gilead sciences ireland uc ida business & technology … · za detalje o aktivnosti...

Broj rešenja: 515-01-00158-15-003 od 11.12.2015. za lek Sovaldi®; film tablete; 400mg; boca plastična, 1x28 film tableta

1 od 33

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA

Sovaldi® ; film tablete; 400mgPakovanje: boca plastična, 28 film tableta

Proizvođač: GILEAD SCIENCES IRELAND UC

Adresa: IDA Business & Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Irska

Podnosilac zahteva: MEDICOPHARMACIA D.O.O. BEOGRAD

Adresa: Slobodana Đurića 12, stan 7, Beograd-Zemun


2 od 33

▼ Ovaj lek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek. Za način prijavljivanja neželjenih reakcija videti odeljak 4.8.

1. IME LEKA

Sovaldi®; film tablete; 400 mg

INN: sofosbuvir

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka film tableta sadrži 400 mg sofosbuvira.

Kompletan spisak pomoćnih susptanci dat je u odeljku 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tableta

Žute, oblika kapsule, filmom obložene tablete, sa ugraviranim ''GSI'' na jednoj i ''7977'' na drugoj strani..4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lek Sovaldi je indikovan u kombinaciji sa drugim lekovima za terapiju hroničnog hepatitisa C (CHC) kod odraslih pacijenata (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.1).

Za detalje o aktivnosti specifičnoj za genotip hepatitis C virusa (HCV) videti odeljke 4.4 i 5.1.

4.2. Doziranje i način primene

Terapiju lekom Sovaldi treba da započne i nadzire lekar koji ima iskustva u lečenju pacijenata sa CHC-om.

DoziranjePreporučena doza je jedna tableta od 400 mg primenjena oralnim putem jednom dnevno uz obrok (videtiodeljak 5.2).

Sovaldi se mora uzimati u kombinaciji sa drugim lekovima. Monoterapija lekom Sovaldi se ne preporučuje (videti odeljak 5.1). Pogledati i Sažetak karakteristika leka za lekove koji se primenjuju u kombinaciji sa lekom Sovaldi. U Tabeli 1 navedeni su lek/lekovi koji se preporučuju za istovremenu upotrebu sa lekom Sovaldi, kao i preporučeno trajanje kombinovane terapije sa lekom Sovaldi.


3 od 33

Tabela 1: Lek/lekovi koji se preporučuju za istovremenu upotrebu sa lekom Sovaldi i preporučeno trajanje kombinovane terapije sa lekom Sovaldi

Populacija pacijenata* Terapija Trajanje

Pacijenti sa CHC-om genotipa 1, 4, 5 ili 6

Sovaldi +ribavirin + peginterferon alfa 12 nedelja

a, b

Sovaldi + ribavirin

Preporučuje se samo kod pacijenata koji nisu podobni ili su netolerantni na peginterferon alfa (videti odeljak 4.4)

24 nedelje

Pacijenti sa CHC-om genotipa 2 Sovaldi + ribavirin 12 nedelja

b

Pacijenti sa CHC-om genotipa 3

Sovaldi +ribavirin + peginterferon alfa 12 nedelja

b

Sovaldi + ribavirin 24 nedelje

Pacijenti sa CHC-omkoji čekaju na transplantaciju jetre

Sovaldi + ribavirin Do transplantacijejetre c

* Obuhvata i pacijente koji imaju koinfekciju virusom humane imunodeficijencije (HIV).

a. Nema podataka o istovremenoj primeni leka Sovaldi, ribavirina i peginterferona alfa kodpacijenata sa infekcijom HCV-om genotipa 1 koji su ranije lečeni (videti odeljak 4.4).

b. Treba razmotriti da li je potrebno da trajanje terapije bude i duže od 12 nedelja, do najviše 24 nedelje, naročito u podgrupama koje imaju jedan ili više faktora koji se od ranije dovode u vezu sa nižom stopom odgovora na terapiju zasnovanu na interferonu (npr. uznapredovala fibroza/ciroza, visoke početne koncentracije virusa, pripadnost crnoj rasi, IL28B ne-CC genotipa, prethodni nulti odgovor na terapiju peginterferonom alfa i ribavirinom).

c. Videti „Posebne populacije pacijenata“ – „Pacijenti koji čekaju na transplantaciju jetre“ u nastavku.

Doza ribavirina, kada se on koristi u kombinaciji sa lekom Sovaldi, se zasniva na telesnoj masi (<75 kg = 1000 mg i ≥75 kg = 1200 mg) i primenjuje se u dve odvojene doze oralnim putem, uz obrok.

Informacije o istovremenoj primeni sa drugim antivirusnim lekovima direktnog dejstva protiv HCV-a potražite u odeljku 4.4.

Promena dozeSmanjenje doze leka Sovaldi se ne preporučuje.


4 od 33

Ako se sofosbuvir koristi u kombinaciji sa peginterferonom alfa i ako pacijent ima ozbiljnu neželjenu reakciju koja je potencijalno povezana sa ovim lekom, dozu peginterferona alfa treba smanjiti ili ukinuti.Dodatne informacije o načinu smanjivanja, odnosno ukidanja doze peginterferona alfa potražite u Sažetku karakteristika leka za peginterferon alfa.

Ako pacijent ima ozbiljnu neželjenu reakciju koja je potencijalno povezana sa ribavirinom, dozu ribavirina treba promeniti ili ukinuti, u zavisnosti od slučaja, sve dok neželjena reakcija ne popusti ili ne bude manjeg intenziteta. U Tabeli 2 date su smernice za promenu doze i ukidanje na osnovu koncentracije hemoglobina i kardiološkog statusa pacijenta.

Tabela 2: Smernice za promenu doze ribavirina kod primene sa lekom Sovaldi

Laboratorijske vrednosti Smanjiti dozu ribavirina na600 mg/dan ako:

Ukinuti ribavirin ako:

Hemoglobin kod ispitanika bezsrčane bolesti

<10 g/dL <8,5 g/dL

Hemoglobin kod ispitanika sa istorijomstabilne srčane bolesti

≥2 g/dL smanjenja vrednosti hemoglobinatokom bilo kog perioda terapije u trajanju od 4 nedelje

<12 g/dL uprkos tome što je smanjena doza primenjivana 4 nedelje

Jednom kada se obustavi primena ribavirina zbog poremećenih laboratorijskih parametara ili kliničkih manifestacija, može se pokušati ponovo sa uvođenjem ribavirina u dozi od 600 mg dnevno i da se nakon togapoveća doza na 800 mg dnevno. Međutim, ne preporučuje se da se doza ribavirina poveća na prvobitnu dozu (1000 mg do 1200 mg dnevno).

Ukidanje terapijeAko se primena drugih lekova koji se koriste u kombinaciji sa lekom Sovaldi trajno obustavi, treba obustaviti i primenu leka Sovaldi (videti odeljak 4.4).

Posebne populacije pacijenataStarije osobeKod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubregaKod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze leka Sovaldi. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (procenjena stopa glomerularne filtracije [eGFR] <30 mL/min./1,73 m2) ili oboljenjem bubrega u krajnjem stadijumu (end stage renal disease, ESRD) koje zahteva hemodijalizu (videti odeljak 5.2), nisu utvrđeni bezbednost i prikladna doza leka Sovaldi .

Oštećenje funkcije jetreKod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (klasa A, B ili C prema klasifikaciji Child-Pugh-Turcotte [CPT]) nije potrebno prilagođavanje doze leka Sovaldi (videti odeljak 5.2). Bezbednost i efikasnost leka Sovaldi nisu utvrđene kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom jetre.


5 od 33

Pacijenti koji čekaju na transplantaciju jetreTrajanje terapije lekom Sovaldi kod pacijenata koji čekaju na transplantaciju jetre određuje se procenompotencijalnih koristi i rizika za svakog pacijenta ponaosob (videti odeljak 5.1).

Pedijatrijska populacijaBezbednost i efikasnost leka Sovaldi kod dece i adolescenata koji imaju <18 godina još uvek nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.

Način primeneFilm tableta je namenjena za oralnu primenu. Pacijente treba posavetovati da progutaju celu tabletu. Film tableta se ne sme žvakati ili drobiti zbog gorkog ukusa aktivne supstance. Tableta se uzima uz obrok (videtiodeljak 5.2).

Pacijentima treba objasniti da u slučaju da povrate u roku od 2 sata od uzimanja tablete, treba da uzmu još jednu tabletu. Ako se povraćanje javi kada je prošlo više od 2 sata od uzimanja tablete, nije potrebno uzeti dodatnu dozu. Ove preporuke se zasnivaju na kinetici resorpcije sofosbuvira i GS-331007, koja pokazuje da se većina doze resorbuje u roku od 2 sata od uzimanja.

Pacijentu treba objasniti da, ako propusti da uzme dozu a prošlo je manje od 18 sati od vremena kada je trebalo da je uzme, treba da uzme tabletu što pre i da sledeću dozu uzme u uobičajeno vreme. Ako je prošlo više od 18 sati, treba da sačeka i uzme sledeću dozu u uobičajeno vreme. Pacijentima treba objasniti da se ne sme uzimati dupla doza.

4.3. Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u odeljku 6.1.

4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

OpštaNe preporučuje se da se lek Sovaldi primenjuje kao monoterapija, već u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje infekcije virusom hepatitisa C. Ako se primena drugih lekova koji se koriste u kombinaciji sa lekom Sovaldi trajno obustavi, treba obustaviti i primenu leka Sovaldi (videti odeljak 4.2). Pre nego što započnete terapiju lekom Sovaldi, pročitajte Sažetak karakteristika leka za lekove koji se primenjuju u kombinaciji sa lekom Sovaldi.

Teška bradikardija i srčani blokPrimećeni su slučajevi teške bradikardije i srčanog bloka kad se lek Sovaldi koristi u kombinaciji sa lekom Daklinza i istovremeno sa amjodaronom sa ili bez drugih lekova za smanjivanje brzine rada srca. Mehanizam još nije ustanovljen.

Istovremena upotreba amjodarona je bila ograničena tokom kliničkog razvoja sofosbuvira plus antivirusnihagenasa sa direktnim dejstvom (direct-acting antivirals-DAA). Slučajevi su potencijalno opasni po život, stoga kod pacijenata lečenih kombinacijom Sovaldi + Daklinza, amjodaron treba koristiti samo u slučaju kada se ne podnose drugi alternativni lekovi protiv aritmije ili kad su ti lekovi kontraindikovani.


6 od 33

U slučaju da se smatra da je istovremena upotreba amjodarona neophodna, preporučuje se da se pacijent pažljivo prati prilikom uvođenja kombinacije Sovaldi + Daklinza u terapiju. One pacijente za koje se smatrada imaju visok rizik od bradiartimije, treba kontinuirano pratiti tokom 48 sati u odgovarajućim kliničkim okolnostima.

Zbog dugog poluvremena eliminacije amjodarona, pacijente koji su prekinuli da uzimaju amjodaron tokom nekoliko proteklih meseci, a koji će početi lečenje lekom Sovaldi u kombinaciji sa Daklinzom treba pratiti na odgovarajući način.

Sve pacijente koji primaju kombinaciju Sovaldi + Daklinza u kombinaciji sa amjodaronom sa ili bez drugih lekova za smanjivanje brzine rada srca, treba upozoriti na simptome bradikardije i srčanog bloka i treba ihsavetovati da hitno potraže medicinski savet ako osete te simptome.

Pacijenti sa infekcijom HCV genotipa 1, 4, 5 i 6 koji su ranije lečeniSovaldi nije ispitan u studiji 3. faze kod pacijenata sa infekcijom HCV genotipa 1, 4, 5 i 6 koji su ranije lečeni. Stoga optimalno trajanje terapije u ovoj populaciji nije utvrđeno (videti i odeljke 4.2 i 5.1).

Treba razmotriti lečenje ovih pacijenata, kao i da li je potrebno da trajanje terapije sofosbuvirom, peginterferonom alfa i ribavirinom bude i duže od 12 nedelja, do najviše 24 nedelje, naročito u podgrupama koje imaju jedan ili više faktora koji se od ranije dovode u vezu sa nižom stopom odgovora na terapiju zasnovanu na interferonu (npr. uznapredovala fibroza/ciroza, visoke početne koncentracije virusa, pripadnost crnoj rasi, IL28B ne-CC genotipa).

Lečenje pacijenata sa infekcijom HCV genotipa 5 ili 6Postoje vrlo ograničeni klinički podaci koji podržavaju primenu leka Sovaldi kod pacijenata sa infekcijom HCV genotipa 5 i 6 (videti odeljak 5.1).

Terapijski režimi bez interferona kod infekcije HCV genotipa 1, 4, 5 i 6Terapijski režimi leka Sovaldi bez interferona kod pacijenata sa infekcijom HCV genotipa 1, 4, 5 i 6 nisu ispitivani u studijama 3. faze (videti odeljak 5.1). Optimalan režim i trajanje terapije nisu utvrđeni. Takve režime treba primenjivati samo kod pacijenata koji su netolerantni na terapiju interferonom ili nisu podobni za nju, a hitno im je potrebna terapija.

Istovremena primena sa drugim antivirusnim lekovima direktnog dejstva protiv HCV-aSovaldi treba primenjivati sa drugim antivirusnim lekovima direktnog dejstva samo ako se na osnovu dostupnih podataka utvrdi da je korist veća od rizika. Ne postoje podaci koji podržavaju istovremenuprimenu leka Sovaldi i telaprevira ili boceprevira. Takva istovremena primena se ne preporučuje (videti i odeljak 4.5).

Trudnoća i istovremena primena sa ribavirinomKada se Sovaldi koristi u kombinaciji sa ribavirinom ili peginterferonom alfa/ribavirinom, žene u reproduktivnom periodu ili njihovi partneri muškog pola moraju koristiti efikasnu metodu kontracepcije,tokom terapije i izvesno vreme nakon terapije, prema preporukama u Sažetku karakteristika leka za ribavirin. Dodatne informacije potražiti u Sažetku karakteristika leka za ribavirin.


7 od 33

Primena sa jakim induktorima P-gpLekovi koji su jaki induktori P-glikoproteina (P-gp) u crevima (npr. rifampicin, kantarion [Hypericum perforatum], karbamazepin i fenitoin) mogu značajno da snize koncentraciju sofosbuvira u plazmi i time umanje terapijsko dejstvo leka Sovaldi. Takvi lekovi se ne smeju koristiti sa lekom Sovaldi (videtiodeljak 4.5).

Oštećenje funkcije bubregaBezbednost leka Sovaldi nije procenjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR <30 mL/min./1,73 m2) ili ESRD-om koji zahteva hemodijalizu. Nije utvrđena ni prikladna doza za takve slučajeve. Kada se lek Sovaldi koristi u kombinaciji sa ribavirinom ili peginterferonom alfa/ribavirinom, videti i Sažetak karakteristika leka za ribavirin za pacijente sa klirensom kreatinina (CrCl) <50 mL/min. (videti i odeljak 5.2).

Koinfekcija HCV/HBV (virus hepatitisa B)Nema podataka o primeni leka Sovaldi kod pacijenata sa koinfekcijom HCV/HBV.

Pedijatrijska populacijaNe preporučuje se primena leka Sovaldi kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina, pošto bezbednost i efikasnost u ovoj populaciji nisu utvrđene.

4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Sofosbuvir je nukleotidni prolek. Nakon oralne primene leka Sovaldi, sofosbuvir se brzo resorbuje i u velikoj meri podleže metabolizmu prvog prolaza u jetri i crevima. Intracelularno cepanje proleka katalizovanoenzimima, uključujući karboksilesterazu 1, i naredni koraci fosforilacije katalizovani nukleotidnim kinazama dovode do stvaranja farmakološki aktivnog uridinskog nukleozidnog analoga trifosfata. Glavni neaktivni cirkulišući metabolit GS-331007, koji čini više od 90% sistemske izloženosti supstancama povezanim sa lekom, nastaje putevima koji su sekvencijalni i paralelni sa stvaranjem aktivnog metabolita. Nepromenjeni sofosbuvir čini približno 4% sistemske izloženosti supstancama povezanim sa lekom (videti odeljak 5.2). U kliničkim farmakološkim studijama, i sofosbuvir i GS-331007 su kontrolisani u svrhu farmakokinetičkih analiza.

Sofosbuvir je supstrat transportera leka P-gp i proteina otpornosti na rak dojke (breast cancer resistance protein, BCRP), dok GS-331007 to nije. Lekovi koji su jaki induktori P-gp u crevima (npr. rifampicin, kantarion, karbamazepin i fenitoin) mogu značajno da snize koncentraciju sofosbuvira u plazmi i umanje terapijsko dejstvo leka Sovaldi, zbog čega ih ne treba koristiti zajedno sa lekom Sovaldi (videti odeljak 4.4). Istovremena primena leka Sovaldi sa lekovima koji inhibišu P-gp i/ili BCRP može da dovede do povećane koncentracije sofosbuvira u plazmi, bez povećanja koncentracije GS-331007 u plazmi, te se lek Sovaldi može koristiti zajedno sa inhibitorima P-gp i/ili BCRP. Sofosbuvir i GS-331007 nisu inhibitori P-gp i BCRP, te se ne očekuje da će povećati izloženost lekova koji su supstrati ovih transportera.

Put intracelularne metaboličke aktivacije sofosbuvira posredovan je hidrolazom generalno niskog afiniteta i velikog kapaciteta i putevima fosforilacije nukleotida na koje primena drugih lekova verovatno neće da utiče (videti odeljak 5.2).


8 od 33

Druge vrste interakcijaPodaci o interakcijama leka Sovaldi sa drugim potencijalno istovremeno primenjenim lekovima dati su u Tabeli 3 ispod (pri čemu je 90%-tni interval poverenja (IP) odnosa geometrijske srednje vrednosti najmanjih kvadrata (GLSM) bilo u okviru „↔“, iznad „↑“ ili ispod „↓“ unapred određenih granica ekvivalencije). Tabela nije sveobuhvatna.

Tabela 3: Interakcije leka Sovaldi sa drugim lekovima

Lekovi poterapijskim oblastima

Dejstva na koncentraciju leka.Srednji odnos (interval poverenjaod 90%) zaAUC, Cmaks., Cmin

a,b

Preporuka u vezi sa istovremenom primenomdrugih lekova sa lekom Sovaldi

ANALEPTICIModafinil Interakcija nije proučavana.

Očekivano:↓ Sofosbuvir↓ GS-331007

Očekuje se da će istovremena primena leka Sovaldi sa modafinilom smanjiti koncentraciju sofosbuvira i time umanjiti terapijsko dejstvo leka Sovaldi. Takva istovremena primena se ne preporučuje.

ANTIARITMICI

Amjodaron Interakcija nije ispitivana Koristiti samo ako nema druge alternative. Ako se ovaj lek daje sa kombinacijom Sovaldi + Daklinza preporučuje se da se pacijent pažljivo prati (videti odeljke 4.4 i 4.8).

ANTIKONVULZIVIKarbamazepinFenitoin Fenobarbital Okskarbazepin

Interakcija nije proučavana.Očekivano:↓ Sofosbuvir↓ GS-331007

Očekuje se da će istovremena primena leka Sovaldi sa karbamazepinom, fenitoinom, fenobarbitalom ili okskarbazepinom smanjiti koncentraciju sofosbuvira i time umanjiti terapijsko dejstvo leka Sovaldi. Takva istovremena primena se ne preporučuje.

Sovaldi ne treba primenjivati sa karbamazepinom, fenitoinom, fenobarbitalom ili okskarbazepinom kao jakim induktorima P-gp u crevima (videti odeljak 4.4).

ANTIMIKOBAKTERIJSKI LEKOVI


9 od 33



a,b


RifabutinRifampicinRifapentin


Očekuje se da će istovremena primena leka Sovaldi sarifabutinom ili rifapentinom smanjiti koncentraciju sofosbuvira i time umanjiti terapijsko dejstvo leka Sovaldi. Takva istovremena primena se ne preporučuje.Sovaldi ne treba primenjivati sa rifampicinom kao jakim induktorom P-gp u crevima (videtiodeljak 4.4).

BILJNI SUPLEMENTIKantarion(Hypericum perforatum)


Sovaldi ne treba primenjivati sa kantarionom kao jakim induktorom P-gp u crevima (videtiodeljak 4.4).

ANTIVURUSNI LEKOVI ZA TERAPIJU HCV INFEKCIJE: INHIBITORI HCV -PROTEAZE

Boceprevir (BOC)Telaprevir (TPV)

Interakcija nije proučavana.Očekivano:↑ Sofosbuvir (TPV)↔ Sofosbuvir (BOC)↔ GS-331007 (TPV iliBOC)

Ne postoje podaci o interakciji lekova kodistovremene primene leka Sovaldi i boceprevira ili telaprevira.

OPIOIDNI ANALGETICIMetadonf

(Terapija održavanja metadonom [30 -130 mg/dan])

R-metadon↔ Cmaks. 0,99 (0,85, 1,16)↔ AUC 1,01 (0,85, 1,21)↔ Cmin. 0,94 (0,77, 1,14)

S-metadon↔ Cmaks. 0,95 (0,79, 1,13)↔ AUC 0,95 (0,77, 1,17)↔ Cmin. 0,95 (0,74, 1,22)

Sofosbuvir↓ Cmaks. 0,95c (0,68, 1,33)↑ AUC 1,30c (1,00, 1,69)Cmin. (NA)

GS-331007↓ Cmaks. 0,73c (0,65, 0,83)↔ AUC 1,04c (0,89, 1,22)Cmin. (NA)

Nije potrebno prilagođavanje doze sofosbuvira ili metadona prilikom istovremene primene sofosbuvira i metadona.

IMUNOSUPRESIVI:


10 od 33



a,b


Ciklosporine

(jedna doza od 600 mg)Ciklosporin↔ Cmaks. 1,06 (0,94, 1,18)↔ AUC 0,98 (0,85, 1,14)Cmin. (NA)

Sofosbuvir↑ Cmaks. 2,54 (1,87, 3,45)↑ AUC 4,53 (3,26, 6,30)Cmin. (NA)

GS-331007↓ Cmaks. 0,60 (0,53, 0,69)↔ AUC 1,04 (0,90, 1,20)Cmin. (NA)

Nije potrebno prilagođavanje doze sofosbuvira ili ciklosporina prilikom istovremene primene sofosbuvira i ciklosporina.

Takrolimuse

(jedna doza od 5 mg)Takrolimus↓ Cmaks. 0,73 (0,59, 0,90)↔ AUC 1,09 (0,84, 1,40)Cmin. (NA)

Sofosbuvir↓ Cmaks. 0,97 (0,65, 1,43)↑ AUC 1,13 (0,81, 1,57)Cmin. (NA)

GS-331007↔ Cmaks. 0,97 (0,83, 1,14)↔ AUC 1,00 (0,87, 1,13)Cmin. (NA)

Nije potrebno prilagođavanje doze sofosbuvira ili takrolimusa prilikom istovremene primene sofosbuvira i takrolimusa.

ANTIVURUSNI LEKOVI ZA TERAPIJU HIV INFEKCIJE: INHIBITORI REVERZNE TRANSKRIPTAZE

Efavirenzf

(600 mg jednom dnevno)dEfavirenz↔ Cmaks. 0,95 (0,85, 1,06)↔ AUC 0,96 (0,91, 1,03)↔ Cmin. 0,96 (0,93, 0,98)

Sofosbuvir↓ Cmaks. 0,81 (0,60, 1,10)↔ AUC 0,94 (0,76, 1,16)Cmin. (NA)


Nije potrebno prilagođavanje doze sofosbuvira ili efavirenza prilikom istovremene primene sofosbuvira i efavirenza.


11 od 33



a,b


Emtricitabinf

(200 mg jednom dnevno)dEmtricitabin↔ Cmaks. 0,97 (0,88, 1,07)↔ AUC 0,99 (0,94, 1,05)↔ Cmin. 1,04 (0,98, 1,11)



Nije potrebno prilagođavanje doze sofosbuvira ili emtricitabina prilikom istovremene primene sofosbuvira i emtricitabina.

Tenofovirdizoproksil fumaratf

(300 mg jednom dnevno)d

Tenofovir↑ Cmaks. 1,25 (1,08, 1,45)↔ AUC 0,98 (0,91, 1,05)↔ Cmin. 0,99 (0,91, 1,07)



Nije potrebno prilagođavanje doze sofosbuvira ili tenofovirdizoproksil fumarata prilikom istovremene primene sofosbuvira i tenofovirdizoproksil fumarata.

Rilpivirinf(25 mg jednom dnevno)

Rilpivirin↔ Cmaks. 1,05 (0,97, 1,15)↔ AUC 1,06 (1,02, 1,09)↔ Cmin. 0,99 (0,94, 1,04)

Sofosbuvir↑ Cmaks. 1,21 (0,90, 1,62)↔ AUC 1,09 (0,94, 1,27)Cmin. (NA)


Nije potrebno prilagođavanje doze sofosbuvira ili rilpivirina prilikom istovremene primene sofosbuvira i rilpivirina.

ANTIVURUSNI LEKOVI ZA TERAPIJU HIV INFEKCIJE: INHIBITORI HIV-PROTEAZE


12 od 33



a,b


Darunavir pojačan ritonaviromf

(800/100 mg jednom dnevno)

Darunavir↔ Cmaks. 0,97 (0,94, 1,01)↔ AUC 0,97 (0,94, 1,00)↔ Cmin. 0,86 (0,78, 0,96)

Sofosbuvir↑ Cmaks. 1,45 (1,10, 1,92)↑ AUC 1,34 (1,12, 1,59)Cmin. (NA)


Nije potrebno prilagođavanje doze sofosbuvira ili darunavira (pojačanog ritonavirom) prilikom istovremene primene sofosbuvira i darunavira.

ANTIVURUSNI LEKOVI ZA TERAPIJU HIV INFEKCIJE: INHIBITORI INTEGRAZERaltegravirf

(400 mg dva puta dnevno)Raltegravir↓ Cmaks. 0,57 (0,44, 0,75)↓ AUC 0,73 (0,59, 0,91)↔ Cmin. 0,95 (0,81, 1,12)

Sofosbuvir↔ Cmaks. 0,87 (0,71, 1,08)↔ AUC 0,95 (0,82, 1,09)Cmin. (NA)


Nije potrebno prilagođavanje doze sofosbuvira ili raltegravira prilikom istovremene primene sofosbuvira i raltegravira.

ORALNI KONTRACEPTIVINorgestimat/ etinilestradiol Norgestromin

↔ Cmaks. 1,06 (0,93, 1,22)↔ AUC 1,05 (0,92, 1,20)Cmin. (NA)

Norgestrel↔ Cmaks. 1,18 (0,99, 1,41)↔ AUC 1,19 (0,98, 1,44)Cmin. (NA)

Etinilestradiol↔ Cmaks. 1,14 (0,96, 1,36)↔ AUC 1,08 (0,93, 1,25)Cmin. (NA)

Nije potrebno prilagođavanje doze norgestimata/etinilestradiola prilikom istovremene primene sofosbuvira i norgestimata/etinilestradiola.

NA = nije dostupno/nije primenljivoa. Srednji odnos (IP od 90%) farmakokinetike istovremeno primenjenih lekova sa/bez sofosbuvira i srednji odnos sofosbuvira i GS-331007 sa/bez istovremeno primenjenog leka. Bez dejstva = 1,00


13 od 33

b. Sve studije o interakcijama sprovedene na zdravim dobrovoljcimac. Poređenje zasnovano na istorijskoj kontrolid. Primenjen kao Atriplae. Granica bioekvivalencije 80%-125%f. Granica ekvivalencije 70%-143%

Lekovi koji su jaki induktori P-gp u crevima (rifampicin, kantarion, karbamazepin i fenitoin) mogu značajno da snize koncentraciju sofosbuvira u plazmi i time umanje terapijsko dejstvo. Iz tog razloga sofosbuvir ne treba primenjivati zajedno sa poznatim induktorima P-gp.

4.6. Primena leka u periodu trudnoće i dojenja

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i ženaKada se Sovaldi koristi u kombinaciji sa ribavirinom ili peginterferonom alfa/ribavirinom, mora se strogo voditi računa da ne dođe do trudnoće kod pacijentkinja i partnerki pacijenata muškog pola. Kod svih životinjskih vrsta izloženih ribavirinu zabeležena su značajna teratogena i/ili embriocidna dejstva (videtiodeljak 4.4). Žene u reproduktivnom periodu ili njihovi partneri muškog pola moraju koristiti efikasnumetodu kontracepcije tokom terapije i izvesno vreme nakon terapije, prema preporukama u Sažetku karakteristika leka za ribavirin. Dodatne informacije potražite u Sažetku karakteristika leka za ribavirin.

TrudnoćaPostoji malo ili nimalo podataka (manje od 300 zabeleženih trudnoća) o primeni sofosbuvira kod trudnica.

Studije na životinjama ne ukazuju na posredna ili neposredna štetna dejstva u vezi sa reproduktivnom toksičnošću. Kod pacova i kunića koji su dobijali najveće doze pri testiranju nisu primećena dejstva na razvoj ploda. Međutim, nije bilo moguće u potpunosti proceniti granice izloženosti sofosbuviru koje se postižu kod pacova u odnosu na izloženost kod ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi (videti odeljak 5.3).

Kao mera predostrožnosti, poželjno je izbegavati primenu leka Sovaldi tokom trudnoće.

Međutim, ako se sofosbuvir primenjuje sa ribavirinom, zbog ribavirina je kontraindikovana primena u trudnoći (videti i Sažetak karakteristika leka za ribavirin).

DojenjeNije poznato da li se sofosbuvir i njegovi metaboliti izlučuju u humano mleko.

Dostupni farmakokinetički podaci dobijeni kod životinja pokazuju da se metaboliti izlučuju mlekom (pojedinosti pogledati u odeljku 5.3).

Rizik po novorođenčad/odojčad se ne može isključiti. Stoga Sovaldi ne treba koristiti u periodu dojenja.

PlodnostNisu dostupni podaci o uticaju leka Sovaldi na plodnost kod ljudi. Studije na životinjama ne ukazuju na štetan uticaj na plodnost.


14 od 33

4.7. Uticaj leka na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanju motornim vozilima i rukovanju mašinama

Sovaldi ima umeren uticaj na psihofizičke sposobnosti pri upravljanju motornim vozilima i rukovanju mašinama. Pacijentima treba objasniti da su tokom terapije sofosbuvirom u kombinaciji sa peginterferonom alfa i ribavirinom zabeleženi zamor i poremećaj pažnje, vrtoglavica i zamućen vid (videti odeljak 4.8.).

4.8. Neželjena dejstva:

Pregled profila bezbednostiNajčešće prijavljene neželjene reakcije na lekove tokom terapije sofosbuvirom u kombinaciji sa ribavirinom ili peginterferonom alfa i ribavirinom odgovarale su očekivanom bezbednosnom profilu ribavirina i peginterferona alfa, pri čemu nije zabeležena povećana učestalost ili ozbiljnost očekivanih neželjenih reakcija na lekove.

Procena neželjenih reakcija zasniva se na objedinjenim podacima iz pet kliničkih studija 3. faze (kontrolisanih i nekontrolisanih).

Procenat ispitanika koji su trajno prekinuli terapiju zbog neželjenih reakcija iznosio je 1,4% kod ispitanika koji su dobijali placebo, 0,5% kod ispitanika koji su dobijali sofosbuvir + ribavirin 12 nedelja, 0% kod ispitanika koji su dobijali sofosbuvir + ribavirin 16 nedelja, 11,1% kod ispitanika koji su dobijali peginterferon alfa + ribavirin 24 nedelje i 2,4% kod ispitanika koji su dobijali sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin 12 nedelja.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcijaSovaldi je uglavnom proučavan u kombinaciji sa ribavirinom, sa peginterferonom alfa ili bez njega. U tom kontekstu nije identifikovana nijedna neželjena reakcija na lek specifična samo sofosbuviru. Najčešće neželjene reakcije na lekove kod ispitanika koji su dobijali sofosbuvir i ribavirin ili sofosbuvir, ribavirin i peginterferon alfa bile su zamor, glavobolja, mučnina i nesanica.

Neželjene reakcije na lekove identifikovane prilikom primene sofosbuvira u kombinaciji sa ribavirinom ili u kombinaciji sa peginterferonom alfa i ribavirinom navedene su u tabeli ispod (Tabela 4). Neželjene reakcije su navedene prema klasama sistema organa i učestalosti. Učestalost se definiše na sledeći način: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1.000 do <1/100), retka (≥1/10.000 do <1/1.000), i veoma retka (<1/10.000).

Tabela 4: Neželjene reakcije na lekove identifikovane prilikom primene sofosbuvira u kombinaciji sa ribavirinom ili peginterferonom alfa i ribavirinom

Učestalost SOFa + RBVb SOF + PEGc + RBVInfekcije i infestacije:

Česte nazofaringitis

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema:

Veoma česte snižen hemoglobinanemija, neutropenija, snižen broj limfocita, snižen broj trombocita

Česte anemija


15 od 33

Poremećaji metabolizma i ishrane:

Veoma česte smanjen apetit

Česte smanjena telesna masa

Psihijatrijski poremećaji:

Veoma česte nesanica nesanica

Česte depresija depresija, anksioznost, agitacija

Poremećaji nervnog sistema:

Veoma česte glavobolja vrtoglavica, glavobolja

Česte poremećaj pažnjemigrena, oslabljena sposobnost pamćenja,poremećaj pažnje

Poremećaji na nivou oka:

Česte zamućen vid

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:

Veoma česte dispneja, kašalj

Česte dispneja, dispneja pri naporu, kašalj dispneja pri naporu

Gastrointestinalni poremećaji:

Veoma česte mučnina dijareja, mučnina, povraćanje

Čestestomačne tegobe, zatvor,dispepsija

zatvor, suvoća usta, gastroezofagealnirefluks

Hepatobilijarni poremećaji

Veoma česte povišen bilirubin u krvi povišen bilirubin u krvi

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva:

Veoma česte osip, pruritusČeste alopecija, suva koža, pruritus alopecija, suva koža

Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva:

Veoma česte artralgija, mijalgija

Česteartralgija, bol u leđima, grčevi u mišićima,mijalgija bol u leđima, grčevi u mišićima

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene:

Veoma česte zamor, razdražljivostdrhtavica, zamor, oboljenje nalik gripu,razdražljivost, bol, pireksija

Česte pireksija, astenija bol u predelu grudnog koša, astenija


16 od 33

a. SOF = sofosbuvir; b. RBV = ribavirin; c. PEG = peginterferon alfa.

Dodatne informacije o posebnim populacijamaKoinfekcija HIV/HCVProfil bezbednosti sofosbuvira i ribavirina kod ispitanika sa koinfekcijom HCV/HIV bio je sličan profilu kod ispitanika sa monoinfekcijom HCV koji su lečeni sofosbuvirom i ribavirinom u kliničkim studijama 3. faze (videti odeljak 5.1).

Pacijenti koji čekaju na transplantaciju jetreProfil bezbednosti sofosbuvira i ribavirina kod ispitanika sa infekcijom HCV pre transplantacije jetre bio je sličan profilu kod ispitanika koji su lečeni sofosbuvirom i ribavirinom u kliničkim studijama 3. faze (videtiodeljak 5.1).

Opis odabranih štetnih reakcijaSrčane aritmijePrimećeni su slučajevi teške bradikardije i srčanog bloka kad se lek Sovaldi koristi u kombinaciji sa lekom Daklinza i istovremeno sa amjodaronom sa ili bez drugih lekova za smanjivanje brzine rada srca (videti odeljke 4.4 i 4.5) .

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek veoma je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjenu reakciju na ovaj lek Agencijiza lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija faks: +381 (0) 11 39 51 131 Veb-sajt: www.alims.gov.rs e-pošta: [email protected]

4.9. Predoziranje

Najveća zabeležena doza sofosbuvira bila je jedna supraterapijska doza sofosbuvira od 1200 mg primenjena kod 59 ispitanika. U ovoj studiji nisu zabeležena nepovoljna dejstva pri ovom doznom nivou, a neželjene reakcije su imale sličnu učestalost i ozbiljnost kao i one prijavljene u terapijskoj grupi koja je dobijala placebo i terapijskoj grupi koja je dobijala 400mg sofosbuvira. Dejstva većih doza nisu poznata.

Nije dostupan poseban antidot za predoziranje lekom Sovaldi. U slučaju predoziranja, stanje pacijenta se mora pratiti kako bi se uočili eventualni znaci toksičnosti. Terapija za predoziranje lekom Sovaldi podrazumeva opšte potporne mere, uključujući praćenje vitalnih znakova i posmatranje kliničkog stanja pacijenta. Hemodijalizom se može efikasno odstraniti glavni cirkulišući metabolit GS-331007 (odnos ekstrakcije od 53%). Tokom 4 časa hemodijalize uklonjeno je 18% primenjene doze.

mailto:[email protected]

http://www.alims.gov.rs/


17 od 33

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Lekovi sa direktnim dejstvom na viruse; Ostali antivirusni lekovi

ATC kod: J05AX15

Mehanizam delovanjaSofosbuvir je pan-genotipni inhibitor NS5B RNK-zavisne RNK polimeraze virusa HCV, koja je neophodna za razmnožavanje virusa. Sofosbuvir je nukleotidni prolek iz kojeg intracelularnim metabolizmom nastaje farmakološki aktivan uridinski analog trifosfat (GS-461203), koji se može ugraditi u RNK HCV-a pomoću NS5B polimeraze i delovati kao terminator lanca. U biohemijskom testu, GS-461203 je inhibisao aktivnost rekombinantne polimeraze NS5B HCV-a genotipa 1b, 2a, 3a i 4a uz srednju inhibitornu koncentracije (IC50) u rasponu od 0,7 do 2,6 μM. GS-461203 (aktivni metabolit sofosbuvira) nije inhibitor humanih DNK i RNK polimeraza niti je inhibitor mitohondrijalne RNK polimeraze.

Antivirusno delovanjeU testovima sa replikonima HCV-a, vrednosti srednje efektivne koncentracijie (EC50) sofosbuvira protiv replikona pune dužine genotipa 1a, 1b, 2a, 3a i 4a iznosile su 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 odnosno 0,04 μM, dok su vrednosti EC50 sofosbuvira protiv himeričnih replikona 1b koji kodiraju NS5B iz genotipova 2b, 5a ili 6aiznosile 0,014 do 0,015 μM. Srednja vrednost ± SD EC50 sofosbuvira za himerične replikone koji kodiraju sekvence NS5B iz kliničkih izolata iznosila je 0,068 ± 0,024 μM za genotip 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 μM za genotip 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 μM za genotip 2 (n = 15) i 0,085 ± 0,034 μM za genotip 3a (n = 106). U ovim testovima, antivirusno delovanje sofosbuvira in vitro protiv manje čestih genotipova 4, 5 i 6 bilo je slično delovanju opaženom za genotipove 1, 2 i 3.

Prisustvo 40% ljudskog seruma nije uticalo na delovanje sofosbuvira protiv HCV-a.

RezistencijaU ćelijskoj kulturiReplikoni HCV-a sa smanjenom osetljivošću na sofosbuvir izabrani su u ćelijskoj kulturi za više genotipova uključujući 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a i 6a. Smanjena osetljivost na sofosbuvir bila je povezana sa primarnom supstitucijom S282T u NS5B u svim ispitanim genotipovima replikona. Ciljana mutageneza u vidu supstitucije S282T u replikonima 8 genotipova dovela je do 2 do 18 puta manje osetljivosti na sofosbuvir i smanjila je kapacitet razmnožavanja virusa za 89% do 99% u poređenju sa odgovarajućim divljim tipom. U biohemijskim testovima, rekombinantna polimeraza NS5B iz genotipova 1b, 2a, 3a i 4a koji su izražavali supstituciju S282T pokazala je smanjenu osetljivost na GS-461203 u poređenju sa odgovarajućim divljim tipovima.

U kliničkim studijamaU objedinjenoj analizi 991 ispitanika koji su primali sofosbuvir u studijama 3. faze, 226 ispitanika zadovoljilo je kriterijume za analizu rezistencije zbog virološkog neuspeha ili ranog prekida primene studijskog leka i imalo je RNK HCV > 1000 i.j./mL. Sekvence NS5B nakon početnog merenja bile su dostupne za 225 od 226 ispitanika, pri čemu su podaci detaljnog sekvencionisanja (granična vrednost testa od 1%) bili dostupni za 221 od tih ispitanika. Supstitucija S282T povezana sa rezistencijom na sofosbuvir nije otkrivena ni kod jednog od ovih ispitanika bilo detaljnim sekvencionisanjem ili populacijskim


18 od 33

sekvencionisanjem. Supstitucija S282T u NS5B otkrivena je kod jednog ispitanika koji je dobijao monoterapiju lekom Sovaldi u studiji 2. faze.

Taj ispitanik je na početku imao <1% S282T HCV-a i razvio S282T (>99%) 4 nedelje nakon terapije, što je promenilo vrednost EC50 sofosbuvira 13,5 puta i smanjilo kapacitet razmnožavanja virusa. Supstitucija S282T se vratila na divlji tip tokom sledećih 8 nedelja i više se nije mogla otkriti detaljnim sekvencionisanjem 12 nedelja nakon terapije.

U kliničkim studijama 3. faze, u uzorcima uzetim od više ispitanika sa infekcijom virusom HCV genotipa 3 kod kojih je došlo do relapsa nakon terapije otkrivene su dve NS5B supstitucije, L159F i V321A. Nije otkrivena nikakva promena fenotipske osetljivosti na sovosbuvir ili ribavirin u izolatima ispitanika sa ovim supstitucijama. Pored toga, supstitucije S282R i L320F otkrivene su detaljnim sekvencionisanjem tokom terapije kod jednog ispitanika koji je čekao na transplantaciju i imao delimičan terapijski odgovor. Nije poznat klinički značaj tih nalaza.

Uticaj početnih HCV polimorfizama na ishod terapijePočetne sekvence NS5B dobijene su populacionim sekvencionisanjem za 1292 ispitanika u studijama 3. faze, a supstitucija S282T nije otkrivena ni kod jednog ispitanika sa dostupnom početnom sekvencom. U analizi kojom se procenjivao uticaj početnih polimorfizama na ishod terapije nije opažena statistički značajna povezanost između prisustva bilo koje početne varijante NS5B HCV-a i ishoda terapije.

Unakrsna rezistencijaReplikoni HCV-a sa supstitucijom S282T povezanom sa rezistencijom na sofosbuvir bili su potpuno osetljivi na druge klase lekova protiv HCV-a. Sofosbuvir je zadržao delovanje protiv NS5B supstitucija L159F i L320F povezanih sa rezistencijom na druge nukleozidne inhibitore. Sofosbuvir je bio potpuno aktivan protiv supstitucija povezanih sa rezistencijom na druge antivirusne lekove direktnog dejstva koji imaju različite mehanizme delovanja, kao što su ne-nukleozidni inhibitori NS5B, inhibitori proteaze NS3 i inhibitori NS5A.

Klinička efikasnost i bezbednostEfikasnost sofosbuvira ispitivana je u pet studija 3. faze kod ukupno 1568 ispitanika sa hroničnim hepatitisom C genotipa 1 do 6. Jedna studija sprovedena je u kombinaciji sa peginterferonom alfa 2a i ribavirinom kod ispitanika sa hroničnim hepatitisom C genotipa 1, 4, 5 ili 6 koji nisu ranije lečeni, dok su ostale četiri studije sprovedene u kombinaciji sa ribavirinom kod ispitanika sa hroničnim hepatitisom C genotipa 2 ili 3 uključujući jednu kod ispitanika koji nisu ranije lečeni, jednu kod ispitanika koji su bili netolerantni na interferon, nisu bili podobni za terapiju interferonom ili nisu pristali na terapiju interferonom, jednu kod ispitanika koji su ranije lečeni režimom na bazi interferona i jednu kod svih ispitanika bez obzira na prethodnu terapiju ili sposobnost dobijanja terapije interferonom. Ispitanici u ovim studijama imali su kompenzovano oboljenje jetre uključujući cirozu. Sofosbuvir je primenjivan u dozi od 400 mg jednom dnevno. Doza ribavirina zasnovana na telesnoj masi iznosila je 1000-1200 mg dnevno, primenjena u dve odvojene doze, a doza peginterferona alfa 2a, gde se primenjivala, iznosila je 180 mikrograma nedeljno. Trajanje terapije bilo je fiksno u svakoj studiji i nije zavisilo od vrednosti RNK HCV-a kod ispitanika (nije se primenjivao algoritam zasnovan na odgovoru).

Tokom kliničkih studija vrednosti RNK HCV-a u plazmi merene su pomoću COBAS TaqMan HCV testa (verzija 2.0), koji je namenjen za upotrebu sa sistemom High Pure System. Donja granica kvantifikacije (lower limit of quantification, LLOQ) na testu iznosila je 25 i.j./mL. U svim studijama primarni parametar efikasnosti za određivanje stope izlečenja od HCV-a bio je stabilan virusološki odgovor (sustained virologic


19 od 33

response, SVR), koji se definisao kao RNK HCV-a manja od LLOQ-a 12 nedelja nakon završetka terapije (SVR12).

Kliničke studije kod ispitanika sa hroničnim hepatitisom C genotipa 1, 4, 5 i 6

Ispitanici koji nisu ranije lečeni - NEUTRINO (studija 110)

NEUTRINO je bila otvorena studija sa jednom terapijskom granom koja je procenjivala 12 nedelja terapije sofosbuvirom u kombinaciji sa peginterferonom alfa 2a i ribavirinom kod ispitanika sa infekcijom virusom HCV genotipa 1, 4, 5 ili 6 koji nisu ranije lečeni.

Medijana godina starosti lečenih ispitanika (n = 327) iznosila je 54 godine (raspon: 19 do 70); 64% ispitanika bili su muškarci; 79% ispitanika bili su belci; 17% bili su crnci; 14% su bili španskog ili latinoameričkog porekla; srednji indeks telesne mase iznosio je 29 kg/m2 (raspon: 18 do 56 kg/m2); 78% je imalo početnu vrednost RNK HCV-a veću od 6 log10 i.j./mL; 17% je imalo cirozu; 89% je imalo HCV genotipa 1, a 11% HCV genotipa 4, 5 ili 6. U Tabeli 5 navedene su stope odgovora za terapijsku grupu koja je dobijala sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin.

Tabela 5: Stope odgovora u studiji NEUTRINO

SOF+PEG+RBV12 nedelja(n = 327)

Ukupni SVR12 91% (296/327)Ishod kod ispitanika bezSVR12

Virusološki neuspeh tokom terapije 0/327Relapsa 9% (28/326)Drugob 1% (3/327)

a. Imenilac za relaps je broj ispitanika sa RNK HCV-a <LLOQ prilikom poslednje procene tokom terapije.b. „Drugo“ obuhvata ispitanike koji nisu postigli SVR12 i nisu ispunili kriterijume za virusološki neuspeh (npr. izgubljeni iz praćenja).

Stope odgovora za izabrane podgrupe navedene su u Tabeli 6.

Tabela 6: Stope SVR12 za izabrane podgrupe u studiji NEUTRINO

SOF+PEG+RBV12 nedelja(n = 327)

GenotipGenotip 1 90% (262/292)Genotip 4, 5 ili 6 97% (34/35)

CirozaNe 93% (253/273)Da 80% (43/54)

Rasa


20 od 33

Crnci 87% (47/54)Ne-crnci 91% (249/273)

Stope SVR12 bile su slično visoke kod ispitanika sa početnim IL28B C/C alelom [94/95 (99%)] i ne-C/C (C/T ili T/T) alelom (202/232 [87%]).

Dvadeset sedam od dvadeset osam pacijenata sa HCV-om genotipa 4 postiglo je SVR12. Jedan ispitanik sa infekcijom HCV-om genotipa 5 i svih 6 ispitanika sa infekcijom HCV-om genotipa 6 u ovoj studiji postiglo je SVR12.

Kliničke studije kod ispitanika sa hroničnim hepatitisom C genotipa 2 i 3

Odrasli ispitanici koji nisu ranije lečeni - FISSION (studija 1231)

FISSION je bila randomizovana, otvorena studija sa aktivnom kontrolom koja je procenjivala 12 nedelja terapije sofosbuvirom i ribavirinom u odnosu na 24 nedelja terapije peginterferonom alfa 2a i ribavirinom kod ispitanika sa infekcijom virusom HCV genotipa 2 ili 3 koji nisu ranije lečeni. Doza ribavirina u grupi koja je dobijala sofosbuvir + ribavirin zasnivala se na telesnoj masi i iznosila je 1000-1200 mg/dan, dok je u grupi koja je dobijala peginterferon alfa 2a + ribavirin iznosila 800 mg/dan bez obzira na telesnu masu. Ispitanici su randomizovani u odnosu 1:1 i stratifikovani prema cirozi (prisustvo u odnosu na odsustvo), genotip HCV (2 u odnosu na 3) i početne vrednosti RNK HCV-a (<6 log10 i.j./mL u odnosu na ≥6 log10 i.j./mL). Ispitanici sa infekcijom HCV-om genotipa 2 ili 3 uključeni su približno u razmeri 1:3.

Medijana godina starosti lečenih ispitanika (n = 499) iznosila je 50 godina (raspon: 19 do 77); 66% ispitanika bili su muškarci; 87% ispitanika bili su belci; 3% bili su crnci; 14% su bili španskog ili latinoameričkog porekla; srednji indeks telesne mase iznosio je 28 kg/m2 (raspon: 17 do 52 kg/m2); 57% je imalo početnu vrednost RNK HCV-a veću od 6 log10 i.j./mL; 20% je imalo cirozu; 72% je imalo HCV genotipa 3. U Tabeli 7 navedene su stope odgovora za terapijsku grupu koja je dobijala sofosbuvir + ribavirin i terapijsku grupu koja je dobijala peginterferon alfa + ribavirin.

Tabela 7: Stope odgovora u studiji FISSION

SOF+RBV12 nedelja(n = 256)a

PEG+RBV24 nedelje(n = 243)

Ukupni SVR12 67% (171/256) 67% (162/243)Genotip 2 95% (69/73) 78% (52/67)Genotip 3 56% (102/183) 63% (110/176)

Ishod kod ispitanika bezSVR12

Virusološki neuspeh tokom terapije <1% (1/256) 7% (18/243)Relapsb 30% (76/252) 21% (46/217)Drugoc 3% (8/256) 7% (17/243)

a. Analiza efikasnosti obuhvata 3 ispitanika sa infekcijom HCV-om rekombinantnog genotipa 2/1.b. Imenilac za relaps je broj ispitanika sa RNK HCV-a <LLOQ prilikom poslednje procene tokom terapije.c. „Drugo“ obuhvata ispitanike koji nisu postigli SVR12 i nisu ispunili kriterijume za virusološki neuspeh (npr. nedostupni za praćenje).


21 od 33

Razlika u ukupnim stopama SVR12 između terapijske grupe koja je dobijala sofosbuvir + ribavirin i terapijske grupe koja je dobijala peginterferon alfa + ribavirin iznosila je 0,3% (interval poverenja od 95%: - 7,5% do 8,0%) i studija je ispunila unapred definisani kriterijum neinferiornosti.

Stope odgovora za ispitanike sa cirozom na početku studije navedene su u Tabeli 8 prema genotipu HCV-a.

Tabela 8: Stope SVR12 prema cirozi i genotipu u studiji FISSION

Genotip 2 Genotip 3SOF+RBV12 nedelja(n = 73)a


SOF+RBV12 nedelja(n = 183)


CirozaNe 97% (59/61) 81% (44/54) 61% (89/145) 71% (99/139)Da 83% (10/12) 62% (8/13) 34% (13/38) 30% (11/37)

a. Analiza efikasnosti obuhvata 3 ispitanika sa infekcijom HCV-om rekombinantnog genotipa 2/1.

Odrasli ispitanici koji su netolerantni na interferon, nisu podobni ili nisu pristali na terapiju interferonom -POSITRON (studija 107)

POSITRON je bila randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija u kojoj se procenjivalo 12 nedelja terapije sofosbuvirom i ribavirinom (n = 207) u poređenju sa placebom (n = 71) kod ispitanika koji su netolerantni na interferon, nisu podobni ili nisu pristali na terapiju interferonom. Ispitanici su randomizovani u odnosu 3:1 i stratifikovani prema cirozi (prisustvo u odnosu na odsustvo).

Medijana godina starosti lečenih ispitanika (n = 278) iznosila je 54 godine (raspon: 21 do 75); 54% ispitanika bili su muškarci; 91% ispitanika bili su belci; 5% bili su crnci; 11% su bili španskog ili latinoameričkog porekla; srednji indeks telesne mase iznosio je 28 kg/m2 (raspon: 18 do 53 kg/m2); 70% je imalo početnu vrednost RNK HCV-a veću od 6 log10 i.j./mL; 16% je imalo cirozu; 49% je imalo HCV genotipa 3. Procenat ispitanika koji je bilo netolerantno na interferon je 9%, 44% bilo je nepodobno za terapiju interferonom i 47% ispitanika nije pristalo na terapiju interferonom. Većina ispitanika nije ranije primala terapiju za HCV (81,3%). U Tabeli 9 navedene su stope odgovora za terapijsku grupu koja je dobijala sofosbuvir + ribavirin i terapijsku grupu koja je dobijala placebo.

Tabela 9: Stope odgovora u studiji POSITRON


Placebo12 nedelja(n = 71)

Ukupni SVR12 78% (161/207) 0/71Genotip 2 93% (101/109) 0/34Genotip 3 61% (60/98) 0/37

Ishod kod ispitanika bezSVR12

Virusološki neuspeh tokom terapije 0/207 97% (69/71)

Relapsa 20% (42/205) 0/0Drugob 2% (4/207) 3% (2/71)

a. Imenilac za relaps je broj ispitanika sa RNK HCV-a <LLOQ prilikom poslednje procene tokom terapije.


22 od 33

b. „Drugo“ obuhvata ispitanike koji nisu postigli SVR12 i nisu ispunili kriterijume za virusološki neuspeh (npr. nedostupni za praćenje).

Stopa SVR12 u terapijskoj grupi koja je dobijala sofosbuvir + ribavirin bila je statistička značajna u poređenju sa placebom (p <0,001).

U Tabeli 10 data je analiza podgrupa prema genotipu za cirozu i klasifikaciji prema interferonu.

Tabela 10: Stope SVR12 za izabrane podgrupe prema genotipu u studiji POSITRON

SOF+RBV12 nedelja

Genotip 2(n = 109)

Genotip 3(n = 98)

CirozaNe 92% (85/92) 68% (57/84)Da 94% (16/17) 21% (3/14)

Klasifikacija prema interferonu

Nisu podobni 88% (36/41) 70% (33/47)Netolerantni 100% (9/9) 50% (4/8)Nisu pristali 95% (56/59) 53% (23/43)

Ranije lečeni odrasli ispitanici - FUSION (studija 108)

FUSION je bila randomizovana, dvostruko slepa studija u kojoj se procenjivalo 12 ili 16 nedelja terapije sofosbuvirom i ribavirinom kod ispitanika koji nisu postigli SVR prethodnom terapijom zasnovanom na interferonu (ispitanici u relapsu i ispitanici koji nisu dali odgovor). Ispitanici su randomizovani u odnosu 1:1 i stratifikovani prema cirozi (prisustvo u odnosu na odsustvo) i genotipu HCV-a (2 u odnosu na 3).

Medijana godina starosti lečenih ispitanika (n = 201) iznosila je 56 godina (raspon: 24 do 70); 70% ispitanika bili su muškarci; 87% ispitanika bili su belci; 3% bili su crnci; 9% su bili španskog ili latinoameričkog porekla; srednji indeks telesne mase iznosio je 29 kg/m2 (raspon: 19 do 44 kg/m2); 73% je imalo početnu vrednost RNK HCV-a veću od 6 log10 i.j./mL; 34% je imalo cirozu; 63% je imalo HCV genotipa 3; 75% su bili ispitanici kod kojih je prethodno došlo do relapsa. U Tabeli 11 navedene su stope odgovora za terapijske grupe koje su dobijale sofosbuvir + ribavirin, jedna 12 i jedna 16 nedelja.

Tabela 11: Stope odgovora u studiji FUSIONSOF+RBV12 nedelja(n = 103)a

SOF+RBV16 nedelja(n = 98)a

Ukupni SVR12 50% (51/103) 71% (70/98)Genotip 2 82% (32/39) 89% (31/35)Genotip 3 30% (19/64) 62% (39/63)

Ishod kod ispitanika bez SVR12Virusološki neuspeh tokom terapije 0/103 0/98Relapsb 48% (49/103) 29% (28/98)Drugoc 3% (3/103) 0/98


23 od 33

a. Analiza efikasnosti obuhvata 6 ispitanika sa infekcijom HCV-om rekombinantnog genotipa 2/1.b. Imenilac za relaps je broj ispitanika sa RNK HCV-a <LLOQ prilikom poslednje procene tokom terapije. c. „Drugo“ obuhvata ispitanike koji nisu postigli SVR12 i nisu ispunili kriterijume za virusološki neuspeh (npr. nedostupni za praćenje).

U Tabeli 12 data je analiza podgrupa prema genotipu za cirozu i odgovor na prethodnu terapiju za HCV.

Tabela 12: Stope SVR12 za izabrane podgrupe prema genotipu u studiji FUSIONGenotip 2 Genotip 3





CirozaNe 90% (26/29) 92% (24/26) 37% (14/38) 63% (25/40)Da 60% (6/10) 78% (7/9) 19% (5/26) 61% (14/23)

Odgovor na prethodnuterapiju za HCV

Ispitanici u relapsu

86% (25/29) 89% (24/27) 31% (15/49) 65% (30/46)

Nisu dali odgovor 70% (7/10) 88% (7/8) 27% (4/15) 53% (9/17)

Odrasli ispitanici koji nisu i oni koji jesu ranije lečeni - VALENCE (studija 133)

VALENCE je bila studija 3. faze u kojoj se procenjivao sofosbuvir u kombinaciji sa ribavirinom primenjivanim na osnovu telesne mase za lečenje infekcije HCV-om genotipa 2 ili 3 kod ispitanika koji nisu ranije lečeni ili ispitanika koji nisu postigli SVR prethodnom terapijom zasnovanom na interferonu, uključujući ispitanike sa kompenzovanom cirozom. Studija je bila koncipirana kao direktno poređenje sofosbuvira i ribavirina u odnosu na placebo tokom 12 nedelja. Međutim, na osnovu podataka koji su se pojavili, studija je demaskirana i svi ispitanici sa HCV-om genotipa 2 nastavili su da dobijaju sofosbuvir i ribavirin tokom 12 nedelja, dok je terapija za ispitanike sa HCV-om genotipa 3 produžena na 24 nedelje. U vreme ove promene jedanaest ispitanika sa HCV-om genotipa 3 već je završilo 12-nedeljnu terapiju sofosbuvirom i ribavirinom.

Medijana godina starosti lečenih ispitanika (n = 419) iznosila je 51 godinu (raspon: 19 do 74); 60% ispitanika bili su muškarci; srednji indeks telesne mase iznosio je 25 kg/m2 (raspon: 17 do 44 kg/m2); srednja početna vrednost RNK HCV-a iznosila je 6,4 log10 i.j./mL; 21% je imalo cirozu; 78% je imalo HCV genotipa 3; 65% su bili ispitanici kod kojih je prethodno došlo do relapsa. U Tabeli 13 navedene su stope odgovora za terapijske grupe koje su dobijale sofosbuvir + ribavirin, jedna 12 i jedna 24 nedelje.

Ispitanici koji su dobijali placebo nisu navedeni u tabelama pošto nijedan od njih nije postigao SVR12.

Tabela 13: Stope odgovora u studiji VALENCEGenotip 2SOF+RBV 12 nedelja(n = 73)

Genotip 3SOF+RBV 12 nedelja(n = 11)

Genotip 3SOF+RBV 24 nedelje(n = 250)

Ukupni SVR12 93% (68/73) 27% (3/11) 84% (210/250)


24 od 33

Ishod kod ispitanikabez SVR12

Virusološki neuspeh tokomterapije

0% (0/73) 0% (0/11) 0,4% (1/250)

Relapsa 7% (5/73) 55% (6/11) 14% (34/249)Drugob 0% (0/73) 18% (2/11) 2% (5/250)

a. Imenilac za relaps je broj ispitanika sa RNK HCV-a <LLOQ prilikom poslednje procene tokom terapije.b. „Drugo“ obuhvata ispitanike koji nisu postigli SVR12 i nisu ispunili kriterijume za virusološki neuspeh (npr. nedostupni za praćenje).

U Tabeli 14 data je analiza podgrupa prema genotipu za cirozu i izloženosti prethodnoj terapiji za HCV.

Tabela 14: Stope SVR12 za izabrane podgrupe prema genotipu u studiji VALENCEGenotip 2SOF+RBV 12 nedelja(n = 73)

Genotip 3SOF+RBV 24 nedelje(n = 250)

Nisu ranije lečeni 97% (31/32) 93% (98/105)Bez ciroze 97% (29/30) 93% (86/92)Sa cirozom 100% (2/2) 92% (12/13)

Jesu ranije lečeni 90% (37/41) 77% (112/145)Bez ciroze 91% (30/33) 85% (85/100)Sa cirozom 88% (7/8) 60% (27/45)

Podudarnost SVR12 i SVR24

Podudarnost između SVR12 i SVR24 (SVR 24 nedelje nakon završetka terapije) nakon terapije sofosbuvirom u kombinaciji sa ribavirinom ili ribavirinom i pegilovanim interferonom pokazuje pozitivnu prediktivnu vrednost od 99% i negativnu prediktivnu vrednost od 99%.

Klinička efikasnost i bezbednost u posebnim populacijama

Pacijenti sa koinfekcijom HCV/HIV - PHOTON-1 (studija 123)

Sofosbuvir je proučavan u otvorenoj kliničkoj studiji u kojoj su procenjivani bezbednost i efikasnost terapije sofosbuvirom i ribavirinom u trajanju od 12 odnosno 24 nedelje kod ispitanika sa hroničnim hepatitisom C genotipa 1, 2 ili 3 koji imaju i infekciju HIV-1. Ispitanici sa genotipom 2 i 3 ranije jesu ili nisu bili lečeni, dok ispitanici sa genotipom 1 nisu bili ranije lečeni. Terapija je trajala 12 nedelja kod ispitanika sa infekcijom HCV-om genotipa 2 ili 3 koji nisu ranije lečeni, dok je kod ispitanika sa infekcijom HCV-om genotipa 3 koji jesu ranije lečeni i ispitanika sa infekcijom HCV-om genotipa 1 trajala 24 nedelje. Ispitanici su dobijali 400 mg sofosbuvira i ribavirina primenjenog na osnovu telesne mase (1000 mg za ispitanike koji imaju <75 kg odnosno 1200 mg za ispitanike koji imaju ≥75 kg). Ispitanici ili nisu primali antriretrovirusnu terapiju i imali su broj ćelija CD4+ >500 ćelija/mm3 ili su imali virusno supresovan HIV-1 i broj ćelija CD4+ >200 ćelija/mm3. U vreme uključivanja 95% pacijenata je primalo antiretrovirusnu terapiju. Preliminarni podaci o SVR12 dostupni su za 210 ispitanika.

U Tabeli 15 navedene su stope odgovora prema genotipu i izloženosti prethodnoj terapiji za HCV.

Tabela 15: Stope odgovora u studiji PHOTON-1


25 od 33

Genotip 2/3nisu ranije lečeniSOF+RBV12 nedelja(n = 68)

Genotip 2/3jesu ranije lečeniSOF+RBV24 nedelje(n = 28)

Genotip 1nisu ranije lečeniSOF+RBV24 nedelje(n = 114)

Ukupni SVR12 75% (51/68) 93% (26/28) 76% (87/114)Ishod kod ispitanikabez SVR12

Virusološki neuspehtokom terapije

1% (1/68) 0/28 1% (1/114)

Relapsa 18% (12/67) 7% (2/28) 22% (25/113)Drugob 6% (4/68) 0/28 1% (1/114)

a. Imenilac za relaps je broj ispitanika sa RNK HCV-a <LLOQ prilikom poslednje procene tokom terapije.b. „Drugo“ obuhvata ispitanike koji nisu postigli SVR12 i nisu ispunili kriterijume za virusološki neuspeh (npr. nedostupni za praćenje).

U Tabeli 16 data je analiza podgrupa prema genotipu za cirozu.

Tabela 16: Stope SVR12 za izabrane podgrupe prema genotipu u studiji PHOTON-1HCV genotipa 2 HCV genotipa 3

SOF+RBV12 nedeljaTN (n = 26)

SOF+RBV24 nedeljeTE (n = 15)

SOF+RBV12 nedeljaTN (n = 42)

SOF+RBV24 nedeljeTE (n = 13)

Ukupno 88% (23/26) 93% (14/15) 67% (28/42) 92% (12/13)Bez ciroze 88% (22/25) 92% (12/13) 67% (24/36) 100% (8/8)Ciroza 100% (1/1) 100% (2/2) 67% (4/6) 80% (4/5)

TN = nisu ranije lečeni; TE = jesu ranije lečeni.

Pacijenti koji čekaju na transplantaciju jetre - studija 2025

Sofosbuvir je proučavan kod ispitanika sa infekcijom HCV-om pre podvrgavanja transplantaciji jetre u otvorenoj kliničkoj studiji u kojoj su procenjivani bezbednost i efikasnost sofosbuvira i ribavirina primenjenih pre transplantacije radi sprečavanja ponovne infekcije HCV-om nakon transplantacije. Primarni parametar efikasnosti studije bio je virusološki odgovor nakon transplantacije (pTVR, RNK HCV-a <LLOQ 12 nedelja nakon transplantacije).

Ispitanici sa infekcijom HCV-om, bez obzira na genotip, sa hepatocelularnim karcinomom (HCC) koji ispunjavaju kriterijume MILAN dobijali su 400 mg sofosbuvira i 1000 mg-1200 mg ribavirina dnevno tokom najviše 24 nedelje, što je kasnije promenjeno na 48 nedelja, ili do transplantacije jetre, šta god da je bilo ranije. Međuanaliza je obavljena na 61 ispitaniku koji su dobijali sofosbuvir i ribavirin; većina ispitanika je imala HCV genotipa 1, broj ispitanika koji su spadali u klasu A po CPT-u je 44, a 17 ispitanika u klasu B po CPT-u. Od tih 61 ispitanika, 44 ispitanika su podvrgnuta transplantaciji jetre nakon 48 nedelja terapije sofosbuvirom i ribavirinom; kod 41 ispitanika vrednost RNK HCV-a bila je <LLOQ u vreme transplantacije. U Tabeli 17 opisane su stope virološkog odgovora za 41 ispitanika koji su podvrgnuti transplantaciji i imali vrednost RNK HCV-a <LLOQ. Trajanje virusne supresije pre transplantacije bilo je najprediktivniji faktor za pTVR kod ispitanika čija je vrednost RNK HCV-a bila <LLOQ u vreme transplantacije.

Tabela 17: Virusološki odgovor nakon transplantacije kod ispitanika čija je vrednost RNK HCV-a bila <LLOQ u vreme transplantacije jetre


26 od 33

12. nedelja nakon transplantacije (pTVR)b

Virusološki odgovor kod procenljivih ispitanikaa23/37 (62%)

a. Procenljivi ispitanici definišu se kao ispitanici koji su dostigli određenu vremensku tačku u vreme međuanalize.b. pTVR: virusološki odgovor nakon transplantacije (RNK HCV-a <LLOQ 12 nedelja nakon zahvata).

Kod pacijenata koji su prekinuli terapiju u 24. nedelji, prema protokolu, stopa relapsa iznosila je 11/15.

Pregled ishoda prema terapijskom režimu i trajanju terapije, poređenje studijaU sledećim tabelama (Tabela 18 i Tabela 21) dati su podaci iz studija 2. i 3. faze koji se odnose na doziranje i koji mogu da pomognu lekarima da odrede najbolji režim za određenog pacijenta.

Tabela 18: Pregled ishoda prema terapijskom režimu i trajanju terapije, poređenje studija infekcije HCV-om genotipa 1

Populacija pacijenata(broj/naziv studije)

Režim/trajanje Podgrupa Stopa SVR12 % (n/N)

Nisu ranije lečenia

(NEUTRINO)SOF+PEG+RBV 12 nedelja

Ukupno 90% (262/292)

Genotip 1a 92% (206/225)

Genotip 1b 83% (55/66)

Bez ciroze 93% (253/273)

Ciroza 80% (43/54)

Nisu ranije lečeni i koinficirani su HIV-om (PHOTON-1)

SOF+RBV 24 nedeljeUkupno 76% (87/114)

Genotip 1a 82% (74/90)

Genotip 1b 54% (13/24)

Bez ciroze 77% (84/109)

Ciroza 60% (3/5)

Nisu ranije lečeni(QUANTUMb i 11-1-0258b)

SOF+RBV 24 nedeljeUkupno c

65% (104/159)

Genotip 1a c69% (84/121)

Genotip 1b c53% (20/38)

Bez ciroze c68% (100/148)

Ciroza c36% (4/11)

n = broj ispitanika sa odgovorom SVR12; N = ukupan broj ispitanika po grupi.a. Za pacijente sa infekcijom HCV-om genotipa 1 koji su ranije lečeni nema podataka o kombinaciji sofosbuvira,peginterferona alfa i ribavirina. Treba razmotriti lečenje ovih pacijenata, kao i da li je potrebno da trajanje terapije sofosbuvirom, peginterferonom alfa i ribavirinom bude i duže od 12 nedelja, do najviše 24 nedelje, naročito u podgrupama koje imaju jedan ili više faktora koji se od ranije dovode u vezu sa nižom stopom odgovora na terapiju zasnovanu na interferonu (prethodni nulti odgovor na terapiju peginterferonom alfa i ribavirinom, uznapredovala fibroza/ciroza, visoke početne koncentracije virusa, pripadnost crnoj rasi, IL28B ne-CC genotipa).


27 od 33

b. Ovo su eksplorativne studije ili studije 2. faze. Ishode treba tumačiti obazrivo pošto je u pitanju mali broj pacijenata i izbor pacijenata može uticati na stope SVR-a.c. Sumirani podaci iz obe studije.




Nisu ranije lečeni(FISSION)

SOF+RBV 12 nedeljaUkupno 95% (69/73)Bez ciroze 97% (59/61)Ciroza 83% (10/12)

Netolerantni na interferon, nisu podobni ili nisu pristali na terapiju interferonom(POSITRON)

SOF+RBV 12 nedeljaUkupno 93% (101/109)

Bez ciroze 92% (85/92)

Ciroza 94% (16/17)

Jesu ranije lečeni(FUSION)


Bez ciroze 90% (26/29)Ciroza 60% (6/10)

Nisu ranije lečeni(VALENCE)


Jesu ranije lečeni(VALENCE)




Nisu ranije lečeni,koinficirani HIV-om (PHOTON-1)


Jesu ranije lečeni, koinficirani HIV-om (PHOTON-1) SOF+RBV 24 nedelje

Ukupnoa 93% (14/15)

Bez cirozea 92% (12/13)Cirozaa 100% (2/2)

Nisu ranije lečeni(ELECTRONb i PROTONb) SOF+PEG+RBV 12 nedelja Ukupnoc 96% (25/26)

Jesu ranije lečeni(LONESTAR-2b

)SOF+PEG+RBV 12 nedelja

Ukupno 96% (22/23)Bez ciroze 100% (9/9)Ciroza 93% (13/14)

n = broj ispitanika sa odgovorom SVR12; N = ukupan broj ispitanika po grupi.a. Ovi podaci su preliminarni.b. Ovo su eksplorativne studije ili studije 2. faze. Ishode treba tumačiti obazrivo pošto je u pitanju mali broj pacijenata i izbor pacijenata može uticati na stope SVR-a. U studiji ELECTRON (N = 11), trajanje terapije peginterferonom alfa iznosilo je od 4 do 12 nedelja u kombinaciji sa sofosbuvirom i ribavirinom.c. Nijedan pacijent u ove dve studije nije imao cirozu.




Ukupno 56% (102/183)


28 od 33

Nisu ranije lečeni(FISSION)

SOF+RBV 12 nedelja Bez ciroze 61% (89/145)Ciroza 34% (13/38)

Netolerantni na interferon, nisu podobni ili nisu pristali na terapiju interferonom(POSITRON)









Nisu ranije lečeni(VALENCE)



Jesu ranije lečeni(VALENCE)



Nisu ranije lečeni,koinficirani HIV-om (PHOTON-1)



Jesu ranije lečeni, koinficirani HIV-om (PHOTON-1)

SOF+RBV 24 nedeljeUkupnoa 92% (12/13)

Bez cirozea 100% (8/8)Cirozaa 80% (4/5)

Nisu ranije lečeni(ELECTRONb i PROTONb)

SOF+PEG+RBV 12 nedeljaUkupno c

97% (38/39)

Jesu ranije lečeni(LONESTAR-2b)

SOF+PEG+RBV 12 nedeljaUkupno 83% (20/24)


n = broj ispitanika sa odgovorom SVR12; N = ukupan broj ispitanika po grupi.a. Ovi podaci su preliminarni.b. Ovo su eksplorativne studije ili studije 2. faze. Ishode treba tumačiti obazrivo pošto je u pitanju mali broj pacijenata i izbor pacijenata može uticati na stope SVR-a. U studiji ELECTRON (N = 11), trajanje terapije peginterferonom alfa iznosilo je od 4 do 12 nedelja u kombinaciji sa sofosbuvirom i ribavirinom.c. Nijedan pacijent u ove dve studije nije imao cirozu.

Tabela 21: Pregled ishoda prema terapijskom režimu i trajanju terapije, poređenje studija infekcije HCV-om genotipa 4, 5 i 6



Nisu ranije lečeni(NEUTRINO)

SOF+PEG+RBV 12 nedeljaUkupno 97% (34/35)


n = broj ispitanika sa odgovorom SVR12; N = ukupan broj ispitanika po grupi.

Pedijatrijska populacija


29 od 33

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu da se podnesu rezultati studija sofosbuvira u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u lečenju hroničnog hepatitisa C (informacije o pedijatrijskoj primeni potražite u odeljku 4.2).

5.2. Farmakokinetički podaci

Sofosbuvir je nukleotidni prolek koji se intenzivno metaboliše. Aktivni metabolit se formira u hepatocitima inije primećen u plazmi. Glavni metabolit (>90%), GS-331007, je neaktivan. Nastaje sekvencijalnim i paralelnim putevima nastanka aktivnog metabolita.

ResorpcijaFarmakokinetička svojstva sofosbuvira i glavnog cirkulišućeg metabolita GS-331007 procenjivana su kod zdravih odraslih ispitanika i kod ispitanika sa hroničnim hepatitisom C. Nakon oralne primene sofosbuvir se brzo resorbovao, a maksimalna koncentracija u plazmi zabeležena je ~0,5-2 sata posle uzimanja doze, bez obzira na dozni nivo. Maksimalna koncentracija u plazmi metabolita GS-331007 zabeležena je od 2 do 4 sata posle uzimanja doza. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize kod ispitanika sa infekcijom HCV-om genotipa 1 do 6 (n = 986), AUC0-24 u ravnotežnom stanju za sofosbuvir iznosio je 1010 nanograma •čas/mL, a za GS-331007 je iznosio 7200 nanograma • čas/mL. U poređenju sa zdravim ispitanicima (n = 284), kod ispitanika sa infekcijom HCV-om AUC0-24 za sofosbuvir bilo je 57% više, dok je za GS-331007 bilo 39% niže.

Uticaj hraneU poređenju sa uslovima uzdržavanja od jela, primena jedne doze sofosbuvira uz standardni punomasni obrok dovela je do sporije resorpcije sofosbuvira. Stepen resorpcije sofosbuvira povećao se približno 1,8 puta, uz neznatan uticaj na maksimalnu koncentraciju. Izloženost metabolitu GS-331007 nije bila drugačija u prisustvu punomasnog obroka.

DistribucijaSofosbuvir nije supstrat za transportere resorpcije u jetri, organski anjonski polipeptidni transporter (OATP) 1B1 ili 1B3, ni organski katjonski transporter (OCT) 1. Iako podleže aktivnoj tubularnoj sekreciji, GS-331007 nije supstrat za bubrežne transportere uključujući organski anjonski transporter (OAT) 1 ili 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP niti MATE1. Ni sofosbuvir ni GS-331007 nisu inhibitori transportera lekova P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 ni OCT1. GS-331007 nije inhibitor OAT1, OCT2 ni MATE1.

Približno 85% sofosbuvira veže se za proteine ljudske plazme (podaci dobijeni ex vivo), pri čemu vezivanje ne zavisi od koncentracije leka u rasponu od 1 mikrograma/mL do 20 mikrograma/mL. GS-331007 se samo minimalno vezivao za proteine u ljudskoj plazmi. Nakon primene 400 mg [14C]-sofosbuvira kod zdravih ispitanika, odnos 14C-radioaktivnosti u krvi u odnosu na plazmu iznosio je približno 0,7.

BiotransformacijaSofosbuvir se intenzivno metaboliše u jetri i nastaje GS-461203, farmakološki aktivan analog nukleozid trifosfat. Put metaboličke aktivacije obuhvata sekvencijalnu hidrolizu karboksilnog estra koju katalizuje ljudski katepsin A (CatA) ili karboksilesteraza 1 (CES1) i cepanje fosforamidata histidinskim trijadnim proteinom 1 koji veže nukleotide (HINT1), posle čega sledi fosforilacija putem biosinteze pirimidinskih nukleotida. Defosforilacija dovodi do stvaranja nukleozidnog metabolita GS-331007 koji se ne može efikasno ponovo fosforilovati i nema anti-HCV dejstvo in vitro. Ni sofosbuvir ni GS-331007 nisu supstrati


30 od 33

niti inhibitori UGT1A1 niti CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ni CYP2D6 enzima.

Nakon jedne oralne doze od 400 mg [14C]-sofosbuvira, sofosbuvir je činio približno 4% a GS-331007 >90% sistemske izloženosti supstancama povezanim sa lekom (zbir AUC sofosbuvira i njegovih metabolita prilagođen molekularnoj težini).

EliminacijaNakon jedne oralne doze od 400 mg [14 C]-sofosbuvira, srednja vrednost ukupne otkrivene doze bila je veća od 92%, pri čemu je približno 80% otkriveno u urinu, 14% u stolici i 2,5% u izdahnutom vazduhu. Veći deo doze sofosbuvira otkrivene u urinu činio je GS-331007 (78%), dok je 3,5% bilo otkriveno kao sofosbuvir.

Ovi podaci pokazuju da je renalni klirens glavni put eliminacije GS-331007, pri čemu veliki deo podleže aktivnoj sekreciji. Medijana terminalnog poluvremena eliminacije za sofosbuvir iznosila je 0,4 sata, a za GS-331007 27 sati.

Linearnost/nelinearnostLinearnost doze sofosbuvira i njegovog glavnog metabolita, GS-331007, procenjena je kod zdravih ispitanika natašte. AUC sofosbuvira i GS-331007 bili su gotovo proporcionalni dozi u rasponu od 200 mg do 400 mg.

Farmakokinetička svojstva kod posebnih kategorija pacijenataPol i rasaNisu utvrđene nikakve klinički značajne razlike u farmakokinetici sofosbuvira i GS-331007 zbog pola ili rase.

Starije osobePopulaciona farmakokinetička analiza kod ispitanika sa infekcijom HCV-om pokazala je da u okviru ispitivanog uzrasta (19 do 75 godina), godine starosti nisu imale klinički značajan uticaj na izloženost sofosbuviru i GS-331007. U kliničkim studijama sofosbuvira učestvovalo je 65 ispitanika koji su imali 65 i više godina. Stope odgovora zabeležene kod ispitanika starijih od 65 godina bile su slične stopama odgovorakod mlađih ispitanika, u svim terapijskim grupama.

Oštećenje funkcije bubregaFarmakokinetika sofosbuvira proučavana je kod ispitanika negativnih na HCV sa blagim (eGFR ≥50 a <80 mL/min./1,73 m2), umerenim (eGFR ≥30 a <50 mL/min./1,73 m2), teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR <30 mL/min./1,73 m2) i ispitanika sa ESRD-om koji zahteva hemodijalizu, nakon jedne doze sofosbuvira od 400 mg. U odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom bubrega (eGFR >80 mL/min./1,73 m2), AUC0-besk. za sofosbuvir bio je 61%, 107% odnosno 171% viši kod blagog, umerenog odnosno teškog oštećenja funkcije bubrega, dok je za GS-331007 AUC0-besk. bio 55%, 88% odnosno 451% viši. Kod ispitanika sa ESRD-om, u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom bubrega, AUC0-besk.

sofosbuvira bio je 28% viši kada je doza sofosbuvira primenjena 1 sat pre hemodijalize u poređenju sa 60% višim vrednostima kada je doza sofosbuvira primenjena 1 sat nakon hemodijalize. AUC0-besk. za GS-331007 kod ispitanika sa ESRD-om nije bilo moguće pouzdano odrediti. Međutim, podaci pokazuju najmanje 10 odnosno 20 puta veću izloženost GS-331007 kod ispitanika sa ESRD-om u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega kada je Sovaldi primenjen 1 sat pre odnosno 1 sat nakon hemodijalize.


31 od 33

Hemodijalizom se može efikasno odstraniti glavni cirkulišući metabolit GS-331007 (odnos ekstrakcije od 53%). Tokom 4 časa hemodijalize uklonjeno je približno 18% primenjene doze. Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze. Bezbednost leka Sovaldi nije procenjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili ESRD-om (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije jetreFarmakokinetika sofosbuvira ispitana je nakon sedmodnevne primene 400 mg sofosbuvira kod ispitanika sa infekcijom HCV-om sa umerenim do teškim oštećenjem jetre (klase po CPT-u B i C). U odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom jetre, AUC0-24 za sofosbuvir bio je 126% odnosno 143% viši kod umerenog odnosno teškog oštećenja funkcije jetre, dok je za GS-331007 AUC0-24 bio 18% odnosno 9% viši.

Populaciona farmakokinetička analiza kod ispitanika sa infekcijom HCV-om pokazala je da ciroza nije imala klinički značajan uticaj na izloženost sofosbuviru i GS-331007. Kod pacijenata sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje doze sofosbuvira (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacijaFarmakokinetika sofosbuvira i GS-331007 kod pedijatrijskih ispitanika nije utvrđena (videti odeljak 4.2).

Odnos između farmakokinetičkih i farmakodinamičkih parametaraPokazalo se da je efikasnost, u smislu brzog virusološkog odgovora, u korelaciji sa izloženošću kako sofosbuviru tako i metabolitu GS-331007. Međutim, nijedan od njih nije se pokazao kao surogat-marker za efikasnost (SVR12) u terapijskoj dozi od 400 mg.

5.3. Pretklinički podaci o bezbednosti leka

U studijama toksičnosti ponovljene doze kod pacova i pasa, visoke doze dijastereomerne mešavine u razmeri 1:1 uzrokovale su neželjene reakcije na jetri (psi) i srcu (pacovi) i gastrointestinalne reakcije (psi). Izloženost sofosbuviru u studijama na glodarima nije se mogla otkriti, verovatno zbog jake aktivnosti esteraze; međutim, izloženost glavnom metabolitu GS-331007 u štetnoj dozi bila je 29 puta (pacovi) i 123 puta (psi) veća od kliničke izloženosti kod doze sofosbuvira od 400 mg. U studijama hronične toksičnosti nisu zabeleženi nikakvi nalazi na jetri ili srcu kod izloženosti koja je 9 puta (pacovi) i 27 puta (psi) veća od kliničke izloženosti.

Sofosbuvir nije bio genotoksičan u bateriji testova in vitro i in vivo, uključujući test bakterijske mutagenosti, hromozomske aberacije pomoću limfocita iz ljudske periferne krvi i in vivo mišji mikronukleusni test.

Studije karcinogenosti kod miševa i pacova ne pokazuju nikakav karcinogeni potencijal sofosbuvira primenjenog u dozama do 600 mg/kg/dan kod miševa i 750 mg/kg/dan kod pacova. Izloženost metabolitu GS-331007 u ovim studijama bila je do 30 puta (miševi) i 15 puta (pacovi) veća od kliničke izloženosti kod doze sofosbuvira od 400 mg.

Sofosbuvir nije uticao na embriofetalnu održivost ili na plodnost kod pacova i nije bio teratogen u studijama razvojne toksičnosti kod pacova i kunića. Nisu zabeležena neželjena dejstva na ponašanje, reprodukciju ili razvoj mladunaca pacova. U studijama na kunićima, izloženost sofosbuviru bila je 9 puta veća od očekivane kliničke izloženosti. U studijama na pacovima, izloženost sofosbuviru nije se mogla odrediti, ali su granice izloženosti na osnovu glavnog metabolita kod ljudi bile od 8 do 28 puta veće od kliničke izloženosti kod doze sofosbuvira od 400 mg.


32 od 33

Supstance dobijene iz sofosbuvira prolazile su kroz placentu skotnih ženki pacova i u mleko ženki pacova tokom laktacije.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci

Jezgro tableteManitol (E421)Celuloza, mikrokristalna (E460(i))Kroskarmeloza- natrijumSilicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551)Magnezijum- stearat (E470b)

Film oblogaPolivinil alkohol (E1203)Titan-dioksid (E171)Makrogol 3350 (E1521)Talk (E553b)Gvožđe-oksid, žut (E172)

6.2. Inkompatibilije

Nije primenljivo.

6.3. Rok upotrebe

2 godine.

6.4. Posebne mere i upozorenja pri čuvanju leka

Uslovi čuvanja: bez posebnih naznaka.

6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Tablete leka Sovaldi su pakovane u boce (zapremine 100mL) bele boje od polietilena velike gustine (HDPE). Svaka bočica je zatvorena sigurnosnim polipropilenskim zatvaračem za decu, na grlu bočice je zavarena aluminjumska folija.Bočica sadrži 28 film tableta sa silika gelom kao desikantom i poliesterskom vatom.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 bočicu i Uputstvo za lek.

6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)Neiskorišćene lekove i otpadni materijal treba odlagati u skladu sa lokalnim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

MEDICOPHARMACIA D.O.O. BEOGRADSlobodana Đurića 12, stan 7Beograd-Zemun


33 od 33

8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

515-01-00158-15-003

9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

11.12.2015.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTAOktobar, 2015.

gilead sciences ireland uc ida business & technology … · za detalje o aktivnosti...

Documents