antig én receptorok
DESCRIPTION
Antig én receptorok. Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet. B sejtek. B sejt receptor. antitest= immunglobulin. könnyű lánc. ( or ). nehézlánc. Immunoglobulin- domén. light chain (L). Fc region. heavy chain (H). heavy chain (H). Immunoglobulin s zerkezet. light chain (L). - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Antigén receptorok
Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet
B sejt receptor
B sejtek
antitest= immunglobulin
( or )
nehézlánc
könnyű lánc
Immunoglobulin-domén
heavy chain (H)
light chain (L)
heavy chain (H)
light chain (L)
Immunoglobulin szerkezet
Fc region
IgG
A nehéz lánc az effektor funkciót határozza meg
vagy vagy vagy vagy
• hízósejtekhez és bazofilekhez kötődik (allergia)• nyálkahártya
felszíneken
• osztályváltást követően dominál
• a B sejtek felszínén (B sejt receptor része)
• monomer formában a B sejteken
• a primer immunválaszban
• erős komplement aktiváció
Effektorfunkció
B sejt
(IgM és IgD)
plazma sejt:
szecernált immunoglobulinok
plazmasejtek
Alacsony affinitású IgMNagy affinitású IgG
IgM
NC
B sejt receptor
B sejt
Alternatív splicing
Alternatív RNS érés révén keletkeznek a transzmembrán és szecernált immunoglobulin molekulák
B sejt receptor komplex
IgM és IGDJelátviteli egység
Pre-B sejt receptor
ITAM motívum: immunoreceptor tyrosine based activation motif
(ITIM motívum: immunoreceptor tyrosine based activation motif)
A BCR keresztkötése az ITAM-ok src kinázok általi foszforilációját okozza
A Syk kötődik a foszforilált ITAM-okhoz és aktiválódik
A Syk további kinázokat foszforilál és aktivál
B sejt aktiváció
T sejtek
T sejt receptor complex
Figure 3-12
Figure 3-1 part 2 of 2
T sejt receptor komplex
• Humán genom: ~ 21 000 gén
• Ha egy gén egy fehérjét kódol, hogyan tud az immunrendszer specifikus felismerő struktúrát létrehozni minden lehetséges környezeti antigénre/epitópra (~107)?
Szomatikus génátrendeződés
Susumi Tonegawa, Nobel Prize 1987
B
T sejtek
TCR génátrendeződés (thymus)
Kombinációk 40 X 5 30 X 4 65 X 27 X 6
200 + 120 10,530
320 10,530X = 3,369,600
V(D)J:
H/L:
Szerencsés véletlen folytán a transzpozon terminális szekvenciái megfelelő lokalizációba kerültek, mely lehetővé tette az intramolekuláris szomatikus rekombinációt
A porcos halaktól kezdve megfigyelhető
Az immunrendzer evolúciójaAz immunrendzer evolúciója
V(D)J rekombinációRecombinase Activator Gene Products,
RAG1 and RAG2
Figure 2-18V(D)J rekombináció
Recombinase Activator Gene Products, RAG1 and RAG2
P nukleotidok hozzáadása N-nukleotidok hozzáadása
Junkcionális diverzitás – ennek van e legjelentősebb hozzájárulása az antigén receptorok diverzitásához
1) Nukleotid hozzáadása
2) Nukleotid deléció
3) Néhány D szegmens 3 leolvasási kerettel olvasható
V D J
Junkció
Antigén receptorok diverzitásának kialakulási mechanizmusai
1) Csíravonal diverzitás
2) Kombinatorikus diverzitás (V x [D] x J)
(H x L)
3) Junkcionális diverzitásV(D
)J r
ekom
biná
ció
Post
-V(D
)J r
ekom
biná
ció
4) Receptor editing (átszerkesztés) és revízió
5) Szomatikus hipermutáció
A rekombináció egyidejűleg csak egy allélon folyik. Az egyik allélnem-produktív rekombinációja esetén a másik allél rendeződik át.
Az első allél funkcionális gént eredményező átrendeződése megakadályozza a második allél átrendeződését
Allélikus exklúzió - egy Ig per B-sejt
Receptor editing (csontvelő) Receptor revízió (perifériás nyirokszervek)
Deamination
Cytosine Uracil
AID
Neuberger M, BCI’2004
Szomatikus hipermutáció (affinitás érés során)
hibagenerálás javítás, mutációk
Izotípusváltás aktivált B sejtekben
Izotípus váltás
• Irreverzibilis
• Csak miután az adott B sejt találkozott antigénjével• Mechanizmusa nem teljesen ismert
– AID enzim szerepe
– DNS repair enzimek szerepe
– helper T sejtek szerepe
Osztályváltás (perifériás nyirokszervek
V(D)J rekombináció (csontvelő)
B sejtek
Omenn syndroma (Rag mutáció)
Kiméra antitestek
V - egérbőlC - emberből
Humanizált
hipervariábilis régió egérből,a többi rész emberi
Teljesen humán
Három különböző rekombináns antitest típus
Az antitestek humán terápiás felhasználása
Bayry J et al. (2007) Monoclonal antibody and intravenous immunoglobulin therapy for rheumatic diseases: rationale and mechanisms of action Nat Clin Pract Rheumatol 3: 262–272
Intravénás immunglobulin (IVIG) terápia
1. Antitesttermelés hiánya esetén
2. Fertőzések esetén
3. Autoimmun és gyulladásos betegségek esetén