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Fotoprotección y fotoinmunoprotecciónFotoprotección y fotoinmunoprotecciónDra. Yolanda Gilaberte Calzada

Fotoprotección y fotoinmunoprotecciónp y p

Dra. Yolanda Gilaberte CalzadaServicio de Dermatología.H. de San Jorge. Huesca.H. de San Jorge. Huesca.


ProtectoresProtectores

• SPF 50+ Crema fundente.

• Protección facial muy alta. Ultra UVA (PPD 42).

• Sin perfumes.

• Sin parabenes.

• Resistente al agua.

• Incremento de tiempo de permanencia bajo una fuente de RUV en el que se genera el mismo nivel de ROS y radicales libres que en la piel no protegida, debido a la protección antioxidante y antirradicalar del filtro.

• Del inmune no existe un método. La supresión de la hipersensibilidad de contacto local inducida por la radiación UV y la respuesta de hipersensibildiad retardada son los cosméticos más usados en la actualidad.


¿Los fotoprotectores previenen el cáncer ¿ p pcutáneo?

• ENVEJECIMIENTO EXTRÍNSECO O FOTOENVEJECIMIENTO O COMO• ENVEJECIMIENTO EXTRÍNSECO, O FOTOENVEJECIMIENTO O COMO FOTOCARCINOGÉNESIS O CÁNCER DE PIEL.

• El daño inducido por la radiación solar, principalmente la rUVA, actúa como acelerador del envejecimiento intrínseco, pero también actúa como un promotor de cáncer cutáneo.


InmunosupresoresInmunosupresores

• Los receptores de tumores tratados con inmunosupresores no rechazaron los tumores trasplantados, de forma similar a los receptores que recibieron bajas dosis de rUV.


Efectos fisiológicos de la radiación solar gen la piel

RNS: especies reactivas del nitrógeno.

Surber C et al. Photoprotection in ummunocompetent and immunocompromised people. Br J Dermatol 2012;167(Suppl.2):85-93


Mecanismos de defensa naturales frente a la radiación solar

• PIGMENTACIÓN

• Melanina.

• ENGROSAMIENTO CUTÁNEO

• Queratina.

• EPIDERMIS

Á• Ácido urocánico.

• ANTIOXIDANTES NATURALES

Enzimáticos (glutation peroxidasa etc )• Enzimáticos (glutation peroxidasa, etc.).

• No enzimáticos (vit C, vit E).


Mecanismos de defensa naturales frente a la radiación solar

• La mayoría del ácido urocánico está en el estrato córneo y proviene del catabolismo de la filgrina (en su base del aminoácido l-histidina). La isomerización del ácido urocánico produce inmunosupresión y producción de intracelular de radicales libresintracelular de radicales libres.

• La vía de síntesis de melanina es inherente a la producción de estrés oxidativo mediante la producción de ROS, peróxido de hidrógeno, especialmente durante la respuesta del bronceado. La feomelanina produce más ROS.

• Los ROS inducen modificaciones en el ADN 8-oxoguanina, 8,5 cilco 2 deoxiadenosina 8,5 ciclo 2 deoxiguanosina. , g

• Algunas de las modificiaciones inducidas en proteínas, lípidos y ADN se eliminan con la descamación de corneocitos, y la reparación activa del ADN es clave para el mantenimiento de las células basalesclave para el mantenimiento de las células basales.


Efectos de la radiación solar en el ser humano

EFECTOS AGUDOS EFECTOS CRÓNICOS• INMEDIATOS

– Síntesis de vitamina D.

– Pigmentación

• Fotoenvejecimiento.

• Fotocarcinogénesis.Pigmentación.

– Acción antidepresiva.

– Acción inmunosupresora. UVA disminuye la presión arterial e incrementa el flujo sanguíneo y el ritmo

– ¿Acción anti-adipogénicahipotensora, hipolipemiante?*

• TARDÍOS

incrementa el flujo sanguíneo y el ritmo cardiaco en humanos, lo cual puede ser

beneficioso para el sistema cardiovascular. Este efecto es probablemente mediado por la

liberación del óxido nítrico inducido por la rUVA producido en la piel. TARDÍOS

– Eritema solar.

– Pigmentación tardía.Kent ST et al. Sunlight exposure and cardiovascular risk factors in the REGARDS

study: a cross-sectional split sample analysis. BMC Neurol 2014;14:133Halliday GM et al An unexpected role: UVA induced release of nitric oxyde from skin

– Reacción hiperplásica.Halliday GM et al. An unexpected role: UVA-induced release of nitric oxyde from skin

may have unexpected health benefits. J Invest Dermatol 2014;134:1791-1794


Iniciación fotocarcinogénesisIniciación fotocarcinogénesis

FOTODAÑO ADN

• Tras la exposición cutánea a la radiación ultravioleta, la mayoría de las respuestas celulares, tanto de queratinocitos como de melanocitos a radiación UV, son bien el resultado directo del daño al ADN generado por RUVB,UV, son bien el resultado directo del daño al ADN generado por RUVB, típicamente dímeros de ciclobutil pirimidina (entre bases adyacentes de pirimidina”hot spots”) y fotoproductos 6-4, o bien daño indirecto por oxidación del ADN a partir de RUVA al ser los fotones procedentes de esta región gabsorbidos por sensibilizantes endógenos con la consiguiente generación de especies reactivas de oxígeno.

• Si el daño al ADN es pequeño el sistema de reparación de ADNSi el daño al ADN es pequeño, el sistema de reparación de ADN (principalmente, el sistema de reparación excisión de nucleótido -NER- en caso de reparación de lesiones inducidas por UVB o de reparación de bases-BER- en caso de daño por UVA) puede repararlo resolviendo el problema. p ) p p p



FOTODAÑO AND

• Pero si el daño sea más severo, superior a la capacidad de reparación del sistema endógeno, la mutación permanece (UV signature) y es detectado por el gen p53, guardián del genoma, induciendo la sobreexpresión de lagen p53, guardián del genoma, induciendo la sobreexpresión de la fosfoproteína p53, que desencadena la transcripción de numerosos genes.

• Así, la inducción de p53 resulta en transcripción de muchos otros genes como el gen que frena la replicación de ADN dañado (GADD45a) y algunos miembrosel gen que frena la replicación de ADN dañado (GADD45a) y algunos miembros de la familia del gen XP. Además, la fosfoproteína p53 también induce la p21 codificada por el gen WAF1 que inactiva el complejo de las proteinquinasasdependientes de las ciclina formando el complejo Cdk2A o WAF1 ciclinadependientes de las ciclina formando el complejo Cdk2A o WAF1 ciclinaE/PCNA, con parada del CC en fase G1 facilitando la reparación del ADN. Esta parada del ciclo permite un mayor tiempo para que el sistema endógeno de reparación del ADN actúe, fundamentalmente por GGR-NER, resultando en p , p ,reparación celular.



FOTODAÑO AND

• Si el daño es irreparable desencadena apoptosis dependiente de p53. Este proceso de apoptosis depende del balance BAX (factor proapoptótico)-BCL2, está mediado por BAX y se inhibe por su dimerización por Bcl-2. En general,está mediado por BAX y se inhibe por su dimerización por Bcl 2. En general, por ejemplo, si la célula fuera un queratinocito, la célula moriría de forma programada por apoptosis,

• Puede ocurrir que el daño del genoma afecte al gen p53 u otros genes que• Puede ocurrir que el daño del genoma afecte al gen p53 u otros genes que controlan el ciclo celular, la proliferación y diferenciación; ello hace que el gen p53 no reconozca su propia mutación y resultará en una expansión clonal de células mutadas dando lugar clinicamente a papilomas o a queratosis actínicacélulas mutadas dando lugar clinicamente a papilomas o a queratosis actínica.

• Recordemos que el gen p53 es el gen mas frecuentemente alterado encánceres en el hombre, su mutación facilita la carcinogénesis.



FOTODAÑO ADN


Iniciación fotocarcinogénesis

• La reparación del ADN por los enzimas reparadores previene la supresión del

Iniciación fotocarcinogénesis

sistema inmune por la rUV, indicando un papel esencial del daño en el ADN en la señal de transducción.

• Además del ADN, otros cromóforos también inducen la inmunosupresión UVR-Además del ADN, otros cromóforos también inducen la inmunosupresión UVRinducida; como el ácido trasnurocánico, molécula derivada de la histidina en el estrato córnea.

• El mecanismo no es totalmente superponible anticuerpos anti IL 10 bloquean la• El mecanismo no es totalmente superponible, anticuerpos anti IL-10 bloquean la inducción de toloreacina inducida por la rUV, pero parcialmente la tolerancia inducida por el cis-UCA.


Fotoinmunosupresión localFotoinmunosupresión local

La fotoinmunosupresión induce la tolerancia a antígenos


Fotoinmunosupresión local

• La rUV no sólo produce el desarrollo de tumores cutáneos, sino que también

Fotoinmunosupresión local

inhibe la reacción de hipersensibilidad por contacto (Toews et al, 1980).

• Los tumores inducidos por la radiación UV, cuando son trasplantados a otros ratones, son muy inmunogénicos. Los ratones que fueron tratados conratones, son muy inmunogénicos. Los ratones que fueron tratados con inmunosupresores permitieron el crecimiento de tumores trasplantados al igual que los ratones que habían recibido dosis suberitematógenas de rUV, de lo que se dedujo el efecto inmunosupresor de la rUV. j

• La radiación más inmunosupresora fue la rUVB.


Fotoinmunosupresión sistémica

• IL33, mediador endógeno que se libera tras un daño celular contribuye a la

Fotoinmunosupresión sistémica

inmunosupresión inducida por la RUV todavía está por demostrar, aunque se ha demostrado que la neutralización de la IL-33 bloquea la inmunosupresión inducida por la RUV (Byrne et al. 2011).


Fotoinmunosupresión sistémicaFotoinmunosupresión sistémica


PublicaciónPublicación

Moyal DD et al. Broad-spectrum susnscreens provide better protection from solar y p p pultraviolet-simulated radiation and natural sunlight-induced immunosuppression in human beings. J Am Acad Dermatol. 2008;58:S149-54.

• Experimento hecho en voluntarios sanos: en piel no fotoprotegida la respuestaExperimento hecho en voluntarios sanos: en piel no fotoprotegida, la respuesta de hipersensibilidad retardada se redujo tanto por el simulador solar como por UVA total espectrum y UVA largos (gris piel fotoexpuestas y negra no fotoexpuesta). p )

• El fotoprotector A tiene factor B9 y A9; el fotoprotector B tiene B9 y A2; el fotoprotector C tiene 25 B y 13 A; el fotoprotector D tiene 25 B y 6 A.

• La irradiación con UVA disminuye la reacción de hipersensibilidad retardada, tanto local como a distancia.

• Todos los test de antígenos se aplicaron en la espalda antes de la exposición g p p psolar y también en una zona cercana no fotoexpuesta. la evaluación de hipersensibilidad retardada fue a las 48 horas.



Gris: Piel Fotoexpuesta Negro: Piel No Fotoexpuesta


PublicaciónPublicaciónUllrich SE, Byrne SN. The immunologic revolution: photoimmunology. JID 2012;132:896 9052012;132:896-905.

• Isomerización del transácido transurocánico a la isoforma cis.

• Producción del factor activador plaquetario que contribuye al desarrollo de cáncer de p q q ypiel mediante la supresión de la inmunidad adaptativa y la reparación del ADN.

• Llegan mastocitos a la dermis con pico 6 horas tras la irradiación. A partir de aquí, los mastocitos tienen un efecto inmunosupresor, ya que, en ratones deficientes en p , y q ,mastocitos, se produce más inflamación y respuesta inmune.

• Se produce IL-33 en los queratinocitos y fibroblastos, migran las células de Langerhans y células dendríticas dérmicas (que para algunos tienen incluso un papel más relevante y (q p g p pque las células de Langerhans en la presentación de antígenos). Se van los mastocitos CXCR4+ a los ganglios.

• Activación del complemento todo contribuye a la fotoinmunosupresión.p y p

• Otra célula importante es la célula T que aumenta en el ganglio linfático y ejerce un efecto supresor por lo que se les llama células T reguladoras activadas por rUV.


Efectos fotoinmunológicos en el ganglio linfático

• Los mastocitos llegan al ganglio linfático procedentes de la zona irradiadia con UV y suprimen la respuesta inmunitaria adaptativa humoral mediada por los linfocitos B residentes en las áreas y producen IL10.

• Las células de Langerhans llegan de las zonas irradiadas a lasLas células de Langerhans llegan de las zonas irradiadas a las zonas T de los ganglios y activan las células NK que producen IL4 inmunosupresora.

• Es en este momento que se produce la IL10 por los linfocitos B l d ti d l UV í f t ti dreguladores activados por la rUV vía factor activador

plaquetatorio y los mecanismos dependientes de la serotoniana. • La interleukina 10 conocida como factor de inhibición de la

síntesis de citocinas es una citocina con propiedades antiinflamatorias capaza de inhibir la síntesis de citocinasproinflamatorias de los linfocitos T y los macrófagos. Niveles bajos favorecen el desarrollo de placas de aterosclerosis.

• La interleukina 4 es producida por los linfocitos Th2 y mastocitos• La interleukina 4 es producida por los linfocitos Th2, y mastocitos actúan como antiinflamatorio, ya que bloquea la IL-1, TNF-alfa y la IL-6.


Protectores solares

• Entre los países con un mayor consumo están:

– España en la UE con 189 ml.

– EEUU con 106 ml.

B il 49 l– Brasil 49 ml.

– Korea del Sur.


Protectores solares• El % de UV filtrado o absorbido por el fotoprotector es relevante para la

caracterización de la protección UVB, que penetra dentro de la piel y escaracterización de la protección UVB, que penetra dentro de la piel y es responsable de la quemadura.

• La dosis que alcanza la piel es la mitad entre un factor 15 y 30. Esto significa que duplica la protección SPF entre 15 y 30 y otra vez entre 30 y 50que duplica la protección SPF entre 15 y 30 y otra vez entre 30 y 50.

http://www.youtube.com/watch?v=8cc8qRr7oMQ


Protectores solares• Para todos los factores de

protección, hay una relaciónprotección, hay una relación directa entre la cantidad aplicada y el FPS obtenido. Los SPF 70 superiores dan más SPF incluso con menores densidades. Así, si sólo se aplica 0,5 el SPF final es 19 y 27. Esto podría justificar el uso de factores elevados. Aunque no se han medido otros datos como la producción de dí l i iódímeros o la inmunosupresión.

High-SPF sunscreens (SPF>70) may provide ultraviolet protection above minimal recommended levels by adquately compensating for lower sunscreen user application amounts. J Am Acad Dermatol 2012;67:1220-7


Métodos de evaluación del índice de protección UVA

• In vivo:

E f t ti III IV V– En fototipos III, IV y V.

– Índice de pigmentación inmediata (IPD).

– Pigmentación a los 15 minutos– Pigmentación a los 15 minutos.

– Índice de pigmentación persistente (PPD).

– Pigmentación a 2-14 horas.g

– Fotoestabilidad.

• In vitro:

– Determinación de longitud de onda crítica.

– Longitud de onda por debajo de la cual el FP absorbe el 90% de la radiación (absorbancia)radiación (absorbancia).

Los FPS tienen que proteger frente a UVB y UVA (1/3 de FPS)


Otros indicadores de fotoprotecciónOtros indicadores de fotoprotección

• FACTOR DE INMUNOPROTECCIÓN (FPI):

– Supresión de la hipersensibilidad de contacto local inducida por la radiación UV.

R t d hi ibilid d t d d– Respuesta de hipersensibilidad retardada.

• FACTOR DE PROTECCIÓN ANTIRADICALAR:

– Incremento de tiempo de permanencia bajo una fuente de RUV en el que– Incremento de tiempo de permanencia bajo una fuente de RUV en el que se generan ROS con y sin FP.

• FACTOR DE PROTECCIÓN DE MUTACIÓN:

– Capacidad de prevenir la mutación de gen p53.

• FACTOR DE PROTECCIÓN INFRARROJA Y VISIBLE.


¿Existen evidencias de que la fotoprotección previenefotoprotección previene

el cáncer cutáneo?


Los fotoprotectores reducen significativamente el carcinoma escamoso• Darlington et al Arch Dermatol 2003: Nivel II evidencia Estudio aleatorizado• Darlington et al. Arch Dermatol 2003: Nivel II evidencia Estudio aleatorizado.

FPs REDUCEN significativamente las queratosis actínicas.

• Green et al. Lancet 1999: 1621 pacientes. Nivel II evidencia FPs PREVIENENfrente al carcinoma espinocelular.

• Naylor et al. Arch Dermatol 1995. Estudio controlado: Los FPs reducen significativamente el cáncer cutáneo por SUPRIMIR lesiones precancerosas.

• Thompson et al. N Eng J Med 1993: 431 pacientes Nivel II evidencia La aplicación repetida de FPs reduce significativamente el desarrollo de queratosis actínicas en comparación con placeboqueratosis actínicas en comparación con placebo.


Los fotoprotectores reducen significativamente el carcinoma escamoso


Los fotoprotectores dudosamente reducen el carcinoma basocelular

• Kricker et al Int J Cancer 1995: Nivel evidencia IV: Observa elevada incidencia• Kricker et al. Int J Cancer 1995: Nivel evidencia IV: Observa elevada incidencia de CA basocelular en usuarios de FPS (por la radiación intermitente recibida).

• Green et al. Lancet 1999: Nivel II evidencia. Único ensayo clínico controlado:

• CONCLUSIÓN: FPs no previenen ni favorecen el carcinoma basocelular.

• La incidencia de carcinoma escamoso se redujo mientras que la de C• La incidencia de carcinoma escamoso se redujo mientras que la de C. basocelular no, aunque sí se observaba una tendencia a la reducción. Es un ensayo realizado en Australia.

C O S• LIMITACIONES:

• FPS 16 sin fotoprotección específica UVA.

• Estimación de 20 años para desarrollar de carcinoma basocelular el• Estimación de 20 años para desarrollar de carcinoma basocelular, el estudio de 4,5 años.

• El grupo control sabía que no estaba utilizando ningún fotoprotector.


Los fotoprotectores dudosamente reducen el carcinoma basocelular


PublicacionesPublicaciones

• Estudio Nambour• Estudio Nambour.

• 1383 participantes.

• Objetivo: influencia de fotoprotector en aparición de otro CBC.Objetivo: influencia de fotoprotector en aparición de otro CBC.

• Resultados:

• 1ºCBC: HR 1,04[0,79,1,5].

• 2ºCBC: 0,82 [0,59,1,15].

• Conclusión: tendencia que indica efecto preventivo del fotoprotector.

• Dada la diferencia en el riesgo entre el evento primario y la recurrencia en el uso de fotoprotector diario parece que sí apoya un efecto preventivo del CBB.


MelanomaMelanoma

• CONTROVERSIA:CONTROVERSIA:

• ¡¡¡Los FPS ↑ incidencia de melanoma!!!

• Las cremas fotoprotectoras incrementan el nº nevus melanocíticos. Nivel IV evidencia (Autier, J Natl Cancer Inst 1998).

• El uso de fotoprotectores puede incrementar el riesgo de melanoma (Garland, 1992. Westerdahl 2000).1992. Westerdahl 2000).

• Los FPs no previenen la aparición de nevus melanocíticos (De Maleissye MF et al. Pediatr Dermatol 2012. Revisión Sistemática).

• Justificación:

• Los estudios eran con FPS bajos (4-10).

Al f t t t it l it á ti l l• Al usar fotoprotectores se evita el eritema y se exponen más tiempo al sol.

• Sesgo de recuerdo pues son estudios retrospectivos.


MelanomaMelanoma

• CONTROVERSIA:CONTROVERSIA:

• Los FPs previenen frente a melanoma.

• Los FS no incidencia de melanoma (Hunchrek M et a. Am J Public Health 2002. Metaanálisis. 9067 pacientes confirman que los FP no inducen melanoma).

• El uso regular de FS pueden disminuir el melanoma (Green AC et al. J ClinEl uso regular de FS pueden disminuir el melanoma (Green AC et al. J Clin Oncol 2011).



• 1621 residentes de Nambour1621 residentes de Nambour.

• Edad: 25-75 años.

• Aleatorizados:

– Uso de fotoprotector*

• Diario.

• A discreción.

– Ingesta de beta-caroteno 30 mg/día o placebo.

• Periodo de Estudio:

– 1992-1996.

Seg imiento 2006– Seguimiento: 2006.

• Variable dependiente: aparición de melanoma.*FPS 16. En cabeza, cuello, brazos y manos cada mañana (reaplicación si es necesaria)



• Aparición de Melanoma:Aparición de Melanoma:

– Fotoprotector diario: 11.

– Fotoprotector a discreción: 22.p

– Reducción en melanoma: HR 0,5; IC95% 0.24 a 1.02; p=0,051.

– Reducción Melanoma Invasivo: HR 0,27;IC95% 0,08 a 0,97;p=0,045.

Reducción en todas las localizaciones– Reducción en todas las localizaciones.

– El betacaroteno no efecto.


AntioxidantesAntioxidantes

• Previenen el daño fotooxidativoPrevienen el daño fotooxidativo.

• Principal efecto fotobiológico sobre la RUVA.

• Modificación del SPF≤4.

• Otros efectos.

Aloe vera G d Bl k t

Inhiben la supresión causada por UVB R d it (SPF 4)Green and Black tea

Vit C y EN-acetilcisteinPolipodium Leucotomos

Reducen eritema (SPF 4)Reducen dímeros de timinaReducen daño en el ADN por RUVA (8OH-guanosine) Reducen mutaciones en p53Polipodium Leucotomos

ResveratrolMycosporina…

Reducen mutaciones en p53 Protegen fibroblastos de RUVInhiben la fotoisomerización del ác. urocánico

Gonzalez S, Philips N, Gilaberte Y. Photoprotection: update in UV- filter molecules, the new age of sunscreens. G Ital Dermatol Venereol 2010;145:515-523.


Polypodium leucotomus oral reduce formación de dímeros de timina en humanos

PL reduce daño genómico (Dimeros TIMINA)Cortesía del Dr. S. González


Preserva las células de LangerhansPreserva las células de Langerhans

No hay estudios en humanos queNo hay estudios en humanos que prueben su efectividad en la prevención

del cáncer cutáneo

Cortesía del Dr. S. González

Administración oral de PL en humanos preserva número y morfología de CL


Enzimas reparadores del ADNEnzimas reparadores del ADN

• FotoliasaFotoliasa.

• T4N5 endonucleasa.


Enzimas reparadores del ADNEnzimas reparadores del ADN

Enzima oxoguanina glicoxilasa 1 (OGG1)Enzima oxoguanina glicoxilasa 1 (OGG1)

Cataliza el primer paso en el proceso de escisión-reparación de bases, un proceso que retira las bases guanina con daño oxidativo, la 8-hidroxi-2-desoxiguanina, del ADN Aplicando esta enzima derivada de plantas y encapsulada en liposomasADN. Aplicando esta enzima derivada de plantas y encapsulada en liposomas-carcinogénesis animal.

Oligonucleótidos de timidina

Se trata de fragmentos de ADN, en concreto dinucleótidos de timidina, homólogos a la secuencia que se repite en un tercio del telómero TTAGGG, sustrato más común para los fotoproductos de la irradiación con luz ultravioleta. La aplicación de estos p p poligonucleótidos pone en marcha un mecanismo SOS-like o de rescate de la célula cuando se expone a la radiación UV pero sin que dicha irradiación haya tenido lugar, como la melanogénesis, lo que mejora la capacidad de la piel de reparar el daño en el ADN sin necesidad de irradiación UV previa.


Enzimas reparadores del ADNEnzimas reparadores del ADNLa utilización de estos oligonucleótidos en ratones ha demostrado reducir el desarrollo de carcinomas espinocelulares y basocelulares en ratones. En cuanto al mecanismo de esta acción anticarcinogenética, está reducir la expresión de COX-2 y la proliferación celular, aumentar la apoptosis y disminuir significativamente los CPD y la expresión de-8-hidroxi-2'-deoxiguanosina.

En resumen, la aplicación tópica de enzimas reparadoras del daño en el ADN o de oligonucleótidos que aumentan la capacidad endógena para la reparación del ADN g q p g p ppuede conseguir protección frente a la radiación UV y disminuir la fotocarcinogénesis.

FOTOLIASA: enzima presente en plantas bacterias reptiles anfibios y marsupialesFOTOLIASA: enzima presente en plantas, bacterias, reptiles, anfibios y marsupiales e incluso en placentas de mamíferos, que absorbe la luz visible y utiliza la energía para romper el anillo ciclobutanos, un mecanismo denominado fotoreactivación. Estudios tanto in vivo como in vitro utilizando una fotoliasa derivada de las cianobacterias Anaystis nidulans encapsulada en liposomas demuestran reducir tanto la apoptosis como la producción de dímeros de ciclobutano pirimidina.



CONCLUSION

• Aplicación tópica de un producto con fotoliasa y filtros UV durante 1-2 meses mejoró el campo de canceriación clínica, histológica y molecularmente.

• Limitaciones:• Limitaciones:

– Sólo 6 y 7 pacientes respectivamente.

– No grupo control solo con los filtros UV.No grupo control solo con los filtros UV.


Melanoma y exposición solarMelanoma y exposición solar

• Exposición solar intermitente y quemaduras incrementan el riesgo mientras laExposición solar intermitente y quemaduras incrementan el riesgo mientras la exposición solar crónica puede ser protectora (Newton-Bishowp et al, 2011).

• Melanoma es más frecuente en trabajadores de interior que aquellos al aire libre (Pukkala et al 2009)libre (Pukkala et al, 2009).

• Exposición solar antes del diagnóstico se asocia a mejor supervivencia en pacientes de melanoma (Rosso et al, 2008).

• Países europeos más soleados menor incidencia de melanoma y mortalidad (Shipman et al, 2011).



• Este trabajo demuestra en animales que el gen BRAF determina que la radiación UV acelere o no la melanomagénesis.


• En piel de ratones, cuyos melanocitos expresan la mutación BRAF V600E,,el fotoprotector retrasa la aparición de melanomas inducidos por rUV pero sólo proporciona una fotoprotección parcial .

• *160 mJ.cm-2 UVA/UVB semana, ,6 meses

• *Fotoprotector amplio espectro UVB/UVA SPF50 aplicado enUVB/UVA SPF50, aplicado en cantidad suficiente media hora antes de exposición UVR.


El lado oscuro de la fotoprotecciónEl lado oscuro de la fotoprotección

• Relación entre exposición solar y mortalidad por todas las causasRelación entre exposición solar y mortalidad por todas las causas.

• 29.518 mujeres suecas.

• Estudio prospectivo de 20 años.p p

• Edad: 25-64 años.

• Controlado por múltiples variables confusoras.

• No se midieron niveles de vitamina D.


El lado oscuro de la fotoprotecciónEl lado oscuro de la fotoprotección

La tasa de mortalidad fue más o menos el doble comparada con el grupo con la mayor exposición solar. Las mujeres con una exposición solar normal no mostraron ese riesgoesgo

ASOCIACIÓN ENTRE BAJA EXPOSICIÓN SOLAR Y DÉFICIT DE VITAMINA D


CONCLUSIÓN:

• Relación inversa entre 25(OH)D con riesgo de muerte por enfermedad cardiovascular, cáncer y otras causas.

• Suplementos de vitamina D3 reducen significativamente la mortalidad global en ancianos.

• Más estudios para precisar dosis y duración óptima de suplementación y si es mejor D3 que D2.


Relation between sunscreen layer thickness and vitamin D production after UVB exposure: a

randomized clinical trial • 37 adultos voluntarios.

• Piel clara.

• Fotoprotector inorgánico (SPF 8).

• 25% superficie corporal.

• UVB 3 MED.

• 4 sesiones (cada 2-3 días).

• 25 (OH)D• 25 (OH)D.

Faurschou A, et al. Br J Dermatol 2012;167:391-395


20% exposición a UVB usando fotoprotector20% exposición a UVB usando fotoprotector en condiciones reales

Powers JG et al. Cut Med Surg 2012;12:1085-95


Distribución de vitamina D según uso deDistribución de vitamina D según uso de fotoprotector en niños oscenses

N=143 N=46

36+13,1 23,5+12,8Media 25(OH)D

P=0,007


Relación FPS y horas de sol

Correlación lineal significativa el número de horas de sol es también superior en

verano que en el resto de las estaciones.


Relación FPS y horas de sol

10 000 UI i ió10.000 UI por exposición.5-10 minutos de exposición en brazos y piernas o manos, brazos y cara, 2-3 veces por semana


UVB-Dímeros T-T UVB-VITD SÉRICA DÍMEROS T-T-VITD

CONCLUSIÓNLa síntesis de vitamina D va ligada a producción de dímeros T-T por la RUV


• Los daneses más dímeros que los españoles. Y los de la playa en su conjunto, más que los del esquí.

• Los daneses estuvieron más horas expuestos por lo que tienen más dímeros• Los daneses estuvieron más horas expuestos, por lo que tienen más dímeros.

• Correlación de 0,68 entre la rUVB los dímeros de timina urinarios sin influir.

• 52% tenían déficit de vitamina D antes de le exposición solar que pasó a ser de52% tenían déficit de vitamina D antes de le exposición solar que pasó a ser de 13% tras la vacación. Sin embargo, entre los esquiadores, los diferentes pasaron de 52 a 31%.

• No encontraron influencia en los modelos de los fotoprotectores o los fototipos• No encontraron influencia en los modelos de los fotoprotectores o los fototipos , probablemente por la variabilidad de la gente a la hora de aplicar el fotoprotector.

• Los niveles de dímeros y de vitamina D estuvieron correlacionados. Trabajos en ratones muestran que en la piel la vitamina D ejerce efectos de supresión de proliferación, aumento de diferenciación y de la reparación del ADN que mostraría que contrarresta este dañomostraría que contrarresta este daño.


¿Existen evidencias de que la fotoprotección previenefotoprotección previene

la fotoinmunosupresión?


• TÓPICOS:

– Filtros.

– Antioxidantes.

– Reparadores del ADN.

• ORALES:

– Sustancias botánicas.

– Grasas.

– Otros antioxidantes.

ESTIMULANTES MELANOGÉNESIS• ESTIMULANTES MELANOGÉNESIS:

– Melanotan

Gilaberte Y, Gonzalez S. Novedades en fotoprotección. Actas Dermosifiliogr 2010


Broad-spectrum susnscreens provide better protection from l l i l i l d di i d l li hsolar ultraviolet-simulated radiation and natural sunlight-

induced immunosuppression in human beings. Moyal DD et al. J Am Acad Dermatol 2008;58:S149-54)

Fotoprotector A: FPSB 9 PFSA 9Fotoprotector B: FPSB 9 FPSA 2Fotoprotector C: FPSB 25 FPSA 13Fotoprotector D: FPSB 25 FPSA 6


Suzanne M, et al. Nutritional abrogation of photoimmunosuppression: in vivo investigations. Photodermtol Photoimmnol Photomed 2014; 30:12-127


¿Previenen los fotoprotectores el cáncer cutáneo en pacientes trasplantados?

• 40% de todos los cánceres en trasplantados son de piel• 40% de todos los cánceres en trasplantados son de piel.

• 90% de sus tumores de piel son escamosos y menos CBC.

• Mayor agresividad.Mayor agresividad.


Prevención de queratosis actínicas en trasplantadostrasplantados

SPF >50 (filtros orgánicos UVB y A)

Ulrich C et al. Prevention of non-melanoma skin cancer in organ transplant patients by regular use of a sunscreen: a 24 months, prospective, case-control study. Br J Dermatol 2009;161(Suppl 3)78-84.


Prevención de aparición de nuevos tumoresPrevención de aparición de nuevos tumores• 60% de trasplantados padecerán un cáncer cutáneo.• 75% de ellos tendrán otro en 5 años.• Medidas:

– Cambio del tratamiento inmunosupresor.Cambio del tratamiento inmunosupresor.– Retinoides sistémicos.– Estrategias tópicas:

» Uso de enzimas reparadores del ADN: T4 endonucleasa V.» Inhibidor de la ornitina decarboxilasa: a-difluorometilornitina.» Agonistas del receptor toll-like 7/8: resiquimod.g p q» Ingenol mebutato.

– Estrategias Sistémicas: Afamelanotido» Afamelanotido

» Capecitabina (prodroga del 5-fluorouracilo).

Surber C et al. Photoprotection in trasnplant recipients. Curr Probl Dermatol 2012;43:171-196.


Ensayo clínico de afamelanotido en trasplantados

• El primer ensayo clínico en SuizaEl primer ensayo clínico en Suiza.

• Sobre todo, patologías donde los fotoprotectores ofrecen limitado beneficio, como aquellas fotodermatosis producidas por radiación solar no UV.


FotoinmunodepresiónFotoinmunodepresión

PREVENIR ALERGIAS Y AUTOINMUNIDAD

FAVORECE LA FOTOCARCINOGÉNESIS

PROTEGER DE MICROORGANISMOS

FAVORECE EL FOTOENVEJECIMIENTO

Schwarz T and Beissert S. Milestone in Photoimmunology. JID 2013;133:E7-E10



• Hay que ver esta regulación como una forma de control de las respuestas• Hay que ver esta regulación como una forma de control de las respuestas inmunes que pueden ser dañinas. Así la UVR induce inmunosupresión que inhibe el sistema inmune adaptativo pero estimula el innato. Este protege frente al ataque microbiano y reduce las reacciones alérgicas y autoinmunes Poral ataque microbiano y reduce las reacciones alérgicas y autoinmunes. Por tanto, la exposición solar es crucial y fisiológica, queda por establecer la dosis óptima de rUV para cada individuo.

Fotoinmunosupresión crónica aumenta el riesgo de cáncer cutáneo (Euvrard et• Fotoinmunosupresión crónica aumenta el riesgo de cáncer cutáneo (Euvrard et al, 2003).

• Efecto sobre riesgo de infecciones:

– Exacerbación de herpes (Chapman et al, 1995).

– Disminuye la sobreinfección por S. aureus en atópicos:

• rUV estimula el sistema inmune innato: aumento de péptidos antimicrobianos.



• Beneficios de la supresión de la inmunidad adaptativa:• Beneficios de la supresión de la inmunidad adaptativa:

– Hipótesis: la presencia de linfocitos T en la piel puede potenciar la autoinmunidad.

– Cierto nivel de fotoinmunosupresión (exposición solar diaria) puede prevenir fenómenos de autoinmunidad.


FotoinmunoregulaciónFotoinmunoregulación

PREVENIR ALERGIAS Y AUTOINMUNIDAD

FAVORECE LA FOTOCARCINOGÉNESIS

PROTEGER DE MICROORGANISMOS

FAVORECE EL FOTOENVEJECIMIENTO

LA EXPOSICIÓN SOLAR ES CRUCIAL Y FISIOLÓGICALA EXPOSICIÓN SOLAR ES CRUCIAL Y FISIOLÓGICA

Schwarz T and Beissert S. Milestone in Photoimmunology. JID 2013;133:E7-E10


ConclusionesConclusiones

• Existen evidencias de que el uso de fotoprotectores previene las queratosis• Existen evidencias de que el uso de fotoprotectores previene las queratosis actínicas y carcinoma escamoso, muy probablemente el melanoma, y quizás el carcinoma basocelular.

• Los fotoprotectores y otras sustancias fotoprotectoras son efectivas en prevenir las queratosis actínicas y la fotoinmunosupresión, respectivamente en trasplantados.

• Determinados sustratos genéticos van a condicionar estrategias fotoprotectoras individualizadas para prevenir el cáncer de piel

• Hacen falta más estudios para determinar la efectividad de las nuevasHacen falta más estudios para determinar la efectividad de las nuevas sustancias fotoprotectoras en la prevención del cáncer cutáneo.

• La fotoprotección ha de estar integrada en una estrategia de Salud.

fotoppy protección y fotoinmunoprotección dra....

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