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Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Erhöhte Transaminasen: warum, was, wann, wie weit abklären?
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Irina Bergamin 06/14
Abklärung erhöhter Leberwerte:
Warum abklären?
Was und wann? akut/subakut- sofort (Cave ALV)
chronisch- elektiv
Wie? klinische Konstellation u. Relevanz wichtig
weiterführende Diagnostik
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Warum abklären?
Chronische Lebererkrankungen klinisch
häufig asymptomatisch
unerkannt/unbehandelt Progrediente Fibrose Zirrhose
Leberzirrhose hohe Mortalität/Morbidität Gastrointestinalblutungen durch portale Hypertension
Aszites mit SBP und hepatorenalem Syndrom
Hepatische Encephalopathie
HCC
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Eurostat - Standardisierte Todesursachen 2010
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Lebererkrankungen sind behandelbar und heilbar
Chronische Virushepatitis: Virostatika
Hämochromatose: Aderlass; M. Wilson: Chelatoren
PBC, PSC: Urso, (Budenosid)
Autoimmunhepatitis: Steroide, andere Immunsuppressiva
NAFLD: Lebensstil
Zirrhose: Transplantation
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Abklärung erhöhter Leberwerte:
Warum abklären?
Was und wann? akut/subakut- sofort (Cave ALV)
chronisch- elektiv
Wie? klinische Konstellation u. Relevanz wichtig
weiterführende Diagnostik
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Was abklären ?
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Wie sinnvoll abklären?
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Normwerte Transaminasen
Normbereich = Mittelwert +/- 2 Standardabweichungen in „gesunder“ Population
22 U/l 29 U/l
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Normwerte Transaminasen: CAVE
Alters- und Geschlechtsnormierung notwendig (Prati D: Ann Intern Med 2010)
Fluktuierender Verlauf häufig: Tageszeit, Muskelverletzungen, Hämolyse
Erhöhte Werte nach körperlicher Aktivität (Dufour DR et al: Clin Chem 2000)
Erhöhte Werte bei Adipositas/BMI (Ruhl CE: Gastroenterology 2010)
Normale Werte schliessen eine Erkrankung nicht aus! (z.B. Hep C)
MEMO: 5% der Normalbevölkerung haben «per definitionem» pathologische Werte!
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Klassifikation der Leberwerterhöhung
nach: Bahr MJ 2013
erhöhte Leberwerte
primäre Lebererkrankung
extrahepatische Erkrankung
unspezifische Fluktuation
akute Lebererkrankung
akute-auf-chronische Lebererkrankung
chronische Lebererkrankung
Verlaufsform:
hepatozellulär cholestatischMischformen
Enzymmuster:
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Woran muss man denken?
(Sehr) vereinfachte Klassifizierung:
> 15-fach erhöht Akute Leberschädigung
5-15-fach erhöht Graubereich
< 5-fach erhöht Chronische Hepatopathien
Interpretation der Leberwerte immer im Rahmen der Gesamtkonstellation
Symptome oft erst im Endstadium der Hepatopathie !
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Verlaufsform
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Zellschaden: ALT, AST, LDH
Cholestase: g-GT, ALP, Bili (konj.)
Synthese: ALB, INR, Faktor V
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De-Ritis Quotient AST/ALT (verwertbar <5 ULN)
Ratio Ursache
<1 Milde reversible entzündliche Hepatopathien
Virushepatitis, NASH
>1 Schwergradiger Leberschaden, Nekrosen
>2 Alkoholtoxische Hepatitis (ASH)
Ischämische und toxische Hepatitis
Dekompensierte Leberzirrhose
Extrahepatische Ursachen (Myositis etc.)
4 Fulminanter Morbus Wilson
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Abklärung erhöhter Leberwerte:
Warum abklären?
Was und wann? akut/subakut- sofort (Cave ALV)
chronisch- elektiv
Wie? klinische Konstellation u. Relevanz wichtig
weiterführende Diagnostik
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Anamnese
Konsumanamnese (Alkohol, Drogen)
Medikamentenanamnese
(Alternativ/pflanzl.Präparate)
Operationen (Transfusionen?)
Tatoos
Promiskuität
Familiäre Prädisposition
Impfstatus
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Klinische Untersuchung
chronische Hepatopathie: Leberhautzeichen, Aszites, Muskelatrophie
aethylische Zirrhose: Dupuytren, Hodenatrophie, Parotisvergrösserung
Malignom: Kachexie, Lymphadenopathie
Stauungsleber: Halsvenenstauung, HJR
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Ikterus
Sklerenab Serum-Bilirubin (ca.)>26 umol/l (>1.5mg/dl)
Hautab Serum-Bilirubin (ca.)
> 40-50 umol/l (2.5-3mg/dl)
Dunkler Urinrenal ausgeschiedenes
Bilirubin
Entfärbter Stuhlbiliär-enterale
Ausscheidung Urobilin + Stercobilin
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Fallbeispiel
52jähriger Informatiker, fühlt sich gesund, keine Medikamente, trinkt gelegentlich Wein, beim Check-up mehrfach leicht erhöhte Leberwerte, Status bis auf BMI 29 kg/m2 unauffällig
ALAT 73 IU/ml, ASAT 42 IU/ml
gGT 83 IU/ml, alk. Phosphatase 50 IU/ml, Bilirubin 8 umol/L
Albumin 42 g/L, INR 1.0
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Wie gehen Sie weiter vor?
1) Verlaufsbeobachtung mit Kontrolle der Leberwerte in 3 Monaten
2) Empfehlung, den Alkoholkonsum komplett zu sistieren
3) Hepatopathie-Screening
4) Abdomensonographie
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Welche Abklärungen braucht es?
Nicht-alkohol. Fettleber (NAFLD, NASH) 1:5
Alkoholtoxische Fettleberhepatitis (ASH)1:75
Chronische Hepatitis C 1:170
Chronische Hepatitis B 1:250
Hämochromatose 1:400
Medikamentös-toxische Hepatopathie 1:1’000 - 100’000
Alpha-1 Antitrypsin Mangel (homozygot) 1:1’500 - 7’600
Autoimmunhepatitis 1:6’000 - 7’000
Primär sklerosierende Cholangitis (PSC)1:20’000 - 100’000
Primär biliäre Zirrhose (PBC) 1:20’000 - 150’000
Morbus Wilson 1:30’000 - 300’000
Thyreopathie, Sprue, Anorexia nervosa, NNR-Insuffizienz…
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Suche nach den häufigen Ursachen
Nicht-alkohol. Fettleber (NAFLD, NASH) 1:5
Alkoholtoxische Fettleberhepatitis (ASH) 1:75
Chronische Hepatitis C 1:170
Chronische Hepatitis B 1:250
Hämochromatose 1:400
Medikamentös-toxische Hepatopathie 1:1’000 - 100’000
Alpha-1 Antitrypsin Mangel (homozygot) 1:1’500 - 7’600
Autoimmunhepatitis 1:6’000 - 7’000
Primär sklerosierende Cholangitis (PSC)1:20’000 - 100’000
Primär biliäre Zirrhose (PBC) 1:20’000 - 150’000
Morbus Wilson 1:30’000 - 300’000
Thyreopathie, Sprue, Anorexia nervosa, NNR-Insuffizienz…
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Basisabklärungen
Allgemein Anamnese, PA, FA, Medikamente, Vorwerte
NAFLD BMI, BD, Glucose, HbA1c, Lipidstatus
Alkoholische Steatohepatitis CAGE-Fragen, De-Ritis-Quotient
Virale Hepatitis Risikofaktoren, virales Hepatitis-Screening (Hep.A IgG, HBs-Ag, anti-Hbc, anti-Hbs, HCV und HIV-Screening)
Hämochromatose FA, Ferritin, TF-Sättigung (>45%)
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Screening Alkohol: CAGE Fragen
C: Haben Sie schon einmal gedacht, Sie trinken zuviel C2?
A: Haben Andere schon gesagt, Sie trinken zuviel?
G: Hatten Sie schon Gewissensbisse wegen dem Trinken?
E: Eye-Opener notwendig?
2x Ja V.a. Alkoholproblematik
3x Ja Alkoholabhängigkeit fast sicher
Spez./Sens. deutl. besser als Labor (Girela E. et al. Alcohol Alcohol, 1994)
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Suche nach den häufigen Ursachen
Nicht-alkohol. Fettleber (NAFLD, NASH) 1:5
Alkoholtoxische Fettleberhepatitis (ASH) 1:75
Chronische Hepatitis C 1:170
Chronische Hepatitis B 1:250
Hämochromatose 1:400
Medikamentös-toxische Hepatopathie 1:1’000 - 100’000
Alpha-1 Antitrypsin Mangel (homozygot) 1:1’500 - 7’600
Autoimmunhepatitis 1:6’000 - 7’000
Primär sklerosierende Cholangitis (PSC)1:20’000 - 100’000
Primär biliäre Zirrhose (PBC) 1:20’000 - 150’000
Morbus Wilson 1:30’000 - 300’000
Thyreopathie, Sprue, Anorexia nervosa, NNR-Insuffizienz…
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Erweiterte laborchemische Abklärungen
Alpha-1 Antitrypsin Mangel (homozygot) Pulmonale Symptome?Alpha-1 Antitrypsin
Autoimmunhepatitis IgG , ANA
• SMA (= Typ I)• Falls negativ: LKM, SLA (= Typ II)
Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) Andere Autoimmunerkrankung? IBD?ANCA
Primär biliäre Zirrhose (PBC) Andere Autoimmunerkrankung? IBD?ALP immer , IgM • AMA
Morbus Wilson Patient < 40-jährigSerum-Coeruloplasmin • Kupferausscheidung Urin • Kayser-Fleischer-Kornealring
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Erhöhte Transaminasen bei extrahepatischen Manifestationen
Dysthyreose TSH
Anorexia nervosa Klinik, BMI
Nebenniereninsuffizienz Nüchterncortisol
Zöliakie Transglutaminase A, Gesamt IgA
Muskelerkrankungen CK
Cystische Fibrose Klinik, Genetik
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Zurück zum Fallbeispiel
Hepatopathie-Screening (ausgedehnt) unauffällig
Abdomensonographie:
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NAFLD/NASH
Braucht die Diagnose einer NAFLD/NASH eine Leberbiopsie ?!
1. Ja?
2. Nein?
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NAFLD/NASH
Leberbiopsie= GoldStandard bei Vd.a.NAFLD/NASH!
Erlaubt Leberzellschaden, Entzündung und Fibrose nachzuweisen und andere chronische Hepatopathie abzugrenzen
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NAFLD/NASH
Zentrale Unterscheidung
NAFL Reine Steatose günstige Prognose
NASH SteatoHEPATITIS
Führt zu Fibrose mit dem Risiko einer Leberzirrhose inklusive Komplikationen (Dekompensation, HCC) und vermehrt kardiovaskulären Problemen (Ekstedt et al, Hepatology 2006)
Die Unterscheidung ist nur histologisch möglich
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Nicht-invasive Teste zur NASH Diagnose
NAFLD Fibrosis Score 1)
Formel mit Alter, BMI, Dyslipdämie, Thrombozytenzahl, Albumin, AST/ALT-Ratio
Berechnung mittels publizierter Formel
http://nafldscore.com!
AUROC 0.85 für Zirrhose
Leberelastographie (Fibroscan) 2)
Misst Lebersteifigkeit nicht invasiv
AUROC 0.91-0.94 für Zirrhose
1) Angulo P et al., Hepatology 2007 2) Myers et al, Hepatology, 2012
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Krankheitsverlauf NASH über 10 Jahre
• Leberzirrhose bei 10-15% bei Diagnosestellung einer NASH • 5-20 % der NASH Patienten entwickeln über 10 Jahre eine Leberzirrhose! • NASH ist eine der wenigen chronischen Lebererkrankungen, die auch ohne
Zirrhose ein erhöhtes HCC Risiko hat Mendez-Sanchez N. et al., Liver International 2007
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Irina Bergamin 06/14
Zusammenfassung
Warum abklären? chronische Hepatopathien sind häufig
verlaufen lange asymptomatisch
sind häufig behandel-/heilbar
Was und wann abklären? Unterscheidung akute vs. chronische Hepatopathien
Enzymmuster
Wie? Schrittweise abklären unter Berücksichtigung der Anamnese, Klinik
und der Wahrscheinlichkeit einer zugrundeliegenden Erkrankung
weiterführende Diagnostik wichtig inkl. nicht invasive Abklärungen und Leberbiopsie bei Unklarheit nach erfolgten Basisabklärungen
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Kostenlose “iLiver” Smart Phone Application
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Reserveslides:
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Quantitative Einteilung erhöhter Leberwerte
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Cholestaseparameter
γ-Glutamyltransferase (γ-GT):
Transpeptidase in Zellmembran von Hepatozyten und Gallenwegsepithelien
Enzyminduktion durch unterschiedliche Stimuli (z.B. Steatose, Toxine, Medikamente, Cholestase …)
hohe interindividuelle Variation der Enzyminduktion
bei Cholestase immer Kombination mit ↑AP
Isolierte Erhöhung erfordert kein übermässiges Work-up
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Diagnostik- Leberwerte
ALAT (Alanin-Aminotransferase)
GPT, Glutamat-Pyruvat-Transaminase
leberspezifisch (>90% Zytosol)
auch in Herz-/Skelettmuskulatur (Störfaktor Rhabdomyolyse)
T ½ 47 h
erhöht Hepatozytolyse
ASAT (Aspartat-Aminotransferase)
GOT, Glutama-Oxalacetat
ubiquitäre extrahepatische Expression: Leber > Herz- und Skelettmuskel > Niere > ZNS > Pankreas, Lunge, Leukozyten, Erythrozyten
Störfaktoren Hämolyse, LE, Myocardinfarkt, Rhabdomyolyse
Zwei Isoformen: im Zytosol (20%), in Mitochondrien (80%)
T ½ 17h
erhöht Nekrose der periportalen Hepatozyten
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Diagnostik- Leberwerte
ALP (alkalische Phosphatase) Metalloprotease in der Zellmembran von Gallenepithelien Cholestase ungenügend ausgeschiedene Gallensäuren ALP aus Plasmamembran ausgelöst ubiquitäre Expression in 15 Isoformen: bei Kindern bis 80% Knochen-AP, bei Erwachsenen 10-
25% Dünndarm-AP Alters- und Geschlechts-abhängige Normalwerte Sensitivität für Gallenwegserkrankungen 80-100%, für alkoholtoxische Hepatopathie nur 25% Erhöhung durch:
Induktion (z.B. Medikamente)
Rückstau bei Obstruktion (z.B. PBC, PSC)
Infiltration (Metastasen, Sarkoidose, Amyloidose etc.)
γ-GT (γ-Glutamyltransferase)
Transpeptidase in Zellmembran von Hepatozyten und Gallenwegsepithelien
Enzyminduktion durch unterschiedliche Stimuli (z.B. Steatose, Toxine, Medikamente, Cholestase …)
hohe interindividuelle Variation der Enzyminduktion
bei Cholestase immer Kombination mit ↑AP
Isolierte Erhöhung erfordert kein übermässiges Work-up
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Alkalische Phosphatase:
Metalloprotease in der Zellmembran von Gallenepithelien
ubiquitäre Expression in 15 Isoformen:
bei Kindern bis 80% Knochen-AP
bei Erwachsenen 10-25% Dünndarm-AP
Alters- und Geschlechts abhängige Normalwerte
Erhöhung durch:
Induktion (z.B. Medikamente)
Rückstau bei Obstruktion (z.B. PBC, PSC)
Infiltration (Metastasen, Sarkoidose, Amyloidose etc.)
Sensitivität für Gallenwegserkrankungen 80-100%, für alkoholtoxische Hepatopathie nur 25%
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Bilirubin:
Hydrophobes Abbauprodukt von Häm(«indirektes Bilirubin»)
intrahepatische Konjugierung durch UDP-Glucuronyltransferase
Mono- und Bi-Glukuronidate («direktes Bilirubin»)
biliäre Exkretion
Hyperbilirubinämie
Funktion der UDP-Glucuronyltransferase auch
bei Leberzirrhose noch gut konserviert Dysfunktion betrifft
v.a. die biliäre Sekretion
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Indirekte Hyperbilirubinämie:
durch UDP-Glucuronyltransferase-Defizienz bei autosomal-rezessiver Mutation im UGT1A Gen in 5% der Bevölkerung «Morbus Meulengracht» (Gilbert-Syndrom)
Hyperbilirubinämie
Direkte Hyperbilirubinämie:
durch gestörte Gallesekretion bei • intrahepatischer Cholestase (Hepatitis, Zirrhose)• extrahepatischer Obstruktion
Verzögerter Abbau von Alkohol und Pharmaka (Thyroxin, Steroide, Paracetamol, Irinotecan etc.)
Bilirubin ist der wichtigster Prognose-parameter der terminalen Hepatopathie !
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Histologisches Grading und Staging der NASH