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UNIVERSIDAD AUTÓNOMA METROPOLITANA UNIDAD IZTAPALAPA- DIVISION DE CIENCIAS BÁSICAS E INGENIERIA
DEPARTAMENTO DE QUÍMICA Área fisicoquímica teórica
Proyecto terminal:
“Estudio Teórico del Momento Dipolar de
Heterociclos Nitrogenados”
Presenta:
Galicia Serralde Alejandra
Para obtener el título de:
QUÍMICA
Asesor: Dr. Francisco Méndez Ruiz
Coasesora: Dra. Arlette Violeta Richaud Torres
Alejandra Galicia Serralde
Estudio Teórico del Momento
Dipolar de Heterociclos
Nitrogenados
Contenido
Contenido
1. Introducción ................................................................................................................................ 6
2. Antecedentes .................................................................................................................................. 9
2.1 Heterociclos nitrogenados de relevancia en la naturaleza ............................ 9
2.2 Heterociclos nitrogenados de uso en síntesis de fármacos ........................ 17
3. Objetivos ........................................................................................................................................ 20
Objetivos particulares .............................................................................................................. 20
5. Resultados .................................................................................................................................... 22
5.1 Determinación del momento dipolar a partir de las estructuras de
resonancia ..................................................................................................................................... 22
5.1.1 Heterociclos de seis miembros ............................................................................. 22
Piridina ....................................................................................................................................... 22
Pirimidina .................................................................................................................................. 23
5.1.2 Heterociclos de cinco miembros.......................................................................... 24
Pirrol ............................................................................................................................................ 24
Pirazol ......................................................................................................................................... 25
Imidazol ...................................................................................................................................... 27
1,2,3-triazol .............................................................................................................................. 29
1,2,4-triazol .............................................................................................................................. 31
1,2,5-triazol .............................................................................................................................. 33
1,2,3,5-tetrazol ........................................................................................................................ 35
Contenido
5.2 Determinación del momento dipolar (µ) por cálculos de estructura
electrónica ..................................................................................................................................... 37
5.2.1 Heterociclos de seis miembros ............................................................................. 37
5.2.2 Heterociclos de cinco miembros.......................................................................... 39
6. Conclusiones ................................................................................................................................ 42
Bibliografía ........................................................................................................................................ 44
Introducción
UAM-Iztapalapa 6
1. Introducción
La gran diversidad de heterociclos nitrogenados (sintéticos y naturales)
incluye desde anillos de tres miembros (aziridinas) hasta macrociclos (porfirinas,
citocromos, grupos hemo, etc., Figura 1.1)).
Figura 1.1. Ejemplos de moléculas presentes en la naturaleza y fármacos que contienen heterociclos nitrogenados.
Numerosos estudios teóricos1 y experimentales2,3 han relacionado la función de las
biomoléculas con la estructura de los heterociclos presentes en su sitio activo. Así
mismo se han incorporado heterociclos nitrogenados en las estructuras de algunos
fármacos (Figura 1.2).
a) b)
d)
c)
e) f)
Introducción
UAM-Iztapalapa 7
Figura 1.2. Ejemplos de fármacos que presentan heterociclos en su estructura. Entre paréntesis se indica su actividad biológica. a) Clorfenamina (rinitis, rinorrea), b) trimetoprima (infecciones urinarias), c) sulfasalazina (inflamación intestinal, artritis reumatoide) d) cefazolina (antibacteriano utilizado en infecciones del aparato respiratorio, tracto biliar), e) metronidazol (tratamiento de bacterias anaeróbicas), f) azatioprina (ayuda a prevenir el rechazo de un organo transplantado), g) pazopanib (inhibidor del crecimiento de tumores), h) zidovudina e i) lamivudina (inhiben la enzima transcriptasa inversa del VIH).
Ya que en la estructura de heterociclos nitrogenados coexisten átomos con
diferentes electronegatividades y carácter electrodonador/electroatractor, se
generan pequeños dipolos que definen la dirección del momento dipolar (). El
momento dipolar de heterociclos en general es diferente de cero por tanto, se
asegura la solubilidad del fármaco de interés en disolventes polares
(principalmente agua). La solubilidad de una molécula precisa de diferentes
interacciones intermoleculares y por tanto de su facilidad para generar dipolos.
a) b) c)
d) e) f)
g) h) i)
Introducción
UAM-Iztapalapa 8
Si se conoce la dirección del momento dipolar (distribución de la carga con
incremento (negativo) ó disminución (positivo)), resulta fácil identificar los sitios
que llevarán a cabo interacciones de puente de hidrógeno o dipolo-dipolo en
disolventes polares como el agua.
Por lo anterior, entre las metodologías conocidas para determinar el momento
dipolar de una molécula, en el presente reporte de investigación, se emplean las
estructuras de resonancia, la suma vectorial (método del paralelogramo) y cálculos
de estructura electrónica para identificar la dirección y valor del momento dipolar
de los heterociclos nitrogenados: piridina, pirimidina, pirrol, pirazol, imidazol, 1,2,3-
triazol, 1,2,4- triazol y 1,2,3,5-tetrazol así como los sitios que puedan llevar a cabo
puentes de hidrógeno o interacciones dipolo-dipolo.
Antecedentes
UAM-Iztapalapa 9
2. Antecedentes
2.1 Heterociclos nitrogenados de relevancia en la
naturaleza
La piridina (Figura 2. 1) es un heterociclo nitrogenado de seis miembros formado
por cinco átomos de carbono y un átomo de nitrógeno aza (N-1) que se comporta
como electroatractor, es un compuesto aromático que cumple la regla de Huckel
(4n+2 electrones ).
La piridina actúa como base de Lewis debido al par de electrones del átomo de
nitrógeno que reacciona fácilmente con ácidos de Lewis formando sales de
piridinio.4,5 Experimentalmente, la reacción de piridina con haluros de alquilo
conduce a la alquilación del átomo de nitrógeno, lo que crea una carga positiva en
el átomo de N.6
Figura 2.1 Piridina
En las coenzimas nicotinamida adenina dinucleótido (NADH) y nicotinamida
adenina dinucleótido fosfato (NADPH), cuya estructura y función se basa en la
piridina (Figura 2.2). La importancia biológica de la piridina en dichas biomoléculas
se debe a las reacciones de oxidación y reducción que presentan permitiendo que
NADP y NADPH se involucren en reacciones de relevancia para el metabolismo
anabólico.7
N̈1
5
2
34
6
Antecedentes
UAM-Iztapalapa 10
Figura 2.2 Estructura molecular del (a) NADP y (b) NAD. Biomoléculas cuya función y estructura se basa en
el anillo de piridina.
Otro heterociclo nitrogenado de seis miembros presente en algunas
biomoléculas es la pirimidina (Figura 2.3). Formada por cuatro átomos de carbono
y dos átomos de nitrógeno tipo aza localizados en las posiciones 1 y 3 del anillo,
etiquetados en lo sucesivo como (N-1) y (N-3); la pirimidina se considera aromática
debido a que presenta seis electrones . En cuanto a su reactividad, se comporta
como una base de Lewis debido a los pares de electrones no compartidos en cada
átomo de nitrógeno.
Figura 2.3 Pirimidina
Los ácidos nucléicos ponen en evidencia la importancia de la pirimidina en los seres
vivos debido a que constituye las bases pirimidínicas: citosina (C), timina (T) y
uracilo (U) Figura 2.4.
(a) (b)
N
N̈
¨
1
2
5 34
6
Antecedentes
UAM-Iztapalapa 11
Figura 2.4 Estructura química de las bases pirimidínicas citosina, uracilo y timina, bases nitrogenadas de gran importancia para los seres vivos.
El anillo de pirazina (Figura 2.5), que se encuentra en la estructura de ciertas
biomoléculas, posee dos átomos de nitrógeno aza (electroatractores) localizados
en las posiciones 1 y 4. La pirazina es una molécula aromática que presenta seis
electrones π (cumple con la regla de Huckel) y se comporta como base de Lewis por
la presencia de los pares de electrones no compartidos en los átomos de nitrógeno.
Figura 2.5 Estructura química de pirazina.
En la Figura 2.6 se presentan las moléculas heterocíclicas metoxipirazinas3-isobutil-
2-metoxipirazina (IBMP), 3-isopropil-2-metoxipirazina (IPMP), 3-sec-butil-2-
metoxipirazina (SBMP), 3-etil-2-metoxipirazina (EMP) y 3-metil-2-metoxipirazina
(MMP) identificadas en productos naturales; IBMP en pimientos verdes y rojos,
espárragos, papas, chicharos y manzanas, la SBMP en la zanahorias, la chirivías,
betabeles y el IPMP en los chícharos, frijoles y pepinos.
Antecedentes
UAM-Iztapalapa 12
En particular, las metoxipirazinas mostradas en la Figura 2.6, están presentes en las
uvas y son responsables del sabor y aroma de algunos vinos no obstante su baja
concentración (15 a 2 ng/L).8,9
Figura 2.6 Estructura química de algunas metoxipirazinasa) 3-metil-2-metoxipirazina b) 3-etil-2-metoxipirazinac) 3-isopropil-2-metoxipirazina d) 3-isobutil-2-metoxipirazinay e)3-sec-butil-2-
metoxipirazina presentes en sistemas de origen vegetal
La 1,3,5-trazina (Figura 2.7), formada por tres átomos de carbono y tres
átomos de nitrógeno en un arreglo cíclico presenta átomos de nitrógeno en las
posiciones 1, 3 y 5 ((N-1), (N-3) y (N-5)) del anillo; los tres nitrógenos son de tipo
aza por lo que su carácter es electroatractor y el par de electrones no compartidos
de cada nitrógeno le confiere comportamiento tipo base de Lewis, además se
considera un heterociclo aromático ya que presenta seis electrones π.
Figura 2.7 Estructura molecular de la 1,3,5-trazina.
N
N
N
¨
¨¨
12
53
4
6
Antecedentes
UAM-Iztapalapa 13
La 1,3,5-triazina-2,4,6-triona (Figura 2.8) es un compuesto que libera
gonadotropina humana, funciona como receptor antagonista de hormonas,10 e
inhibe la fosfolipasa A2 citosólica.11
Figura 2.8 Estructura de la 1,3,5-triazina-2,4,6-triona donde la 1,3.5-triazina es base de su estructura.
Entre los heterociclos nitrogenados de cinco miembros de relevancia para
algunas biomoléculas se encuentran: pirrol, pirazol e imidazol.
El pirrol (Figura 2.9), está formado por cuatro átomos de carbono y un
átomo de nitrógeno tipo amino (N-1). El par de electrones no compartido del
átomo de nitrógeno y un electrón pz de cada átomo de carbono forman un sistema
con seis electrones por lo que cumple la regla de Huckel para compuestos
aromáticos.12 El nitrógeno tipo amino del pirrol puede comportarse como un ácido
de Brönsted al donar su protón ante diferentes bases.
Figura 2.9 Estructura molecular del pirrol.
El pirrol es parte estructural de algunas moléculas biológicas como la clorofila A
(Figura 2.10 a)) y la vitamina B12 (Figura 10 b)).
NH
¨15 2
34
Antecedentes
UAM-Iztapalapa 14
Figura 2.10 Estructuras moleculares de macrociclos biológicos cuya estructura base se forma de pirrol.
El heterociclo nitrogenado que consiste de tres átomos de carbono y dos
átomos de nitrógeno adyacentes ((N-1) y (N-2)) formando un anillo de cinco
miembros, se conoce como pirazol (Figura 2.11). Al igual que el pirrol, el átomo de
nitrógeno (N-1) del pirazol es de tipo amino con comportamiento electrodonador.
A diferencia del pirrol, el pirazol cuenta adicionalmente con un átomo de nitrógeno
de tipo aza (N-2) el cual, tiene carácter electroatractor.13 La presencia de dos
nitrógenos de diferente comportamiento (electrodonador /electroatractor) en la
estructura del pirazol, le permite actuar como un ácido de Brönsted (respecto al N-
1) y como base de Lewis (respecto al (N-2).14
Figura 2.11 Estructura del pirazol.
La β-(1-pirazolil) alanina (Figura 2.12), molécula aislada de las semillas de sandia, es
una molécula que en su estructura presenta el anillo pirazol.
Clorofila A Vitamina B12
NH
N¨
¨
1 25
34
(b) (a)
Antecedentes
UAM-Iztapalapa 15
Figura 2.12 Estructura molecular del β-(1-pirazolil)) alanina.
El anillo de imidazol (Figura 2.13) está formado al igual que el pirazol, por
tres átomos de carbono y dos átomos de nitrógeno, sin embargo, éstos últimos en
el imidazol se encuentran separados por átomo de carbono, colocándose los
átomos de nitrógeno en las posiciones 1 y 3 ((N-1) y (N-3)).15 El comportamiento
electrodonador del átomo (N-1) y electroatractor del átomo (N-3) sigue presente
en éste heterociclo por lo que puede comportarse como un ácido de Brönsted en el
sitio del nitrógeno amino y como una base de Lewis en el nitrógeno aza.
Figura 2.13 Estructura química del imidazol.
En la Figura 2.14 se muestran las interacciones de tipo puente de hidrógeno
(punteado rojo) que ponen en evidenciala participación de un anillo de imidazol en
el ciclo catalíticorealizado por la anhidrasa carbónica humana tipo II(HCA-II).16
Brevemente se muestran sus propiedades ácido-base, el anillo de imidazol de la
histidina (H94) desprotona la molécula de agua, coordinada al ión zinc donde el
(HO-) generado reaccionará con una molécula de CO2 para producir (HCO3)- que
ayuda a la nivelación del pH sanguíneo.
NH
N
¨1 25
34:
Antecedentes
UAM-Iztapalapa 16
Figura 2.14 Estructura protéica y sitio activo de la enzima HCA-II (anhidrasa carbónica del ser humano-II) en cuya función, la reactividad ácido-base del anillo de imidazol de un residuo de histamina (H94) es primordial. Los hidrógenos se omiten para claridad.
Hasta aquí, se han descrito los heterociclos nitrogenados (piridina,
pirimidina, pirazina, 1,3,5-triazina, pirrol, pirazol e imidazol) que participan en la
estructura y función de algunas moléculas relevantes en la naturaleza.17
A continuación se presentan algunos fármacos donde los NH forman parte de su
estructura.
Antecedentes
UAM-Iztapalapa 17
2.2 Heterociclos nitrogenados de uso en síntesis
de fármacos
Los heterociclos anteriores y el 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazoly el 1,2,3,4-tetrazol, han
adquirido importancia debido a su presencia en fármacos,18 insecticidas,
herbicidas, etc.
El heterociclo 1,2,3-triazol (Figura 2.15) está formado por dos átomos de
carbono y tres átomos de nitrógeno en las posiciones 1, 2 y 3 ((N-1), (N-2) y (N-3)),
siendo el (N-1) de tipo amino y carácter electrodonador en tanto que los átomos
(N-2) y (N-3) son de tipo aza y se comportan como electroatractores.19 El 1,2,3-
triazol es una molécula aromática (presencia de seis electrones π) y el sitio del
nitrógeno amino(N-1) se comporta como un ácido de Brönsted mientras que los
átomos (N-2) y (N-3) reaccionan como bases de Lewis.
Figura 2.15 Estructura del 1,2,3-triazol.
Un fármaco que en su estructura presenta el 1,2,3-triazol es el N-((1-bencil-1,2,3-
triazol-4-il) metil) arilamida (Figura 2.16), cuya relevancia farmacéutica se debe a su
participación como molécula “andamio” en agentes antitumorales.20
NH
N
N
¨
¨
¨
1 25
34
Antecedentes
UAM-Iztapalapa 18
Figura 2.16 Estructura de la N-((1-bencil--1,2,3-triazol-4-il) metil) arilamida con presencia del 1,2,3-triazol.
El 1,2,4-triazol (Figura 2.17) difiere del 1,2,3-triazol en las posiciones de los átomos
de nitrógeno, que ocupan las posiciones 1, 2 y 4 ((N-1), (N-2) y (N-4)). De igual
manera, en el 1,2,4-triazol el átomo de (N-1) es tipo amino y carácter
electrodonador y los átomos (N-2) y (N-4) son de tipo aza. El 1,2,4-triazol también
presenta seis electrones π y es un anillo aromático. La reactividad del 1,2,4-triazol
como ácido de Brönsted y como base de Lewis se sugiere por la disposición de los
nitrógenos amino y aza.21
Figura 2.17 Estructura del 1,2,4-triazol.
Dos de los compuestos clave en el tratamiento de infecciones pulmonares en niños
son el fluconazol y ribavirina,22 (Figura 2.1), los cuales en su estructura presentan
anillos de 1,2,4-triazol.
Figura 2.18 (a) Fluconazol y (b) ribavirina, moléculas con actividad farmaceuticaque presentan en su estructura anillos de 1,2,4-triazol.
NH
N
N¨
¨
¨
1 25
34
Antecedentes
UAM-Iztapalapa 19
La estructura del heterociclo nitrogenado 1,2,3,4-tetrazol (Figura 2.19), está
constituida por un átomo de carbono y cuatro átomos de nitrógeno en posiciones:
1, 2, 3 y 4. El átomo (N-1) es de tipo amino y carácter electrodonador mientras
que los átomos (N-2), (N-3) y (N-4) son de tipo aza y con comportamiento
electroatractor. Debido a que el heterociclo 1,2,3,4-tetrazol tiene seis electrones π
y además cumple la regla de Huckel,se considera una molecula aromática.
Figura 2.19 Estructura química del 1,2,3,4-tetrazol.
En 2012, Romagnoli y colaboradores23 reportaron la actividad antitumoral de la 1 -
(3,4,5-trimetoxifenil) -5 - (4-etoxifenil)-1H-tetrazol (Figura 2.20) en cuya estructura
se presenta un anillo de 1,2,3,4-tetrazol.
Figura 2.20 Estructura del 1 - (3,4,5-trimetoxifenil) -5 - (4-etoxifenil)-1H-tetrazol poniendo en evidencia la presencia del 1,2,3,4-tetrazol
La información anterior resalta la presencia de heterociclos nitrogenados en
diferentes moléculas (naturales y sintéticas); con base en ella se propusieron los
siguientes objetivos y la metodología para el estudio de heterociclos nitrogenados.
NH
N
N
N
¨
¨¨¨
125
34
Objetivos
UAM-Iztapalapa 20
3. Objetivos Objetivo general
Estudiar el momento dipolar de un conjunto de heterociclos nitrogenados.
Objetivos particulares:
Identificar los híbridos de resonancia de cada heterociclo en función del número y
carácter de los átomos de nitrógeno presentes.
Determinar el momento dipolar a partir de las estructuras de resonancia obtenidas.
Realizar cálculos de estructura electrónica de heterociclos nitrogenados con
diferentes métodos y funciones de base.
Identificar el método y función de base que reporte valores del momento dipolar
más cercanos al valor experimental reportado para cada heterociclo.
Corroborar que el método y función de base elegido es el adecuado a través de la
coincidencia de la proyección del momento dipolar obtenido del cálculo de
estructura electrónica, respecto a la dirección del vector momento dipolar
obtenido geométricamente y el reportada en la literatura.
Metodología
UAM-Iztapalapa 21
4. Metodología
Se realizó la búsqueda bibliográfica del valor del momento dipolar de diferentes
heterociclos nitrogenados así como, de los diferentes niveles de cálculo reportados
para el estudio de propiedades de heterociclos nitrogenados.
Se obtuvieron los híbridos de resonancia de cada heterociclo en estudio
considerando que la ubicación y número de heteroátomos en cada heterociclo
tiene efecto en la dirección del vector momento dipolar debido a:
o La mayor electronegatividad del nitrógeno que del carbono.
o Los nitrógenos tipo aza (-N=) se comportan como electroatractores.
o Los nitrógenos tipo amino (-NH) tienen carácter electrodonador.
Se determinó la dirección del vector momento dipolar considerando las zonas
positivas y negativas que cada estructura de resonancia a partir de estos se realizó
la “suma de carga” obteniendo la proyección del vector momento dipolar para
cada heterociclo nitrogenado.
Se validó el nivel de cálculo comparando el valor del momento dipolar calculado
con el valor reportado en la literatura.
Empleando el programa Molekel, se obtuvieron las proyecciones del vector
momento dipolar obtenido de los cálculos de estructura electrónica al nivel de
teoría con la menor diferencia de Exp-Teo. La proyección del momento dipolar
calculado fue comparada con la resultante de las estructuras de resonancia y la
reportada en la literatura.
Resultados
UAM-Iztapalapa 22
5. Resultados Debido a que sólo se encontró el valor momento dipolar experimental reportado
para los heterociclos: piridina, pirimidina, pirrol, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol,
1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol y 1,2,3,5-tetrazol, dichos heterociclos fueron empleados
para determinar el método y función de base.
5.1 Determinación del momento dipolar a partir de
las estructuras de resonancia
5.1.1 Heterociclos de seis miembros
Piridina
En la Figura 5. 1 se muestran las estructuras de resonancia de la piridina, donde se
observa que en el átomo de nitrógeno se localiza predominantemente la carga
negativa mientras que los átomos(C-2), (C-6) y (C-4), al localizar la carga positiva, se
comportan como sitios electrodeficientes.
Figura 5. 1 Estructuras de resonancia de la piridina
¨ ¨¨1̈2
5 34
6
¨ ¨ ¨ ¨¨ ¨¨1̈
2
5 34
6
¨ ¨ ¨ ¨
Resultados
UAM-Iztapalapa 23
En la Figura 5.2 se muestra el vector del momento dipolar de la piridina obtenido
de la localización de las cargas en el anillo.
Figura 5. 2 Dirección del vector momento dipolar de la piridina
Pirimidina
En las Figura 5. 3 se presentan las estructuras de resonancia de la pirimidina con
respecto al carácter electroatractor de cada uno de sus átomos de nitrógeno.
a)
b)
Figura 5. 3 Estructuras de resonancia de la pirimidina a) respecto al átomo (N-1) y
b) respecto al átomo (N-3).
Resultados
UAM-Iztapalapa 24
En las Figura 5. 3 se observa que los átomos (C-2), (C-4) y (C-6) adquieren carácter
positivo en el anillo de pirimidina. Por lo tanto, son los sitios electrofílicos en tanto
que los átomos de nitrógeno electroatractores presentan carácter nucleofílico.
Con la localización de las cargas obtenidas de las estructuras de resonancia de
pirimidina (Figura 5. 3), se obtuvo la dirección del momento dipolar (Figura 5. 4)
Figura 5. 4 Dirección del momento dipolar de la pirimidina
5.1.2 Heterociclos de cinco miembros
Pirrol
Las estructuras de resonancia del pirrol (Figura 5.11), muestran que el átomo de
nitrógeno (N-1) presenta carácter positivo debido a su carácter electrodonador y la
consecuente formación del doble enlace. En contraste, los átomos de carbono
soportan la carga negativa diferenciándose así la zona nucleofílica (C-2, C-3, C-4 y
C-5) del nitrógeno amino con carácter electrofílico de acuerdo con el híbrido de
resonancia (Figura 5. 12).
Figura 5.5 Estructuras de resonancia del pirrol
HN
HN
HN
HN
HN
HN
12
34
5
Resultados
UAM-Iztapalapa 25
El la Figura 5.6 se muestra la dirección del momento dipolar de acuerdo a las
estructuras de resonancia de la Figura 5.5
Figura 5.6 Vector momento dipolar del pirrol
Pirazol
En la Figura 5.7 se presentan las estructuras de resonancia para la molécula de
pirazol en el inciso a) respecto a su átomo de nitrógeno (N-1) de carácter
electrodonador y b) respecto al (N-2) con carácter electroatractor.
HN
Resultados
UAM-Iztapalapa 26
Figura 5. 7 Estructuras de resonancia del pirazol tomando en cuenta su a) carácter electrodonador del átomo de (N-1), b) carácter electroatractor (N-2)
De acuerdo con la dirección del momento dipolar del pirazol, la zona positiva se
localiza el átomo (N-1) y la zona negativa entre los átomos (N-2) y (C-3) como se
muestra en la Figura 5. 8
Figura 5. 8 Dirección del momento dipolar del pirazol
N
HN
Resultados
UAM-Iztapalapa 27
Imidazol
Las estructuras de resonancia de la molecula de imidazol se presentan en la Figura
5.9 donde se observa que el carácter electrodonador del átomo (N-1) conduce a
estructuras de resonancia similares a las obtenidas para pirrol, donde el átomo (N-
1) soporta carga positiva y los átomos (C-2), (N-3), (C-4) y (C-5) soportan carga
negativa.
Las estructuras de resonancia del imidazol partiendo del átomo (N-3) cuyo carácter
es electroatractor (Figura 5.9b)) muestra que el átomo (N-1) y (C-2) presenta carga
positiva; mientras que los átomos de carbono (C-4), (C-5) y (N-3) presentan carga
negativa.
Resultados
UAM-Iztapalapa 28
Figura 5.9 Estructuras de resonancia del imidazol a) apartir del carácter electrodonador del átomo (N-1), b) electrodonador de (N-3) y c) híbrido de resonancia del imidazol
De acuerdo con el análisis anterior se obtiene el vector del momento dipolar del
imidazol se describe del átomo de nitrógeno uno (N-1) al átomo (C-4) como se
observa en la Figura 5.10
N
HN
Resultados
UAM-Iztapalapa 29
Figura 5.10 Vector del momento dipolar del imidazol
1,2,3-triazol
En la Figura 5.11 se muestran las estructuras de resonancia referentes al carácter
electrodonador del átomo de nitrógeno amino (N-1), el sitio donde se localiza
preferentemente la carga positiva, mientras que los átomos (C-4), (C-5), (N-2) y (N-
3) presentan preferentemente carga negativa.
Las estructuras de resonancia con referencia al átomo (N-2) Figura 5.11b), de
carácter electroatractor, presenta carga negativa, en tanto que los átomos (N-3) y
(C-5) localizan carga negativa y positiva.
En la Figura 5.11c) se muestran las estructuras de resonancia con referencia al
átomo (N-3). Las estructuras de resonancia señalan que el (N-3) es el átomo que
localiza mejor la carga negativa seguido por los átomos de (C-4) y (C-5), en tanto el
(N-2) se localiza la carga positiva y negativa y el átomo de (N-1) la carga positiva.
Resultados
UAM-Iztapalapa 30
Figura 5.11 Estructuras de resonancia con referencia a los átomos de (a) (N-1) cuyo carácter es electroatractor, y (b), (c)) (N-2) y (N-3) con carácter electrodonador y d) híbrido de resonancia del 1,2,3-triazol.
En la Figura 5.12 se muestra la proyección del momento dipolar del 1,2,4-triazol de
acuerdo la localización de la carga negativa y positiva de las estructuras de
resonancia (Figura 5.11).
Resultados
UAM-Iztapalapa 31
Figura 5.12 Vector del momento dipolar del 1,2,3-triazol
1,2,4-triazol
Las estructuras de resonancia del 1,2,4-triazol se presentan en la Figura 5. 13 y en
ellas se observan; el efecto electrodonador del (N-1) y electroatractor de los
átomos (N-2) y (N-4).
En la Figura 5. 13 a) se observa que el átomo (N-1) es el sitio donde se localiza la
carga positiva, mientras que los átomos (C-3), (C-5), (N-2) y (N-4) presentan carga
negativa.
Las estructuras de resonancia con referencia al átomo (N-2) Figura 5. 13b), de
carácter electroatractor, presentan carga negativa, en tanto que los átomos (C-3) y
(C-5) localizan carga negativa y positiva y el (N-1) carga positiva.
Con referencia al átomo (N-4) de acuerdo a las estructuras de resonancia de la
Figura 5. 13 c) se observa que el (N-4) y (N-2) presenta carga negativa, (N-1) carga
positiva y (C-5) carga positiva y negativa.
N
N
HN
Resultados
UAM-Iztapalapa 32
Figura 5. 13 Estructuras de resonancia del 1,2,4-triazol con referencia a cada átomo de nitrógeno y Híbrido de resonancia del 1,2,4-triazol
De acuerdo al análisis de la distribución de carga presentada en la Figura 5. 13 se
obtiene la proyección del momento dipolar de 1,2,4-triazol como se muestra en la
Figura 5.14, indicándonos que el sitio nucleofílico es el átomo (N-1) seguido (C-5) y
el sitio electrofílico (C-3).
Resultados
UAM-Iztapalapa 33
Figura 5.14 Vector del momento dipolar del 1,2,4-triazol
1,2,5-triazol
En la Figura 5. 15 se presentan las estructuras de resonancia de cada átomo de
nitrógeno amino y/o aza 1,2,5-triazol.
Las estructuras de resonancia con referencia al carácter electrodonador del átomo
de nitrógeno amino (N-1) muestran que el (N-1) es el sitio donde se localiza la carga
positiva, mientras que en los átomos (C-3), (C-4), (N-2) y (N-5) se presenta carga
negativa.
Con referencia al átomo (N-2) electrodonador las estructuras de resonancia indican
que se localiza la carga negativa en (N-2), (C-3) y (N-5) y que los átomos (N-1), (N-5)
y (C-3) localizan carga positiva comportándose como sitios electrofílicos a
diferencia de (N-2) que es el sitio con mediamente carácter nucleofilico, al atraer el
par de electrones vecino a él.
En el inciso (c) de la Figura 5. 15se muestran las estructuras de resonancia con
referencia al átomo (N-5), el cual debido a su carácter electroatractor, localiza la
carga negativa al igual que (N-2) y (C-4) presentando carga negativa.
N
N
HN
Resultados
UAM-Iztapalapa 34
Figura 5. 15 Estructuras de resonancia del 1,2,5-triazol a) referente al átomo de (N-1) electrodonador, b) (N-2) con carácter electroatractor c) (N-3) con carácter electroatractor.
La Figura 5.16 muestra la dirección del momento dipolar de 1,2,5-triazol, donde en
átomo (N-1) es el sitio nucleofílico y los átomos (C-3) y (c-4) los sitios electrofílicos.
I II III
IVV
I II III
IVV
I
II
IIIIV
Resultados
UAM-Iztapalapa 35
Figura 5.16 Vector del momento dipolar del 1,2,5-triazol
1,2,3,5-tetrazol
Como se observa en la Figura 5. 17 a), el nitrógeno (N-1) es el que principalmente
localiza la carga positiva de las estructuras de resonancia por lo que su
comportamiento es electrofílico.
Respecto al átomo (N-2) (Figura 5. 17 b)), las estructuras de resonancia indican que
se localiza la carga negativa en (N-2), (N-3) y (N-5) y que los átomos (N-1), (N-5) y
(N-3) localizan carga positiva comportándose como sitios electrofílicos a diferencia
de (N-2) que es el sitio con mediamente carácter nucleofilico, al atraer el par de
electrones vecino a él.
En la Figura 5. 17c) se muestran las estructuras de resonancia con referencia al
átomo (N-3). Las estructuras de resonancia señalan que el (N-3) es el átomo que
localiza mejor la carga negativa seguido por los átomos de (C-4) y (N-5), en tanto el
(N-2) se localiza la carga positiva y negativa y el átomo de (N-1) la carga positiva.
En el inciso (d) de la Figura 5. 17se muestran las estructuras de resonancia con
referencia al átomo (N-5), el cual debido a su carácter electroatractor, localiza la
carga negativa, el (N-2) y (C-4) presentando carga negativa y positiva y el (N-1)
carga positiva.
N N
HN
Resultados
UAM-Iztapalapa 36
Figura 5. 17Estructuras de resonancia del 1,2,3,5-triazol a) referente al átomo de (N-1) electrodonador, b) (N-2) con carácter electroatractor c) (N-3) con carácter electroatractor y d) híbrido de resonancia.
Resultados
UAM-Iztapalapa 37
De acuerdo a las estructuras de resonancia mostradas en la Figura 5. 17, se obtiene
la proyeccion del momento dipolar de 1,2,3,5-tetrazol (Figura 5.18), donde los
sitios nucleofílicos son los átomos (N-1) y (N-2) y el sitio electrofílico el átomo (C-4)
y (N-3).
Figura 5.18 Vector del momento dipolar del 1,2,3,5-tetrazol
5.2 Determinación del momento dipolar (µ) por
cálculos de estructura electrónica
5.2.1 Heterociclos de seis miembros
En la Tabla 5.1 se muestran los valores calculados con los métodos Hartree-Fock y
B3LYP con distintas funciones de base, para el momento dipolar de los heterociclos
piridina y pirimidina; en ella se observa que con el funcional B3LYP y las diferentes
funciones de base: 6-311G(d,p), 3-21G y 6-311G(2d,2p); las diferencias del valor del
momento dipolar calculado con el valor experimental reportado para piridina (2.19
D), son:0.00 D, 0.05 D y 0.06 D respectivamente.
N
N
N
HN
Resultados
UAM-Iztapalapa 38
En la misma tabla, se observa que para pirimidina el valor del momento dipolar
obtenido al nivel de teoría B3LYP/6-311++G(d,p) se aproxima más al valor del
momento dipolar experimental (2.44 D), al presentar una diferencia (Exp-Teo) de
0.02D.
Tabla 5. 1. Valores calculados del momento dipolar con los distintos métodos y funciones de base para piridina y pirimidina. Valores reportado en unidades de Debye
Piridina Exp-Teo Pirimidina Exp-Teo
Valor del Momento dipolar experimental 2.19
2.44
Método/función de base HF/3-21G 2.97 0.78 2.51 0.07
B3LYP/3-21G 2.24 0.05 2.35 0.09
B3LYP/6-311G(d,p) 2.19 0.00 2.29 0.15
B3LYP/6-311G(2d,2p) 2.13 0.06 2.23 0.21
B3LYP/6-311+G(d,p) 2.37 0.18 2.47 0.03
B3LYP/6-311+G(2d,2p) 2.30 0.11 2.40 0.04
B3LYP/6-311++G(d,p) 2.37 0.18 2.46 0.02
B3LYP/6-311++G(2d,2p) 2.30 0.11 2.40 0.04
HF/6-311++G(2d,2p) 2.31 0.12 2.40 0.04 NIST Chemistry Webbook (http:/webbook.nist.gov/chemistry)
También se obtuvieron buenos resultados a los niveles: B3LYP/6-311+G(d,p) con
una diferencia de 0.03 D y HF/6-311++G(2d,2p), B3LYP/6-311++G(2d,2p) y B3LYP/6-
311+G(2d,2p), estos últimos con una diferencia de 0.04D.
La comparación de las proyecciones del vector momento dipolar inferida a partir
del análisis geométrico, la proyección de µ obtenida al nivel de teoría B3LYP/6-
311+G(2d,2p) y los reportes previos en la literatura Tabla 5.2, muestran que la
dirección coincide para ambos heterociclos.
Resultados
UAM-Iztapalapa 39
Tabla 5. 2 Proyección del vector momento dipolar de piridina y pirimidina
Heterociclo Dirección de por análisis geométrico
e híbridos de resonancia
Dirección de derivado del cálculo B3LYP/6-
311+(G(2d,2p)
Dirección de reportada en la
literaturaa
Piridina
Pirimidina
aCyril Párkányi and Jean-Jacques Aaron, Theoretical Organic Chemistry, Theoretical and Computational
Chemistry, 1998, 5, 233-258.
Nota: Se presenta la dirección del vector µ de acuerdo con la “convención” de físicos donde la punta de la flecha indica el extremo positivo y la terminación de la flecha el extremo negativo ya que el programa Molekel lo presenta de esta forma, en tanto que la dirección de µ tomada de la literatura consultada sigue la convención química.
5.2.2 Heterociclos de cinco miembros
En la Tabla 5.3 se muestra el valor calculado para el momento dipolar de los
heterociclos nitrogenados pirrol, pirazol, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-
triazol, 1,2,3,5-tetrazol con los distintos métodos y funciones de base considerados
en la metodología.
Resultados
UAM-Iztapalapa 40
Tabla 5. 3 Valores teóricos del momento dipolar obtenidos con los distintos métodos y función de base de las moléculas heterocíclicas nitrogenadas de cinco miembros. Valores expresados en Debye
aJ. Phys. Chem. 1995, 99, 12790-12796
bJ. Phys. Chem. A 2003, 107, 4172-4183
Por lo anterior, el estudio del momento dipolar de los heterociclos: piridina,
pirimidina, pirrol, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol y 1,2,5-triazol se
realizó al nivel de teoría B3LYP/6-311+G(2d,2p) debido aprovee valores una menor
diferencia al valor del momento dipolar experimental para mayor número de los
heterociclos de cinco miembros considerados en este estudio.
En la Tabla 5. 4 se muestran las proyecciones del momento dipolar de los
heterociclos pirrol, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol, 1,2,3,5-
tetrazol resultantes de los híbridos de resonancia y el análisis geométrico, del
cálculo al nivel de teoría B3LYP/6-311+G(2d,2p) y de reportes previos en la
literatura.
Se observa que para todos los heterociclos de cinco miembros estudiados, las
proyecciones coinciden lo que soporta la elección del nivel de cálculo para
posteriores estudios.
Ex
p-Teo
Ex
p-Teo
1,2,5-triazol 1,2,3,5-tetrazol
Ex
p-Teo
pirrol imidazol pirazol 1,2,3-triazol 1,2,4-triazol
Ex
p-Teo
Ex
p-Teo
Ex
p-Teo
Ex
p-Teo
Valor del Momento dipolar
experimental 1.78a,b 3.8a,b 2.21a,b 4.38a,b 2.72a,b 0.22a,b 2.19a
Método/función de base
HF/3-21G 1.99 0.21 3.83 0.03 2.33 0.12 4.56 0.18 2.89 0.17 0.13 0.09 2.32 0.13
B3LYP/3-21G 1.92 0.14 3.98 0.18 2.50 0.29 5.30 0.92 2.96 0.24 0.45 0.23 2.31 0.12
B3LYP/6-311G(d,p) 1.94 0.16 3.73 0.07 2.28 0.07 4.41 0.03 2.88 0.16 0.07 0.15 2.28 0.09
B3LYP/6-311G(2d,2p) 1.89 0.11 3.65 0.15 2.23 0.02 4.29 0.09 2.81 0.09 0.06 0.16 2.22 0.03
B3LYP/6-311+G(d,p) 1.88 0.10 3.83 0.03 2.39 0.18 4.61 0.23 2.93 0.21 0.21 0.01 2.31 0.12
B3LYP/6-311+G(2d,2p) 1.85 0.07 3.76 0.04 2.32 0.11 4.49 0.11 2.86 0.14 0.21 0.01 2.26 0.07
B3LYP/6-311++G(d,p) 1.88 0.10 3.83 0.03 2.38 0.17 4.61 0.23 2.93 0.21 0.21 0.01 2.31 0.12
B3LYP/6-311++G(2d,2p) 1.85 0.07 3.76 0.04 2.32 0.11 4.49 0.11 2.86 0.14 0.21 0.01 2.26 0.07
HF/6-311++G(2d,2p) 1.87 0.09 3.83 0.03 2.39 0.18 4.54 0.16 2.93 0.21 0.27 0.05 2.23 0.04
Ex
p-Teo
Ex
p-Teo
Ex
p-Teo
Ex
p-Teo
Ex
p-Teo
Ex
p-Teo
Ex
p-Teo
Resultados
UAM-Iztapalapa 41
Tabla 5. 4 Proyección del vector momento dipolar de pirrol, pirazol, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol, 1,2,3,5-tetrazol.
Heterociclo Dirección de por análisis
geométrico e híbridos de resonancia
Dirección de derivado al nivel de teoria
B3LYP/6-311+(G(2d,2p)
Dirección de reportada en la
literaturaa
Pirrol
Pirazina
Imidazol
1,2,3- triazol
1,2,4-triazol
1,2,5-triazol
1,2,3,5-tetrazol
a N. El-BakaliKassimi, Robert J. Doerksen and Ajit J. Thakkar, J. Phys. Chem. 1995, 99, 12790-12796
Conclusiones
UAM-Iztapalapa 42
6. Conclusiones
El método y función de base B3LYP/6-311+G(2d,2p) presenta una mejor
aproximación al valor del momento dipolar experimental de los heterociclos
de seis y cinco miembros en estudio.
Para los heterociclos estudiados, las proyecciones del vector momento
dipolar obtenidas a partir de los híbridos de resonancia y las reportadas en
la literatura, coinciden con las obtenidas de cálculos de estructura
electrónica al nivel B3LYP/6-311+G(2d,2p), lo que soporta la elección del
nivel de cálculo.
La pirimidina, al ser mayor el valor del momento dipolar respecto a piridina,
pirimidina tenderá a interacciones intermoleculares dipolo – dipolo, ión –
dipolo e incluso favorece las interacciones dipolo-dipolo inducido.
Por su valor de solubilidad (2.44D) la pirimidina será fácilmente soluble en
disolventes polares como el agua.
De los heterociclos nitrogenados de cinco miembros que comprende el
estudio, se observó que el 1,2,3-triazol presenta el mayor valor de momento
dipolar con relación a los demás heterociclos de cinco miembros por tanto,
puede presentar con mayor facilidad interacciones intermoleculares,
favoreciendo su solubilidad disolventes polares .
Conclusiones
UAM-Iztapalapa 43
El 1,2,5-triazol, al tener el menor valor de momento dipolar, sus
interacciones intermoleculares en medios polares serán limitadas y por
tanto, su solubilidad en disolventes como el agua será mínima o nula.
El estudio del momento dipolar de heterociclos nitrogenados a través de
híbridos de resonancia y cálculos de estructura electrónica, presenta
congruencia para identificar los sitios para interacciones intermoleculares en
función de la orientación del vector momento dipolar.
Bibliografía
UAM-Iztapalapa 44
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