Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni EgyetemenAzonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

G-FEHÉRJE KAPCSOLT RECEPTOROK

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni EgyetemenAzonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Berki Tímea és Boldizsár FerencJelátvitel

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Nevezéktan

• G-proteinhez kapcsolt receptor (GPCR) • Hét-transzmembrán domén receptor• 7-TM receptor• Heptahelikális receptor • Szerpentin receptor • G-protein-linked receptor (GPLR)

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

7-transzmembrán (7-TM) receptorok

Ligand-kötés

Ga C-terminális farok

egyéb Ga felszínek

Hélix 8 (Gbg-kötés)

Ga-kötés

Interakciós felület

IL1 IL2 IL3

EL1 EL3EL2Extracelluláris hurkok

(EL1-3)

Intracelluláris hurkok(IL1-3)

N

C

GRK foszforiláció(Deszenzitizáció)

PKC foszforiláció(Deszenzitizáció)

PKC foszforiláció(Deszenzitizáció)

Palmitiláció(Lipid raft lokalizáció)

N-Glikoziláció(Receptor ”folding, trafficking”)

E/DRY motívum(Receptor aktivitás és

protein-protein interakció)

Plazma membrán

TM1

TM2

TM3

TM4

TM5

TM6

TM7

Transzmembrán hélix(TM1-7)

TM4

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

GPCR

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

A 7-TM receptorok szerkezete

Oldalnézet

Intracelluláris nézet

TM1

TM4

TM5

TM6

TM7

Hélix 8

IL 1IL2

IL3

EL1

EL2

EL 3N

CTM2

TM3

Intracelluláris hurkok

Extracelluláris hurkok

TM1

TM2

TM3 TM

4

TM5

TM6

TM7

Hélix 8

IL1

IL3

EL1EL2

EL3N

C

Ga-kötő felület

Nem-kovalens kötés

IL2

TM1

TM2 TM

4

Hélix 8

IL1

IL2

IL3

EL1

EL2

EL3NC

TM7

TM6

TM3

TM5

Ga

TM1

TM5

TM6TM

7

Hélix 8

N

CTM4

TM2 Gα

TM3

GaA Ga

C-terminális farka

Agonista

Aktív GPCRInaktív GPCR

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

GPCR altípusok

• A osztály (1) – Rodopszin-szerű • B osztály (2) – Szekretin receptor család• C osztály (3) – Metabotróp glutamát/feromok • D osztály (4) – Fungal mating feromon

receptorok • E osztály (5) – Ciklikus AMP receptorok • F osztály (6) – Frizzeled/Smoothened

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

7-TM receptorok (G-fehérje kapcsolt receptorok, GPCR)

GDP

gba

gb

GTP

a

GTP

gba

GDP

gba

Plazma membrán

Citoplazma

GDP GTP

G-fehérje kapcsolt receptor(GPCR)

Jel molekula

Inaktív G-fehérje

Aktivált G-fehérje alegység

GTP

gba

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

G-fehérjék

GDP

β

β

GTP

Gi

G-fehérje kapcsolt receptor(GPCR)

FoszfolipázokIon csatornák

Rho-t aktivál

Ion csatornaPI3K

FoszfolipázokAdenilát ciklázokReceptor kinázok

GTP

Gs

GTP

Gq

GTP

G12/13

GTP

Ca2+

PLCPIP2 DAG

IP3

cAMP

Adenilátcikláz

ATPcAMP

Adenilátcikláz

ATP

Plazma membrán

Citoplazma

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

G-fehérje heterotrimer

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Katekolamin hormon szintézis

CO2–+H3N

OH

Tirozin

Tirozin

hidroxiláz

CO2–+H3N

OHDihidroxi

fenilalanin(L-DOPA)

OH DOPA

dekarboxiláz

Dopamin

+H3N

OH

OH

Dopamin

β-hidroxiláz

Dopamin

+H3N

OH

OHHO Fenetanolamin

N-metiltranszferáz

Epinefrin

N

OH

OHHO

H2+

H3C

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Epinefrin és analógjai

HO

HO

OH

CH3

HN

Epinefrin (adrenalin)Tiramin HCL

HO

NH2

.HCL

OH

CH3

HN

Efedrin szulfát

CH3

2

.H2SO4

Pszeudoefedrin HCL

OH

CH3

HN

CH3

.HCL

Dexamfetamin szulfát

NH2

CH3

2

.H2SO4

Amfetamin szulfát

NH2

CH3

2

.H2SO4

Feniletanolamin szulfát

NH2

OH

2

.H2SO4

Izoprenalin HCL

N

OH

.HCL

HHO

HO

CH3

CH3

Orciprenalin szulfát

N

OHH

HO

OH

CH3

CH3

.H2SO4

2

.H2SO4

2Salbutamol szulfát

N

OHH

HOCH3

CH3HO

CH3

.H2SO4

2Terbutalin szulfát

N

OHH

CH3

CH3

CH3

HO

OH

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

cAMP-PKA útvonal

PO4-függőcsatorna

Gα-függőcsatorna

cAMP-függőcsatorna

Receptor

Inaktív PKA AktíváltPKA

GTP

gba

Adenylylcyclase

R

R

C

C

cAMP

cAMP

cAMP

cAMP

R

R

C

C

C

C

RcAMP

cAMP

RcAMP

cAMP

CRE

CREB

cAMP Response Element

Gén expresszióP

CREBP

CREB

ATP cAMP

GTP

a

Sejmag

PcAMPGTP

a

P

ADP

ATP

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Epinefrin primer hatásai májsejtekben

AcetilkolinStressz szignál „fight or flight”

Protein Kináz A

Glükóz-6-Foszfatáz

Pyr Kináz

Fruktóz-2,6-biszfoszfatáz

Piruvát

PEP

Fruktóz-1,6-bisP

Fruktóz-6-PFruktóz-2,6-biszP

Fruktóz-1,6-biszfoszfatáz PFK-1

Glükóz-6-P

Glükóz

Glükóz-1-P Glikogén

GlikogénFoszforiláz

Glikogén Szintáz

P

P

P

FoszforilázKináz AP

P

cAMPATP

Adenilát Cikláz

GDP

gb

as

EpinefrinReceptor

Májsejt belseje

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Glukagon jelátvitel

Hasnyálmirigy Alacsony vér glükóz szint

Protein Kináz A

Glükóz-6-Foszfatáz

Pyr Kináz

Fruktóz-2,6-biszfoszfatáz

Pituvát

PEP

Fruktóz-1,6-bisP

Fruktóz-6-PFruktóz-2,6-

biszP

Fruktóz-1,6-biszfoszfatáz

PFK-1

Glükóz-6-P

Glükóz

Glükóz-1-P Glikogén

GlikogénFoszforiláz

Glikogén Szintáz

P

P

P

P

cAMPATP

Adenilát CiklázGDP

gb

as

Glukagon(Epinefrin)

Receptor

Máj sejt belseje

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Szerotonin receptor

Szerotonin receptor → G-protein → adenil cikláz → ATP → cAMP →PKA → cAMP Response Element (CRE) → Génexpresszió

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Szerotonin receptorok típusai

Család Mechanizmus Eredmény

5-HT1 Intracelluláris cAMP szint csökkentése Inhibitoros

5-HT2 Intracelluláris IP3 és DAG csökkentése Excitatorikus

5-HT3 Plazmamembrán depolarizáció Excitatorikus

5-HT4 Intracelluláris cAMP szint növelése Excitatorikus

5-HT5 Intracelluláris cAMP szint csökkentése Inhibitoros

5-HT6 Növekvő intracelluláris cAMP szint Excitatorikus

5-HT7 Intracelluláris cAMP szint növelése Excitatorikus

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Receptor deszenzitizáció

GRKATP ADP

Arrestin

PPP

PPP

G-fehérje kapcsolt receptor kináz

Aktív receptor Deszenzitizált receptor