gepatologiahepatology.org.ua/wp-content/uploads/2016/06/gepatologia_31.pdf · СПОНТАННЫЙ...

ЛЬВІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГОМІНІСТЕРСТВА ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

DANYLO HALYTSKY LVIV NATIONAL MEDICAL UNIVERSITYMINISTRY OF HEALTH OF UKRAINE

Благодійний фонд «Антигепатитний центр імені С.П. Боткіна»Charitable foundation “S.P. Botkin antihepatitis centre”

НАУКОВО-ПРАКТИЧНИЙ МЕДИЧНИЙ ЖУРНАЛSCIENTIFIC-PRACTICAL MEDICAL JOURNAL

ГЕПАТОЛОГІЯGEPATOLOGIA

№ 1 (31), 2016

Журнал зареєстрований в міжнародних наукометричних базах даних: РИНЦ (Російський науковий індекс цитування), Index Copernicus (36.73)

Journal indexed in scientometric international databases: RSCI (Russian Science Citator Index), Index Copernicus (36.73)

Львів – 2016Lviv – 2016

НАУКОВО-ПРАКТИЧНИЙ МЕДИЧНИЙ ЖУРНАЛГОЛОВНИЙ РЕДАКТОРБ.А. Герасун

РЕДАКЦІЙНА КОЛЕГІЯВ.І. Вдовиченко (Львів)Ж.І. Возіанова (Київ)О.Б. Ворожбит (відповідальнийсекретар, Львів)І.С. Гайдаш (Луганськ)О.А. Голубовська (Київ)Р.Ю. Грицко (Львів)Б.С. Зіменковський (Львів)О.М. Зінчук (Львів)В.В. Колдунов (Дніпропетровськ)В.Ф. Марієвський (Київ)Г.А. Мартинюк (Рівне)М.К. Мамедов (Баку, Азербайджан)Л.В. Мороз (Вінниця)Є.В. Нікітін (Одеса)Є.Я. Скляров (Львів)І.М. Шевчук (Івано-Франківськ)

РЕДАКЦІЙНА РАДАМ.А. Андрейчин (Тернопіль)І.А. Боброва (Київ)К.І. Бодня (Харків)Н.О. Виноград (Львів)Н.Б. Губергріц (Одеса)Б.М. Дикий (Івано-Франківськ)Г.М. Дубинська (Полтава)І.Л. Кляритська (Сімферополь)Т.Н. Лопаткіна (Москва, Росія)Ю.І. Мазур (Львів)В.П. Малий (Харків)М.І. Михайлов (Москва, Росія)М.С. Регеда (Львів)К.Л. Сервецький (Одеса)С.І. Ткачук (Львів)С.В. Федорченко (Київ)Н.В. Харченко (Київ)В.В. Чоп’як (Львів)

Рекомендовано до видання Вченою радоюЛНМУ імені Данила Галицького

(протокол № 02-ВР від 21.03.2016 р.)Здано на складання 30.03.2016Підписано до друку 01.04.2016

Папір офсетний. Друк офсетний.Наклад 500 прим.

Заснований у 2008 р.Виходить щоквартально.ISSN 2070-8904Розповсюдження журналу через редакцію.

Свідоцтво про державну реєстраціюСерія КВ № 13915-2888РВідповідно до постанови ВАК України від 13 липня 2015 № 747 журнал «Гепатоло-гія» включено до переліку фахових видань України, в яких можуть публікувати-ся результати дисертаційних робіт на здобуття наукових ступенів доктора і кандидата наук у галузі медицини.

Засновники і видавець:Львівський національний медичнийуніверситет ім. Данила Галицького

Благодійний фонд «Антигепатитнийцентр імені С.П. Боткіна».

Адреса редакції:Кафедра інфекційних хвороб ЛНМУімені Д. Галицького,м. Львів, 79010, вул. Пекарська, 54.тел./факс: (032) 276-92-20e-mail: [email protected]

facebook.com/GepatologiaЗав. редакцією А.М. Задорожний

Друк:ФОП С. А. Прокоповичe-mail: [email protected]

Літературний редактор:Ольга Дорошенко

Технічний редактор:Тарас Захарків

Матеріали друкуються українською таросійською мовами.Рукопис рецензується.Редколегія залишає за собою праворедагування.За вірогідність інформації та рекламивідповідають автори та рекламодавці.У разі передруку – обов’язкове посилання на журнал.

3

EDITOR-IN-CHIEFB.A. H(G)erasun

EDITORIAL BOARDV.I. Vdovychenko (Lviv)Zh.I. Vozianova (Kyiv)O.B. Vorozhbyt (executive secretary, Lviv)I.S. Haidash (Luhansk)O.A. Holubovska (Kyiv)R.Yu. Hrytsko (Lviv)B.S. Zimenkovskyi (Lviv)O.M. Zinchuk (Lviv)V.V. Koldunov (Dnipropetrovsk)V.F. Marievskyi (Kyiv)H.A. Martynjuk (Rivne)M.K.Mamedov (Baku, Azerbaijan)L.V. Moroz (Vinnytsya)Ye. V. Nikitin (Odessa)Ye.Ya. Sklyarov (Lviv)I.M. Shevchuk (Ivano-Frankivsk)

EDITORIAL COUNCILM.A. Andreichyn (Ternopil)I.A. Bobrova (Kyiv)K.I. Bodnya (Kharkiv)N.O. Vynograd (Lviv)N. B. Huberhrits (Donetsk)B.M. Dykyi (Ivano-Frankivsk)H.M. Dubynska (Poltava)I.L. Klyarytska (Simferopol)T.N. Lopatkina (Moscow, Russia)Yu.I. Mazur (Lviv)V.P. Malyi (Kharkiv)M.I. Myhailov (Moscow, Russia)M.S. Reheda (Lviv)K.L. Servetskyi (Odessa)S.I. Tkachuk (Lviv)S.V. Fedorchenko (Kyiv)N.V. Harchenko (Kyiv)V.V. Chopyak (Lviv)

Recommended for publication by Scientifi c Council of Danylo Halytsky Lviv National Medical University

Off set paper. Off set printing.Number of copies printed 500.

Founded in 2008.Quarterly edition.ISSN 2070-8904Distribution of the journal at editorial offi ce.

Certifi cate of state registrationSeries КВ № 13915-2888РAccording to decree of Higher Attestation Commission of Ukraine from 13.07.2015 № 747 journal “Gepatologia” was includ-ed into the list of professional editions in Ukraine, where results of dissertation re-search for obtaining degrees of Doctor and Candidate in Medicine can be published.Founders and editor:Danylo Halytsky Lviv National Medical UniversityCharitable foundation “Antihepatitis Centre named aft er S.P. Botkin”Address of editorial offi ce:Department of infectious diseases, Danylo Halytsky Lviv National Medical UniversityLviv city, 79010, 54 Pekarska StreetTel/fax: (032) 276-92-20e-mail: [email protected]

facebook.com/GepatologiaDirector of editorial offi ceA.M. Zadorozhnyi

Print:Physical Enterprise S.A. Prokopovytche-mail: [email protected]

Copy editor:Olga Doroshenko

Technical editor:Taras Zaharkiv

Materials are published in Ukrainian and Russian languages.Manuscript is reviewed.Editorial board may edit materials submitted.Authors and advertisers are responsible foraccuracy of information and advertisements submitted.Reprinting is allowed with compulsoryreference to the journal.

4

ЗМІСТАктуальна проблемаС.М. Чуклін, С.С. ЧуклінСпонтанний бактеріальний перитоніт у хворих на цироз

печінки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Оригінальні дослідженняГ.М. Дубинська, Л.М. Сизова, Т.І. Коваль, О.М. ІзюмськаВплив поліморфізму генів TLR4 та TLR7 на швидкість

прогресування фіброзу печінки у хворих на хронічний гепа-тит С . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

М.М. Кондро, Д.О. Воєйкова, Л.І. Степанова, Т.М. Фалалеєва, Т.В. Берегова, Л.І. Остапченко

Вплив висококалорійного харчування на ферментативну активність основних комплексів електронно–транспортного ланцюга мітохондрій гепатоцитів за умов розвитку стеатоге-патозу різної етіології . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

В.П. Малый Поражение печени при псевдотуберкулезе . . . . . . . . . .

На допомогу практикуючому лікарю В.І. Вдовиченко, Т.В. Острогляд Безпечність запивання ліків з огляду на їх метаболізм в

печінці . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Діагностика та лікування асциту при цирозах печінки (практичний алгоритм) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Реферати . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

НекрологПам’яті видатної людини . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Інформація . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . 6

. . . . . 23

. . . . . 33

. . . . . 42

. . . . . 50

. . . . . 54

. . . . . 61

. . . . . 67

. . . . . 69

5

. . . . . 6

. . . . . 23

. . . . . 33

. . . . . 42

. . . . . 50

. . . . . 54

. . . . . 61

. . . . . 67

. . . . . 69

CONTENTSActual problemS. Chooklin, S. ChuklinSpontaneous bacterial peritonitis in patients with liver cirrhosis

Original researchesG.М. Dubinskaya, L.М. Sizovа, T.І. Koval, E.M. IzyumskayaTh e infl uence of TLR4 and TLR7 genetic polymorphisms

on the rate of liver fi brosis progression in patients with chronic hepatitis C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

M.M. Kondro, D.O. Voyeykova, L.I. Stepanova, T.M. Falalyeyeva, T.V. Berehova, L.I. Ostapchenko

Infl uence of high-calorie nutrition on enzymatic activity of basic complexes of electron transport chain of hepatocyte mitochondria under the condition of hepatic steatosis development of various etiologies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

V.P. MaliyLiver damage in pseudotuberculosis . . . . . . . . . . . . . . . . .

To help practitionerV.I. Vdovychenko, T.V. OstrogliyadSafety of taking medicines with water due to their metabolism

in the liver . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Diagnostics and treatment of ascite in liver cirrhosis (practical algorithm) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Abstracts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Obituary . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Information . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

6

УДК 616. 381-002-022

СПОНТАННИЙ БАКТЕРІАЛЬНИЙ ПЕРИТОНІТ У ХВОРИХ НА ЦИРОЗ ПЕЧІНКИ

С. М. Чуклін, С. С. Чуклін

Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, м. Львів, Україна

У статті наводяться сучасні літературні відомості про патогенез, діагности-ку, лікування і профілактику спонтанного бактеріального перитоніту у хворих на цироз печінки. Сучасна стратегія полягає в поліпшенні ефективності ліку-вання за рахунок докладнішого розуміння патофізіології спонтанного бактері-ального перитоніту, адаптації терапії до потреб конкретного пацієнта і вияв-лення нових підходів до профілактики.

Ключові слова: цироз печінки, спонтанний бактеріальний перитоніт, діа-гностика, лікування, профілактика.

СПОНТАННЫЙ БАКТЕРИАЛЬНЫЙ ПЕРИТОНИТ У БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ

С. Н. Чуклин, С. С. Чуклин

Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галиц-кого, г. Львов, Украина

В статье приводятся современные литературные сведения о патогенезе, диа-гностике, лечении и профилактике спонтанного бактериального перитонита у больных циррозом печени. Современная стратегия заключается в улучшении эффективности лечения за счет более детального понимания патофизиологии спонтанного бактериального перитонита, адаптации терапии к потребностям конкретного пациента и выявления новых профилактических подходов.

Ключевые слова: цирроз печени, спонтанный бактериальный перитонит, диагностика, лечение, профилактика.

АКТУАЛЬНА ПРОБЛЕМА

Гепатологія, 2016, № 1

7

СБП розвивається до 3,5% у па-цієнтів, які лікуються амбулаторно [12]. У госпіталізованих пацієнтів частота СБП коливається від 12% до 25% [13, 14], а смертність – від 10% до 66% [15, 16].

Діагностика СБП відрізняється від вторинного перитоніту, тому що від-сутнє внутрішньочеревне джерело інфекції або запального процесу. Як правило, зовнішнє джерело інфекції не може бути визначено [17].

ПатогенезСБП є ендогенною інфекцією, ви-

кликаною трансміграцією кишко-вих бактерій до асциту [18]. Це під-тверджується клінічними і експери-ментальними даними. Бактеріальна транс локація кишкових бактерій у ме-зентеріальні лімфовузли спостеріга-ється не тільки в моделях на тваринах [19], але також у пацієнтів із цирозом печінки [18]. Крім того, непрямі озна-ки бактеріальної транслокації, такі як підвищений рівень білка, зв’язуючого ліпополісахарид [20], або бактеріаль-

SPONTANEOUS BACTERIAL PERITONITIS IN PATIENTS WITH LIVER CIRRHOSIS

S. Chooklin, S. Chuklin

Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Lviv, Ukraine

Current literature data on the pathogenesis, diagnosis, treatment and prevention of spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic patients are presented in the article. Th e current strategy implies improving the eff ectiveness of treatment by a more detailed understanding of the pathophysiology of spontaneous bacterial peritonitis, adaptation of treatment to the needs of an individual patient and the identifi cation of new prevention approaches.

Key words: liver cirrhosis, spontaneous bacterial peritonitis, diagnosis, treatment, prevention.

Спонтанний бактеріальний пери-тоніт (СБП) – найчастіша інфекція, яка розвивається у хворих на цироз печінки з асцитом [1]. Смертність від СБП останнім часом залишається не-змінною і складає після початково-го встановлення діагнозу через 1 мі-сяць – 33%, 6 місяців – 50% і 1 рік – 58% [2].

СБП вперше був описаний у 1907 році E. Krencker [цит. 3], а в подальшо-му J. Caroli і R. Platteborse у 1958 році [4] і D. Kerr зі співавт. – в 1963 році [5]. H. O. Conn увів термін – спонтанний бактеріальний перитоніт – у 1964 році [6], щоб зобразити синдром перитоні-ту і бактеріємії при цирозі Laennec’s(а) без видимої причини інфекції. СБП виникає у хворих на цироз печінки різної етіології, не тільки алкогольної. Він зрідка зустрічається і у пацієнтів без цирозу, може спостерігатися: у хворих із патологією серця [7], нирок [8], зі злоякісними новотворами [9], тромбозом селезінкової вени [10], ав-тоімунною патологією [11].


8

ної ДНК [21], часто зустрічаються у хворих на цироз печінки.

Загалом, кишкова бактеріаль-на транслокація є ключовою особли-вістю цирозу печінки [18]. Проте, її безпосереднє вимірювання не пред-ставляється можливим. Визначають-ся сурогатні параметри, такі як лі-пополісахариди (ЛПС), бактеріальна ДНК або ЛПС-зв’язуючий білок [22]. Маркери бактеріальної транслокації пов’язані з усіма основними усклад-неннями цирозу печінки, зокрема: формуванням асциту [23], важкою портальною гіпертензією [24], крово-течею з варикозних вузлів [25], гепа-торенальним синдромом, СБП [26] і печінковою енцефалопатією [27].

Три чинники розглядаються в якос-ті ключових механізмів для збільшен-ня бактеріальної транслокації у паці-єнтів із цирозом печінки [18]: зміни в розмірі та складі кишкової мікробіоми [28], зниження бар’єрної функції ки-шок (недоліки в секреторній і механіч-ній бар’єрній функції) [29] і змінення реакції організму до транслокованих бактерій (недостатня імунна відповідь для знищення вторгнених бактерій та/ або бактеріальних продуктів) [30].

У здорових людей тонка кишка містить відносно невелику кількість бактерій [31], яка експоненціально зростає від шлунка до товстої кишки з 1000 або більше різних видів до триль-йона бактерій на грам у фекаліях у слі-пій кишці [32]. Існують, як правило, симбіотичні відносини. На відміну від цього, у хворих на цироз печінки від-бувається бактеріальний ріст у тонкій кишці [33]. Це не тільки бактерії, які

можуть призвести до ускладнень ци-розу печінки [34], це й продукти їх ме-таболізму.

Зменшення бар’єрної функції ки-шок при захворюваннях печінки було виявлено у тварин [35] і людини [36].

При цирозі печінки можуть ви-никнути різноманітні імунологічні порушення, зокрема і генетично де-терміновані. Висока частота рециди-вів СБП після першого епізоду (якщо не проводиться антибіотикопрофі-лактика) асоціюється з поліморфіз-мом у гені NOD2 [37], який пов’язаний з порушеннями кишкового бар’єра та змінами у вроджених імунних реакці-ях [38], а також поліморфізмом у ге-нах Toll-подібного рецептора 2 (TLR2) [39] і хемотаксичного білка моноцитів 1 (MCP1) [40]. Пацієнти, що несуть одночасно NOD2 і TLR2, мають осо-бливо високу чутливість до СБП [39].

Крім того, у хворих на цироз пе-чінки були виявлені дефекти нейтро-філів [41], моноцитів [42], Т-клітин [43] і функції дендритних клітин [44]. Цілком імовірно, що ці імунні дефек-ти погіршують нормальний кліренс транслокованих бактерій, що призво-дить до стану постійної імунної акти-вації і запалення [45].

Прозапальні цитокіни також бе-руть участь у патогенезі бактеріаль-ної транслокації. Введення антитіл до фактора некрозу пухлин (ФНП) зна-чно зменшувало бактеріальну транс-локацію в експерименті на щурах із цирозом печінки [46]. Пентоксифілін (Pentoxyfi lline), препарат з дією про-ти ФНП, мав однакову ефективність з норфлоксацином у профілактиці бак-


9

теріальної транслокації і СБП у щурів із CCl4-індукованим цирозом печінки та асцитом [47]. Це показує, що три-валий оксидаційний стрес у кишках у поєднанні зі змінами в складі мікро-флори може сприяти транслокації че-рез слизову оболонку, що призводить до СБП [48]. Насправді, введення пен-токсифіліну, але не норфлоксацину, зменшує оксидаційний стрес у слизо-вій оболонці сліпої кишки.

Також сприяють патологічній бак-терійній транслокації при цирозі [18]: недоїдання, симпатична гіперактив-ність (наприклад, норадреналін), від-сутність жовчних кислот.

Бактерійний спектрКишкові грамнегативні бактерії

є основною причиною СБП [49]. Три найпоширеніші штами виявляються в асцитичній рідині: E. coli, Streptococcus і Klebsiella. Найчастішими бактеріями, що викликають СБП у пацієнтів без попереднього лікування антибіотика-ми, є E. coli [50].

Проте, бактерії з інших джерел та-кож можуть визначатися в асцитич-ній рідині [51]. Дослідження ДНК життєздатних бактерій показали, що значна кількість некишкових бактерій має доступ до черевної порожнини [52]. Нещодавнє дослідження підтвер-дило, що кишкова мікробіома хворих на цироз печінки, на відміну від здо-рових, може містити бактерії, які за-звичай знаходяться в порожнині рота [53]. Таким чином, важко відрізнити джерело інфекції шляхом виявлення причинного мікроорганізму. Не відо-мо, якою мірою різні маршрути інфі-кування сприяють розвитку СБП.

Грам-позитивні коки становлять, як правило, менше 25% випадків СБП [54]. Проте, ці інфекції, у тому числі пневмонії та інфекції сечових шля-хів, помітно збільшилися у хворих на цироз печінки в останні роки, що пов’язано з інвазійними втручаннями і хронічним використанням антибіо-тиків [55].

ДіагностикаДіагноз СБП слід розглядати в

будь-якого хворого на цироз із асци-том у разі клінічного погіршення або зі шлунково-кишковою кровотечею [56], хоча зрідка клінічно може не бу-ти видимих ознак або симптомів. Діа-гностичний парацентез повинен бути виконаний без затримки, в ідеалі про-тягом 6 годин, після огляду пацієнта і перед застосуванням антибіотиків. Незважаючи на те, що парацентез є життєво важливим в оцінці таких па-цієнтів, він виконується тільки в 60% хворих [57]. Затримка в отриманні ас-цитичної рідини для аналізу призве-ла до 2,7-кратного збільшення ризику госпітальної летальності у пацієнтів із СБП [58].

Дослідження асцитичної рідини повинно включати: підрахунок кіль-кості клітин з їх диференціацією, фар-бування за Gram, бактерійний посів, рівень загального білка і альбуміну для визначення сироватко-асцитич-ного альбумінового градієнта.

Перитоніт при цирозі печінки кла-сифікується на п’ять типів, що ґрунту-ється на підрахунку поліморфноядер-них нейтрофілів, результатів посіву ас-цитичної рідини і клінічних ознаках: класичний бактерійно-позитивний


10

СБП, бактерійно-негативний СБП, та-кож відомий як бактерійно-негатив-ний нейтроцитозний асцит, мономі-кробний і полімікробний бактерійний асцит, і вторинний перитоніт.

Діагноз СБП встановлюється від-повідно до міжнародних рекомен-дацій [56, 59] у пацієнтів із цирозом печінки, якщо кількість поліморфно-ядерних нейтрофілів (ПМЯН) в ас-циті перевищує 250 клітин/мм3 та ін-ші форми перитоніту були виключе-ні. Кількість ПМЯН у 250 клітин/мм3 була обрана тому, що це є чутливим діагностичним маркером [17]. Варі-ант класичного бактерійно-від’ємного нейтроцитного асциту визначається, коли в асцитичній рідині більше, ніж 500/мм3 ПМЯН при негативному бак-терійному рості; однак, на теперішній час при порозі у 250/мм3 зустрічаєть-ся фенотип СБП. Бактерійно-нега-тивний асцит з підвищеною кількістю ПМЯН зустрічається у 30-40% випад-ків [60].

Золотим стандартом для підра-хунку клітин є ручний підрахунок за допомогою світлової мікроскопії. Лі-чильники формених елементів схиль-ні до помилкових позитивних резуль-татів [61]. Водночас, проточна цито-метрії є відповідною альтернативою для швидкого підрахунку клітин [62].

Диференційний діагноз потріб-но проводити зі злоякісним асцитом, перфорацією кишки, внутрішньоче-ревним абсцесом, панкреатитом і пе-ритонітом, викликаним мікобактерія-ми туберкульозу або хламідіями. При вторинному бактеріальному перито-ніті внаслідок перфорації кишок на-

явний полімікробний ріст культури в поєднанні з двома з наступних ре-зультатів при дослідженні асциту: за-гальний білок вище 10 г/л, лактатдегі-дрогеназа вище сироваткової норми та глюкоза нижче 0,5 г/л [59].

Зростання бактерій в асцитичній культурі не встановлює діагнозу СБП, оскільки бактерії виявляються тільки в 40% випадків СБП [63]. Ідентифіку-вання бактерій в асцитичній рідині вдалося підвищити методами на під-ставі ПЛР [64]. Пілотне дослідження з використанням методу гібридизації виявило бактерії в асцитичних лейко-цитах у десяти з 11 випадків СБП, але це дослідження обмежується невели-ким розміром вибірки і тим фактом, що не вдалося ідентифікувати види бактерій [65]. Однак, навіть якщо мо-лекулярний метод може виявитися досконалішим традиційних методів, проблема набуває більшого значення внаслідок швидкого виявлення стій-кості до антибіотиків [66]. Невдачі терапії першої лінії через зростаючу бактеріальну резистентність пов’язані з поганим прогнозом [67]. Тим більше, надійне визначення профілів резис-тентності може бути зроблено тільки фенотипуванням.

Однією з переваг поточного діа-гностичного визначення СБП є йо-го простота. Необхідні альтернатив-ні тести, можуть бути виконані лег-ко, швидко і надійно. Найпоширеніша форма цих тестів – тест-смужки, які відкалібровані до асциту [68]. Визна-чення калпротектину – білка, що ви-діляється нейтрофілами, може також бути перспективним [69].


11

Чинники ризикуНаявність асциту з рівнем білка

< 15 г/л [70], низька концентрація в ас-цитичній рідині С3-компонента комп-лемента [71], опсонінів [72], зниження функції печінки (кожний пункт збіль-шення за MELD збільшує ризик розви-тку СБП на 11%) [73], гіпербілірубіне-мія (≥ 30 мг/л) [74], пролонгований про-тромбіновий час (INR > 2,3) [74], ниркова дисфункція (креатинін > 13 мг/л) [74], низький рівень глюкози в асцитичній рідині (< 0,50 г/л) [74], низька кількість тромбоцитів (< 100000/мм3) [75], рівень прокальцитоніну [76] і C-реактивного білка [77], виникнення варикозної кро-вотечі [78] були визначені як фактори ризику розвитку СБП. Кумулятивна ві-рогідність зараження при одноразовій госпіталізації – приблизно 36%.

Низький рівень 25-гідрокси віта-міну D був пов’язаний зі смертністю у хворих на цироз печінки [79] і роз-витком СБП, незалежно від пунктів за Child-Pugh [80].

Крім того, після огляду 86 пацієн-тів, які пережили перший епізод СБП, сироватковий рівень альбуміну менше 28,5 г/л при виписці з лікарні був тісно пов’язаний з рецидивом СБП [81].

Кровотеча з варикозно розшире-них вен сприяє розвитку СБП [82], і рандомізовані дослідження показали скорочення рецидиву кровотечі, ін-фікування та смертності, коли анти-біотики вводилися при госпіталізації [83]. На теперішній час це є стандар-том медичної допомоги усім хворим на цироз печінки зі шлунково-кишко-вою кровотечею, незалежно від наяв-ності асциту [84].

Інгібітори протонної помпи (ІПП) збільшують ризик СБП у хворих на ци-роз печінки, що доведено мета-аналіза-ми [85, 86] і мультицентровим проспек-тивним дослідженням [87]. Шкідливий побічний ефект інгібіторів протонної помпи викликаний, скоріше, недостат-ністю оксидаційного вибуху грануло-цитів і моноцитів [88], ніж індукцією бактеріального росту в кишках [89].

ЛікуванняЯкщо виникає підозра на СБП (ли-

хоманка, біль у животі або напружен-ня живота, зміни психічного статусу, або незрозуміла декомпенсація у хво-рих на цироз печінки з асцитом), то негайно потрібно розпочати антибіо-тикотерапію для зменшення усклад-нень і поліпшення виживання. Третє покоління цефалоспоринів широкого спектра дії є препаратами вибору для лікування СБП [49]. Антибактеріальна терапія протягом 5 днів цефалоспори-нами третього покоління є стандартом у лікуванні СБП [56, 59].

Цефотаксим має чудове проник-нення в асцитичну рідину і досягає високої частоти стерилізації після по-чаткової дози антибіотика [90]. Ефек-тивність лікування цефотаксимом у дозі 4 г/добу варіюється в діапазоні від 77% до 98%. Вище дозування, тобто 8 г/добу, не має терапевтичної пере-ваги [91]. Тим більше, введення цефо-таксиму по 2 г кожні 8 год. (6 г/ добу) вважається стандартною схемою згід-но з рекомендаціями Американської асоціації з вивчення хвороб печінки [92]. П’ятиденний курс цефотаксиму по 2 г кожні 8 год. є настільки ж ефек-тивним, як 10-добове лікування [93].


12

Альтернативні схеми внутрішньо-венної антибіотикотерапії при СБП включають амоксицилін-клавуланову кислоту [94]. Другим препаратом ви-бору серед цефалоспоринів третього покоління є цефтріаксон. Він ефек-тивний у дозі 2 г/добу протягом 5 діб [95]. Фторхінолони мають подібне до цефалоспоринів проникнення в асци-тичну рідину [96]. У пацієнтів з алер-гією до пеніциліну, які не отримували довготривалої терапії фторхінолона-ми, застосування левофлоксацину є розумною і безпечною альтернативою при лікування СБП [97].

Пероральне застосування фторхі-нолонів, як правило, рекомендуєть-ся при неускладненому СБП (тобто при відсутності сепсису і ризику ас-пірації). Фторхінолони мають відмін-ну біодоступність при пероральному прийомі в діапазоні від 70% для ци-профлоксацину до 95% для левоф-локсацину [98]. У рандомізованому контрольованому дослідженні пока-зано, що пероральний офлоксацин і внутрішньовенний цефотаксим мали подібну дію у лікуванні СБП [99].

У рандомізованому дослідженні у 2000 році Terg R. зі співавт. [100] по-казали, що пацієнти зі СБП можуть бути адекватно ліковані пероральним ципрофлоксацином після короткого довенного його курсу. Switch-терапія пероральним ципрофлоксацином бу-ла так само ефективною, як довенна, але була ефективнішою з економічної точки зору [101].

Поява бактерій стійких до анти-біотиків призвела до неефективності в деяких випадках лікування СБП. У

8-22% випадків ентеробактерії резис-тентні до цефалоспоринів [102].

Зростання резистентності бакте-рій знижує ефективність цефалоспо-ринів третього покоління і хінолонів, особливо при госпітальних інфекціях [66]. Крім того, ентерококи, які самі по собі стійкі до цефалоспоринів, ста-ли частішим джерелом СБП [103]. Не-ефективність першої лінії лікування пов’язана з гіршим виживанням [104]. Таким чином, необхідно замінити це-фалоспорини для ефективнішої емпі-ричної терапії. Регіональні відмінності антибактеріальної резистентності об-межують загальний підхід. Враховую-чи сучасні відомості про культуропо-зитивні СБП, тільки комбінації сучас-них антибіотиків широкого спектра, таких як карбапенеми і глікопептиди, вважаються надійною ефективною те-рапією першої лінії у всіх хворих [66]. Нефротоксичність, витрати і занепо-коєння з приводу індукції ще муль-тирезистентніших мікроорганізмів є недоліками в такому лікуванні. Пер-ші результати рандомізованого до-слідження з порівняння цефтазиди-му проти меропенему+даптоміцину (NCT01455246) [105] вказують на ефективність комбінованої терапії.

Таким чином, необхідне вияв-лення факторів ризику стійкості до стандартного лікування, щоб вибра-ти пацієнтів, які повинні отримува-ти альтернативне лікування антибіо-тиками. Відомими факторами ризи-ку є: внутрішньолікарняна інфекція, попередня антибіотикопрофілакти-ка нор флоксацином, використання бета-лактамів протягом останніх 12


13

тижнів і випадки зараження мульти-резистентними бактеріями в анамне-зі [106]. У пацієнтів з цими чинника-ми ризику рекомендується лікування, адаптоване до місцевих профілів ре-зистентності. Водночас, терапія по-винна бути розпочата негайно піс-ля встановлення діагнозу СБП, біль-шість лікарів не знає про місцеві профілі резистентності. Загальною рекомендацією є призначення піпе-рациліну/тазобактаму (piperacillin/tazobactam), або у регіонах з висо-кою поширеністю декількох стійких бактерій – карбапенемів у поєднанні з глікопептидами [66]. Крім того, по-трібно виконати другий парацентез через 48 годин після початку ліку-вання [56]. Ґрунтуючись на результа-тах першого дослідження, зниження ПМЯН менше ніж на 25% вказує на неефективність лікування і повинно спонукати до його зміни [56]. Визна-ння неефективності лікування яко-мога раніше важливо для зниження смертності. Таким чином, потрібні дослідження для визначення найкра-щих показників відповіді на лікуван-ня. Звичайно, швидкий мікробіоло-гічний аналіз є ще одним важливим фактором для спрямованої терапії.

На додаток до антибіотиків, для запобігання виникнення гепаторе-нального синдрома, рекомендуєть-ся введення альбуміну, пацієнтам, в яких рівень загального білірубіну > 40 мг/л або креатиніну > 10 мг/л, або азо-ту сечовини > 300 мг/л [59]. Лікування альбуміном знижує частоту ниркової недостатності та смерті [107]. Нирко-ва недостатність виникає в однієї тре-

тини пацієнтів зі СБП [108], що збіль-шує летальність, альбумін цим хво-рим не показаний.

Альбумін слід вводити в дозі 1,5 г/ кг маси тіла в першу добу, а по-тім 1 г/кг на 3 добу. Ця терапевтична схема здатна знизити частоту нирко-вої недостатності і зменшити госпі-тальну і тримісячну летальність у по-рівнянні з самостійною антибактері-альною терапією [56].

Спонтанний бактеріальний пери-тоніт не є протипоказанням для тран-сплантації печінки, а її доцільність тре-ба розглядати вже після першого епізо-ду СБП або, раніше [56]. П’ятиденний курс антибіотикотерапії достатній для ефективного лікування пацієнтів зі СБП, яким виконується транспланта-ція печінки в гострому періоді [109]. Післялікувальний парацентез є дореч-ним, щоб забезпечити ерадикацію па-тогена. У пацієнтів з/ або без епізодів СБП спостерігаються подібні 4-річні результати після трансплантації печін-ки, зокрема у розвитку ускладнень і ле-тальності [110].

Профілактика СБППервинна та вторинна профілак-

тика СБП була створена на підста-ві відомих факторів ризику розвитку СБП: шлунково-кишкова кровотеча, попередній СБП, низький вміст біл-ка в асциті [56, 59]. Первинна профі-лактика СБП рекомендується всім па-цієнтам зі шлунково-кишковою кро-вотечею і в основному проводиться цефалоспоринами [66]. У цьому кон-тексті, антибіотикопрофілактика зни-зила захворюваність на СБП приблиз-но на 70% [111].


14

Первинна профілактикаХворі на цироз печінки і низьким

вмістом білка в асцитичній рідині (< 10 г/л) з додатковими фактора-ми ризику є кандидатами для довго-строкового приймання норфлокса-цину з метою покращення виживан-ня [112] і зниження ризику СБП, а також екстраперитонеальних інфек-цій [113]. П’ятирічне ретроспектив-не дослідження 67 пацієнтів зі СБП показало, що тривала профілакти-ка норфлоксацином знижує ризик грамнегативних інфекцій, але під-вищує ризик важких внутрішньолі-карняних стафілококових інфекцій, у результаті чого 77% були метици-лін-стійкими [114].

Опубліковані результати тільки одного рандомізованого, плацебо-контрольованого дослідження, в яко-му вивчали роль ципрофлоксацину в первинній профілактиці СБП. Бу-ло визначено, що пацієнти з білком в асцитичній рідині < 15 г/л, які отри-мували перорально ципрофлоксацин 500 мг/добу, мали значно більше шан-сів на однорічне виживання, ніж хво-рі, які отримували плацебо (86% про-ти 66%, р<0,04) [115].

У рандомізованому дослідженні за участю 66 пацієнтів із цирозом і асци-том продемонстровано зниження ри-зику СБП (27% проти 3%, p = 0,025) та інших інфекцій протягом 90 діб спо-стереження при прийманні тримето-прим-сульфаметоксазолу [116].

Проте, ще жодне дослідження не показало, як зростання стійких бакте-рій врівноважує переваги від первин-ної профілактики в цих хворих.

Бета-адреноблокатори, а саме, не-селективні бета-блокатори, мають за-хисну дію стосовно розвитку СБП у хворих із класом А і В за Child [117], оскільки зниження портальної гіпер-тензії зменшує бактеріальну трансло-кацію [118]. Це не підтверджується у пацієнтів з класом С за Child[119]. Тим більше, дані про захисну роль не-селективних бета-блокаторів на мож-ливість появи СБП у пацієнтів із ци-розом печінки суперечливі [117, 120].

Новим підходом до профілакти-ки СБП є неабсорбуючі антибіоти-ки, які можуть зменшити кишкове бактеріальне навантаження без сис-темних побічних ефектів [17]. Осно-вним препаратом є рифаксимін [121], який запобігає печінковій енцефало-патії [122] і широко використовуєть-ся у хворих на цироз печінки. Крім того, він належить до класу антибіо-тиків, які, як правило, не використо-вуються в терапії СБП і, як спочатку повідомлялося, не викликає бактері-альної резистентності [123]. У неве-ликому дослідженні відзначено, що у пацієнтів, які відреагували на ліку-вання рифаксиміном, знижувався пе-чінковий градієнт венозного тиску; значно зменшувалася частота усклад-нень цирозу печінки, у тому числі СБП, протягом 5 років спостережен-ня [124]. Проте, прoспективне обсер-ваційне дослідження 152 пацієнтів із цирозом печінки виявило зниження захворюваності на СБП тільки при застосуванні хінолонів, а не рифакси-міну [125]. Тому, покищо рифаксимін не може бути рекомендований для профілактики СБП.


15

Оскільки антибіотики, в тому чис-лі рифаксимін [126], можуть при-звести до появи бактеріальної ре-зистентності, стратегія відмови від їх використання може бути перспек-тивнішою. Потенційними кандидата-ми для профілактики СБП є агоністи FXR (farnesoid X receptor), оскільки зниження функції FXR пов’язано зі збільшенням бактеріальної трансло-кації [127]. Агоніст FXR був вже про-тестований при неалкогольній жиро-вій хворобі печінки і первинному бі-ліарному цирозі та показав хороший профіль безпеки [128, 129].

Пробіотики зменшували бактері-альну транслокацію в тваринних мо-делях цирозу печінки [130]. Проте, клі-нічні дослідження не показали значно-го зниження захворюваності на СБП при лікуванні пробіотиками [131].

Вторинна профілактика (профі-лактика рецидиву)

Хворі з попередніми епізодами СБП також є кандидатами для прийо-му антибіотиків. Рецидив СБП мож-ливий у 43% хворих протягом 6 міся-ців і 74% − протягом 2 років від почат-кового діагнозу [132]. У подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні в пацієнтів, які отри-мували норфлоксацин 400 мг/добу,

зменшилася частота рецидивування СБП протягом 1 року спостереження (20% проти 68%, p = 0,0063) порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо [133]. Мета-аналіз показав зниження загального ризику інфекцій при про-філактиці ципрофлоксацином [134]. Триметоприм-сульфаметоксазол мо-же застосовуватись для первинної і вторинної профілактики СБП з ефек-том, подібно до норфлоксацину [135].

Широко рекомендується вторин-на профілактика СБП хінолонами [56, 59] на підставі результату клінічних випробувань [136]. Проте, повідо-мляється про збільшення хінолоно-стійких інфекцій після проведення вторинної профілактики в клінічній практиці [137], відсутні дані рандомі-зованих досліджень її ефективності в контексті високої поширеності анти-біотикорезистентності.

СБП часто зустрічається у хворих на цироз печінки. Смертність від СБП залишається високою і стійкість бак-терій до антибіотиків загрожує підви-щити її ще більше. Завдання полягає в поліпшенні ефективності лікування за рахунок докладнішого розуміння па-тофізіології СБП, адаптації терапії до потреб конкретного пацієнта і вияв-лення нових підходів до профілактики.

Література

1. Singal A. K. Prevalence and in-hospital mortality trends of infections among patients with cirrhosis: a nationwide study of hospitalised patients in the United States / A. K. Singal, H. Salameh, P. S. Kamath // Aliment. Pharmacol. Th er. – 2014. – Vol. 40. – P. 105-112.

2. Ascites: aetiology, mortality and the prevalence of spontaneous bacterial peritonitis / J. Khan, P. Pikkarainen, A. L. Karvonen [et al. ] // Scand. J. Gastroenterol. – 2009. – Vol. 44. – P. 970-974.

3. Spontaneous bacterial peritonitis: How to deal with this life-threatening cirrhosis complication? / T. C. Ribeiro, J. M. Chebli, M. Kondo [et al. ] // Th er. Clin. Risk Manag. – 2008. – Vol. 4. – P. 919-925.


16

4. Caroli J. Portocaval septicemia; liver cirrhosis & septicemia caused by colibacillus / J. Caroli, R. Platteborse // Sem. Hop. – 1958. – Vol. 34. P. 472-487.

5. Kerr D. N. Infection of ascitic fl uid in patients with hepatic cirrhosis / D. N. Kerr, D. T. Pearson, A. E. Read // Gut. – 1963. – Vol. 4. – P. 394-398.

6. Conn H. O. Spontaneous peritonitis and bacteremia in Laennec’s cirrhosis caused by enteric organisms. A relatively common but rarely recognized syndrome / H. O. Conn // Ann. Intern. Med. – 1964. – Vol. 60. – P. 568-580.

7. Rossiter J. P. Spontaneous bacterial peritonitis: an unusual life-threatening complication of congestive heart failure / J. P. Rossiter, K. Cunningham, P. N. Manley // Can. J. Cardiol. – 2015. – Vol. 31. – P. 691. e13-14.

8. Teo S. Spontaneous bacterial peritonitis as a presenting feature of nephrotic syndrome / S. Teo, A. Walker, A. Steer // J. Paediatr. Child. Health. – 2013. – Vol. 49. – P. 1069-1071.

9. Yildirim B. Patients with spontaneous bacterial peritonitis, and malignant and cirrhotic ascites / B. Yildirim, R. Sari, N. Isci // J. Natl. Med. Assoc. – 2005. – Vol. 97. – P. 276-280.

10. Spontaneous bacterial peritonitis in isolated splenic vein thrombosis with portal hypertension / N. Gupta, V. Sahni, P. Singh [et al. ] // Indian J. Gastroenterol. – 2006. – Vol. 25. – P. 263-264.

11. Skau T. Spontaneous peritonitis and rheumatoid arthritis – a case report / T. Skau, Y. Tegner // Acta Chir. Scand. – 1986. – Vol. 152. – P. 317-318.

12. Spontaneous bacterial peritonitis in asymptomatic outpatients with cirrhotic ascites / L. T. Evans, W. R. Kim, J. J. Poterucha, P. S. Kamath // Hepatology. – 2003. – Vol. 37. – P. 897-901.

13. Low incidence of spontaneous bacterial peritonitis in asymptomatic cirrhotic outpatients / J. F. Cadranel, J. B. Nousbaum, C. Bessaguet [et al. ] // World J. Hepatol. – 2013. – Vol. 5. – P. 104-108.

14. Singal A. K. Prevalence and in-hospital mortality trends of infections among patients with cirrhosis: a nationwide study of hospitalised patients in the United States / A. K. Singal, H. Salameh, P. S. Kamath // Aliment. Pharmacol. Th er. – 2014. – Vol. 40. – P. 105-112.

15. Diagnosis, treatment and prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis: a consensus document / A. Rimola, G. Garcia-Tsao, M. Navasa [et al. ] // J. Hepatol. – 2000. – Vol. 32. – P. 142-153.

16. Th e long-term mortality of spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic patients: A 3-year nationwide cohort study / T. H. Hung, C. C. Tsai, Y. H. Hsieh, C. C. Tsai // Turk. J. Gastroenterol. – 2015. – Vol. 26. – P. 159-162.

17. Wiest R. Spontaneous bacterial peritonitis: recent guidelines and beyond / R. Wiest, A. Krag, A. Gerbes // Gut. – 2012. – Vol. 61. – P. 297-310.

18. Wiest R. Pathological bacterial translocation in liver cirrhosis / R. Wiest, M. Lawson, M. Geuking // J. Hepatol. – 2014. – Vol. 60. – P. 197-209.

19. Long-term cannabinoid type 2 receptor agonist therapy decreases bacterial translocation in rats with cirrhosis and ascites / Y. Y. Yang, S. L. Hsieh, P. C. Lee [et al. ] // J. Hepatol. – 2014. – Vol. 61. – P. 1004-1013.

20. Tang N. Y. Signifi cance of lipopolysaccharide binding protein in serum and ascites of patients with hepatic cirrhosis complicated with spontaneous bacterial peritonitis / N. Y. Tang, W. Q. Chen // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. – 2012. – Vol. 20. – P. 492-496.

21. Laboratory diagnostics of spontaneous bacterial peritonitis / G. Lippi, E. Danese, G. Cervellin, M. Montagnana // Clin. Chim. Acta. – 2014. – Vol. 430. – P. 164-170.

22. Seki E. Role of innate immunity and the microbiota in liver fi brosis: crosstalk between the liver and gut / E. Seki, B. Schnabl // J. Physiol. – 2012. – Vol. 590. – P. 447-458.

23. Increased lipopolysaccharide binding protein in cirrhotic patients with marked immune and hemodynamic derangement / A. Albillos, A. de la Hera, M. Gonzalez [et al. ] // Hepatology. – 2003. – Vol. 37. – P. 208-217.

24. Non-selective betablocker therapy decreases intestinal permeability and serum levels of LBP and IL-6 in patients with cirrhosis / T. Reiberger, A. Ferlitsch, B. A. Payer [et al. ] // J. Hepatol. – 2013. – Vol. 58. – P. 911-921.


17

25. Plasma endotoxin concentration and endotoxin binding capacity of plasma acute phase proteins in cirrhotics with variceal bleeding: an analysis by new methods / H. Fukui, M. Matsumoto, S. Tsujita [et al. ] // J. Gastroenterol. Hepatol. – 1994. – Vol. 9. – P. 582-586.

26. Bacterial DNA and its consequences in patients with cirrhosis and culture-negative, non-neutrocytic ascites / M. M. El-Naggar, El-S. A-M. Khalil, M. A. M. El-Daker, M. F. Salama // J. Med. Microbiol. – 2008. – Vol. 57. – P. 1533-1538.

27. Serum endotoxin and infl ammatory mediators in patients with cirrhosis and hepatic encephalopathy / L. Jain, B. C. Sharma, P. Sharma [et al. ] // Dig. Liver Dis. – 2012. – Vol. 44. – P. 1027-1031.

28. Schnabl B. Interactions between the intestinal microbiome and liver diseases / B. Schnabl, D. A. Brenner // Gastroenterology. – 2014. – Vol. 146. – P. 1513-1524.

29. Intestinal epithelial barrier function in liver cirrhosis: an extensive review of the literature / K. E. Pijls, D. M. Jonkers, E. E. Elamin [et al. ] // Liver Int. – 2013. – Vol. 33. – P. 1457-1469.

30. Immune dysfunction in cirrhosis / N. Sipeki, P. Antal-Szalmas, P. L. Lakatos, M. Papp // World J. Gastroenterol. – 2014. – Vol. 20. – P. 2564-2577.

31. Dukowicz A. C. Small intestinal bacterial overgrowth: a comprehensive review // A. C. Dukowicz, B. E. Lacy, G. M. Levine // Gastroenterol. Hepatol. – 2007. – Vol. 3. – P. 112-122.

32. Marchesi J. Th e normal intestinal microbiota / J. Marchesi, F. Shanahan // Curr. Opin. Infect. Dis. – 2007. – Vol. 20. – P. 508-513.

33. Kalaitzakis E. Gastrointestinal dysfunction in liver cirrhosis / E. Kalaitzakis // World J. Gastroenterol. – 2014. – Vol. 20. – P. 14686-14695.

34. Colonic mucosal microbiome diff ers from stool microbiome in cirrhosis and hepatic encephalopathy and is linked to cognition and infl ammation / J. S. Bajaj, P. B. Hylemon, J. M. Ridlon [et al. ] // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. – 2012. – Vol. 303. – G675-G685.

35. Bacterial translocation and changes in the intestinal microbiome in mouse models of liver disease / D. E. Fouts, M. Torralba, K. E. Nelson //J. Hepatol. – 2012. – Vol. 56. – P. 1283-1292.

36. Fukui H. Gut-liver axis in liver cirrhosis: How to manage leaky gut and endotoxemia / Fukui H. // World J. Hepatol. – 2015. – Vol. 7. – P. 425-442.

37. NOD2 gene variants are a risk factor for culture-positive spontaneous bacterial peritonitis and mono mic-robial bacterascites in cirrhosis / T. Bruns, J. Peter, P. A. Reuken [et al. ] // Liver Int. – 2012. – Vol. 32. – P. 223-230.

38. Strober W. NOD2, an intracellular innate immune sensor involved in host defense and Crohn’s disease / W. Strober, T. Watanabe // Mucosal Immunol. – 2011. – Vol. 4. – P. 484-495.

39. Toll-like receptor (TLR) 2 promoter and intron 2 polymorphisms are associated with increased risk for spontaneous bacterial peritonitis in liver cirrhosis / H. D. Nischalke, C. Berger, K. Aldenhoff [et al. ] // J. Hepatol. – 2011. – Vol. 55. – P. 1010-1016.

40. Molecular detection of monocyte chemotactic protein-1 polymorphism in spontaneous bacterial peritonitis patients / M. K. Salama, D. Sabry, M. A. Al-Ghussein [et al. ] // World J. Gastroenterol. – 2014. – Vol. 20. – P. 11793-11799.

41. Th e severity of circulating neutrophil dysfunction in patients with cirrhosis is associated with 90-day and 1-year mortality / N. J. Taylor, G. K. Manakkat Vijay, R. D. Abeles [et al. ] // Aliment. Pharmacol. Th er. – 2014. – Vol. 40. – P. 705-715.

42. Opsonophagocytic dysfunction in patients with liver cirrhosis and low responses to tumor necrosis factor-alpha and lipopolysaccharide in patients’ blood / Y. Ono, T. Watanabe, K. Matsumoto [et al. ] // J. Infect. Chemother. – 2004. – Vol. 10. – P. 200-207.

43. Analysis of T cell activation pathways in patients with liver cirrhosis, impaired delayed hypersensitivity and other T cell-dependent functions / C. A. Schirren, M. C. Jung, R. Zachoval [et al.] // Clin. Exp. Immunol. – 1997. – Vol. 108. – P. 144-150.

44. Branched chain amino acids enhance the maturation and function of myeloid dendritic cells ex vivo in patients with advanced cirrhosis / E. Kakazu, Y. Ueno, Y. Kondo [et al. ] // Hepatology. 2009. – Vol. 50. – P. 1936-1945.


18

45. Møller S. Extrahepatic complications to cirrhosis and portal hypertension: haemodynamic and homeostatic aspects / / S. Møller, J. H. Henriksen, F. Bendtsen // World J. Gastroenterol. – 2014. – Vol. 20. – P. 15499-15517.

46. Bacterial translocation is down regulated by anti-TNF-alpha monoclonal antibody administration in rats with cirrhosis and ascites / R. Francés, M. Chiva, E. Sánchez [et al. ] // J. Hepatol. – 2007. – Vol. 46. – P. 797-803.

47. Eff ects of pentoxifylline on intestinal bacterial overgrowth, bacterial translocation and spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic rats with ascites / F. Corradi, C. Brusasco, J. Fernández [et al. ] // Dig. Liver Dis. – 2012. – Vol. 44. – P. 239-244.

48. Intestinal mucosal alterations in rats with carbon tetrachloride-induced cirrhosis: changes in glycosylation and luminal bacteria / S. K. Natarajan, P. Ramamoorthy, S. Th omas [et al. ] // Hepatology. – 2006. – Vol. 43. – P. 837-846.

49. Diagnosis and management of bacterial infections in decompensated cirrhosis / M. Pleguezuelo, J. M. Benitez, J. Jurado [et al. ] // World J. Hepatol. – 2013. – Vol. 5. – P. 16-25.

50. Bacterial epidemiology and antimicrobial resistance in ascitic fl uid: a 2-year retrospective study / L. Piroth, A. Pechinot, A. Minello [et al. ] // Scand. J. Infect. Dis. – 2009. – Vol. 41. – P. 847-851.

51. Spontaneous bacterial peritonitis by Pasteurella multocida under treatment with rifaximin / P. Lutz, M. Parcina, I. Bekeredjian-Ding [et al. ] // Infection. – 2014. – Vol. 42. – P. 175-177.

52. Ascitic microbiota composition is correlated with clinical severity in cirrhosis with portal hypertension / G. B. Rogers, C. J. van der Gast, K. D. Bruce [et al. ] //PLoS One. – 2013. – Vol. 8. – e74884.

53. Alterations of the human gut microbiome in liver cirrhosis / N. Qin, F. Yang, A. Li [et al. ] // Nature. – 2014. – Vol. 513. – P. 59-64.

54. A recent evaluation of empirical cephalopsporin treatment and antibiotic resistance of changing bacterial profi les in spontaneous bacterial peritonitis / T. Yakar, M. Guclu, E. Serin [et al. ] // Dig. Dis. Sci. – 2010. – Vol. 55. – P. 1149-1154.

55. Management of infections in cirrhotic patients: report of a consensus conference / S. Fagiuoli, A. Colli, R. Bruno [et al. ] // Dig. Liver Dis. – 2014. – Vol. 46. – P. 204-212.

56. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis / European Association for the Study of the Liver // J. Hepatol. – 2010. – Vol. 53. – P. 397-417.

57. Paracentesis is associated with reduced mortality in patients hospitalized with cirrhosis and ascites / E. S. Or man, P. H. Hayashi, R. Bataller, A. S. Barritt 4rh // Clin. Gastroenterol. Hepatol. – 2014. – Vol. 12. – P. 496-503.

58. Delayed paracentesis is associated with increased in-hospital mortality in patients with spontaneous bacterial peritonitis / J. J. Kim, M. M. Tsukamoto, A. K. Mathur [et al. ] // Am. J. Gastroenterol. – 2014. – Vol. 109. – P. 1436-1442.

59. Runyon B. A. Introduction to the revised American Association for the Study of Liver Diseases Practice Guideline management of adult patients with ascites due to cirrhosis 2012 / B. A. Runyon // Hepatology. – 2013. – Vol. 57. – P. 1651-1653.

60. Ascitic fl uid infection in patients with hepatitis B virus-related liver cirrhosis: culture-negative neutrocytic ascites versus spontaneous bacterial peritonitis / S. U. Kim, Y. Kim do, C. K. Lee [et al. ] // J. Gastroenterol. Hepatol. – 2010. – Vol. 25. – P. 122-128.

61. Cereto F. Validation of automated blood cell counters for the diagnosis of spontaneous bacterial peritonitis / F. Cereto, J. Genescá, R. Segura // Am. J. Gastroenterol – 2004. – Vol. 99. – P. 1400.

62. A new fl ow cytometric method for diff erential cell counting in ascitic fl uid / G. J. van de Geijn, van M. Gent, N. van Pul-Bom [et al. ] // Cytometry B. Clin. Cytom. – 2014. – [Epub ahead of print].

63. Th e 22/11 risk prediction model: a validated model for predicting 30-day mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis / P. Tandon, D. Kumar, Y. S. Seo [ et al. ] // Am. J. Gastroenterol. – 2013. – Vol. 108. – P. 1473-1479.


19

64. Bacterial DNA in the diagnosis of spontaneous bacterial peritonitis / G. Soriano, O. Esparcia, M. Montemayor [et al. ] // Aliment. Pharmacol. Th er. – 2011. – Vol. 33. – P. 275-284.

65. Development of a new in situ hybridization method for the detection of global bacterial DNA to provide early evidence of a bacterial infection in spontaneous bacterial peritonitis / H. Enomoto, S. Inoue, A. Matsuhisa [et al. ] // J. Hepatol. – 2012. – Vol. 56. – P. 85-94.

66. Bacterial infections in cirrhosis: a position statement based on the EASL Special Conference 2013 / R. Jalan, J. Fernandez, R. Wiest [et al. ] // J. Hepatol. – 2014. – Vol. 60. – P. 1310-1324.

67. Risk factors for resistance to ceft riaxone and its impact on mortality in community, healthcare and nosocomial spontaneous bacterial peritonitis / X. Ariza, J. Castellote, J. Lora-Tamayo [et al. ] // J. Hepatol. – 2012. – Vol. 56. – P. 825-832.

68. Diagnosing bacterial peritonitis made easy by use of leukocyte esterase dipsticks / K. Chugh, Y. Agrawal, V. Goyal [et al. ] // Int. J. Crit. Illn. Inj. Sci. – 2015. – Vol. 5. – P. 32-37.

69. Measurement of calprotectin in ascitic fl uid to identify elevated polymorphonuclear cell count / E. Burri, F. Schulte, J. Muser [et al. ] // World J. Gastroenterol. – 2013. – Vol. 19. – P. 2028-2036.

70. Mustafa M. G. Study on ascetic fl uid protein level in cirrhotic patients with spontaneous bacterial peritonitis / M. G. Mustafa, M. A. Al Mamun, A. K. Alam // Bangladesh Med. Res. Counc. Bull. – 2009. – Vol. 35. – P. 41-43.

71. Study on ascetic fl uid complement 3 level in cirrhotic patients with spontaneous bacterial peritonitis and without spontaneous bacterial peritonitis / G. Mustafa, M. Khan, K. Alam [et al. ] // Hepatogastroenterology. – 2007. – Vol. 54. – P. 1905-1907.

72. Pedersen J. S. Management of cirrhotic ascites / J. S. Pedersen, F. Bendtsen, S. Møller // Th er. Adv. Chronic Dis. – 2015. – Vol. 6. – P. 124-137.

73. Association between model for end-stage liver disease and spontaneous bacterial peritonitis / K. L. Ob stein, M. S. Campbell, K. R. Reddy, Y. X. Yang // Am. J. Gastroenterol. – 2007. – Vol. 102. – P. 2732-2736.

74. Predictive factors that infl uence the survival rates in liver cirrhosis patients with spontaneous bacterial peritonitis / P. C. Tsung, S. H. Ryu, I. H. Cha [et al. ] // Clin. Mol. Hepatol. – 2013. – Vol. 19. – P. 131-139.

75. Prediction of spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic ascites by a simple scoring system / M. H. Wehmeyer, S. Krohm, F. Kastein [et al. ] // Scand. J. Gastroenterol. – 2014. – Vol. 49. – P. 595-603.

76. Th e role of serum procalcitonin levels in predicting ascitic fl uid infection in hospitalized cirrhotic and non-cirrhotic patients / Y. Cekin, A. H. Cekin, A. Duman [et al. ] // Int. J. Med. Sci. – 2013. – Vol. 10. – P. 1367-1374.

77. Elevated C-reactive protein and spontaneous bacterial peritonitis in children with chronic liver disease and ascites / M. Preto-Zamperlini, S. C. Farhat, M. B. Perondi [et al. ] // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. – 2014. Vol. 58. – P. 96-98.

78. Th e eff ect of bacterial infections in cirrhotic patients with esophageal variceal bleeding / G. Zuo-Hua, T. Chen-Chi, T. Kuo-Chih [et al. ] // Ann. Hepatol. – 2014. – Vol. 13. – P. 364-369.

79. Association of 25-hydroxy vitamin D levels with liver dysfunction and mortality in chronic liver disease / C. Putz-Bankuti, S. Pilz, T. Stojakovic [et al. ] // Liver Int. – 2012. – Vol. 32. – P. 845-851.

80. Low levels of 25-hydroxy vitamin D are independently associated with the risk of bacterial infection in cirrhotic patients / R. Anty, M. Tonohouan, P. Ferrari-Panaia [et al. ] // Clin. Transl. Gastroenterol. – 2014. – Vol. 5. – e56.

81. Recurrence of spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic patients non-prophylactically treated with norfl oxacin: serum albumin as an easy but reliable predictive factor / C. H. Huang, C. Y. Lin, I. S. Sheen [et al. ] // Liver Int. – 2011. – Vol. 31. – P. 184-191.

82. Th e eff ect of bacterial infections in cirrhotic patients with esophageal variceal bleeding / G. Zuo-Hua, T. Chen-Chi, T. Kuo-Chih [et al. ] // Ann. Hepatol. – 2014. – Vol. 13. – P. 364-369.


20

83. Antibiotic prophylaxis in the prevention of rebleeding in acute variceal hemorrhage: A randomized trial / A. Agarwal, S. S. Kumar, J. Sadasivan, V. Kate // J. Pharmacol. Pharmacother. – 2015. – Vol. 6. – P. 24-29.

84. Prevention and management of gastroesophageal varices and variceal hemorrhage in cirrhosis. Practice Guidelines Committee of the American Association for the Study of Liver Diseases; Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology / G. Garcia-Tsao, A. J. Sanyal, N. D. Grace [et al. ] // Hepatology. – 2007. – Vol. 46. – P. 922-938.

85. Acid-suppressive therapy is associated with spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic patients: a meta-analysis / A. Deshpande, V. Pasupuleti, P. Th ota [et al. ] // J. Gastroenterol. Hepatol – 2013. – Vol. 28. – P. 235-242.

86. Association between proton pump inhibitors and spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic patients – a systematic review and meta-analysis / G. Trikudanathan, J. Israel, J. Cappa [et al. ] // Int. J. Clin. Pract. – 2011. – Vol. 65. – P. 674-678.

87. Long-term use of antibiotics and proton-pump inhibitors predict development of infections in patients with cirrhosis / J. G. O’Leary, K. R. Reddy, F. Wong [et al. ] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. – 2015. – Vol. 13. – P. 753-759.

88. Use of proton pump inhibitors decrease cellular oxidative burst in patients with decompensated cirrhosis / I. Garcia-Martinez, R. Frances, P. Zapater [et al. ] // J. Gastroenterol. Hepatol. – 2015. – Vol. 30. – P. 147-154.

89. Small intestinal bacterial overgrowth in patients with cirrhosis: prevalence and relation with spontaneous bacterial peritonitis / T. M. Bauer, B. Steinbruckner, F. E. Brinkmann [et al. ] // Am. J. Gastroenterol. – 2001. – Vol. 96. – P. 2962-2967.

90. Evaluation of diff erent therapeutic approaches for spontaneous bacterial peritonitis / M. M. Abd Elaal, S. G. Zaghloul, H. G. Bakr [et al. ] // Arab. J. Gastroenterol. – 2012. – Vol. 13. – P. 65-70.

91. Two diff erent dosages of cefotaxime in the treatment of spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis: results of a prospective, randomized, multicenter study / A. Rimola, J. M. Salmeron, G. Clemente [et al. ] // Hepatology. – 1995. – Vol. 21. – P. 674-679.

92. Runyon B. A. AASLD practice guidelines: management of adult patients with ascites due to cirrhosis: an update / B. A. Runyon // Hepatology. – 2009. – Vol. 49. – P. 2087-2107.

93. Short-course vs. long-course antibiotic treatment of spontaneous bacterial peritonitis: a randomized controlled trial of 100 patients / B. A. Runyon, J. G. McHutchison, M. R. Antillon [et al. ] // Gastroenterology. – 1991. – Vol. 100. – P. 1737-1742.

94. Amoxicillin–clavulanic acid versus cefotaxime in the therapy of bacterial infections in cirrhotic patients / E. Ricart, G. Soriano, M. T. Novella [et al. ] // J. Hepatol. – 2000. – Vol. 32. – P. 596-602.

95. Th e need for antibiotic stewardship and treatment standardization in the care of cirrhotic patients with spontaneous bacterial peritonitis – a retrospective cohort study examining the eff ect of ceft riaxone dosing / L. Mazer, E. B. Tapper, G. Piatkowski, M. Lai //F1000Res. – 2014. – Vol. 3. – 11 p.

96. Pharmacokinetics of fl uoroquinolones in uncompensated cirrhosis: the signifi cance of penetration in the ascitic fl uid / H. Sambatakou, E. J. Giamarellos-Bourboulis, N. Galanakis, H. Giamarellou // Int. J. Antimicrob. Agents. – 2001. – Vol. 18. – P. 441-444.

97. Clinical effi cacy and tolerability of levofl oxacin in patients with liver disease: a prospective, non comparative, observational study / S. Esposito, S. Noviello, S. Leone [et al. ] // J. Chemother. – 2006. – Vol. 18. – P. 33-37.

98. Turnidge J. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of fl uoroquinolones / J. Turnidge // Drugs. – 1999. – Vol. 58. – P. 29-36.

99. Randomized, comparative study of oral ofl oxacin versus intravenous cefotaxime in spontaneous bac-terial peritonitis / M. Navasa, A. Follo, J. M. Llovet [et al. ] // Gastroenterology. – 1996. – Vol. 111. – P. 1011-1017.

100. Oral ciprofl oxacin aft er a short course of intravenous ciprofl oxacin in the treatment of spontaneous bacterial peritonitis: results of a multicenter, randomized study / R. Terg, S. Cobas, E. Fassio [et al. ] // J. Hepatol. – 2000. – Vol. 33. – P. 564-569.


21

101. Switch therapy with ciprofl oxacin vs. intravenous ceft azidime in the treatment of spontaneous bacterial peritonitis in patients with cirrhosis: similar effi cacy at lower cost / P. Angeli, S. Guarda, S. Fasolato [et al. ] // Aliment. Pharmacol. Th er. – 2006. – Vol. 23. – P. 75-–84.

102. Rapid emergence of quinolone resistance in cirrhotic patients treated with norfl oxacin to prevent spontaneous bacterial peritonitis / C. Dupeyron, N. Mangeney, L. Sedrati [et al. ] // Antimicrob. Agents Chemother. – 1994. – Vol. 38. – P. 340-344.

103. Emergence of spontaneous bacterial peritonitis due to enterococci – risk factors and outcome in a 12-year retrospective study / P. A. Reuken, M. W. Pletz, M. Baier [et al. ] // Aliment. Pharmacol. Th er. – 2012. – Vol. 35. – P. 1199-1208.

104. Failure of current antibiotic fi rst-line regimens and mortality in hospitalized patients with spontaneous bacterial peritonitis / A. Umgelter, W. Reindl, M. Miedaner [et al. ] // Infection. – 2009. – Vol. 37. – P. 2-8.

105. Th e empirical antibiotic treatment of nosocomial spontaneous bacterial peritonitis in patients with decompensated liver cirrhosis: results of a randomized controlled clinical trial / S. Piano, F. Salinas, F. Morando [et al. ] // Hepatology. – 2014. – Vol. 60, Suppl. 1. – A574.

106. Prevalence and risk factors of infections by multiresistant bacteria in cirrhosis: a prospective study / J. Fernandez, J. Acevedo, M. Castro [et al. ] // Hepatology. – 2012. – Vol. 55. – P. 1551-1561.

107. Eff ect of intravenous albumin on renal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis / P. Sort, M. Navasa, V. Arroyo [et al. ] // N. Engl. J. Med. – 1999. – Vol. 341. – P. 403-409.

108. Tandon P. Renal dysfunction is the most important independent predictor of mortality in cirrhotic patients with spontaneous bacterial peritonitis // P. Tandon, G. Garcia-Tsao // Clin. Gastroenterol. Hepatol. – 2011. – Vol. 9. – P. 260-265.

109. Liver transplantation aft er an acute episode of spontaneous bacterial peritonitis / D. H. Van Th eil, T. Hassanein, A. Gurakar [et al. ] // Hepatogastroenterology. – 1996. – Vol. 43. – P. 1584-1588.

110. Spontaneous bacterial peritonitis before liver transplantation does not aff ect patient survival / R. Mounzer, S. M. Malik, J. Nasr [et al. ] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. – 2010. – Vol. 8. – P. 623-628.

111. Antibiotic prophylaxis for cirrhotic patients with upper gastrointestinal bleeding / N. C. Chavez-Tapia, T. Barrientos-Gutierrez, F. I. Tellez-Avila [et al. ] // Cochrane Database Syst. Rev. – 2010. – Issue 9. – CD002907.

112. Oral antibiotic prophylaxis reduces spontaneous bacterial peritonitis occurrence and improves short-term survival in cirrhosis: a meta-analysis // S. Saab, J. C. Hernandez, A. C. Chi [et al. ] // Am. J. Gastroenterol. – 2009. – Vol. 104. – P. 993-1001.

113. Selective intestinal decontamination prevents spontaneous bacterial peritonitis / G. Soriano, C. Guarner, M. Teixidó [et al. ] // Gastroenterology. –1991. – Vol. 100. – P. 477-481.

114. Epidemiology of severe hospital acquired infections in patients with liver cirrhosis: eff ect of long-term administration of norfl oxacin / B. Campillo, C. Dupeyron, J. P. Richardet [et al. ] // Clin. Infect. Dis. – 1998. – Vol. 26. – P. 1066-1070.

115. Ciprofl oxacin in primary prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis: a randomized, placebo-controlled study / R. Terg, E. Fassio, M. Guevara [et al. ] // J. Hepatol. – 2008. – Vol. 48. – P. 774-779.

116. Trimethoprim-sulfamethoxazole for the prevention of spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis: a randomized trial / N. Singh, T. Gayowski, V. L. Yu, M. M. Wagener // Ann. Intern. Med. – 1995. – Vol. 122. – P. 595-598.

117. beta-Blockers protect against spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic patients: a meta-analysis / M. Senzolo, E. Cholongitas, P. Burra [et al. ] //Liver Int. – 2009. – Vol. 29. – P. 1189-1193.

118. Non-selective betablocker therapy decreases intestinal permeability and serum levels of LBP and IL-6 in patients with cirrhosis / T. Reiberger, A. Ferlitsch, B. A. Payer [et al. ] // J. Hepatol. – 2013. – Vol. 58. – P. 911-921.


22

119. Ge P. S. Th e changing role of beta-blocker therapy in patients with cirrhosis / P. S. Ge, B. A. Runyon // J. Hepatol. – 2014. – Vol. 60. – P. 643-653.

120. Tripathi D. Beta-blockers in portal hypertension: new developments and controversies / D. Tripathi, P. C. Hayes // Liver Int. – 2014. – Vol. 34. – P. 655-667.

121. Scarpignato C. Rifaximin, a poorly absorbed antibiotic: pharmacology and clinical potential / C. Scarpignato, I. Pelosini // Chemotherapy. – 2005. – Vol. 51, Suppl. 1. – P. 36-66.

122. Rifaximin vs. conventional oral therapy for hepatic encephalopathy: a meta-analysis / K. M. Eltawil, M. Laryea, K. Peltekian, M. Molinari // World J. Gastroenterol. – 2012. – Vol. 18. – P. 767-777.

123. DuPont H. L. Infl uence of rifaximin treatment on the susceptibility of intestinal Gram-negative fl ora and enterococci / H. L. DuPont, Z. D. Jiang // Clin. Microbiol. Infect. – 2004. – Vol. 10. – P. 1009-1011.

124. Long-term administration of rifaximin improves the prognosis of patients with decompensated alcoholic cirrhosis / J. Vlachogiannakos, N. Viazis, P. Vasianopoulou [et al. ] // J. Gastroenterol. Hepatol. – 2013. – Vol. 28. – P. 450-455.

125. Impact of rifaximin on the frequency and characteristics of spontaneous bacterial peritonitis in patients with liver cirrhosis and ascites / P. Lutz, M. Parcina, I. Bekeredjian-Ding [et al. ] // PLoS One. – 2014. – Vol. 9. – e93909.

126. In vivo selection of rifamycin-resistant Clostridium diffi cile during rifaximin therapy / R. J. Carman, J. H. Boone, H. Grover [et al. ] // Antimicrob. Agents Chemother. – 2012. – Vol. 56. – P. 6019-6020.

127. A farnesoid X receptor polymorphism predisposes to spontaneous bacterial peritonitis / P. Lutz, C. Berger, B. Langhans [et al. ] // Dig. Liver Dis. – 2014. – Vol. 46. – P. 1047-1050.

128. Effi cacy and safety of the farnesoid X receptor agonist obeticholic acid in patients with type 2 diabetes and nonalcoholic fatty liver disease / S. Mudaliar, R. R. Henry, A. J. Sanyal [et al. ] // Gastroenterology. – 2013. – Vol. 145. – P. 574-582.

129. Silveira M. G. Obeticholic acid and budesonide for the treatment of primary biliary cirrhosis / M. G. Silveira, K. D. Lindor // Expert Opin. Pharmacother. – 2014. – Vol. 15. – P. 365-372.

130. VSL#3 probiotic treatment decreases bacterial translocation in rats with carbon tetrachloride-induced cirrhosis / E. Sanchez, J. C. Nieto, A. Boullosa [et al. ] // Liver Int. – 2015. – Vol. 35. – P. 735-745.

131. Pande C. Addition of probiotics to norfl oxacin does not improve effi cacy in the prevention of spontaneous bacterial peritonitis: a double-blind placebo-controlled randomized controlled trial / C. Pande, A. Kumar, S. K. Sarin // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. – 2012. – Vol. 24. – P. 831-839.

132. Recurrence of spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis: frequency and predictive factors / L. Tito, A. Rimola, P. Gines [et al. ] // Hepatology. – 1988. – Vol. 8. – P. 27-31.

133. Norfl oxacin prevents spontaneous bacterial peritonitis recurrence in cirrhosis: results of a double-blind, placebo-controlled trial / P. Ginés, A. Rimola, R. Planas [et al. ] // Hepatology. – 1990. – Vol. 4. – P. 716-724.

134. Oral antibiotic prophylaxis reduces spontaneous bacterial peritonitis occurrence and improves short-term survival in cirrhosis: a meta-analysis / S. Saab, J. C. Hernandez, A. C. Chi, M. J. Tong // Am. J. Gastroenterol. – 2009. – Vol. 104. – P. 993-1001.

135. Norfl oxacin and trimethoprim-sulfamethoxazole therapy have similar effi cacy in prevention of spontaneous bacterial peritonitis / S. Lontos, P. J. Gow, R. B. Vaughan, P. V. Angus // J. Gastroenterol. Hepatol. – 2008. – Vol. 23. – P. 252-255.

136. Segarra-Newnham M. Antibiotic prophylaxis for prevention of spontaneous bacterial peritonitis in patients without gastrointestinal bleeding / M. Segarra-Newnham, A. Henneman // Ann. Pharmacother. – 2010. – Vol. 44. – P. 1946-1954.

137. High prevalence of antibiotic-resistant bacterial infections among patients with cirrhosis at a US liver center / P. Tandon, A. Delisle, J. E. Topal, G. Garcia-Tsao // Clin. Gastroenterol. Hepatol. – 2012. – Vol. 10. – P. 1291-1298.

23

УДК:616.36-018.2-06:616.36-002.2]:616-056.7

ВПЛИВ ПОЛІМОРФІЗМУ ГЕНІВ TLR4 ТА TLR7 НА ШВИДКІСТЬ ПРОГРЕСУВАННЯ ФІБРОЗУ ПЕЧІНКИ

У ХВОРИХ НА ХРОНІЧНИЙ ГЕПАТИТ С

Г.М. Дубинська, Л.М. Сизова, Т.І. Коваль, О.М. Ізюмська.

ВДНЗУ «Українська медична стоматологічна академія», м. Полтава, Україна

Метою дослідження було з’ясування впливу поліморфізму Asp299Gly гена TLR4 і Gln11Leu гена TLR7 на швидкість прогресування фіброзу печінки у хво-рих на хронічний гепатит С. Для досягнення поставленої мети обстежено 39 хво-рих із відомою тривалістю інфікування. У ході дослідження встановлено: «му-тантні» генотипи Gln11Leu+Leu11Leu гени TLR7 в 3,4 рази (F=0,019; ОR=0,15 [95% СІ 0,03-0,67], р=0,014), а алель 11Leu – в 3,7 рази (F=0,023; ОR=0,20 [95% СІ 0,05-0,78], р=0,021) частіше реєструються у хворих із повільно прогресуючим фіброзом печінки, що дозволяє розглядати їх у якості протекторних факторів щодо швидкості прогресування фіброзу печінки. В обстежених хворих не ви-явлено зв’язку між наявністю поліморфізму Asp299Gly гена TLR4 і швидкістю прогресування фіброзу печінки.

Ключові слова: хронічний гепатит С, поліморфізм Asp299Gly гена TLR4, по-ліморфізм Gln11Leu гена TLR7, швидкість прогресування фіброзу печінки.

ВЛИЯНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ TLR4 И TLR7 НА СКОРОСТЬ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ

У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С

Г.М. Дубинская, Л.М. Сизова, Т.И. Коваль, Е.М. Изюмская

ВГУЗУ «Украинская медицинская стоматологическая академия», Полтава, Украина

Целью исследования было выяснение влияния полиморфизма Asp299Gly ге-на TLR4 и Gln11Leu гена TLR7 на скорость прогрессирования фиброза пече-ни у больных с хроническим гепатитом С. Для достижения поставленной це-ли обследовано 39 больных с известной длительностью инфицирования. В хо-де исследования установлено: «мутантные» генотипы Gln11Leu+Leu11Leu гена TLR7 в 3,4 раза (F=0,019; ОR=0,15 [95% CI 0,03-0,67], р=0,014), а аллель 11Leu – в 3,7 раза (F=0,023; ОR=0,20 [95% CI 0,05-0,78], р=0,021) чаще регистрируются у

ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ


24

больных с медленно прогрессирующим фиброзом печени, что позволяет расс-матривать их в качестве протекторных факторов относительно скорости про-грессирования фиброза печени. У обследованных больных не выявлена связь между наличием полиморфизма Asp299Gly гена TLR4 и скоростью прогресси-рования фиброза печени.

Ключевые слова: хронический гепатит С, полиморфизм Asp299Gly гена TLR4, полиморфизм Gln11Leu гена TLR7, скорость прогрессирования фиброза печени.

THE INFLUENCE OF TLR4 AND TLR7 GENE POLYMORPHISMS ON THE RATE OF LIVER FIBROSIS PROGRESSION

IN PATIENTS WITH CHRONIC HEPATITIS C

G.М. Dubinskaya, L.М. Sizovа, T.І. Koval, E.M. Izyumskaya

HSEEU «Ukrainian medical stomatological academy», Poltava, Ukraine

Th e study was aimed at determining the infl uence of Asp299Gly TLR4 and Gln1 1Leu TLR7 genetic polymorphisms on the rate of liver fi brosis progression in patients with chronic hepatitis C. To achieve this goal we have examined 39 patients with known duration of infection. In the course of the study it has beeb found: “mutant” Gln11Leu+Leu11Leu genotypes of TLR7 gene are in 3.4 times (F=0.019; OR=0.15 [95% CI 0.03-0.67], p=0.014) and 11Leu allele – 3.7 times (F=0,023; OR=0.20 [95% CI 0.05-0.78], p=0.021) more fre-quently registered in patients with a slow progression of liver fi brosis, that enables to consider them as the protective factors regarding the rate of liver fi brosis progression. No relationship between the presence of Asp299Gly polymorphism of TLR4 gene and the rate of liver fi brosis progression has been established in the examined patients.

Key words: chronic hepatitis C, Asp299Gly polymorphism of TLR4 gene, Gln11Leu polymorphism of TLR7 gene, rate of liver fi brosis progression.

Вступ. Загальновідомо, що для хро-нічного гепатиту С (ХГС) характерне постійне прогресування і у частини хворих цироз печінки (ЦП) та гепато-целюлярна карцинома є фінальними етапами його природного перебігу [1]. Прогресування ХГС в ЦП відбуваєть-ся протягом кількох десятиліть, в се-редньому – за 20-30 років від моменту інфікування (EASL, 2013), однак у тре-

тини хворих цей час може становити менше 20 років, а у третини – збільшу-ватися до 50 [2]. Доведеними фактора-ми, які впливають на швидкість про-гресування фіброзу (ШПФ) при ХГС, є: інфікування в похилому віці; чоловіча стать; хронічне споживання алкоголю; ожиріння; інсулінорезистентність і цу-кровий діабет 2-го типу; ко-інфекція ВІЛ, тютюнопаління (EASL, 2013).


25

Останнім часом увагу дослідників привертає пошук генетичних детермі-нант, які впливають на ШПФ при ХГС, зокрема, вивчається генетичний по-ліморфізм генів TLR4 і TLR7. Дані ге-ни представляють особливий інтерес з точки зору вивчення ХГС: ген TLR4 взаємодіє з протеїновою оболонкою і розпізнає неструктурні білки вірусу гепатиту С (ВГС); а лігандом гена TLR7 є одноланцюгова вірусна РНК. Саме ці гени при взаємодії з ВГС запускають ефекторні механізми вродженого іму-нітету і в подальшому спрямовують розвиток адаптивної імунної відповіді [3-6]. У науковій літературі зустріча-ються поодинокі повідомлення щодо впливу поліморфізму Asp299Gly гена TLR4 і Gln11Leu гена TLR7 на розви-ток фібротичних змін печінки у хво-рих на ХГС. Так, C. Guarner-Argente та співавт., 2010 [7], Y. Li та співавт., 2009 [8] пов’язують поліморфізм Asp299Gly гена TLR4 з підвищеним ризиком про-гресування фіброзу печінки (ФП) при ХГС. В інших роботах, цей факт запе-речується [9,10], а J. Guo та співавт., 2009 [11] описують протекторну роль даного поліморфізму щодо розвитку ФП. Інформація стосовно впливу по-ліморфізму Gln11Leu гена TLR7 вкрай обмежена – повідомляється про від-сутність асоціацій між його наявніс-тю і прогресуванням ФП при ХГС [12, 13]. Таким чином, суперечливість нау-кових даних щодо впливу поліморфіз-мів Asp299Gly гена TLR4 і Gln11Leu ге-на TLR7 на розвиток фібротичних змін печінки у хворих на ХГС обумовлює доцільність проведення досліджень в цьому напрямку.

Мета дослідження – з’ясувати вплив поліморфізму Asp299Gly гена TLR4 і Gln11Leu гена TLR7 на швид-кість прогресування фіброзу печінки у хворих на ХГС.

Матеріали і методи досліджен-ня. Для досягнення поставленої мети обстежено 39 хворих на ХГС, які зна-ходились на лікуванні в Полтавській обласній клінічній інфекційній лікар-ні (ПОКІЛ). Серед обстежених хво-рих жінок – 17 (43,6%), чоловіків – 22 (56,4%), вік від 23 до 59 років (серед-ній – 40,18±1,59).

Діагноз ХГС встановлювали згідно міжнародної класифікації хвороб 10 перегляду і міжнародної класифікації хвороб печінки (Лос-Анджелес, 1994) з обов’язковим виявленням РНК ВГС у сироватці крові методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) в режимі ре-ального часу з генотипуванням. За ге-нотипом хворі розподілялись наступ-ним чином: 1 генотип ВГС – 25 (64,1%), 2 і 3 – 14 (35,9%). Для виключення інфі-кування іншими гепатотропними віру-сами у сироватці крові всіх хворих до-сліджували HBsAg, HВeAg, aнти-HBs, aнти-HBe, aнти-HВcor (сумарні), aнти-HDV, aнти-HIV методом ІФА.

Стадію фіброзу печінки за шкалою METAVIR встановлювали за допомо-гою методу FibroTest, який проводив-ся тест-системами Roche Diagnostics (Швейцарія) на аналізаторі Cobas 6000 (с 501 модуль) медичної лабора-торії «Synevo» та методом еластоме-трії печінки – на УЗД-сканері «Ultima PA-Expert» (Україна). ФП визначали до призначення противірусної терапії (ПВТ) ХГС.


26

ШПФ обчислювали за формулою Т. Poynard, шляхом ділення стадії ФП за МETAVIR на час, за який вона сфор-мувалася та вимірювали в одиницях на рік (од/рік) [2]. У дослідження ввійшли лише хворі, точкою відліку тривалості інфікування ВГС яких були: жовтянич-на форма гострого вірусного гепатиту С, трансфузія крові та її компонентів до 1994 року, системне споживання ін’єкційних наркотиків.

Поліморфну ділянку Asp299Gly ге-на TLR4 генотипували методом ПЛР з використанням олігонуклеотидних праймерів, ампліфікація проведена на ампліфікаторі «Терцик» (ООО «НПО ДНК-Технология», Росія), поліморф-ну ділянку Gln11Leu гена TLR7 – ме-тодом ПЛР в режимі реального часу з використанням специфічних олі-гонуклеотидних праймерів, ампліфі-катор «ДТ Лайт» (ООО «НПО ДНК-Технология», Росія).

Розподіл частот генотипів і але-лей досліджуваних генів оцінював-ся на предмет відповідності рівнова-зі Харді-Вайнберга (HWE) за допо-могою критерію χ2 (http://gen-exp.ru/calculator_or.php), при p>0,05 рівнова-га виконується.

Статистична обробка результатів дослідження проведена за допомогою програми «SPSS 17.0». Для перевірки розподілу на нормальність викорис-товували тест Колмогорова-Смірнова, залежно від чого кількісні перемінні були представлені у вигляді середніх значень (М) і похибки середнього зна-чення (m) або медіани (Ме), верхніх і нижніх квартилів (інтерквартильний розмах, IQR; Q1-Q3). У випадку нор-

мального розподілу вірогідність від-мінностей кількісних результатів для різних груп обстежених пацієнтів визначали за допомогою t-критерію Стьюдента, при розподілі, який відріз-нявся від нормального – U-критерію Манна-Уітні, якісних – за допомогою точного тесту Фішера (F). Вплив гено-типів і алелей досліджуваних генів на ШПФ оцінювали як відношення шан-сів (OR) із 95 % довірчим інтервалом [95 % CI] за допомогою методу про-стої логістичної регресії. Для всіх ви-дів аналізу відмінності вважали віро-гідними при р<0,05.

Результати дослідження. У ре-зультаті проведеного дослідження встановлено, що тривалість інфіку-вання обстежених хворих становила від 1 до 46 років, середня – 19,5±1,7 ро-ки. Переважна більшість хворих була інфікована у віці до 44 років – 94,9%. На момент обстеження у хворих ви-значались різні стадії ФП без перева-жання будь-якої з них (рис.1).

Як видно на рис. 1, загалом хворих без фіброзу (F0) виявилося 7 (17,9%), з мінімальними та помірними фібро-тичними змінами (F1-F2) – 14 (35,9%), з прогресуючим фіброзом (F3-F4) – 18 (46,2%). В обстежених хворих медіана обчисленої ШПФ склала 0,115 (0,045-0,200) од/рік. За розрахунком медіа-ни ШПФ час від моменту інфікування до формування F4 становив 34,8 роки. Хворі з ШПФ >0,115 од/рік були відне-сені в групу з швидко прогресуючим фіброзом, їх виявилось 18, а хворі з ШПФ≤0,115 од/рік – в групу з повіль-но прогресуючим фіброзом – 21 з 39 обстежених, тобто кількість хворих з


27

швидко та повільно прогресуючим ФП виявилась майже однаковою – 46,2% і 53,8% відповідно.

У подальшому представилось за доцільне проаналізувати вплив за-гальновідомих факторів, які сприя-ють прогресуванню ФП, у хворих із швидко та повільно прогресуючим ФП (табл. 1).

Згідно даних, представлених в табл. 1, серед нами обстежених хво-

рих із швидко прогресуючим ФП пе-реважали чоловіки – 77,8% (з повіль-но прогресуючим – 38,1%, р=0,023), що відповідає даним наукової літера-тури (EASL, 2013). За іншими загаль-новідомими факторами групи не від-різнялися, що може бути пов’язано з невеликою кількістю обстежених.

У результаті проведеного моле-кулярно-генетичного обстеження у 39 хворих на ХГС нами виявлені як

Рисунок 1. Розподіл хворих за стадією фіброзу печінки

Таблиця 1

Порівняльна характеристика хворих на ХГС зі швидко та повільно прогре-суючим фіброзом печінки

Фактори

Хворі на ХГС

р Швидко прогресуючий ФП,

n=18

Повільно прогресуючий ФП,

n=21Вік, М±m 40,9±2,6 39,6±1,9 0,687Стать:

- чоловіки (абс. %)- жінки (абс. %)

14 (77,8)4 (22,2)

8 (38,1)13 (61,9)

0,023

Генотип ВГС:- 1, (абс. %)- 2 і 3, (абс. %)

12 (66,7)6 (33,3)

13 (61,9)8 (38,1)

1,000

Споживання алкоголю > 40 г/добу, (абс. %) 4 (22,2) 1(4,8) 0,162Тютюнопаління, (абс. %) 2 (11,1) 7 (33,3) 0,139Ожиріння, (абс. %) 3 (16,7) 3 (14,3) 1,000


28

«дикі» – Asp299Asp, Gln11Gln, так і «мутантні» генотипи – Asp299Gly, Gln11Leu, Leu11Leu генів TLR4 і TLR7; гомозиготний генотип Gly299Gly ге-на TLR4 не визначався. Серед загаль-ної кількості обстежених генотип Asp299Asp гена TLR4 визначено у 34 (87,2%), Asp299Gly – у 5 (12,8%), гено-тип Gln11Gln гена TLR7 – у 24 (61,5%), Gln11Leu – у 14 (35,9%), Leu11Leu – у 1 (2,6%) хворих. Порівняльний ана-ліз розподілу генотипів і алелей генів TLR4 і TLR7 між групами зі швидко та повільно прогресуючим ФП встано-вив їхню відповідність рівновазі HWE, що свідчить про репрезентативність вибірки та коректність визначення ва-ріантних маркерів (табл. 2).

При порівняльному аналізі частот генотипів і алелей поліморфного локу-

су Asp299Gly гена TLR4 нами не вста-новлено статистично значимих відмін-ностей між хворими зі швидко та по-вільно прогресуючим ФП (табл. 3).

Аналіз розподілу генотипів полі-морфного локусу гена TLR7 виявив статистично значимі відмінності між групами з швидко та повільно прогре-суючим ФП, які свідчили, що у хво-рих з поліморфізмом Gln11Leu гена TLR7 фібротичні зміни в печінці роз-виваються повільніше, ніж при на-явності нормального генотипу дано-го гена. Так, серед хворих з швидким прогресуванням ФП нормальний ге-нотип Gln11Gln визначався у 15 з 18 хворих (83,3%), поліморфнозмінений Gln11Leu – у 3 (16,7%), тоді як у хво-рих з повільно прогресуючим ФП пе-реважали «мутантні» генотипи – 12

Таблиця 2

Розподіл генотипів і алелей генів TLR4 та TLR7 у хворих на ХГС із швидко та повільно прогресуючим фіброзом печінки

Ген, поліморфізм Групи Генотип N.O. N.E. НWE, χ2

d. f.=1

TLR4 (Asp299Gly)

Швидко прогресуючий ФП,

n=18

Asp299Asp 0,889 0,8920,06

(р=0,8)Asp299Gly 0,111 0,105Gly299Gly 0,000 0,003


n=21

Asp299Asp 0,857 0,8620,12

(р=0,7)Asp299Gly 0,143 0,133Gly299Gly 0,000 0,005

TLR7 (Gln11Leu)


n=18

Gln11Gln 0,833 0,8400,15

(р=0,7)Gln11Leu 0,167 0,153Leu11Leu 0,000 0,007


n=21

Gln11Gln 0,428 0,477 1,07 (р=0,3)Gln11Leu 0,524 0,427

Leu11Leu 0,048 0,096Примітка . N.O. – частоти генотипів, які спостерігаються; N.E. – очікувані частоти геноти-

пів; критерій χ2 – використаний для оцінки відповідності розподілу генотипів, який спостерігається очікуваному, виходячи з рівноваги HWE; d. f. – число сту-пенів свободи.


29

(57,2%) з 21 хворого: гетерозиготні (Gln11Leu) – у 11(52,4%) і гомозигот-ні (Leu11Leu) – у 1 (4,8%). Враховуючи низьку частоту гомозигот за «мутант-ним» алелем, при порівнянні розподі-лу генотипів гена TLR7 частоту гено-типу Gln11Leu поєднували з Leu11Leu і порівнювали з Gln11Gln (табл.4).

Згідно даних, представлених в табл. 4, частота «мутантних» геноти-пів гена TLR7 в групі хворих із швид-ко прогресуючим ФП склала 16,7%, що виявилося в 3,4 рази рідше, ніж у хворих з повільно прогресуючим ФП – 57,2% (F=0,019; ОR=0,15 [95% СІ 0,03-0,67], р=0,014). Результати порів-няльного аналізу частот алелей відпо-відали даним вивчення частот гено-типів: «дикий» (11Gln) і «мутантний»

(11Leu) алелі гена TLR7 у хворих зі швидко прогресуючим ФП виявля-лись в 91,7% і 8,3% випадків, а у хворих з повільно прогресуючим – у 69,0% і 31,0% відповідно. Загалом у хворих на ХГС з повільно прогресуючим ФП алель 11Leu визначалась в 3,7 рази частіше, ніж при наявності швидкого прогресування ФП (F=0,023; ОR=0,20 [95% СІ 0,05-0,78], р=0,021). Отримані дані свідчать, що «мутантні» генотипи Gln11Leu+Leu11Leu і алель 11Leu гена TLR7 виявилися протекторними фак-торами щодо ШПФ при ХГС.

Згідно даних, отриманих нами ра-ніше, частота поліморфнозмінених генотипів гена TLR7 у хворих на ХГС в Полтавській області складає 18,4% [14,15], тобто за ознакою наявнос-

Таблиця 3

Розподіл частот генотипів і алелей гена TLR4 у хворих на ХГС зі швидко та повільно прогресуючим фіброзом печінки, абс. (%)

Генотипи і алелі гена TLR4


n=18


n=21F OR [95% CI] р

Asp299Asp 16 (88,9) 18 (85,7) 1,0 0,75 [0,11-5,07] 0,768Asp299Gly 2 (11,1) 3 (14,3)

299Asp 34 (94,4) 39 (92,9) 1,0 0,76 [0,12-4,85] 0,775299Gly 2 (5,6) 3 (7,1)

Таблиця 4Розподіл частот генотипів і алелей гена TLR7 у хворих на ХГС зі швид-

ко та повільно прогресуючим фіброзом печінки, абс. (%)

Генотипи і алелі гена TLR7


n=18


n=21F OR

[95% CI] р

Gln11Gln 15(83,3) 9 (42,8) 0,019 0,15 [0,03-0,67] 0,014Gln11Leu+Leu11Leu 3 (16,7) 12 (57,2)*

11Gln 33 (91,7) 29 (69,0) 0,023 0,20 [0,05-0,78] 0,02111Leu 3 (8,3) 13 (31,0)*

Примітка . * – статистично значимі відмінності.


30

ті нормального генотипу гена TLR7 більшість хворих мають схильність до швидкого прогресування ФП. Отри-мані дані дозволяють віднести наяв-ність нормального генотипу Gln11Gln гена TLR7 до генетичних факторів ри-зику прогресування ФП при ХГС. Ви-значення поліморфізму гена TLR7 до-зволить в подальшому індивідуалі-зувати підходи до призначення ПВТ хворим на ХГС. Як ілюстрацію, наво-димо виписки з історій хвороб обсте-жених нами хворих, які підтверджу-ють отриманий висновок:

Приклад 1. Хворий С., 1971 р. н. ( к а р т а с т а ц іон а рног о х в о р ог о №1099), госпіталізований у ПОКІЛ 24.12.2014 р., з метою вирішення пи-тання про призначення ПВТ ХГС. На момент вступу до стаціонару скар-ги на тяжкість в правому підребер’ї, зниження апетиту, періодичний голо-вний біль, загальну слабкість. Діагноз ХГС, 1 генотип встановлено в 2013 ро-ці, під час обстеження в травматоло-гічному відділенні, де лікувався з при-воду закритого перелому лівого над-колінка. За даними епідеміологічного анамнезу – переливання крові в 1988 році, інших факторів ризику інфіку-вання ВГС не виявлено. Тривалість інфікування – 26 років. З анамнезу: зловживання алкоголем (>40 г/добу), контакт з гербіцидами (працює фер-мером). Об’єктивно: ІМТ=20,7 кг/см2, гепатомегалія +2,5-3 см, інших змін не виявлено. При лабораторному обсте-женні: загальний аналіз крові: еритро-цити – 4,4х1012/л, гемоглобін – 144 г/л, лейкоцити – 4,6х109/л, п/я – 11%, с/я – 62%, лімфоцити – 24%, моноцити –

2%, тромбоцити – 190х109/л, ШОЕ – 5 мм/год; біохімічний аналіз крові: білірубін загальний – 8,9 мкмоль/л, аланінамінотрансфераза – 56 ОД/л, аспартатамінотрансфераза – 41 ОД/л, γ-глутамілтранспептидаза – 36 ОД/л, сечовина – 4,3 ммоль/л, креатинін – 67 мкмоль/л, загальний білок – 73 г/л, альбумін – 39 г/л; коагулограма: фі-бриноген – 2,22 г/л, протромбіновий індекс – 86%; АNА – <1:320; УЗД ОЧП: ознаки жирової інфільтрації печін-ки і підшлункової залози, хронічно-го холециститу; фібротест: 0,173, що відповідає F0 за шкалою METAVIR; еластометрія печінки: 5,81 кПа – F0 за шкалою METAVIR. У результаті моле-кулярно-генетичного обстеження ви-явлено генотипи Asp299Asp гена TLR4 і Gln11Leu гена TLR7. Таким чином, у хворого на ХГС 1 генотипу, з трива-лістю інфікування 26 років та наяв-ністю в анамнезі факторів, які спри-яють розвитку ФП, діагностовано мі-німальні запально-некротичні зміни печінки та відсутність фібротичних, що може бути пов’язане з генетични-ми особливостями, а саме наявністю поліморфізму Gln11Leu гену TLR7.

Приклад 2. Хворий С., 1966 р.н. (карта стаціонарного хворого № 4256), госпіталізований у ПОКІЛ 27.09.2013 р., з метою вирішення пи-тання про призначення ПВТ ХГС. На момент вступу до стаціонару скар-ги на тяжкість в правому підребер’ї, зниження апетиту, загальну слаб-кість, втомлюваність, емоційну ла-більність. В 2011 році переніс жовтя-ничну форму гострого гепатиту С, 1 генотип. Тривалість інфікування – 2


31

роки. Алкоголь не вживає. Працює лі-карем. Об’єктивно: ІМТ=22,2 кг/ см2, гепатомегалія +1см, пальпується край селезінки, інших змін не виявлено. При лабораторному обстеженні: за-гальний аналіз крові: еритроцити – 4,4×1012/л, гемоглобін – 140 г/л, лейко-цити – 5,6×109/л, п/я – 2%, с/я – 59%, лімфоцити – 22%, моноцити – 10%, тромбоцити – 180х109/л, ШОЕ – 6 мм/год; біохімічний аналіз крові: білі-рубін загальний – 7,4 мкмоль/л, ала-нінамінотрансфераза – 94 ОД/л, ас-партатамінотрансфераза – 50 ОД/л, γ-глутамілтранспептидаза – 38 ОД/л, сечовина – 5,3 ммоль/л, креатинін – 71 мкмоль/л, загальний білок – 70 г/л, альбуміни – 43 г/л; коагулограма: фі-бриноген – 4,21 г/л, протромбіновий індекс – 78%; АNА – <1:100; УЗД ОЧП: гепатоспленомегалія, жирова вогни-щева дегенерація печінки, хронічний холецистит, ліпоматоз підшлункової залози; фібротест: 0,558, що відпові-дає F2 за шкалою METAVIR; еластоме-трія печінки: 9,21 кПа – F2 за шкалою METAVIR. В результаті молекуляр-но-генетичного обстеження виявле-

но генотипи Asp299Asp гену TLR4 і Gln11Gln гена TLR7. Таким чином, у хворого, при нетривалому інфікуван-ні (2 роки) та відсутності додаткових факторів, які сприяють прогресуван-ню фіброзу, помірний фіброз (F2) пе-чінки сформувався швидко, що може бути пов’язане з нормальним геноти-пом Gln11Gln гена TLR7.

Висновки:1. При обстеженні 39 хворих на

ХГС встановлено: «мутантні» геноти-пи Gln11Leu+Leu11Leu гена TLR7 в 3,4 рази (F=0,019; ОR=0,15 [95% СІ 0,03-0,67], р=0,014), а алель 11Leu – в 3,7 рази (F=0,023; ОR=0,20 [95% СІ 0,05-0,78], р=0,021) частіше реєструються у хворих з повільно прогресуючим фі-брозом печінки, що дозволяє розгля-дати їх в якості протекторних факто-рів щодо швидкості прогресування фіброзу печінки.

2. В проведеному дослідженні не виявлено зв’язку між наявністю по-ліморфізму Asp299Gly гена TLR4 і швидкістю прогресування фіброзу печінки при ХГС.


1. Федорченко С. В. Хроническая HCV-инфекция: монография / С. В. Федорченко – К. : Медицина, 2010. – 272 с.

2. Poynard T. Natural history of liver fi brosis progression in patients with chronic hepatitis C / T. Poynard, Р. Bedossa, Р. Opolon // Th e OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR and DOS-VIRC groups // Lancet. – 1997 – Vol.349 – P.825–832

3. Роль ТоІІ-подобных рецепторов в патогенезе инфекционных заболеваний человека / Л. В. Ковальчук, О. А. Свитич, Л. В. Ганковская [и др] // Курский научно-практический вестник «Человек и здоровье». – 2012. – №2. – С.147–152.

4. Kawai T. Th e role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like re-ceptors / Т. Kawai, S. Akira // Nat. Immunol. – 2010.– Vol.11(5). – Р.373–384.

5. Toll-like receptors in hepatitis C infection: implications for pathogenesis and treatment // J. Howell, P. Angus, P. Gow, K. Visvanathan // Journal of Gastroenterology and Hepatology. – 2013. – Vol.28(5). – Р. 766–776


32

6. Друцкая М. С. Врожденное распознавание вирусов / М. С. Друцкая, П. В. Белоусов, С. А. Недоспасов // Молекулярная биология. – 2011. –Т.45, № 1. – С. 7–-19.

7. Toll-like receptor 4 D299G polymorphism and thein cidence of infections in cirrhotic patients / C. Guarner-Argente, E. Sanchez, S. Vidal [et al.] // Aliment. Pharmacol.Th er. – 2010. – Vol.31. – Р.1192–1199.

8. Multiple variants in toll-like receptor 4 gene modulate risk of liver fi brosis in Caucasians with chronic hepatitis C infection [Electronic resource] / Y. Li, M. Chang, O. Abar [et al.] // J. Hepatol. – 2009. – Vol.51 (4). – P.750-757. – Access mode: http://www.ncbi.nlm.nih.gov

9. Toll-like receptor 4 polymorphism with hepatitis C virus infection in Saudi Arabian patients [Electronic resource] / AA. Al-Qahtani, MR. Al-Anazi, F. Al-Zoghaibi [et al.] // BioMed Research In-ternational. – 2014. – Article ID 357062, 9 pages. – Access mode: http://www.hindawi.com

10. Lack of association between polymorphisms of the TLR4 gene and infection with the hepatitis B and C viruses [Electronic resource] / О. de Souza Pires-Neto, K.S.G. de Sá, В.В. Santana [et al] // Me-diators of Infl ammation. – 2015. – Article ID150673, 7 pages. – Access mode: http://www.hindawi.com

11. Functional linkage of cirrhosis-predictive single nucleotide polymorphisms of Toll – like re-ceptor 4 to hepatic stellate cell response / J. Guo, J. Loke, F. Zheng [et al.] // Hepatology. – 2009. – Vol. 49(3). – P. 960–968.

12. Ascar E. Toll-like receptor 7 rs179008/Gln11Leu gene variants in chronic hepatitis C virus infection / Е. Ascar, G. Ramadori, S. Mihm // J Med Virol. – 2010. – Vol.82 (11). – Р. 1859–1868

13. A toll-like receptor 7 single nucleotide polymorphism protects from advanced infl ammation and fi brosis in male patients with chronic HCV-infection / E. Schott, H. Witt, K. Neumann [et al.] // J. Hepatol. – 2007. – Vol.47. – Р. 203–211.

14. Поширеність поліморфізму гена TLR7 Gln11Leu серед хворих на хронічний гепатит С в Полтавській області / Л. М. Сизова, Т. І. Коваль, В. А. Полторапавлов, Н. П. Лимаренко // Актуальні проблеми сучасної медицини. – 2015. – Т.15, №3(51). – С.101–104

15. Роль генетического полиморфизма toll-like рецепторов 4 и 7 в развитии хронического гепатита С и гендерные особенности их распределения / Л. М. Сизова, Т. І. Коваль, И. П. Кайдашев и др. // Gergian medical news. – 2016. – №1(250). – С. 51–56


33

УДК 616.36-003.826=018.1=092:612.396/.397

ВПЛИВ ВИСОКОКАЛОРІЙНОГО ХАРЧУВАННЯ НА ФЕРМЕНТАТИВНУ АКТИВНІСТЬ

ОСНОВНИХ КОМПЛЕКСІВ ЕЛЕКТРОННО–ТРАНСПОРТНОГО ЛАНЦЮГА МІТОХОНДРІЙ ГЕПАТОЦИТІВ

ЗА УМОВ РОЗВИТКУ СТЕАТОГЕПАТОЗУ РІЗНОЇ ЕТІОЛОГІЇ

М.М. Кондро1, Д.О. Воєйкова2, Л.І. Степанова2, Т.М. Фалалеєва2, Т.В. Берегова2, Л.І. Остапченко2

1Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, м. Львів, Україна

2ННЦ «Інститут біології» Київського національного університету імені Т. Г. Шевченка, м. Киів, Україна

Попередньо нами було вивчено, що 20-тижневе перебування щурів на ви-сококалорійному харчуванні призводить до розвитку неалкогольної жирової хвороби печінки, котра тісно корелює з вісцеральним ожирінням та інсулі-норезистентністю. Гепатоцити багаті мітохондріями. Мітохондріальна функ-ція являється однією із основних регуляторів жиру печінки, відповідно мі-тохондріальна дисфункція сприяє формуванню стеатозу печінки. В літерату-рі неодноразово наголошується, що зміни в печінці, які передують розвитку стеатозу, залишаються невивченою проблемою. Так, дані відносно змін актив-ності ферментів дихального ланцюга і енергозалежних процесів в мітохондрі-ях гепатоцитів не однозначні, що стало основою для формування мети ро-боти. Метою нашої роботи було вивчити активність ферментів дихального ланцюга мітохондрій та активність Н+-АТФази внутрішньої мембрани міто-хондрій гепатоцитів щурів за умов довготривалого перебування на високо-калорійному харчуванні. В результаті проведених експериментів встановле-но, що збільшення активності НАД∙Н-КоQ-оксидоредуктази, сукцинат-КоQ-оксидоредуктази, КоQ-цитохром-с-оксидоредуктази, цитохромоксидази в мітохондріях гепатоцитів може свідчити про посилення руху електронів по дихальному ланцюгу і зростанні градієнта водню. Активність сукцинат-КоQ-оксидоредуктази знаходиться у межах норми, тому можна ствердити, що про-цеси катаболізму, пов’язані із циклом Кребса, залишались без змін. Відомо, що при деструкції мембрани мітохондрій мембранозв’язуюча Н+-АТФаза мо-же змінювати свою конформаційну структуру і при цьому втрачати свою ак-тивність. Поряд з тим, утворення ліпідного перекису, котре виникає при за-паленні у мітохондріях і являється потенціальним роз’єднувачем, призводить до роз’єднання процесу спряження окислення і фосфорилювання. Одною із


34

причин порушення функціонування Н+-АТФази може бути окислення тіоло-вих груп і трансформація ліпідного мікрооточення ферменту.

Ключові слова: дихальний ланцюг мітохондрій гепатоцитів, стеатогепа-тоз, висококалорійне харчування

ВЛИЯНИЕ ВЫСОКОКАЛОРИЙНОГО ПИТАНИЯ НА ФЕРМЕНТАТИВНУЮ АКТИВНОСТЬ ОСНОВНЫХ КОМПЛЕКСОВ

ЕЛЕКТРОННО-ТРАНСПОРТНОЙ ЦЕПИ МИТОХОНДРИЙ ГЕПАТОЦИТОВ ПРИ УСЛОВИЯХ РАЗВИТИЯ СТЕАТОГЕПАТОЗА

РАЗНОЙ ЕТИОЛОГИИ

М.М. Кондро1, Д.О. Воєйкова2, Л.И. Степанова2, Т.М. Фалалєєва2 , Т.В. Береговая2, Л.И. Остапченко2.

1Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галиц-кого, г. Львов, Украина

2Учебно-научный центр «Институт биологии» Киевского национального университета имени Тараса Шевченко,г. Киев, Украина

Ранее нами было показано, что 20-недельное пребывание крыс на высококалорийном питании приводит к развитию неалкогольной жировой болезни печени, которая тесно коррелировала с висцеральным ожирением и инсулинорезистентностью. Гепатоциты богаты митохондриями. Митохон-дриальная функция является одним из главных регуляторов жира печени, митохондриальная дисфункция благоприятствует формированию стеатоза печени. В литературе неоднократно подчеркивается, что изменения в пече-ни, предшествующие развитию стеатоза, остаются неизученной проблемой. Данные относительно изменения активности ферментов дыхательной цепи и энергозависимых процессов в митохондриях гепатоцитов противоречивы, что послужило основанием цели исследования. Целью настоящей работы было изучить активность ферментов дыхательной цепи митохондрий и активности Н+-АТФазы внутренней мембраны митохондрий гепатоцитов крыс в условиях длительного пребывания на высококалорийном питании. Наблюдавшееся в наших экспериментах увеличение активности НАД∙Н-КоQ-оксидоредуктазы, сукцинат-КоQ-оксидоредуктазы, КоQ-цитохром с-оксидоредуктазы, цитохромоксидазы в митохондриях гепатоцитов может свидетельствовать об усилении движения электронов по дыхательной цепи и возрастании градиента водорода. Активность сукцинат-КоQ-оксидоредуктазы находилась в пределах нормы, поэтому можно предположить, что процессы катаболизма, связанные с циклом Кребса, оставались без изменений. Известно, что при деструкции


35

мембраны митохондрий мембраносвязанная Н+-АТФаза может изменять свою конформационную структуру и при этом терять свою активность. Наря-ду с этим, образование липидных перекисей, которые возникают при воспа-лении в митохондриях и являются потенциальными разъединителями, может приводить к разъединению процесса сопряжения окисления и фосфорилиро-вания. Одними из причин нарушения функционирования Н+-АТФазы может быть окисление тиоловых групп и трансформация липидного микроокруже-ния фермента.

Ключеые слова: дыхательная цепь митохондрий гепатоцитов, стеатоге-патоз, высококалорийное питание.

INFLUENCE OF HIGH-CALORIE NUTRITION ON ENZYMATIC ACTIVITY OF BASIC COMPLEXES OF ELECTRON TRANSPORT CHAIN OF

HEPATOCYTE MITOCHONDRIA UNDER THE CONDITION OF HEPATIC STEATOSIS DEVELOPMENT OF VARIOUS ETIOLOGIES

M.M. Kondro1, D.O. Voyeykova2, L.I. Stepanova2, T.M. Falalyeyeva2, T.V. Berehova2, L.I. Ostapchenko2

1Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Lviv, Ukraine2Educational and Scientifi c Centre “Institute of Biology” of Taras Shevchenko

National University of Kyiv, Kyiv, Ukraine

Abdominal obesity is now a real problem in many parts of the world as it increasingly occurs at a young age. A particularly dangerous type of obesity is visceral, in which fat is accumulated in the abdomen around the internal organs. The consequence of this obesity is atherosclerosis, myocardial infarction, stroke, type II diabetes diabetes, and hypertension. Previously, it was demonstrated on rats that 20-week high-energy diet (HED) leads to non-alcoholic fatty liver disease development, which was closely correlated with visceral adiposopathy and insulin resistance. Taking into consideration a known fact that hepatocytes contain a large amount of mitochondria, researchers have assumed that mitochondrial function is one of the main regulators of lipids in the liver (Younossi, 2008), and mitochondrial dysfunction contributes to hepatic steatosis development (Babak, Kolesnikova, 2011). The objective of this research is to study the enzyme activity of a respiratory chain of mitochondria and activity of H+ATpase of mitochondrial inner membrane of rats’ hepatocytes under the conditions of a long-term high-calorie diet. The research was conducted on 100 white non-pedigree rats with initial weight of 200-215 g. They received standard food for a week and afterwards were randomly divided into two groups. The rats of the fi rst (control) group received standard food while the rats of the second group were


36

put on a high-energy diet (HED) which consisted of standard forage (47%), sweet concentrated milk (44%), maize oil (8%), and amylum (1%) (diet No. 11024, Research Dietes, New Brunswick, NJ). In 3, 9, and 20 weeks after the beginning of the research, 10 rats were taken from each group for receiving biological material (liver homogenate). Mitochondria, namely their inner membranes, were separated out of hepatocyte fraction. Using spectrometric method, the activity of NADH-coenzyme Q oxidoreductase, succinate-coenzyme Q oxidoreductase, coenzyme Q-cytochrom C oxidoreductase, cytochrome oxidase, and H+ATpase was determined. As a result of the research, it was ascertained, that 20-week HED did not cause signifi cant changes in body weight index in comparison with the group of rats on standard nutrition. However, the visceral lipid mass of rats on HED increased by 92.3% (p<0.01). The activity of basic enzymes of respiratory chain of hepatocytes mitochondria was increasing during the research proportionally to the duration of HED. In 20 weeks the activity of NADH-coenzyme Q oxidoreductase, coenzyme Q-cytochrom C oxidoreductase, cytochrome oxidase increased by 26% (p<0.05), 12% (p<0.05) and 21% (p<0.05) compared to the relative results of the control group. During the experiment, the activity of succinate-coenzyme Q oxidoreductase of rats on HED did not signifi cantly change. At the same time, a gradual suppression of the activity of H+ATpase was determined. In 20 weeks the activity of H+ATpase of mitochondrial inner membrane of rats hepatocytes decreased by 43% (p<0.05) in comparison with the relative results of the control group. Ascertained increase of the activity of NADH-coenzyme Q oxidoreductase, succinate-coenzyme Q oxidoreductase, coenzyme Q-cytochrom C oxidoreductase, and cytochrome oxidase at hepatocytes mitochondria may indicate the increase of electron motion at respiratory chain and increase of hydrogen gradient. The activity of succinate-coenzyme Q oxidoreductase was within normal limits, therefore, we may assume that the catabolism processes related to Krebs cycle remained unchanged. It is known that during the destruction of mitochondrial membrane, the membrane-bound H+ATpase may change its conformational structure and lose its activity. At the same time, the formation of lipidic hyperoxides, which appear during infl ammation of mitochondria, can act as uncoupler of the process of oxidative phosphorylation. One of the reasons of functional failure of H+ATpase may be oxidation of thiol groups and transformation of lipid microenvironment of enzyme during development of visceral obesity. Evaluation of the functional activity of liver mitochondria using the defi nition of the respiratory chain enzyme activities will clarify the dynamics of the molecular mechanisms of steatosis.

Key words: high-energy diet, steatosis, complexes of mitochondrial respiratory hepatocytes


37

ВступНеалкогольна жирова хвороба пе-

чінки (НЖХП) або стеатогепатоз на сьогоднішній день вважається одні-єю з найбільш поширених форм хро-нічного захворювання печінки. Пору-шення системи та режиму харчуван-ня, використання харчових добавок, зокрема таких як L-глутамат натрію (ГН), низька фізична активність впли-вають на обмін речовин та слугують основними факторами, що виклика-ють розвиток стеатогепатозу. Біль-шість хворих, у яких спостерігається жирова інфільтрація печінки різно-го ступеня тяжкості, страждають на абдомінальний тип ожиріння та/або з діабетом 2-го типу, хоча відомі ви-падки розвитку НЖХП у хворих без надлишкової ваги і лише з інсуліно-резистентністю. Розвиток стеатоге-патозу супроводжується балонною дистрофією, фіброзними явищами у гепатоцитах, поряд з підвищенням прозапальних цитокінів у крові, ре-зультатом чого стає зниження функ-ціональної активності органа [1,2,3].

У літературі виділяють два ключо-вих явища, які обов’язково супрово-джують розвиток НЖХП різної етіо-логії, а саме надлишкове надходження тригліцеридів з підвищенням ліпоге-незу і розвиток окисного стресу, які зустрічаються як в комплексі, так і незалежно один від одного. Розвиток окисного стресу тісно пов’язаний зі змінами у функціонуванні мітохон-дрій, що призводить до так званої «мі-тохондріальної дисфункції», яка відмі-чається у більшості хворих та на тва-ринних моделях. Одними з основних

характеристик порушення нормаль-ного функціонування мітохондрій є зміни активності всіх комплексів елек-трон-транспортного ланцюга (ЕТЛ, дихальний ланцюг) разом зі знижен-ням рівня АТФ. Найбільш пошире-ним способом оцінки ступеня актив-ності комплексів ЕТЛ є визначення активності їх ферментативної скла-дової. НАДН – КоQ-оксидоредуктаза, с укцинат-КоQ-оксидоредуктаза, КоQ-цитохром с-оксидоредуктаза та цитохромоксидаза є складовими І, ІІ, ІІІ і IV комплексів, відповідно. Нара-зі, дані щодо змін у функціонуванні ЕТЛ мітохондрій гепатоцитів доволі суперечливі, може спостерігатись або падіння активності деяких комплек-сів на фоні підвищення інших, так і зниження функціональної активнос-ті всього ЕТЛ [4, 5, 6, 7, 8]. Саме тому, актуальним і доцільним є оцінка і по-рівняння змін у активності комплек-сів ЕТЛ, які є характерними ознака-ми «мітохондріальної дисфункції», за умов патогенезу НЖХП, спричинено-го різними етіологічними факторами.

Метою роботи стало визначення ступеня ферментативної активності комплексів ЕТЛ мітохондрій гепато-цитів щурів за умов розвитку стеато-гепатозу різної етіології.

Матеріали і методи.Досліди проводили на білих нелі-

нійних щурах-самцях. Для моделю-вання метаболічного синдрому у щу-рів використані два методи. Перший базується на використанні високо-калорійної дієти, яка складається із стандартного корму (47%), солодкого концентрованого молока (44%), куку-


38

рудзяної олії (8%) і рослинного крох-малю (1%) (дієта #C 11024, Research Dietes, New Brunswick, NJ). Дана дієта за даними літератури спричиняє роз-виток стеатогепатозу у мишей та щу-рів [9]. Другий метод полягає у вве-денні новонародженим щурятам глу-тамату натрію (4 мг/кг, підшкірно) на другий, четвертий, шостий, восьмий і десятий день життя.

Для першого методу було відібра-но 20 білих щурів масою 180-200 г, які перед початком експерименту було поділені на дві групи. Щурів першої групи утримували на стандартному кормі та з вільним доступом до во-ди. Щурів другої групи утримували на дієті # C 11024 і також з вільним до-ступом до води. Обидві групи тварин утримувались протягом 20 тижнів.

Попередньо, нами було доведе-но розвиток стеатогепатозу на фоні глутамат-індукованого вісцерально-го ожиріння [10]. Саме тому, новона-роджених щурят ділили на дві гру-пи. Першій групі на протязі 2, 4, 6, 8 і 10 дня підшкірно вводили ГН у дозі 4 мг/ кг розчинений у фізіологічному розчині у кількості 8 мкл/г ваги щу-рят. Другій групі в ці ж терміни під-шкірно вводили фізіологічний розчин у кількості 8 мкл/г. Щурів обох груп утримували на стандартному кормі та з вільним доступом до води протягом 4 місяців життя.

На основі аналізу методичних під-ходів для отримання морфологіч-но та функціонально інтактних клі-тин нами була модифікована відома методика неферментативного мето-ду виділення гепатоцитарної фрак-

ції клітин за Петренко А.Ю. і спі-вав. [11]. Препарати внутрішньої мітохондріальної мембрани отриму-вали за допомогою поетапного уль-трацитрифугування [12]. Визначення НАДН – КоQ-оксидоредуктазної ак-тивності проводили за методом По-кровського А.А. зі співав. [13]. Ви-значення Н+–АТФазної активності проводили за методом Пікулева А.Т. зі співав. [14]. Визначення сукцинат– КоQ-оксидоредуктазної активності, КоQ-цитохром с-оксидоредуктазної активності та цитохромоксидазної ак-тивності проводили за стандартними методиками [15].

Результати та їх обговорення.Утримання щурів-самців на ВКД

протягом 20 тижнів показало як па-діння ферментативної активності де-яких комплексів, так і зростання ін-ших (табл. 1).

Так, сукцинат–КоQ-окси до ре-дуктазна активність і Н+–АТФазна ак-тивність була нижчою у 1,2 (р<0,05) і 1,8 разів (р<0,01) відносно контрольної групи. НАДН – КоQ-оксидоредуктазна активність, КоQ-цитохром–с-оксидо-редуктазна активність і цитохромок-сидазна активність підвищувалась у 1,3 рази (р<0,05), 1,1 рази (р<0,05) і 1,2 рази (р<0,05) відповідно. Підвищена НАДН–КоQ-оксидоредуктазна активність, яка спостерігається поряд зі знижен-ням сукцинат–КоQ-оксидоредуктазної активності вказує на накопичення на даному етапі проміжних електрон-транспортуючих сполук, таких як окиснений убіхінон. Через зниження активності ІІ комплексу убіхінон не мо-же передати електрон далі і тому віддає


39

його молекулі кисню, в результаті чого утворюється супероксид аніон. Резуль-татом цього може бути розвиток окис-ного стресу. На етапі передачі електро-на між ІІІ і IV комплексом та за умов паралельного зниження Н+ – АТФазної активності відбувається синтез супер-оксид аніону, а не АТФ. Літературні да-ні вказують, що подібні зміни у функ-ціонуванні ЕТЛ можуть відбуватись за умов розвитку стеатогепатозу, спричи-неного надходженням великої кількос-ті вуглеводів і ліпідів, що узгоджується зі змодельованими нами умовами [16]. Основуючись на характері змін функ-ціонування дихального ланцюга ми мо-жемо припустити розвиток окисного стресу через накопичення проміжних електрон-транспортуючих сполук при такій функціональній активності ЕТЛ та при умові надмірного надходження ліпідів і вуглеводів.

Нами було встановлено знижен-ня активності ферментативної скла-дової всіх комплексів ЕТЛ за умов розвитку глутамат-індукованого сте-

атогепатозу (табл. 2). Так, НАДН– КоQ-оксидоредуктазна активність знижується у 2,3 рази (р<0,01), сук-цинат–КоQ-оксидоредуктазна актив-ність у 1,1 рази (р<0,05); КоQ-цитохром с-оксидоредуктазна активність – у 2,3 рази (р<0,01); цитохромоксидазна ак-тивність – у 3,3 рази (р<0,001) і Н+ – АТ-Фазна активність – у 3,3 рази (р<0,001). Отримані дані показують зниження ак-тивності всіх комплексів ЕТЛ та відпо-відне зменшення синтезу АТФ за умов розвитку стеатогепатозу під впливом ГН. Літературні дані вказують, що за умов глутамат-індукованого ожиріння у сироватці крові підвищується рівень тригліцеридів та холестеролу, а також спостерігається простий стеатоз [17]. Як видно з отриманих нами даних, за таких умов ми спостерігали падіння ферментативної активності всіх комп-лексів ЕТЛ і Н+–АТФазної активності, що узгоджується з описаними у літера-турі даними про стан дихального лан-цюга та рівня АТФ у інтактних міто-хондрій гепатоцитів за умов розвитку

Таблиця 1.

Ферментативна активність комплексів ЕТЛ за умов дієт-індукованого стеатогепатозу у мітохондріях гепатоцитів щурів

Показники Контроль(n=10)

Ожиріння(n=10)

НАДН – КоQ-оксидоредуктаза, мкмоль калію ферриціаніду відновленого/хв × мг білка 1,579±0,078 1,990±0,099*

Сукцинат – КоQ-оксидоредуктаза, мкмоль калію ферриціані-ду відновленого/хв × мг білка 266,96±13,35 229,85±11,49*

КоQ-цитохром с-оксидоредуктаза, мкмоль цитохрому с від-новленого/хв × мг білка 40,54±2,02 45,40±2,27*

Цитохромоксидаза, мкмоль цитохрому с окисленого/хв. х мг білка 113,07±5,65 136,81±6,84*

Н- АТФаза, мкмоль Рн / хв × мг білка 386,46±19,32 220,28±11,01*** – р<0,05, ** – р<0,01 – у порівнянні з контрольною групою


40

вісцерального глутамат-індукованого ожиріння і НЖХП [18].

Розвиток стеатогепатозу як дієт-ін-дукованого, так і глутамат-індукова-ного, показав зниження Н+ – АТФаз-ної активності, що вказує на падіння синтезу АТФ у обох випадках. Також, за умов моделювання НЖХП різними способами спостерігалось падіння сук-цинат – КоQ-оксидоредуктазної актив-ністі. За умов глутамат-індукованого стеатогепатозу, отримані дані показу-ють падіння активності всіх комплек-сів ЕТЛ, що узгоджується з описаними характерними особливостями «міто-хондріальної дисфункції» [19]. Дієт-ін-дукований стеатогепатоз показує стан функціональної активності дихаль-ного ланцюга при умовах надмірного надходження ліпідів і вуглеводів. Ха-рактер змін активності ЕТЛ вказує на можливий розвиток окисного стресу за даних умов [20]. Отже, при умовах моделювання різними способами ожи-ріння і стеатозу ми спостерігаємо різ-

ницю в активності комплексів ЕТЛ, що може вказувати на можливий різнома-нітний механізм розвитку НЖХП.

Висновки.Отримані дані щодо фермента-

тивної активності комплексів ЕТЛ мі-тохондрій гепатоцитів щурів за умов розвитку дієт-індукованого та глута-мат-індукованого стеатогепатозу від-різняються. Так, при утриманні тварин на ВКД зміни в активності свідчать про падіння синтезу АТФ на фоні можли-вого розвитку окисного стресу. За умов глутамат-індукованого стеатогепатозу ми спостерігаємо подібне падіння Н+ – АТФазної активності, але з одночасним зниженням ферментативної активнос-ті всіх комплексів ЕТЛ, що може свід-чити про порушення функціонування мітохондрій гепатоцитів. Різниця між даними, що ми отримали, може бути спричинена різним механізмом розви-тку патологічних змін у гепатоцитах за умов НЖХП, індукованої ВКД і ГН.

Таблиця 2 Ферментативна активність комплексів ЕТЛ

за умов глутамат-індукованого стеатогепатозу у мітохондріях гепатоцитів щурів

Показники Контроль(n=10)

Ожиріння(n=10)

НАДН – КоQ-оксидоредуктаза, мкмоль калію ферриціаніду від-новленого/хв × мг білка 1,662±0,083 0,731±0,036**

Сукцинат – КоQ-оксидоредуктаза, мкмоль калію ферриціаніду відновленого/хв × мг білка 286,71±14,33 256,79±12,84*

КоQ-цитохром с-оксидоредуктаза, мкмоль цитохрому с віднов-леного/хв × мг білка 42,86±2,14 18,86±0,94**

Цитохром-оксидаза, мкмоль цитохрому с окисленого/хв. × мг білка 114,3±5,71 34,29±1,71***

Н- АТФаза, мкмоль Рн / хв × мг білка 312,37±15,62 95,96±4,79***

* – р<0,05, ** – р<0,01, *** – р<0,001 – у порівнянні з контрольною групою


41

Література1. Medina J., Fernandez-Salazar L.I., Garcia-Buey L. et al. Approach to the pathogenesis and treat-

ment of Non-alcoholic steatohepatitis // Diabetes Care. – 2004. – Vol. 27, №8. – P. 2057-2066.2. Pereira-Lancha L.O., Campos-Ferraz P.L., Lancha A.H. Obesity: considerations about etiology,

metabolism, and the use of experimental models // Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targed and Th erapy. – 2015. – Vol. 5. – P. 75-87.

3. Franca M.L., Costa Freitas L.N., Chagas V.T. et al. Mechanisms underlying hypertriglyceridemia in rats with monosodium L-glutamate-induced obesity: evidence of XBP-1/PDI/MTP axis activation // Biochemical and Biophysical Research Communications. – 2014. – Vol. 443. – P. 725-730.

4. Moreau F., L. Claude. Isolement et Proprietes des Membranes Externs et Internes de Mitochondries Vegetales // Biochimie. – 1972. – Vol. 54. – P. 1335-1348.

5. Engel W. D., Schägger H., Jagow G. V. Ubiquinol-cytochrome c reductase. // Biochimica et Biophysica Acta. – 1980. – Vol. 592 – P. 211-222.

6. Paradies G. Paradies V. Ruggiero F.M. et al. Oxidative stress, cardiolipin and mitochondrial dysfunction in nonalcoholic fatty liver disease // World Journal of Gastroenterology. – 2014. – Vol. 20(39). – P. 14205-14218.

7. Pessayre D. Role of mitochondria in non-alcoholic fatty liver disease // Journal of Gastroenter-ology and Hepatology. – 2007. – Vol. 22. – P. S20-S27.

8. Quines C.B., Rosa S.G., Chagas M.N. et al. Homeostatic eff ect of p-chloro-diphenyl diselenide on glucose metabolism and mitochondrial function alterations induced by monosodium glutamate ad-ministration to rats // Amino Acids. – 2016. – Vol. 48(1). – P. 137-148.

9. Методы биохимических исследований / Под ред. Прохоровой М.Н. – Л.: Изд-во Ленинград.ун-та. 1982. – С. 207 – 212.

10. Oliveira M. L., Ishii-Iwamoto E. L. Yamamoto N. S. et al. Liver mitochondrial function and redox status in an experimental model of non-alcoholic fatty liver disease induced by monosodium L-glutamat in rats // Experimental and Molecular Pathology. – 2011. – Vol. 91. – P. 687-694.

11. Петренко А. Ю. Выделение гепатоцитов крыс неферментативным методом: детоксикационная и дыхательная активности / А. Ю. Петренко, А. Н. Сукач, А. Д. Росляков // Биохимия. – 1991. – Т. 56, № 9. – С. 1647 – 1650.

12. Ardail D., Privat J.P., Erget-Charlier M. et al. Mitochondrial contact sites // Th e Journal of Bio-chemistry, – 1990, – Vol. 265, – P. 18797-18802.

13. Покровский А.А., Мальцев Т.Ю. Особенности переноса электронов в митохондриях слизистой желудка // Митохондрии. Аккумуляция энергии и регуляция ферментативных процессов. – Москва, «Наука». – 1977. – 160 с.

14. Пикулев А.Т., Дисько Н.А., Кукулянская М.Ф. и др.. Некоторые итоги изучения механизмов нарушения азотистого и энергетического обмена при воздействии на організм различных видов ионизирующего излучения // Методы биохимических исследований. – Л. 1982. – С. 49-55.

15. Gusdon A.M., Song K., Qu S. Nonalcoholic fatty liver disease: pathogenesis and therapeutics from a mitochondria – centric perspective // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. – 2014. – Vol. 2014. – P. 1-20.

16. Rolo A.P., Teodoro J.S., Palmeira C.M. Role of oxidative stress in pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis // Free Radical Biology and Medicine. – 2012. – Vol 52. – P. 59-69.

17. Jiang Y., Zhao M., An W. Increased hepatic apoptosis in high-fat diet-induced NASH in rats may be associated with downregulation of hepatic stimulator substance // Journal of Molecular Medicine. – 2011. – Vol. 89(12). – P. 1207-1217.

18. Kondro M., Mykhalchyshyn G., Bodnar P., et al. Metabolic profi le and morpho-functional state of the liver in rats with glutamate-induced obesity// Current Issues in Pharmacy and Medical Sciences. –2013. – Vol. 26(4). – P. 379–381.

19. Hainer V. Pathophysiologic preconditions of obesity / V. Hainer // Internal. Medicine. – 2009. – VOL. 4 – NO. 16. – P.

20. Kopelman P. G. Obesity as a medical problem / P. G. Kopelman // Nature. – 2000. – VOL. 404 – P. 635–643.


42

УДК 616.98:579.842.23

ПОРАЖЕНИЕ ПЕЧЕНИ ПРИ ПСЕВДОТУБЕРКУЛЕЗЕ

В.П. Малый

Харьковская медицинская академия последипломного образования, г. Харьков, Украина

В процессе многолетнего изучения псевдотуберкулеза в эндемичных регио-нах Дальнего Востока экс-СССР установлено наличие желтушных форм, что со-ставило 5,18% случаев (156 больных). Характерен синдром желтухи уже в ран-ние сроки болезни; а также увеличение печени, нарушение ее функции на фоне лихорадки и интоксикации нередко в сочетании с другими опорными призна-ками болезни. При проведении дифференциальной диагностики с вирусным ге-патитом А имеются существенные клинико-биохимические различия.

Ключевые слова: Y. pseudotuberculosis, желтушная форма псевдотуберкулеза, вирусный гепатит А, рецидив.

УРАЖЕННЯ ПЕЧІНКИ ПРИ ПСЕВДОТУБЕРКУЛЬОЗІ

В.П. Малий

Харківська медична академія післядипломної освіти, м. Харків, Україна

У процесі багаторічного вивчення псевдотуберкульозу в ендемічних регіо-нах Далекого Сходу екс-СРСР встановлено наявність жовтяничних форм, що склало 5,18% випадків (156 хворих). Характерний синдром жовтяниці прояв-ляється вже в ранні терміни хвороби; також збільшення печінки; порушення її функції на тлі лихоманки та інтоксикації нерідко в поєднанні з іншими опорни-ми ознаками хвороби. При проведенні диференціальної діагностики з вірусним гепатитом А є істотні клініко-біохімічні відмінності.

Ключові слова: Y. pseudotuberculosis, жовтянична форма псевдотуберкульозу, вірусний гепатит А, рецидив.


43

LIVER DAMAGE IN PSEUDOTUBERCULOSIS

V.P. Maliy

Kharkiv Medical Academy of Postgraduate Education, Kharkiv, Ukraine

Th e presence of icteric forms constituting 5.18% of cases (156 patients) has been established in the process of long-term study of pseudotuberculosis in endemic areas of the Far East of the former Soviet Union. Th e syndrom of jaundice, as well as enlarge-ment of the liver, impairment of its function with the presence of fever and intoxica-tion, oft en accompanied by other signs are common at the early stages of the disease. Signifi cant clinical and biochemical diff erences are present in the conduction of diff er-ential diagnosis of viral hepatitis A.

Key words: Y. pseudotuberculosis, icteric form of pseudotuberculosis, Hepatitis A, recurrence.

А.И. Иванова [3] среди госпита-лизированных в инфекци онный ста-ционар с диагнозом «вирусный ге-патит», больные с желтушной фор-мой псевдотуберкулеза составляли до 30%.

В связи с большим полиморфиз-мом клинических проявлений диаг-ностика псевдотуберкулеза неред-ко представляет немалые трудности. Учитывая недостаточную осведом-ленность врачей в отношении этой инфекции, количество диагностичес-ких ошибок достаточно велико. Во второй половине ХХ века, когда это заболевание начало интенсивно изу-чаться, согласно нашим данным, на догоспитальном этапе ошибки в диаг-ностике составляли 31,5%. При этом ошибочно диагностировались ОРЗ (11,5%), краснуха (3,1%), ОКЗ (3,1%), вирусный гепатит А (7,5%) [4]. Кро-ме того, больные псевдотуберкулезом поступали на лечение с диагнозом скарлатина, корь, инфекционный мо-

Введение. Псевдотуберкулез рас-пространен повсеместно и роль этой инфекции в патологии человека в по-следнее время значительно возросла. В инфекционный процесс вовлека-ется большинство органов и тканей, что связано с гематогенной диссе-минацией возбудителя, являющейся неотъемлемой фазой патогенеза.

По данным литературы, псевдо-туберкулез нередко протекает с при-знаками острого поражения печени. Клинически в 3,5-37,5% случаев на-блюдается желтуха; еще чаще находят увеличение печени; выявляют нерез-ко выраженные нарушения ее функ-ционального состояния [1, 2].

В связи с закономерным вовлече-нием печени в общий инфекционный процесс, приходится проводить дифференциальную диагности-ку псевдотуберкулеза с другими инфекционными заболеваниями, при которых в клинике доминиру-ет поражение печени. По материалам


44

нонуклеоз, геморрагический нефро-зо-нефрит, ревматизм, менингит, «ал-лергическая сыпь» и др. В то же время Е.П. Шувалова [5] отмечала, что у 40% больных, направленных в стационар с «псевдотуберкулезом», диагноз не подтверждался. Полиморфизм кли-нических проявлений в начальном периоде болезни приводил к диагнос-тическим ошибкам в 59,06% случаев, хотя групповой характер заболеваний в значительной мере облегчал задачу.

В более позднем периоде изучения псевдотуберкулеза частота диагнос-тических ошибок уменьшилась, но на догоспитальном этапе она еще нахо-дится на достаточно высоком уров-не. Особенно это касается желтуш-ной формы и ее дифференциации с вирусными гепатитами.

Материал и методыВ клиническую разработку были

включены 156 больных с желтушной формой псевдотуберкулеза, что со-ставило 5,18% случаев от общего ко-личества заболевших этой инфекци-ей, находившихся под нашим наблю-дением. Это были лица мужского пола в возрасте от 18 до 23 лет, поступив-шие на лечение из организованных коллективов. Диагноз заболевания был установлен на основании кли-ники, эпиданамнеза и верифициро-ван лабораторно. У 19,8% больных он подтверждался бактериологичес-ки, у 73,7% серологически с помо-щью реакций агглютинации, реже – непрямой гемаглютинации в парных сыворотках. Группа сравнения соста-вила 83 больных с вирусным гепати-том А того же пола, возраста и рода

занятий. Гепатит преимущественно протекал в среднетяжелой форме.

В соответствии с нашей классифи-кацией [4] распределение больных по клиническим формам с типичным те-чением было следующим: выделялись скарлатиноподобная, суставная, абдо-минальная, желтушная, сочетанная и катаральная.

Результаты исследований и их обсуждение

Проведенный анализ случаев псев-дотуберкулеза с различными клини-ческими формами позволил устано-вить, что начало болезни было острым с повышением температуры тела в пределах 38-39,3оС (97,6%). В тече-ние первых двое суток она станови-лась максимальной и сопровождалась головной болью, ознобом, болями в мышцах голеней, верхней части туло-вища, артралгиями (60,2%), артрита-ми (7,1%), болями в животе (52,2%), экзантемой (82,2%). Уже в начальном периоде болезни у 1/5 больных увеличи-вались подчелюстные и углочелюстные лимфатические узлы, не спаянные с окружающими тканями, слегка болезненные при пальпации. При ви-русном гепатите А начало болезни было более постепенным, повышение температуры тела свыше 38 оС отмеча-лось лишь в 10,8% случаев, артриты и артралгии отсутствовали.

Среди регистрируемых форм псев-дотуберкулеза 5,18% случаев протекал в желтушной форме. У этих больных в период разгара на фоне выраженной лихорадки и симптомов общей инток-сикации и ухудшения общего состоя-ния появлялось желтушное окраши-


45

вание склер и кожи, изменение цвета мочи. Желтуха в большинстве случаев визуализировалась на 2-3 день болез-ни. Напротив, у большинства больных вирусным гепатитом А (72,2%) она по-являлась на 6-9 день болезни, о чем со-общалось и другими исследователями [6]. К моменту ее появления темпера-тура тела была уже в пределах нормы или близка к нормализации. В 90,3% случаев самочувствие больных замет-но улучшалось: появлялся аппетит, уменьшалась общая слабость. Само-чувствие больных при появлении жел-тухи не улучшалось лишь при тяжелом течение болезни.

При псевдотуберкулезе, как отме-чалось, желтуха появлялась в пери-од разгара синдрома интоксикации, снижение которого сопровождалось уменьшением интенсивности жел-тушной окраски кожи. Здесь важно подчеркнуть, что динамика нарас-тания желтухи отсутствовала: при первом исследовании крови на би-лирубин почти всегда определялись максимальные его показатели. Кро-ме того, у больных псевдотуберку-лезом отсутствовал параллелизм, в отличие от вирусного гепатита, меж-ду выраженностью общей интоксика-ции и достаточно умеренными про-явлениями гепатита. С нормализаци-ей температуры тела и исчезновением общей интоксикации показатели би-лирубина и трансаминаз у основной массы больных приходили к норме. По данным литературы, температура тела при псевдотуберкулезе в 3,5 ра-за была более длительная, чем при ви-русном гепатите А [7].

В период разгара у 69,8% больных псевдотуберкулезом на фоне желтуш-ной окраски склер и кожи наблюдалась симметрично расположенная розео-лезная, реже мелко- и крупнопятнистая (кореподобная) сыпь на умеренно ги-перемированном фоне кожи. Появля-лась она чаще в период, предшествую-щий желтухе, реже на 3-4 день желтуш-ного периода. При вирусном гепатите экзантема отмечалась в 4,8% случаев, причем в преджелтушном периоде и носила уртикарный характер. Кроме того, у больных псевдотуберкулезом значительную помощь в диагности-ке оказывало наличие таких призна-ков как гиперемия верхней части ту-ловища, в виде «капюшона», ладоней и стоп – «перчаток» и «носков», которые появлялись в 91,5% случаев уже в са-мом начале болезни. При этом также отмечались пастозность лица, стоп и кистей рук. Такие явления у больных вирусным гепатитом отсутствовали.

Также важно отметить, что при псевдотуберкулезе в 75% случаев имели место гиперемия конъюнктив, инъекция сосудов склер, в 77,9% − гиперемия зева, 1/3 – энантема, у ¾ больных в период разгара язык уже по-лностью очищался от налета (до этого он густо был обложен серовато-белым налетом) и наблюдалась характерная гипертрофия грибовидных сосочков («малиновый язык»). Подобные изме-нения при вирусном гепатите не реги-стрировались.

В период разгара при желтушных формах псевдотуберкулеза в отличие от безжелтушных, такие симптомы как рвота встречались чаще (32,5%


46

против 12%), а также ощущение полноты и умеренные боли в правом верхнем квадранте живота.

Увеличение и уплотнение печени при желтушных формах псевдотубер-кулеза отмечалось в 85,2% случаев. С такой же частотой оно встречалось и в исследованиях других авторов [8]. При безжелтушных вариантах инфек-ции увеличение органа выявлялось в 37,4%. Печень выступала из-под края реберной дуги с острым краем по среднеключичной линии на 1-2, ре-же 3 см. Болезненность при пальпа-ции отмечалась у 1/5 больных; увели-чение селезенки происходило в 19,2% случаев. Насыщено темный цвет мо-чи, преимущественно в первые 2-3 дня болезни, наблюдался у 55,8% больных. Желтуха различной степе-ни выраженности выявлялась у этого количества больных от легкой икте-ричности склер до клинически явной, желтушной окраски кожи.

Следует подчеркнуть, что пораже-ние печени только увеличивало поли-морфизм клинических проявлений, свойственный псевдотуберкулезу, но существенно не влияло на течение бо-лезни. Это необходимо учитывать при проведении дифференциальной диаг-ностики с вирусным гепатитом, при котором поражение печени является ведущим в клинической картине.

При желтушных формах изменя-лось функциональное состояние пече-ни. Уровень билирубина в сыворотке крови достигал 25,3-170,3 мкмоль/л при прямой быстрой или замедлен-ной реакции по Иендрашеку (нор-ма 8,55-20,5 мкмоль/л) и оставался

повышенным в среднем 11,2 дня. Ак-тивность сывороточных трансаминаз повышалась (в основном за счет ала-ниновой) до 2,9 мкмоль/мл с продол-жительностью гиперферментемии до 15,4 дня (норма 0,1-0,68 мкмоль/мл). В то же время в отличие от вирусно-го гепатита А, при псевдотуберкулезе в 73,7% случаев наблюдалась билиру-бин-аминотрансферазная диссоциа-ция, когда происходило повышение уровня общего и связанного билиру-бина при небольшом подъеме актив-ности аминотрансфераз.

Тимолова проба при псевдоту-беркулезе изменялась мало (в сред-нем 6,9 ед.), при вирусном же гепатите повышалась существенно (в среднем до 16,9 ед.).

А.Ф. Подлевский, Н.Н. Власова [9] отмечают изменения большинства функциональных проб печени, бо-лее выраженные в разгар болезни при тяжелом течении у безжелтушных и у больных желтушными формами. В частности, наряду с повышением уровня АЛТ (не превышающий 5 мкмоль/л), билирубина (в 2-4 ра-за у большинства больных), средние показатели активности щелочной фосфатазы (только при желтушных формах) и γ-глютамилтранспептидазы (в 64%) увеличивались не более чем в 2 раза. Показатели тимоловой пробы увеличивались только у 8,3% больных, максимальное повышение показателя достигало 9 ед.

При желтушных формах псев-дотуберкулеза гематологические изменения были характерными и типичными: в периферической кро-


47

ви отмечался нейтрофильный лей-коцитоз (9•109/л и более) со сдвигом лейкоцитарной формулы влево – до молодых форм (71,7%), эозинофилия от 6% и более (52,5%), ускорение СОЭ свыше 12 мм/час (57,6%). Вирусный гепатит характеризовался лейкопе-нией (48,7%), нейтропенией и лим-фомоноцитозом (64,1%), СОЭ свыше 12 мм/час – у 11,5%.

В среднем на 15,6 день с момен-та заболевания при всех клинических формах псевдотуберкулеза в среднем в 24,2% случаев возникали рецидивы, частота которых была различна. При суставной и сочетанной формах, в частности, она достигала 28 и 28,8% со-ответственно, при желтушной – 16,5%. Клинически начало рецидивов при всех клинических формах, в т.ч. и при желтушной, было более постепенным, чем основная волна заболевания. Тем-пература тела вновь повышалась у 95,2% (но она была ниже, чем при пер-воначальном повышении), экзантема появлялась в 39,2% и была не столь обильной. Зато чаще возникали боли в суставах (89,2%), животе (85,3%), пре-имущественно в правой подвздошной и пупочной областях. Вновь происхо-дило увеличение печени (в 36% случа-ев), и селезенки (в 15,8%).

Микроскопическое исследова-ние биоптатов печени больных с кишечным иерсиниозом и псевдо-туберкулезом (преобладали больные псевдотуберкулезом), проведенное А.Ф. Блюгером с соавт. [10], позво-лило выявить изменения двух типов. При первом изменения соответство-вали картине не резко выраженного

портального гепатита (у 65%). Портальные поля были расширены, отечны, диффузно инфильтрированы лимфоцитами и нейтрофильными гранулоцитами с четкой границей паренхимы. В печеночной дольке происходила активация и пролифе-рация звездчатых эндотелиоцитов. В другой группе больных (35%) воспалительные изменения носи-ли очаговый характер. Клеточные инфильтраты из нейтрофилов, лим-фоцитов и гистиоцитов располага-лись очагами, образуя узелки, в цен-тре которых располагался детрит и «осколки» ядер. Иногда в составе узел-ков авторами наблюдались отдельные макрофаги и гигантские клетки. Из-менения в паренхиме заключались в умеренно выраженной зернистой и жировой дистрофии, исчезновении липофусцина из центролобулярных гепатоцитов, увеличении количества полиплоидных гепатоцитов. Все это, подчеркивают авторы, свидетельству-ет о лобулярном гепатите (ЛГ). Одна-ко от классического ЛГ эти изменения отличались тем, что: • они очаговые, а не диффузные;• не преобладали в центре печеноч-ной дольки;

• макрофаги единичные и не содер-жали цероид;

• у больных желтушной формой псев-дотуберкулеза указанные измене-ния были более выражены.

Морфологические изменения пе-чени при псевдотуберкулезе в иссле-дованиях А.Ф. Подлевского, Н.Н. Вла-совой [9] показали выраженную мезенхимально-клеточную реак-


48

цию, иногда отмечались дистрофи-ческие изменения гепатоцитов; при электронномикроскопическом иссле-довании выявлялись признаки дегене-рации печеночных клеток. Анализ кли-нических, лабораторных и структурных данных показал, что изменения в пече-ни при псевдотуберкулезе являются следствием бактериемии и связанного с ней повреждающего воздействия на печень токсинов возбудителя. Первич-ная реакция печени на поступление в кровь возбудителя заключается в ак-тивации и пролиферации звездчатых ретикулоэндотелиоцитов, что отражает общие проявления иммунологической активности макроорганизма, реализу-ющиеся в печени подготовкой к синте-зу антител и фагоцитозу. Дальнейшим проявлением мезенхимально-клеточ-ной реакции служат инфильтративные процессы. Авторы характеризуют по-ражение печени при псевдотуберкулезе как реактивный гепатит.

ВыводыТаким образом, псевдотуберку-

лез характеризуется полиморфизмом клинических проявлений и в 5,18% проявляется в желтушной форме, ко-

торая характеризуется, в первую оче-редь, желтухой уже в ранние сроки болезни, увеличением печени и на-рушением ее функции на фоне лихо-радки и интоксикации в сочетании с другими опорными признаками. При проведении дифференциальной ди-агностики с вирусным гепатитом А имеются существенные клинико-био химические различия. Одна-ко разграничение этих заболеваний только по клиническим признакам, особенно при «чисто» желтушном ва-рианте псевдотуберкулеза, вызывает определенные трудности, о чем сви-детельствует ошибочное установ-ление диагноза на догоспиталь-ном этапе. Здесь важно учитывать эпидемиологические данные: вирус-ный гепатит А чаще протекает в виде вспышек, а спорадическому псевдо-туберкулезу (согласно нашим наблю-дениям) не свойственно возникно-вение желтушных форм, а только вспышечному. Но также нужно иметь ввиду, что псевдотуберкулез может ассоциироваться с вирусным гепати-том А.

Литература

1. Борисова М.А. Висцеральная патология, патогенез, диагностика и лечение псевдотуберкулеза (дальневосточная скарлатиноподобная лихорадка): Автореф. дис. д.мед. н. – М., 1971.

2. Дрондина А.К. Клиника и дифференциальная диагностика гепатитов вирусной (А и В) и иерсиниозной этиологии у детей. Автореф. дис. д.мед. н. – М., 1988. – 47 с.

3. Иванов А. И. Острые кишечные инфекции. — Л.: Медицина, 1982. – 184 с.4. Малый В.П. Клинико-иммунологические, аллергические и иммуногенетические

особенности безрецидивных, рецидивирующих, затяжных и микст-форм псевдотуберкулеза: Автореф. дис. д. мед. н. – М., 1987. – 45 с.

5. Шувалова Е.П. Ошибки в диагностике инфекционных болезней. Ленинград: Медицина. Ленинград. отд-ние, 1980. – 200 с.

6. Середа Т.В. Желтушная форма псевдотуберкулеза: Автореф. дис… к.мед.н. – М., 1988.– 19 с.


49

7. Осна Э.М., Хаимзон Б.И., Середа Т.М. и др. Клинические маски и редкие синдромы псевдотуберкулеза // Иерсиниозы: микробиология, эпидемиология, клиника, патогенез, иммунология. Тезисы Всесоюз. научно-практ. конф. Владивосток, 1986. – С. 189-191.

8. Помогаева А.П., Уразова О.Н., Ковширина Ю.В, Потарская Е.В. Поражение желудочно-кишечного тракта при псевдотуберкулезе у детей. – VI съезд научного общества гастроэнтерологов России, 1-3 февраля 2006 г. – Москва. – С. 327-328

9. Подлевский А.Ф., Власова Н.Н. Состояние печени при различных формах псевдотуберкулеза // Клин. медицина. – 1986. – № 1. – С. 91-94.

10. Блюгер А.Ф., Карташова О.Я., Осна Э.М. и др. Клинико-морфологические особенности поражения печени при иерсиниозе и псевдотуберкулезе. – Иерсиниозы. Тез. Всесоюз. научно-практ. конфер. 28-29 августа 1986 г. – Владивосток. 1986. – С. 153-154.

50

УДК 615.035.06

БЕЗПЕЧНІСТЬ ЗАПИВАННЯ ЛІКІВ З ОГЛЯДУ НА ЇХ МЕТАБОЛІЗМ В ПЕЧІНЦІ

В.І. Вдовиченко1, Т.В. Острогляд 2

1Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, м. Львів, Україна

2Медичний ліцей при Національному медичному університеті ім. О.О. Бого-мольця, м. Київ, Україна

У статті розглядається ефективність і безпечність ліків залежно від того, чим вони запиваються. Показано, що через конкуренцію підчас метаболізму меди-каментів і активних інградієнтів, які містяться в рослиних продуктах, алкоголі, молоці, результати лікування можуть бути неефективними, а то і небезпечни-ми.

Ключові слова: метаболізм ліків, ізоферменти комплексу Р450, неефектив-ність лікування, побічна дія ліків.

БЕЗОПАСНОСТЬ ЗАПИВАНИЯ ЛЕКАРСТВ С ПОЗИЦИИ ИХ МЕТАБОЛИЗМА В ПЕЧЕНИ

В.И. Вдовиченко, Т.В. Острогляд

Львовский национальный медицинский университет имени Данилы Галиц-кого, г. Львов, Украина

Медицинский лицей при Национальном медицинском университете имени О.О. Богомольца, г. Киев, Украина

В статье рассматривается эффективность и безопасность лекарств в зави-симости от того, чем запивают медикаменты. Показано, что из-за конкуренции в процессе печеночного метаболизма медикаментов и активных инградиентов, содержащихся в растительных продуктах, алкоголе, молоке, результаты лече-ния могут быть безуспешными, а то и опасными.

Ключевые слова: метаболизм лекарств, изоферменты комплекса Р450, неэффективность лечения, побочное действие лекарств.

НА ДОПОМОГУ ПРАКТИКУЮЧОМУ ЛІКАРЮ


51

SAFETY OF TAKING MEDICINES WITH WATER DUE TO THEIR METABOLISM IN THE LIVER

V.I. Vdovychenko, T.V. Ostrogliyad

Danylo Halytsky Lviv national medical university, Lviv UkraineMedical lyceum at O.O.Bohomolez national medical university, Kyiv, Ukraine

Effi ciency and safety of medicines, depending on beverages they are taken with, have been analyzed. It is shown, that due to the metabolic competition of the drug and active ingredients contained in plant foods, alcohol, milk, treatment results may be in-eff ective, and even dangerous.

Кey words: drug metabolism, isoenzymes of Р450 complex, ineffi ciency of medi-cines, side eff ects of drugs.

Через підозру щодо токсичності пер-ший з цих медикаментів незабаром був заборонений FDA для викорис-тання в клінічній практиці. В наступ-ні роки було встановлено, що згада-ний сік містить алкалоїд фуранокума-рин – інгібітор ізоферменту СYP3A4, через який метаболізуються більше 85 медикаментів різних груп. Небез-печні концентрації яких є причиною таких побічних ефектів, як: порушен-ня серцевого ритму, рабдоміоліз, міє-лотоксичність, пригнічення дихання, гастроінтестинальні кровотечі, не-фротоксичність [4]. Через блокування цього ізоферменту концентрація при-йнятого одночасно з соком медика-менту сягає небезпечного для життя рівня. Небезпечність запивання ліків була встановлена й для інших, в тому числі гранатового, соків.

Часто для «посилення ефекту» па-цієнти воліють запивати медикаменти відварами та настоянками трав, наївно вважаючи, що природні засоби – рос-лини не шкодять. Насправді алкалоїди

В останній час велика увага при-кута до питання про взаємодію між собою медикаментів через конкурен-цію їх в процесі метаболізму за участі комплексу цитохрому Р450 [1]. Осо-бливо гостро стоїть це питання, ко-ли мова іде про лікування пацієнтів старшого віку, яким через коморбід-ність призначають 5-9 медикаментів [2, 3]. Однак, як свідчать публікації, конкуренцію медикаментам можуть створювати і рослини, якщо їх мета-болізм відбувається через ті ж ізофер-менти згаданого комплексу, що і ліки [4,5]. Яскравим прикладом небезпеки такої взаємодії є описані трагічні на-слідки запивання деяких медикамен-тів грейп фрутовим соком.

Першим повідомленням про не-безпечні ускладнення від запивання медикаментів грейпфрутовим соком, які найбільше припадали на 3й-7й дні вживання, була стаття, опубліко-вана у 1991 році в журналі «Lancet» під назвою «Взаємодія цитрусових со-ків з фелодипіном і ніфедипіном» [6].


52

численних лікарських трав метаболі-зуються через ізоферменти комплексу цитохром Р450, створюючи конкурен-цію лікам. Так, звіробій дірявий, чор-ний перець, канадський гідратіс (жов-токорінь) зменшують активність фер-менту CYP3A4, зумовлюючи побічну дію десятків медикаментів, які мета-болізуються саме цим шляхом. Низь-ким ризиком конкуренції з ліками від-значаються такі рослини, як: колпогон кистевидний, ехінацея, часник, розто-ропша, женьшень [7].

У 1994 році Конгрес США прийняв «Акт дієтичної підтримки здоров’я і освіти», легалізувавши право на офі-ційне використання харчових доба-вок з метою профілактики здоров’я». Відтоді вживання пацієнтами рослин у вигляді харчових добавок набуло ве-ликої популярності. Сьогодні харчові добавки регулярно приймають 18% населення США, серед яких 20-30% хворих, які одночасно лікуються ме-дикаментами. Про споживання хар-чових добавок хворі часто не вважа-ють за потрібне повідомляти лікарів, оскільки згадані вироби формаль-но не відносяться до ліків. Міжтим з’являється все більше повідомлень про небезпечні наслідки такого ліку-вання. Відомо про випадок шлунко-во-кишкової кровотечі у пацієнтки, яка на фоні профілактичної дози аспі-рину приймала Ginko biloba. Серед по-пулярних харчових добавок з доведе-ною побічною дією згадують Fumitory і Kelp, уживання яких посилює ефект бета-блокаторів, антагоністів каль-цію, гіпотензивних засобів та антико-агулянтів [9].

Неприпустимим є запивання ме-дикаментів алкогольними напоями, як міцними, так і слабкими (пиво), в то-му числі настоянок. Алкоголь метабо-лізується за участю ізоферменту CY-P2E1, як і такі ліки, як ацетомінафен, ізоніазид та галотан. Описані випадки діабетичної коми при поєднанні з ал-коголем інсуліну, смерті від печінкової недостатності – парацетамолу, шлун-ково-кишкової кровотечі – аспірину.

Непередбачуваними клінічни-ми ефектами супроводжується запи-вання ліків кавою. В одних випадках уживання її зменшує ефективність ліків, наприклад, антибіотиків через стрімке виведення їх з організму. За-пивання кавою посилює і робить не-безпечним прийом гіпотензивних і протиаритмічних препаратів. Однією з причин згаданих ефектів є факт кон-куренції кофеїну і медикаментів (вар-фарин, теофілін, пропранолол) за ізо-фермент CYP1A2.

В основі недостатньої ефективнос-ті або шкідливої дії медикаментів мо-же бути і пряма фізико-хімічна вза-ємодія рідин, що використовуються для запивання, і ліків. Танін, що міс-титься в чаї, здатний утворювати не-розчинні сполуки і випадати в осад багатьох діючих речовин лікарських препаратів. Тому не рекомендують за-пивати чаєм антибіотики, азотовмісні засоби (антипірин, амідопірин), алка-лоїди (папаверин, еуфілін), ферментні препарати, нейролептики тощо.

Не рекомендується запивати меди-каменти тонізуючими напоями (пепсі-кола, кока-кола), які містять ортофос-форну кислоту, іони заліза і кальцію,


53

що можуть вступати в пряму взаємо-дію з такими медикаментами, як: анта-циди, діуретики, антибіотики. Згадані застереження відносяться і до запи-вання ліків молоком, катіони кальцію і казеїнат якого зв’зують антибіотики або руйнують кислотостійке покриття капсул ферментних препаратів.

В останній час з’явилися повідо-млення, що конкуренцію лікам мо-

жуть створювати і тваринні продукти. Так, риб’ячий жир і океанська риба, в яких міститься гексадека-4,7,10,13-тетраноєва кислота, на фоні хіміоте-рапії платиновмісними препаратами блокують їх лікувальний ефект [9].

Отже, на запитання, винесене у за-головок статті, можна відповісти, що найбезпечнішою рідиною для запи-вання ліків є вода.


1. Вдовиченко В.І., Кульчицький В.В. Міжмедикаментозна конкуренція як одна з причин неефективності та побічної дії ліків //Гепатологія. – 2015.- №2.- С.6-15.

2. Безруков В.В., Купраш Л.П., Купраш Е.В., Гударенко С.А. Оптимизация медикаментозной терапии в гериатрической клинике // Рациональная фармакотерапія. – 2015. – №4. – С.5-9.

3. Benetos A., Rossignol P., Cherubini A. et al. Polypharmacy in the aging patient/ Management of hypertension octogenarians // JAMA. – 2015. – Vol.314. – P.170-180.

4. Bailey D.G., Dresser G., Arnold J.M. Grapefruit-medication interactions forbidden fruit or avoidable consequences? //Canadian Medical Associatian Journal. – 2013. – Vol.186. – P.309-316.

5. GurleyB.J., Fifer E.K., Gardner Z. Pharmacokinetic herb-drug interactions (Part 2) drug interac-tions involving popular botanical dietary supplements and their clinical relevance //Planta Medica. – 2012. – Vol.78.- P.1490-1514/

6. Bailey D.G., Spence J.D., Munoz C. et al. Interaction of citrus juises with felodipine and nifedip-ine //Lancet. – 1991. – Vol.337. – P.268-269.

7. Voelker R. Cardiac patients’ herbal supplement use deserves more careful investigation.8. Gurley B.J., Fifer E.R., Gardner Z. Pharmacokinetic herb-drug interactions (Part 2): drug inter-

actions involving popular botanical dietary supplements and their clinical relevance // POlanta Med. – 2012. – Vol.78. – P.1490-1514.

9. Daenen L.G.M., Cirkel G.A., Houthuizen J.M. et al. Increased plasma levels of chemoresistance-in-ducing fatty acid 16:4 (3) aft er consumpting of fi sh and fi sh oil //JAMA Oncology. – 2015.- V.1.- P.350-358.


54

ДІАГНОСТИКА ТА ЛІКУВАННЯ АСЦИТУ ПРИ ЦИРОЗАХ ПЕЧІНКИ(практичний алгоритм)

У публікації наведено практичний алгоритм діагностики та лікування ас-циту у хворих на цироз печінки, який ґрунтується на клінічних рекомендаціях останніх років, передовсім на рекомендаціях European Association for the Study of the Liver (2010), American Association for the Study of Liver Diseases (2012) та World Gastroenterology Organisation (2012).

DIAGNOSTICS AND TREATMENT OF ASCITE IN LIVER CIRRHOSIS(practical algorithm)

Practical algorithm of diagnostics and treatment of ascite in patients with cirrhosis has been presented in the publication. It is based on clinical recommendations of recent years, primarily on recommendations of European Association for the Study of the Liver (2010), American Association for the Study of Liver Diseases (2012) та World Gastroenterology Organisation (2012).

Показання до виконання діагностичного парацентезу:• уперше виявлений асцит;• підозра на злоякісну пухлину;• симптоми та ознаки ускладненого перебігу асциту. Матеріал необхідно скеровувати у клінічну, біохімічну і бактеріологічну ла-

бораторії.

Ускладнення при цирозі печінки з асцитом, які потребують проведення діагностичного парацентезу:

• прогресування печінкової енцефалопатії;• кровотеча з варикозно розширених вен (стравохід, шлунок, пряма киш-

ка);• ознаки запальної реакції (гарячка, озноб, лейкоцитоз, зрушення лейкоци-

тарної формули вліво, підвищений вміст С-реактивного білка, збільшен-ня ШОЕ, позитивний результат прокальцитонінового тесту, ріст культури крові);

• ознаки розвитку гепаторенального синдрому.Лабораторні показники, які необхідно досліджувати в асцитичній рідині:• колір асцитичної рідини (жовтий, червоний, молочний, темно-коричне-

вий); • наявність атипових клітин (в 55% випадків зустрічаються при ГЦК,

в 22% – при метастатичному ураженні печінки);


55

• концентрація білка (у разі високої концентрації білка виключити син-дром Бадда-Кіарі);

• сироватково-асцитичний альбуміновий градієнт (альбумін сироват-ки – альбумін асцитичної рідини; значення показника ≥11 г/л ( ≥1,1 г %) є підтвердженням зв’язку асциту з портальною гіпертензією, чутливість методу – 80%); низький сироватково-асцитичний альбуміновий граді-єнт – до 11 г/л (до 1,1г/%) вказує на можливість пухлини;

• кількість лейкоцитів (у разі наявності нейтрофілів ≥250 в 1мм3 почати антибіотикотерапію);

• глюкоза (диференціальна діагностика з перфорацією порожнистого ор-гана, онкопатологія);

• амілаза (підвищена активність свідчить на користь панкреатичного гене-зу асциту, наявності перфорації порожнистого органа);

• білірубін (диференціальна діагностика з перфорацією біліарного тракту); • тригліцериди (травма лімфатичної протоки); • лактатдегідрогеназа (диференціальна діагностика із запальним проце-

сом у черевній порожнині, онкопатологією);• посів асцитичної рідини на виявлення бактеріальної флори (аеробної та

анеробної). Проводиться біля ліжка хворого у 2 флакони з поживним се-редовищем.

Диференціальна діагностика асцитів за оцінкою сироватково-асцитичного альбумінового градієнта (СААГ)

СААГ = альбумін сироватки крові – альбумін асцитичної рідиниДіагностична чутливість 97 %

СААГ > 11 г/л СААГ < 11 г/лЦироз печінки Злоякісні новоутвори очеревини

Алкогольний гепатит Туберкульозний перитонітСерцева недостатність Панкреатичний асцитТромбоз воротної вени Біліарний асцитСиндром Бадда-Кіарі Нефротичний синдромМетастази в печінку Серозит

Основні фактори ризику спонтанного бактеріального перитоніту (СБП) при цирозі печінки:

• цироз печінки класу З по Чайльд П’ю (причому етіологія цирозу принци-пового значення не має, хоча є окремі вказівки на перевагу інфікування ві-русами гепатиту В і D);

• вміст білка в асцитичній рідині менше 10 г/л; сироваткового білірубіну більш 45 мкмоль/л, сироваткового креатиніну більш 200 мкмоль/л;

• значне зниження маси тіла;


56

• кровотечі з варикозно-розширених вен стравоходу й шлунка;• склеротерапія, парацентез, катетеризація вен, бактеріємія й бактеріурія.Критерії діагностики СБП:• абсолютна кількість нейтрофільних лейкоцитів в асцитичній рідині

> 250/мм3;• позитивний ріст культури асцитичної рідини;• зниження рівня білка асцитичної рідини < 15 г/л.Ознаки гепаторенального синдрому (ГРС)• Прогресивне підвищення креатиніну в сироватці крові.• Часто нормальний осад сечі.• Без або з мінімальною протеїнурією.• Дуже низький рівень екскреції натрію (тобто концентрація сечі натрію

менше 10 ммоль/л).• Олігурія.Розвивається, як правило, поступово, але може бути спровокований гострими

станами, такими як бактеріальна інфекція (СБП) або шлунково-кишкова кровотеча.Показання для госпіталізації хворих з цирозом печінки та асцитом• уперше виявлений;• резистентний до терапії;• напружений;• ускладнений (ГРС, СБП, ПЕ).Критерії рефрактерного асциту• тривалість застосування комбінації максимальних доз спіронолактону

(400 мг/добу) і фуросеміду (160 мг/добу) не менше одного тижня; • недостатня відповідь на діуретичну терапію: зниження маси тіла < 0,8 кг

за чотири дні; • ранній рецидив асциту: поява асциту 2–3-го ступеня на тлі діуретичної

терапії протягом чотирьох тижнів; • діуретико-асоційовані ускладнення:

– ГРС; – ПЕ; – гіпонатріємія (зниження рівня сироваткового натрію на 10 ммоль/л від вихідного показника або абсолютне значення натрію <125 ммоль/л);

– гіпо/гіперкаліємія (за умови зниження рівня сироваткового калію < 3 ммоль/л або підвищення > 6 ммоль/л).

Гіпонатріємія розведення Гіпонатріємія розведення (гіперволемічна, дилюційна гіпонатріємія) у паці-

єнтів із цирозом печінки — клінічний синдром, який діагностується на підставі наступних ознак:


57

• зниження сироваткового рівня натрію <130 ммоль/л;• збільшення позаклітинного об’єму рідини;• наявність асциту й/або периферичних набряків.• Клінічних проявів: нудоти, блювання, апатії, анорексії, летаргії, судом,

дезорієнтації, болю голови:– зустрічається, у середньому, у 1/3 (30–35%) госпіталізованих хворих із цирозом печінки й асцитом;

– гіпонатріємію розведення слід відрізняти від істинної гіпонатріємії (гі-поволемічної), яка розвивається при зменшенні обсягу циркулюючої плазми внаслідок передозування діуретичних препаратів у хворих без асциту й набряків;

– часто провокується прийомом нестероїдних протизапальних засобів і виконанням об’ємного парацентезу без наступного введення альбуміну.

Режим і обмеження NaCl у хворих на цироз печінки з асцитомПомірні обмеження споживання солі є важливим компонентом лікування

асциту (споживання натрію 80–120 ммоль/добу, що відповідає 4,6–6,9 г солі/день). Це, як правило, еквівалентно споживанню їжі без додавання солі і уник-ненню готових страв із торговельної мережі.

Немає достатніх доказів, щоб рекомендувати ліжковий режим, як компо-нент лікування асциту.

Немає даних, що підтверджують доцільність обмеження вживання рідини у пацієнтів з асцитом, у яких нормальна концентрація сироваткового натрію.

Діуретична терапія вперше виявленого асциту 2-го ступеня(у викладі Бакуліна І.Г, Варламічевої А.А., 2014)

Мета – зменшення асциту за допомогою мінімально можливої дози діуретиків.Перша лінія діуретичної терапії – призначення спіронолактону: • початкова доза – 100 мг/добу в три прийоми; • покрокове збільшення на 100 мг один раз на тиждень; • максимальна доза – 400 мг/добу.Контроль ефективності включає: • вимірювання маси тіла один раз на тиждень; • контрольне дослідження електролітів сироватки. Ознаки ефективності діуретичної терапії першої лінії: • збільшення діурезу; • зниження маси тіла >2 кг протягом тижня, але <3,5 кг при наявності тіль-

ки асциту; • зниження маси тіла >2 кг протягом тижня, але <7 кг при наявності асциту

й периферичних набряків.


58

Ознаки неефективності діуретичної терапії першої лінії: • зниження маси тіла <2 кг протягом тижня; • розвиток діуретико-асоційованого ускладнення – гіперкаліємії (калій си-

роватки > 6 ммоль/л).При неефективності першої лінії терапії показане застосування другої лінії

діуретичної терапії. Друга лінія діуретичної терапії – додавання до максимальної дози спіроно-

лактону (400 мг/добу) фуросеміду: • початкова доза фуросеміду – 40 мг зранку; • покрокове збільшення дози фуросеміду на 40 мг один раз на тиждень; • максимальна доза фуросеміду – 160 мг/добу.Ознаки ефективності діуретичної терапії другої лінії: • збільшення діурезу; • зниження маси тіла >2 кг протягом тижня, але <3,5 кг при наявності тіль-


й периферичних набряків. Моніторинг лабораторних показників не рідше одного разу на тиждень

протягом першого місяця: • сироватка: клінічний аналіз, натрій, калій, сечовина, креатинін, білірубін

загальний, міжнародне нормалізоване відношення (МНВ), альбумін; • сеча: клінічний аналіз, визначення добової екскреції натрію, білка.

ДІУРЕТИЧНА ТЕРАПІЯ ПОВТОРНО ВИЯВЛЕНОГО АСЦИТУ 2-ГО СТУПЕНЯ

Мета – зменшення асциту за допомогою мінімально можливої дози діуретиків.

Призначення комбінованої діуретичної терапії – спіронолактон + фуросе-мід (А1):

• початкова доза спіронолактону 100 мг/добу в три прийоми + фуросеміду 40 мг/добу одноразово вранці;

• покрокове збільшення спіронолактону на 100 мг і фуросеміду на 40 мг один раз на тиждень;

• максимальна доза спіронолактону – 400 мг/добу і фуросеміду – 160 мг/ добу.Ознаки ефективності діуретичної терапії другої лінії: • збільшення діурезу; • зниження маси тіла >2 кг протягом тижня, але <3,5 кг при наявності тіль-


й периферичних набряків.


59

Моніторинг лабораторних показників не рідше одного разу на тиждень протягом першого місяця:

• сироватка: клінічний аналіз, натрій, калій, сечовина, креатинін, білірубін загальний, міжнародне нормалізоване відношення (МНВ), альбумін;

• сеча: клінічний аналіз, визначення добової екскреції натрію, білка. Ознаки неефективності діуретичної терапії:• зниження маси тіла <2 кг протягом тижня; • розвиток діуретико-асоційованих ускладнень.

Лікування асциту 2-го ступеня(у випадку, коли діуретична терапія недостатньо ефективна)

Перша лінія терапії • одноетапний лікувальний парацентез великим об’ємом (> 5 л);• обов’язкова умова: заміщення альбуміном (8 г альбуміну/1 л евакуйова-

ної асцитичної рідини); • доза діуретиків у день проведення одноетапного лікувального парацен-

тезу повинна бути мінімальною, надалі коректується залежно від ступе-ня асциту.

Протипоказання для проведення терапевтичного парацентезу: МНВ >1,5; тромбоцити < 40 000/мкл;

Показання для припинення діуретичної терапії• Енцефалопатія.• Вміст натрію в сироватці менше 120 ммоль/л незважаючи на обмеження

рідини.• Креатинін сироватки більше 170 мкмоль/л.• Клінічно значимі побічні ефекти застосування діуретиків.• Гіперкаліємія й метаболічний ацидоз (спіронолактон).Препарати, які протипоказані при асциті• нестероїдні протизапальні препарати; • інгібітори АПФ; • антагоністи ангіотензину II; • альфа-1-адреноблокатори; • спазмолітики і вазодилятатори;• аміноглікозиди.Лікування гепаторенального синдромуI. За умов відділення інтенсивної терапії.Початкове лікування норадреналіном у поєднанні з альбуміном. Норадре-

налін в/в у вигляді безперервної інфузії (від 0,5 до 3 мг/год) з метою підвищен-


60

ня середнього артеріального тиску на 10 мм рт.ст. Альбумін в/в (1 г/кг на до-бу) протягом, принаймні, двох днів.

II. За умов гепатологічних відділень.Початкове лікування терліпресином у поєднанні з альбуміном. Терліпресин

(реместип 0,2 мг в амп 2 мл N5) в/в 1–2 мг кожні 4–6 год. Альбумін в/в (1 г/кг на добу) протягом, принаймні, двох днів (в подальшому 25–50 г на день, поки про-водиться терапія реместипом).

Якщо нема покращення стану від проведеної терапії (рівень креатиніну > 130 мкмоль/л) – гемодіаліз.

Антибіотикопрофілактика СБП у хворих на цироз печінки (у викладі Л. Матвеєвої, 2014)

Показання Препарат

Гастроінтестинальні крово-течі

Збережена функція печінки: норфлоксацин 400 мг/12 год per os протягом 7 днів.Прогресуючий цироз (не менше 2 з наступних параметрів: ас-цит, жовтяниця, печінкова енцефалопатія): внутрішньовенно цефтриаксон 1 г/добу протягом 7 днів.

Первинна профілактика СБП у пацієнтів з низьким вмістом білка в асцитичній

рідині (<15 г/л)

Норфлоксацин 400 мг/добу per os або ципрофлоксацин 500 мг/добу у хворих із прогресуючим цирозом:– Child–Pugh >9 балів і рівнем сироваткового білірубіну >50

мкмоль/л і/або,– ниркова дисфункція (сироватковий креатинін > N, азот сечо-

вини крові > N і/або сироватковий натрій <130 ммоль/л.

Вторинна профілактика СБП Норфлоксацин 400 мг/добу per os до зникнення асциту або по-кращення функції печінки до стану компенсації.


1. Бакулин И.Г., Варламичева А.А. Отечно-асцитический синдром: практический алго-ритм // Эффективная фармакотерапия – 2014. – №43. – С. 14–20.

2. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практик. рук.: Пер. с англ./ Под ред. З.Г.Апросиной, Н.А. Мухина.– М.: Гэотар Медицина,1999.– 864 с.

3. EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritoni-tis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis, 2010

4. Guidelines on the management of ascites in cirrhosis. KP Moore and GP Aithal. Gut 2006;55;1-125. Management of Adult Patients with Ascites Due to Cirrhosis. AASLD Update 20126. WGO Practice Guideline: Condition: Management of Ascites Complicating Cirrhosis in Adults,

2012.

Підготував О.М. Зінчук

61

ОПУБЛІКОВАНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ З ВИВЧЕННЯ ЕФЕКТИВНОСТІ ЕЛБАСВІРУ/ГРАЗОПРЕВІРУ

EFFICACY AND SAFETY OF 12 WEEKS VERSUS 18 WEEKS OF TREATMENT

WITH GRAZOPREVIR (MK-5172) AND ELBASVIR (MK-8742) WITH OR WITHOUT RIBAVIRIN FOR HEPATITIS C VIRUS GENOTYPE 1

INFECTION IN PREVIOUSLY UNTREATED PATIENTS WITH CIRRHOSIS AND PATIENTS WITH PREVIOUS NULL RESPONSE

WITH OR WITHOUT CIRRHOSIS (C-WORTHY): A RANDOMISED, OPEN-LABEL PHASE 2 TRIAL

Eric Lawitz, Edward Gane, Brian Pearlman, Edward Tam, Wayne Ghesquiere, Dominique Guyader, Laurent Alric, Jean-Pierre Bronowicki, Laura Lester, William Sievert, Reem Ghalib, Luis Balart, Fredrik Sund, Martin Lagging, Frank Dutko, Melissa Shaughnessy, Peggy Hwang, Anita Y M Howe, Janice Wahl, Michael Robertson, Eliav Barr, Barbara Haber

Lancet 2015; 385: 1075–86

ЕФЕКТИВНІСТЬ ТА БЕЗПЕЧНІСТЬ 12-ТИЖНЕВОГО КУРСУ ЛІКУВАННЯ ГРАЗОПРЕВІРОМ (МК-5172) ТА

ЕЛБАСВІРОМ (МК-8742), У ПОРІВНЯННІ З 18-ТИЖНЕВИМ З/БЕЗ РИБАВІРИНУ, ПАЦІЄНТІВ З 1 ГЕНОТИПОМ ВІРУСУ ХГС,

БЕЗ ПОПЕРЕДНЬОГО ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ З ЦИРОЗОМ ТА БЕЗ. ВІДПОВІДІ НА ЛІКУВАННЯ З АБО БЕЗ ЦИРОЗУ (С-WORTHY):

РАНДОМІЗОВАНЕ, ВІДКРИТЕ. 2 ВИПРОБУВАННЯІснує велика потреба в безінтерфероновому, повністю пероральному, корот-

кочасному лікуванні ХГС, яке є досить ефективним у найрізноманітніших гру-пах пацієнтів, включаючи пацієнтів з цирозом печінки або таких, що не реаг у-вали на пегільований інтерферон (пегінтерферон) з рибавірином. Ми прагнули оцінити ефективність, безпечність та результативну тривалість лікування гра-зопревіром (AN / 4A інгібітором про теази ВГС NS3) у поєднанні з елбасвіром (AN NS5A ВГС інгібітором) з або без рибавірину у пацієнтів з генотипом 1 ВГС з вихідними характеристиками н ульової відповіді.

Методи. Випробування C-WORTHY є рандомізованим, відкрита 2 фаза ви-пробування гразопревіру та елбасвіру з та без рибавірину; тут ми наводимо ре-зультати для двох груп до того нелікованих пацієнтів з цирозом (група 1) і та-ких, що не реагують на лікування пегінтерфероном та рибавірином з цирозом або без (група 2), включених до частини Б предмету вивчення. Прийнятими па-

РЕФЕРАТИ


62

цієнтами були дорослі (18 років і старші) з 1 генотипом ВГС та з концентрацією РНК ВГС у периферичній крові 10 000 МО/мл та вище. Ми в випадковому по-рядку призначили пацієнтам гразопревір (100 мг/день) та елбасвір (50 мг/день) з/без рибавірину на 12–18 тижнів. Основним було встановлення частоти стій-кої вірусологічної відповіді (SVR1211). Хворі, в яких вміст РНК ВГС за 12 тижнів після закінчення лікування становив менше 25 МО/мл, оцінена за версією 2.0 COBAS TaqMan. Це дослідження зареєстроване за допомогою ClinicalTrials.gov, номер NCT01717326.

Результати. Ми описуємо результати 252 пацієнтів, включених у групу 1 (n=123) та групу 2 (n=130). У групі 1 випадковим чином визначили 60 пацієнтів для 12-тижневого режиму (31 – з рибавірином та 29 – без рибавірину) та 63 для 18-тижневого режиму (32 – з рибавірином та 29 – без рибавірину). У групі 2 ми випадковим чином визначили 65 пацієнтів для 12-тижневого режиму (33 – з рибавірином та 32 – без рибавірину). Високий рівень стійкої вірусологічної від-повіді після 12 тижнів був досягнутий незалежно від використання рибавірину та продовження лікування з 12 до 18 тижнів. Відсоток пацієнтів зі стійкою віру-сологічною відповіддю після 12 тижнів коливався від 90% (95% СІ 74-98; 28/31; група 1–12 тижнів, з рибавірином) до 100% (95% ДІ 89-100; 33/33; група 2–18 тижнів, з рибавірином). Серед пацієнтів, які лікувались 12 тижнів гразопреві-ром та елбасвіром без рибавірину, 97% (95% ДІ 82-100, 28/29) в групі 1 та 91% (76-98, 30/33) пацієнтів в групі 2 досягли стійкої вірусологічної відповіді. Побіч-ними ефектами більше ніж у 10% пацієнтів були втома (66 пацієнтів, 26% [95% ДI 21-32]), біль голови (58 пацієнтів, 23% [95% ДI 18-29]) та астенія (35 пацієнтів, 14% [95% ДI 10-19]).

Трактування. Лікування гразопревіром з елбасвіром (з/без рибавірину три-валістю 12 або 18 тижнів) в обох групах показало високий відсоток ефектив-ності у попередньо не лікованих пацієнтів з цирозом і таких, що попередньо не реагували на лікування пегінтерфероном та рибавірином (PR-null responders) з цирозом або без. Ці результати підтримують розвиток 3 фази гразопревіру з елбасвіром.

GRAZOPREVIR–ELBASVIR COMBINATION THERAPY FOR TREATMENT-NAIVE CIRRHOTIC AND NONCIRRHOTIC PATIENTS WITH CHRONIC

HEPATITIS C VIRUS GENOTYPE 1, 4, OR 6 INFECTION A RANDOMIZED TRIALStefan Zeuzem, MD; Reem Ghalib, MD; K. Rajender Reddy, MD; Paul J. Pockros,

MD; Ziv Ben Ari, MD; Yue Zhao, PhD; Deborah D. Brown, BS; Shuyan Wan, PhD; Mark J. DiNubile, MD; Bach-Yen Nguyen, MD; Michael N. Robertson, MD; Janice Wahl, MD; Eliav Barr, MD; and Joan R. Butterton, MD

AnnIntern Med. 2015;163:1-13. doi:10.7326/M15-0785


63

КОМБІНОВАНА ТЕРАПІЯ ГРАЗОПРЕВІР – ЕЛБАСВІР ДО ТОГО НЕ ЛІКОВАНИХ ПАЦІЄНТІВ З ЦИРОЗОМ ТА БЕЗ ЦИРОЗУ З 1, 4 ТА 6

ГЕНОТИПОМ ВІРУСУ ХРОНІЧНОГО ГЕПАТИТУ С. РАНДОМІЗОВАНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ

Для лікування ХГС необхідні нові режими без інтерферону та без рибавірину.Мета: оцінити безпеку та ефективність гразопревіру (NS3/4A інгібітор про-

теази) та елбасвіру (NS5A інгібітор) у вперше лікованих пацієнтів.План: Рандомізоване, приховане, контрольоване плацебо дослідження.

(ClinicalTrials.gov: NCT02105467). Постановка: 60 центрів в Сполучених Штатах, Європі, Австралії, Скандинавії та Азії. Пацієнти дорослі, вперше ліковані, з ци-розом або без, з 1, 4 або 6 генотипом ВГС. Втручання: перорально, 1 раз на день, фіксована доза гразопревіру 100мг/ елбасвіру 50 мг, впродовж 12 тижнів. Паці-єнти були випадковим чином визначені 3:1 для негайного або відстроченого лі-кування. Вимірювання: частка пацієнтів у групі негайного лікування, що дося-гли такої концентрації РНК ВГС, яка не обчислюється впродовж 12 тижнів після лікування (SVR12); побічні ефекти в обох групах.

Результати: серед 421 хворого жінок було 194 (46%); 157 (37%) були небілі, 382 (91%) мали вірус генотипу 1, у 92 (22%) був цироз. З 316 пацієнтів, що отри-мали негайне лікування, 299 (95% [95% ДI, 92% до 97%]) досягли стійкої вірусо-логічної відповіді після 12 тижнів, включаючи 144 з 157 (92% [ДI, 86% до 96%]) з генотипом 1a; 129 з 131 (99% [ДI, 95% до 100%]) з генотипом 1b; 18 з 18 (100% [ДI, 82% до 100%]) з генотипом 4; 8 з 10 (80% [ДI, 44% до 98%]) з генотипом 6; 68 з 70 (97% [ДI, 90% до100%]) з цирозом, та 231 з 246 (94% [ДI, 90% до 97%]) без цирозу; У 13 пацієнтів (4%) відбулась вірусологічна невдача, включаючи 1 випа-док прориву інфекції та 12 рецидивів.

Серйозні побічні ефекти з’явились у 9 (2.8%) та 3 (2.9%) пацієнтів у актив-ній та плацебо групі відповідно (різниця < 0.05 відсоткових пункта [ДI, 5.4 до 3.1 відсоткових пунктів]); жодні не розцінювались як пов’язані з наркотиками. Найбільш поширеними побічними ефектами в активній групі були біль голови (17%), втома (16%) і нудота (9%).

Обмеження: дослідження не мало активного компаратора та включало від-повідно декілька інфекцій 4 та 6 генотипу ВГС.

Висновок: Гразопревір-елбасвір досягли високих показників стійкої вірусо-логічної відповіді після 12 тижнів у первинному лікуванні пацієнтів з цирозом та без, що мали інфекцію 1, 4 або 6 генотипу вірусу. Цей однорідний , повністю пероральний, з фіксованою комбінацією режим представляє новий потужний варіант терапії для інфекції хронічного ВГС.


64

EFFICACY AND SAFETY OF GRAZOPREVIR (MK-5172) AND ELBASVIR (MK-8742) IN PATIENTS WITH HEPATITIS C VIRUS AND HIV CO-

INFECTION (C-EDGE CO-INFECTION): A NON-RANDOMISED, OPEN-LABEL TRIAL

Jьrgen K Rockstroh, Mark Nelson, Christine Katlama, Jay Lalezari, Josep Mallolas, Mark Bloch, Gail V Matthews, Michael S Saag, Philippe J Zamor, Chloe Orkin, Jacqueline Gress, Stephanie Klopfer, Melissa Shaughnessy, Janice Wahl, Bach-Yen T Nguyen, Eliav Barr, Heather L Platt, Michael N Robertson, Mark Sulkowski

Lancet HIV 2015 Опубліковано на сайті 10 липня 2015 http://dx.doi.org/10.1016/ S2352-3018 (15) 00114-9

ЕФЕКТИВНІСТЬ ТА БЕЗПЕКА ГРАЗОПРЕВІРУ (МК-5172) ТА ЕЛБАСВІРУ (МК-8742) ДЛЯ ПАЦІЄНТІВ З ВІРУСОМ ГЕПАТИТУ С ТА ВІЛ КО-ІНФЕКЦІЄЮ (С-EDGE КО-ІНФЕКЦІЯ): НЕ РАНДОМІЗОВАНЕ,

ВИПРОБУВАННЯ ВІДКРИТЕВірус гепатиту С (ВГС) є провідною причиною захворюваності та смертнос-

ті у пацієнтів з ВІЛ-1.Дослідження C-EDGE ко-інфеккції оцінює ефективність, безпеку і перено-

симість гразопревіру (МК-5172) з елбасвіром (МК-8742) у пацієнтів з ВГС і ВІЛ ко-інфекцією.

МЕТОДИ. У це неконтрольоване, нерандомізоване, фаза 3, відкрите без контро льної групи дослідження, пацієнти з інфекцією хронічного ВГС геноти-пу 1, 4, або 6 та ВІЛ ко-інфекцією, з або без цирозу, що вперше лікуються, були включені з 37 центрів у 9 країнах Європи, США та Австралії. Пацієнти також попередньо не приймали антиретровірусну терапію (АРТ) або стабільні на АРТ щонайменше 8 тижнів.

Всі пацієнти отримували 100 мг гразопревіру та 50 мг елбасвіру з фіксова-ною дозою (один раз на день) протягом 12 тижнів. Основною кінцевою точкою була стійка вірусологічна відповідь (РНК ВГС <15 МО/мл) через 12 тижнів піс-ля закінчення терапії (SVR12). Основною групою для аналізу ефективності були всі пацієнти, які отримали хоча б одну дозу досліджуваного препарату. Це до-слідження зареєстровано ClinicalTrials.gov, номер NCT02105662.

РЕЗУЛЬТАТИ. У період з 11 червня 2014 і 29 серпня 2014 року, 218 пацієнтів були зараховані і отримали гразопревір з елбасвіром впродовж 12 тижнів. SVR12 була досягнута у 210 (96%) з 218 хворих (95% CI 92 • 9-98 • 4). Один пацієнт не до-сяг SVR12 через не вірусологічну причину, і сім пацієнтів без цирозу мали рецидив (у двох згодом підтверджено реінфекції). Всі 35 пацієнтів з цирозом печінки до-сягли SVR12. Найбільш поширеними побічними ефектами були втома (29; 13%), біль голови (27; 12%), нудота (20; 9%). Жоден пацієнт не припинив лікування через побічні ефекти. Двоє пацієнтів, які отримували АРТ, мали перехідну віремію ВІЛ.


65

ТРАКТУВАННЯ. Цей режим лікування ВГС здається ефективним і добре переноситься пацієнтами з поєднаною інфекцією ВІЛ з або без цирозу. Ці дані узгоджуються з попередніми випробуваннями цього режиму в людей з моноін-фекцією. Режим продовжує вивчатися у 3 фазі випробувань.

EFFICACY AND SAFETY OF 8 WEEKS VERSUS 12 WEEKS OF TREATMENT WITH GRAZOPREVIR (MK-5172) AND ELBASVIR (MK-8742) WITH OR WITHOUT RIBAVIRIN IN PATIENTS WITH HEPATITIS C VIRUS

GENOTYPE 1 MONO-INFECTION AND HIV/HEPATITIS C VIRUS CO-INFECTION (C-WORTHY): A RANDOMISED, OPEN-LABEL PHASE 2 TRIAL

Mark Sulkowski, Christophe Hezode, Jan Gerstoft , John M Vierling, Josep Mallolas, Stanislas Pol, Marcelo Kugelmas, Abel Murillo, Nina Weis, Ronald Nahass, Oren Shibolet, Lawrence Serfaty, Marc Bourliere, Edwin DeJesus, Eli Zuckerman, Frank Dutko, Melissa Shaughnessy, Peggy Hwang, Anita Y M Howe, Janice Wahl, Michael Robertson, Eliav Barr, Barbara Haber

Lancet 2015; 385: 1087–97

ЕФЕКТИВНІСТЬ ТА БЕЗПЕКА 8-ТИЖНЕВОГО ЛІКУВАННЯ ГРАЗОПРЕВІРОМ (МК-5 172) ТА ЕЛБАСВІРОМ (МК-8 742) У

ПОРІВНЯННІ З 12-ТИЖНЕВИМ, З АБО БЕЗ РИБАВІРИНУ У ПАЦІЄНТІВ З МОНОІНФЕКЦІЄЮ ГЕНОТИПУ 1 ГЕПАТИТУ С ТА ВІЛ/ВГС КО-ІНФЕКЦІЄЮ (C-WORTHY): РАНДОМІЗОВАНЕ, ВІДКРИТА 2 ФАЗА

ВИПРОБУВАННЯОпубліковано на сайті 11 листопада 2014 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-

6736(14)61793-1Як моноінфіковані вірусом гепатиту С (ВГС), так і ВІЛ/ВГС ко-інфіковані

пацієнти потребують безпечних, ефективних, повністю пероральних режимів лікування. У другій фазі дослідження ми прагнули оцінити ефективність і без-пеку гразопревіру (МК-5172; HCV NS3 інгібітор / 4A протеази) і дві дози елбас-віру (MK-8742; HCV NS5A інгібітор) у пацієнтів з ВГС моноінфекцією та ВГС/ ВІЛ ко-інфекцією.

МЕТОДИ. C-WORTHY дослідження, 2 фаза, багатоцентрове, рандомізова-не, контрольоване дослідження гразопревіру та елбасвіру з та без рибавірину у пацієнтів з ХГС. Наводимо результати для пацієнтів, що раніше не отриму-вали лікування (генотип 1) без цирозу, з ВГС моноінфекцією та ВІЛ/ВГС ко-інфекцією. У дослідження включали дорослих хворих, які попередньо не отри-мували лікування, з 1 генотипом ВГС та наявністю ВГС РНК у кількості щонай-менше 10 000 МО/мг у периферичній крові без ознак цирозу, гепатоцилюлярної карциноми та захворювань печінки у стадії декомпенсації. У частині А дослі-дження ми випадковим чином визначили ВГС моноінфікованих пацієнтів для


66

отримання 12-тижневої терапії гразопревіром (100 мг) з елбасвіром (20 мг чи 50 мг) з або без рибавірину (arms A1-3); у частині Б ми визначили моноінфікованих ВГС пацієнтів для 8 чи 12-тижневої терапії гразопревіром (100 мг) з елбасвіром (50 мг) з або без рибавірину (arms B1-3) і ВІЛ/ВГС ко-інфікованих пацієнтів для 12-тижневої терапії з та без рибавірину. Рандомізація була при наявності чи від-сутності рибавірину, 8 або 12-тижневого лікування та дозування елбасвіру. Па-цієнти були розділені за генотипом 1а, в порівнянні з 1b. Аналіз проводили ви-ходячи з намірів лікування. Це дослідження зареєстровано на ClinicalTrials.gov, номер NCT01717326.

РЕЗУЛЬТАТИ. Було 218 пацієнтів з моноінфекцією ХГС (n = 159) та ВІЛ/ ВГС (п = 59). Стійка вірусологічна відповідь для пацієнтів впродовж 12 тижнів з або без рибавірину коливалась від 93-98% в моноінфікованих і 87-97% в ко-інфікованих пацієнтів. Рівень SVR12 в моноінфікованих і пацієнтів з поєднаною інфекцією, що лікувались впродовж 12 тижнів без рибавірину, був 98% (95% ДІ 88-100; 43/44) і 87% (95% ДІ 69-96; 26/30), відповідно, і з рибавірином 93% (95% ДІ 85-97; 79/85) і 97% (95% ДІ 82-100; 28/29), відповідно. Серед моноінфікованих пацієнтів з генотипом вірусу 1а, які лікувались впродовж 8 тижнів, SVR12 скла-ла 80% (95% ДІ 61-92; 24/30). П’ять із шести пацієнтів, які припинили лікуватись рано, не з причин вірусологічної невдачі, мали РНК ВГС менше 25 МО/мл (при останньому візиті). Вірусологічна невдача у пацієнтів, які лікувались протягом 12 тижнів відбулася в семи пацієнтів (7/188, 4%) і була пов’язана з появою опо-ру асоційованих варіантів одного або обох препаратів. Профіль безпеки гра-зопревіру з елбасвіром з або без рибавірину був схожий у моно-інфікованих і пацієнтів з поєднаною інфекцією. Жоден пацієнт не припинив лікування через побічні ефекти чи лабораторну ненормальність. Найбільш частими побічними ефектами були втома (51 пацієнтів, 23%), головний біль (44, 20%), нудота (32, 15%), діарея (21, 10%).

ТРАКТУВАННЯ. Після гразопревіру з елбасвіром один раз на день з або без рибавірину протягом 12 тижнів для раніше не лікованих ВГС-інфікованих мо-но- та ВІЛ / ВГС-ко-інфікованих пацієнтів без цирозу, досягається стійка віру-сологічна відповідь після 12 тижнів в 87-98%. Ці результати підтверджує поточ-ний розвиток фази 3 гразопревіру з елбасвіром.

67

17 грудня 2015 року пішла з життя Агнета Іванівна Мостюк – видатна лю-дина, професор Львівського національного медичного університету імені Да-нила Галицького, академік Академії наук вищої школи України. 13 березня 2016 року А.І.Мостюк, в якій гар-монійно поєднувались ґрунтовні знання медицини, пе-дагогічний талант, людяність та особливий жіночий шарм, виповнилося би 80 років.

А.І. Мостюк народилася в сім’ї греко-католицько-го священника, де з молоком матері увібрала любов до ближнього і потребу допомагати людям. Лікарську осві-ту здобула в ЛДМІ, який закінчила з відзнакою в 1959 році. Професійну діяльність розпочала лікарем-орди-натором в дитячому відділенні клінічної лікарні Львів-ської залізниці.

З 1963 по 1966 рр. навчалась в аспірантурі на кафедрі інфекційних хвороб ЛДМІ, в 1967 році захистила кандидатську дисертацію на тему «Проникність капілярів і білковий склад сироватки крові при інфекційному гепатиті в дітей»; з 1970 по 1986 роки працювала асистентом, а згодом доцентом на кафедрі інфек-ційних хвороб ЛДМІ. У 1985 році захистила докторську дисертацію на тему «Ві-русний гепатит В у дітей першого року життя».

Основний напрямок наукової роботи: перебіг і наслідки вірусного гепати-ту В перинатального та постнатального інфікування у дітей; диференційовані методи локального застосування ентеросорбентів; клініко-епідеміологічні осо-бливості та лікування дифтерії у дітей.

Серед фундаментальних праць на увагу заслуговують, зокрема, наступні пу-блікації: Безжелтушные варианты вирусного гепатита В у детей первого года жизни // Вопросы охраны материнства и детства. 1981.; Синдром Крости-Джа-нотти при вирусном гепатите В у детей первого года жизни // Педиатрия. 1983.; монографія «Дифтерія» / Мостюк А.І., Марієвський В.Ф., Прокопів О.В. – Львів: Світ, 1996. – 208 с.

Професор Мостюк А.І. співавтор підручника «Дитячі хвороби», який вперше в незалежній Україні видано українською мовою (Київ: Вища школа, 1991); розді-лів інфекційних хвороб в «Орфографічному словнику українських медичних тер-мінів» (Львів, 1993), «Українсько-латинсько-англійському тлумачному словнику» (Львів, 1995); інфекційних хвороб у дітей у «Медицині дитинства» за ред. акад. П.С. Мощича (Київ: Здоров’я, 1999. 3-й том), «Педіатрії» (Київ: Здоров’я, 1999); числен-них тематичних науково-практичних порадників і медичних рекомендацій.

Автор 193 наукових праць та 3 винаходів. Під науковим керівництвом проф. Мостюк А.І. виконано і захищено 10 кандидатських дисертацій.

ПАМ ’ЯТІ ВИДАТНОЇ ЛЮДИНИ


68

З моменту заснування журналу “Гепатологія» була активним членом його ре-дакційної колегії та інших науково-практичних видань.

Завдяки своєму ораторському таланту підкорювала не лише студентську, а й лікарську і наукову аудиторії. Проф. Мостюк А.І., в особливий лише для неї спо-сіб, вміла надати інформацію, котра запам’ятовувалась на все життя.

Агнета Іванівна впродовж тривалої лікарської практики самовіддано пра-цювала в періоди епідемічних підйомів різних інфекційних хвороб, найбільшу загрозу з яких для життя людини мала дифтерія. Розробила методику лікування дифтерійних міокардитів, що дозволило значно зменшити смертність від цього ускладнення.

Знала про кожного тяжкого хворого, який лікувався в інфекційній лікар-ні міста Львова та області. Тривалий час надавала консультативну допомогу по сан - авіації, завжди цікавилася кожним хворим, якого консультували праців-ники лікарні і кафедри в медико-профілактичних установах Львівщини. Ніколи не нарікала на втому, вдень і вночі була готова допомогти у складній клінічній ситуації.

Раділа здобуткам своїх учнів, розраджувала при невдачах, стимулювала їх до самовдосконалення.

Дякуємо долі, що мали можливість вчитися у Великого педагога. Світлий об-раз цього талановитого вченого, лікаря, вчителя назавжди залишиться в нашій пам‘яті.

Пам’ятаємо, цінуємо, сумуємо…Світлу пам’ять про Агнету Іванівну назавжди збережемо у наших серцях.

Колектив редакції та редакційної ради журналу «Гепатологія», співробітники кафедр інфекційних хвороб та дитячих інфекційних хвороб Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького, друзі, колеги та учні глибоко сумують з приводу смерті видатного вченого

та чудової людини і висловлюють співчуття родичам та близьким.


69

м.Київ, вул.Васильківська 45 кор.2 к.410 тел. (044) 257-83-85 факс. (044) 257-83-64 [email protected]

_____________________________________________________________________________________

Вниманию практикующих врачей! Уважаемые коллеги!

С 25 февраля 2016 г. для пациентов с HCV-инфекцией, вызванной 2 генотипом вируса,будет проводиться дополнительное исследование для определения рекомбинантного генотипа вируса гепатита С (RF1_2k/1b HCV). Данное исследование является уникальнойразработкой научных сотрудников института и включает в себя секвенирование NS5B-региона генома HCV. Услуга будет доступна при выполнении исследований «30206 РНК HCV (типы 1, 2, 3)» и «30207 РНК HCV (типы 1а, 1b, 2, 3a, 4, 5, 6)».

Внимание! Услуги 30206 и 30207 заказываются только с исследованием «30202 РНК HCV». В случае выявления генотипа 2 вируса гепатита С срок выполнения исследований 030206 и

030207 увеличивается до 10 рабочих дней. Действующие сроки выполнения исследований:30206 РНК HCV (типы 1, 2, 3) – 3 р.д. 30207 РНК HCV (типы 1а, 1b, 2, 3a, 4, 5, 6) – 5 р.д.

Стоимость исследования остается без изменений.

Клиническая значимость исследования. Согласно современной классификации вирус гепатита С (HCV) подразделяют на 7

генотипов, каждый из которых, в свою очередь подразделяется на субтипы. Генотип вируса обозначается арабскими цифрами (1-7), а субтип – строчными латинскими буквами (a, b…). Генотип HCV является наиболее важным фактором, от которого зависит эффективность и тактика противовирусного лечения хронического гепатита С (ХГС). Генотипы 1 и 4 HCV хуже отвечают на противовирусное лечение c использованием ПЕГ-интерферона и рибавирина (стандартная терапия), по сравнению с другими генотипами вируса - 2, 3, 5 и 6, причем 2 генотип возбудителя лучше всего отвечает на применение данных лекарственных препаратов. В связи с этим в рекомендациях по лечению ХГС стандартная терапия различных генотипов отличается по длительности. В настоящее время также для лечения ХГС используются препараты прямого противовирусного действия (ПППД), которые ингибируют неструктурные белки HCV, вовлеченные в жизненный цикл: NS3/4A–протеазу, NS5B-полимеразу и NS5А. Схемы лечения с использованием ПППД разработаны для ХГС, вызванного определенными генотипами вируса.

В 2002 г. впервые в мире, в Санкт-Петербурге, была выявлена рекомбинантная форма HСVмежду субтипами 2k и 1b – RF1_2k/1b, причем структурные гены принадлежали 2k субтипу, неструктурные (NS) – 1b. В мире были выявлены и другие рекомбинантные формы между вторым и другими генотипами возбудителя – 2b/1a, 2b/1b, 2/5, 2/6i. Однако RF1_2k/1b является самым распространенным рекомбинантом в мире, и единственным выявленным на территории бывшего СССР.

Большинство генотипирующих тест-систем используют в качестве диагностической мишени 5’UTR или Core-регионы генома HCV. Данный формат тестирования не позволяет выявлять рекомбинантные формы возбудителя. В связи с этим все известные в настоящее время рекомбинанты вируса при использовании коммерческих наборов определяются как 2 генотип HCV, который является наиболее благоприятным для проведения стандартной терапии ХГС, и для лечения которого используются только определенные схемы и препараты ПППД. Для определения рекомбинантной формы вируса необходимо в качестве дополнительной диагностической мишени использовать NS5B-регион генома HCV.

Вопрос терапии ХГС, вызванного RF1_2k/1b HCV, остается открытым. Однако известно, что пациенты, инфицированные этой формой возбудителя, хуже отвечают на стандартную терапию и терапию с использованием ПППД, предназначенные для лечения 2 генотипа, по сравнению cбольными, инфицированными 2 генотипом HCV. В ряде исследований было показано, что при

ІНФОРМАЦІЯ


70

использовании для этих пациентов схем и препаратов, предназначенных для лечения ХГС, вызванного 1 генотипом возбудителя, возрастает количество пациентов, достигших устойчивого вирусологического ответа.

Долгое время считалось, что частота встречаемости RF1_2k/1b на территории РФ составляет менее 1%, однако исследования, проведенные ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, показали, что в Москве данная рекомбинантная форма выявляется в 48% среди изолятов HCV, которые были определены как принадлежащие 2 генотипу, что составляет около 4% среди всех выявленных генотипов.

Информация об HCV-инфекции, вызванной этой рекомбинантной формой возбудителя, окажет значительную помощь клиницисту в выборе определенной схемы и препаратов противовирусной терапии, и, соответственно, будет способствовать более эффективному лечению ХГС.

В ходе выполнения дополнительного исследования проводятся: Выделение РНК из плазмы крови; Обратная транскрипция РНК для получения кДНК; ПЦР-амплификация NS5B-региона генома HCV; Секвенирование полученного ПЦР-фрагмента NS5B-региона генома HCV; Определение субтипа полученной секвенированной последовательности с использованием

информационных ресурсов NCBI (Viral genotyping tool и BLAST).

Показания к назначению исследования Исследование предназначено для больных ХГС, у которых выявляется 2 генотип HCV с целью выявления рекомбинантной формы RF1_2k/1b.

Пока будет выполняться дополнительное исследование, результаты будут выданы с примечанием: «Проводится дополнительное исследование – секвенирование NS5B-региона генома вируса гепатита С». После выполнения исследования примечание будет заменено на «Было проведено дополнительное исследование – секвенирование NS5B-региона генома вируса гепатита С».

Пример временного результата исследования в работе (для услуги 30206). Результат услуги 30207 выглядит аналогично. Параметр Результат Референсные

значения Ед. Изм.

Примечание к РНК вируса гепатита С, определение генотипов 1,2,3

Проводится дополнительное исследование – секвенирование NS5B-региона генома вируса гепатита С

Пример готового результата исследования (для услуги 030206). Результат услуги 030207 выглядит аналогично. Параметр Результат Референсные

значения Ед. Изм.

РНК вируса гепатита С, определение генотипов 1,2,3 Генотип RF1_2k/1b.

Примечание к РНК вируса гепатита С, определение генотипов 1,2,3

Было проведено дополнительное исследование – секвенирование NS5B-региона генома вируса гепатита С

Результат и интерпретация результатов исследования При выявлении рекомбинантной формы RF1_2k/1b выдается результат «Генотип RF1_2k/1b» (для услуг 30207 и 30206).

Условия транспортировки и хранения биоматериала не изменяются.


71

рибонуклеїнова кислота

Активує систему вродженого імунітету

Коротка інформація щодо медичного застосування препарату НуклексСклад: 1 капсула містить рибонуклеїнової кислоти 250 мг; в упаковці 40 капсул. Фармакотерапевтична група: Противірусні засоби. Код АТС J05. Покази до призначення: В комплексній терапії хронічних вірусних гепатитів, урогенітального герпесу. Як противірусний препарат для профілактики та терапії ГРВІ та грипу. Спосіб призначення і дози: Як противірусний засіб по 500 мг 2-3 рази на добу, до або після прийому їжі протягом 5-7 днів, а потім – по 250 мг 2 рази на добу протягом 7-14 днів. Протипокази: індивідуальна непереносимість компонентів препарату, гемобластози (лейкози, злоякісні лімфоми), подагра. Побічні явища: при пероральному прийомі натще можливі- біль в епігастрії, підвищення рівня сечової кислоти в сироватці крові, прояви гіперчутливості. Виробник: ООО «Фарма Старт», Україна, 03124, м. Київ, б-р І. Лепсе, 8. Умови виписування та відпуску: без рецепту; р.с. № UA/5066/01/02. Інформація призначена тільки для медичних установ та лікарів та не є рекламою для споживачів.

gepatologiahepatology.org.ua/wp-content/uploads/2016/06/gepatologia_31.pdf · СПОНТАННЫЙ...

Documents