresi 3 yıl

Gutiérrez O M et al. JASN 2010;21:1953-1960

Gelir düzeyi, ırk ve serum fosfat düzeyleri ilişkisi

Fosfat içeren katkı maddeleri barsaklardan % 100 emilirken doğal fosfatlar %30-60 oranında emilirler. …tatlandırıcılar, koruyucular, renklendiriciler, raf ömrünü uzatan katkı maddeleri..

Kesitsel çalışma çalışma Hemodiyalize girmeyen 2879 KBH

Hiperfosfateminin tedavisi

• Fosfat kısıtlaması

• Fosfat bağlayıcı ajanlar – Kalsiyum içeren fosfat bağlayıcıları

• Kalsiyum asetat

• Kalsiyum karbonat

– Kalsiyum içermeyen fosfat bağlayıcıları • Sevelamer

• Lantanum

• Alüminyum hidroksid

• Magnezyum içerenler

• Diyaliz

Sevelamer ve kalsiyum içeren fosfat bağlayıcıların serum fosfor düzeylerine etkisi

Randomize çalışma Yeni HD başlayan hastalar

Kidney Int, 2005;68: 1815-1824

RIND çalışması

Am J Kidney Dis. 2011;57:422-431

Fosfat Bağlayıcıların Vasküler Kalsifikasyonlara Etkisi

Vasküler Kalsifikasyona Yol Açan Faktörler

• Yaş, cinsiyet, diyaliz süresi

• Adinamik kemik hastalığı

• İnflamasyon

• Diyabet

• Yüksek fosfat düzeyi

• Yüksek kalsiyum alımı

• Parathormon

Koroner arter kalsifikasyon skoru sağkalım süresinin belirleyicilerindendir

Block GA Kidney International 2007; 71: 438–44

5 yıllık sağkalım %80

Kronik Böbrek Hastalarında damarlarda media kalsifikasyonu ön plandadır

Stavroulopoulos A, NDT 2011;26:2582-2589 Adeney K L et al. JASN 2009;20:381-387

Serum fosfat ve koroner arter kalsifkasyon skoru

Serum Fosfat Düzeylerine Göre Kalsifikasyon Oranları

5 10 15 20 25 30 35

0,1

1

10

100

1000

10000 39 hasta, 60 kontrol

EBCT ile inceleme

20-30 yaşları arasındaki 14

hastada kalsifikasyon

Goodman, NEJM,2000

Diyaliz hastalarında koroner arter kalsifikasyonu

Yaş

Kals

ifik

asyon s

koru

Koroner kalsifikasyonu etkileyen faktörler

Kalsifikasyonu

olanlar

Kalsifikayonu

olmayanlar

P değeri

Diyaliz süresi 14 ± 5 4 ± 4 < 0.001

Ca X P 65.0 ± 10.6 56.4 ± 12.7 0.04

Alkalen

fosfataz

129 ± 58 260 ± 171 0.01

Oral kalsiyum

alımı

(mg/gün)

6456 ± 4278 3325 ± 1490 0.02

Goodman, NEJM, 2000

Kronik Böbrek Hastalarında damarlardaki kalsiyum yükü artmaktadır

Shroff RC, Circulation, 2008

Kaalsiyum alımının artması koroner kalsifikasyon skorunu artırmaktadır

Guerin AP, NDT 2000;15:1014-1021

Hemodiyaliz hastalarında kalsifikasyona fosfat bağlayıcıların etkisi Treat to goal çalışması

• Randomize klinik çalışma: Ca &S

• 200 hemodiyaliz hastası

• Tedavi süresi 52 hafta

• 0, 26 ve 52. haftalarda EBT

•Bazalde hastaların %83’ünde koroner arter kalsifikasyonu var.

Koroner arter kalsifikasyon skorunda değişme oranı

Aortik kalsifikasyon skorunda değişme oranı

Chertow GN, Kidney Int (2002) 62, 245-252

Sevelamer kullananlarda

hiperkalsemi daha az ve

kalsifikasyon progresyonu daha

yavaş

• Hemodiyalize yeni başlayan 109 hasta

• Kalsiyum içeren ve içermeyen fosfat bağlayıcıya göre randomizasyon

• 0, 6, 12 ve 18. aylarda EBCT

• Fosfat bağlayıcı ile kalsifikasyon arasındaki ilişki?

Hemodiyalize yeni başlayanlarda fosfat bağlayıcıların koroner arter kalsifikasyonuna etkisi

RIND çalışması

Block GA, Kidney International 2005;68, 1815–1824

İzlem süresince ortalama koroner arter kalsiyum skorları

Block GAKidney International 2005; 68, 1815–1824

Bazal koroner arter skoru > 30 olanlarda koroner arter kalsiyum skorlarında ilerleme olan ve olmayan hastaların oranı

Block GAKidney International 2005; 68: 1815–1824

Prediyaliz hastalarında koroner arter kalsifikasyonunun seyri

Russo D, Kidney International 2007; 72: 1255–1261

•Diyalize girmeyen evre 3-5 KBH. Vit D ve P bağlayıcı Ѳ

1. grup: Düşük P

2.gGrup: Düşük P + CaA,

3. grup:düşük P+ Sevelamer

* 90 hasta, izlem süresi 2 yıl

* CT ile Total Kalsiyum skoru tayini

Bazalde koroner arter kalsifikasyonu olmayanlarda izlem süresince kalsifikasyon gelişmiyor (n=15)

Hemodiyaliz hastalarında koroner arter kalsifikasyonuna fosfat bağlayıcıların etkisi

CARE 2 çalışması

• 203 HD hastası, 26 merkez, izlem süresi 1 yıl

• P düzeyi > 5,5 mg/dl, LDL > 80 mg/dl, koroner arter kalsifikasyon skoru: 30-7000 u

• 1:1 randomizasyon CaA, sevelamer – CaA + Atorvastatin (n=103)

– Sevelamer ± Atorvastatin (n=100)

• Primer sonlanım noktası: EBCT ile kalsifikasyon skorundaki değişim

Qunibi W, AJKD, 2008

Koroner arter kalsifikasyon skorunda değişim oran CARE- 2 çalışma sonucu

Qunibi W, AJKD, 2008

LDL-Kolesterolün sıkı kontrolü ile iki grup arasında kalsifikasyon progresyonu yönünden fark saptanmamış

Fosfat Bağlayıcıya Göre Koroner Arter Kalsifikasyonu

Jamal S A et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2009;24:3168-3174

Fosfat Bağlayıcıların Sağkalım Üzerine Etkisi

Fosfat bağlayıcıya göre sağkalım süresi

Block GA Kidney International 2007; 71: 438–441

•RIND çalışmasının devamı

•Yeni HD hastaları (n=127)

• Ca & Sevelamer

• İzlem süresi 44 ay

Koroner arter kalsifikasyonu mortalitenin önemli bir belirteci Sevelamer kullananlarda mortalite daha düşük

Hemodiyaliz hastalarında fosfat bağlayıcıların mortalite üzerine etkileri

(DCOR çalışması)

Suki WN, Kidney International 2007; 72: 1130–1137

Çok merkezli randomize çalışma, 1068 hasta değerlendiriliyor.

Ortalama Dx süresi: ~38 ay İzlem süresi : ~44 ay

Fark yok

Suki WN, Kidney International 2007; 72: 1130–1137

Hemodiyaliz hastalarında fosfat bağlayıcıların mortalite üzerine etkileri (DCOR çalışması)

Tonelli M et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2007;22:2856-2866

Sevelamer ve Ca içeren fosfat bağlayıcı kullananlarda mortalite metagrafı

St Peter WL, AJKD;51, 2008: pp 445-454

Çok merkezli, randomize, prospektif çalışma 2001-2004 yılları arasında HD hastaları Primer sonlanım noktası: Mortalite, sekonder: CVS mortalite, hospitalizasyon

Fosfat bağlayıcıların mortaliteye etkisi

Iorio BD, CJASN; 2012

•Randomize, çok merkezli •Evre 3-4, 212 hasta •36 aylık sürede sevelamer kullananlarda 12, kalsiyum karbonat kullananlarda 22 ölüm

483 HD hastası 2005-2008 yıllarında çalışma yürütülüyor Sevelamaer ve Ca içeren ajanlar karşılaştırılıyor

Tüm nedenlere bağlı ölümler Kardiyovasküler ölümler

Sevelamer grubu daha genç, daha az diyabetik

Fosfat Bağlayıcıların Bazı Biyobelirteçlere Etkisi

Hemodiyaliz hastalarında fetuin-A ile mortalite arasındaki ilişki

Ketteler M, Lancet, 2003;361:827-33

312 hemodiyaliz hastası

İzlem süresi: 32 ay

Kronik Böbrek Hastalığında serum fetuin-A konsantrasyonu

Çağlar K, Nephron Clin Prac, 2008

198 diyabetik olmayan KBH olgusu

Kronik Böbrek Hastalığında serum fetuin-A konsantrasyonu ile endotel disfonksiyonu arasındaki ilşki

Çağlar K, Nephron Clin Prac, 2008

Caglar, K. et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:61-68

Caglar, K. et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:61-68

Ca asetat ve sevelamer grubunda Fetuin-A, hsCRP), ve flow-mediated dilation (FMD) düzeyleri

Fosfat Bağlayıcıların FGF-23 Üzerine Etkileri

• Randomize, prospektif çalışma

• Evre 4 KBH (n=100)

• Süre: 8 hafta

p< 00,2 pg/ml

Yılmaz MI, AJKD 2012;59: 177-185

47 hasta sevelamer 53 hasta Ca asetat

Kalsiyum İçeren ve İçermeyen Fosfat Bağlayıcılar özet

Ca içerenler

• Hiperkalsemi riski

• Kalsiyum fosfat birikimi- kalsifikasyon riski

Ca içermeyenler

• Mortalite çalışmalarında farklı sonuçlar elde edilmiştir.

• Kalsifikasyon üzerine etkiler değişkendir.

• Lantanum ve Mg içeren fosfat bağlayıcılar ile yapılan çalışmalar kısıtlıdır.

Fosfat bağlayıcı seçiminde hangi faktörler önemli?

• Vasküler kalsifikasyon varlığı

• Kalsiyum düzeyi

• PTH düzeyi

• Sekonder HPT nedeniyle kullanılan diğer ajanların varlığı

• Yan etkiler

Vitamin D ve Kalsimimetiklerin Etkisi

Hiperparatiroidinin Tedavisi

• Cerrahi

– Paratiroidektomi

• Tıbbi

– D vitamini

– Kalsimimetikler

Vitamin D ve analoglarının etkisi

• Yapılan çalışmalarda D vitamininin kan basıncı, sol ventrikül hipertrofisi ve albuminüri üzerine olumlu etkileri gösterilmiştir.

• Deneysel çalışmalar düşük düzeyde vitamin D tedavisinin vasküler kalsifikasyona karşı koruyucu etkisi gösterilirken yüksek dozun kalsifikasyonu artırdığı gösterilmiştir.

• D vitaminin antimikrobial peptid olan “cathelicidin” ekspresyonunu artırdığı ve enfeksiyonlar açısından önemli olduğu gösterilmiştir.

Melamed ML, CAJSN 2012;7:358-365

Vitamin D Eksikliği

İnsülin Direnci/ RAAS aktivasyonu

Vasküler disfonksiyon/Aterogenez

Kardiyovasküler olaylar

Oksidatif stres İmmün disfonksiyon Hiperparatiroidi Hipokalsemi

İnflamasyon Tromboz VSM proliferasyonu Hipertansiyon

CJASN 4:1515-1522, 2009

Vitamin D ve Kardiyovasküler Sistem

Kronik Böbrek Hastalığında Vitamin D düzeyi Azalmakta ve Sağkalım Süresi ile İlişkili Olmaktadır

Kidney Int, 2009;75: 88-95

KBH tanısı konulan 168 hasta İzlem süresi 6 yıl

Drechsler C et al. Eur Heart J 2010;31:2253-2261

1108 Diyabetik Hemodiyaliz Hastası İzlem süresi 4 yıl

• 6 Latin Amerika Ülkesinde yapılan bir çalışma (CORES çalışması) • 183 merkez • Ortalama izlem: 16 ay 7203 hasta vit. D+ 8801 hasta vit. D -

Kidney Int 2008; 74:1070-178

Sekonder Hiperparatiroidi Tedavisinde Paricalcitol ve Calcitriol

Kidney Int 2003;63:1483-1490

Çift kör, randomize, çok merkezli çalışma İzlem süresi 32 hafta Paricalcitol ile PTH düşüşü daha erken, hiperkalsemi daha az

Paricalcitol ve Calcitriolün Hemodiyaliz Hastalarında Sağkalıma Etkisi

Teng M, NEJM 2003;349:446-456

PTH<150pg/ml

Cozzolino M, NDT 2012;27:3588-3594

Kalsimimetiklerin KBH da etkileri

• Paratiroid bezindeki kalsiyum algılayan reseptörler üzerinde etkili olurlar.

• Reseptörlerin kalsiyuma duyarlılığını artırırlar.

• Parathormon düzeyini azaltırken kalsiyum ve fosfor absorbsiyonunu artırmazlar.

• Diyaliz öncesi hastalarda idrarla kalsiyum atılımını artırdıkları ve fosfat atılımını azalttıkları gösterilmiştir (Chonchol M, AJKD 2009;53:197-207).

Cinacalcet Tedavisinin Sekonder Hiperparatiroidi Tedavisindeki Rolü-OPTİMA Çalışması

•. Çok merkezli çalışma

•SHPT hastalar konvansiyonel tedavi (n=184) ve Cinacalcet temelli tedavi (n=368) olmak üzere randomize ediliyor

•KDOQI hedeflerine ulaşmada Cinacalcet daha etkili bulunmuş.

Messa P, CJASN 2008;3:36-45

Cinacalcet ve Vitamin Tedavisinin SHPT ye etkisi

Çok merkezli, randomize kontrollü çalışma

Cinacalcet + düşük doz vit.D (n=87) ile yalnızca Vit. D (n=86) alan hastalar karşılaştırılıyor. (ACHIVE çalışması)

KDOQI hedeflerine ulaşmak yalnızca vit.D tedavisi alan grupta oldukça güç.

Fishbane S, CJASN;3:1718-1725

•DaVita hemodiyaliz merkezlerinde 2004-2006 arasında

prospektif olarak veriler toplanıyor. İzlem süresi 26 ay.

•Çalışmaya alınan hastalar IV D vitamini kullanıyor. 19 186

hastadan 5976’sı Cinacalcet kullanıyor.

•Cinacalcet tüm nedenlere ve kardiyovasküler nedenlere

bağlı ölümleri kalsimimetik kullanmayanlara göre anlamlı

olarak azaltıyor

Çok merkezli, prospektif, randomize, plasebo konrtollü çalışma 3883 orta ve ileri derecede SHPT hasta randomize ediliyor Ortalama izlem 64 ay

Hiperfosfateminin tedavisi

• Fosfat kısıtlaması

• Fosfat bağlayıcı ajanlar

– Kalsiyum içeren fosfat bağlayıcıları • Kalsiyum asetat

• Kalsiyum karbonat

– Kalsiyum içermeyen fosfat bağlayıcıları • Sevelamer

• Lantanum

• Alüminyum hidroksid

• Magnezyum içerenler

• Diyaliz

Hemodiyaliz Sırasında Serum Fosfat ve BUN Düzeyleri

Blood Proof 2010;29:137-144

Ok E, Nephrol. Dial. Transplant. 2011;26:1287-1296

Gece Hemodiyalizinde ve Konvansiyonel Hemodiyalizde Serum Fosfat Düzeyleri ve Fosfat Bağlayıcı Kullanımı

247 NHD, 247 CHD, izlem süresi 12 ay